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吡啶并-嘧啶衍生物,它們的制備方法與其治療用途的制作方法

文檔序號:1109971閱讀:278來源:國知局
專利名稱:吡啶并-嘧啶衍生物,它們的制備方法與其治療用途的制作方法
專利說明吡啶并-嘧啶衍生物,它們的制備方法與其治療用途 本發(fā)明涉及吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,它們的制備與其治療用途。
國際專利申請WO 01/55 147和WO 03/000 011和專利EP-B-790997和US 5 733 913描述了由吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生的化合物。這些化合物在治療細胞增殖紊亂方面有潛在的用途。
根據(jù)第一個方面,本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物
式中 -R1選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、CH2COR4、苯基或被羥基和/或鹵素和/或(C1-C6)烷基取代的苯基; -R4代表羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基; -Ar1代表選自下述的基團
-R5代表氰基、羥基(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基,或(CH2)nNR7R8、CO2R7、CONHNR7R8、CONR7R8、CONR8OR9、(CH2)nNR7COR8、(CH2)nNR7COOR8基團; -R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或R5的其中一個值; -或者R5與R6如前所定義,它們結(jié)合在一起構(gòu)成有4-7個鏈節(jié)的環(huán),每個鏈節(jié)含有0-2個選自N和O的雜原子,所述有4-7個鏈節(jié)的環(huán)任選被一個或多個取代基取代,這些取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、鹵化(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(CH2)mNR7R8或叔丁氧基羰基; -R7和R8彼此獨自地代表選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基-NH2、-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、C(=NH)NH2、SO2(C1-C6)烷基、SO2-苯基的取代基,R8還可代表叔丁氧基羰基或芐氧基羰基; -或者R7與R8與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基,所述基團未被取代或者被(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-OH、COO(C1-C6)烷基、F基團取代一次或多次; -R9代表氫原子或(C1-C4)烷基; -Ar2代表未被取代的苯基或被相似或不同取代基取代1-5次的苯基,這些取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基; -n代表1、2或3; -m代表0、1、2或3。
式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此,它們可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。所述的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物,其中包括外消旋混合物,都是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物能以堿的形式存在或以與酸的加成鹽形式存在。式(I)化合物含有游離酸官能團,例如羧基、磺基或膦酸官能團時,可用堿將所述的酸官能團轉(zhuǎn)化成加成鹽。所述的加成鹽也是本發(fā)明的一部分。
有利地分別使用在藥物上可接受的酸或堿制備這些酸或堿的加成鹽,但有用的其他酸或堿的鹽,例如純化或分離式(I)化合物時使用的鹽或堿,也是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物還能以水合物或溶劑化物形式,即與一個或多個水分子或溶劑締合或組合的形式存在。所述的水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi),應(yīng)該理解 -鹵素原子氟、氯、溴或碘原子; -烷基直鏈或支鏈的飽和脂族基團。例如可以列舉下述基團甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基,1-甲基丙基、1-乙基,2-甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、1,2,2-三甲基丁基、1,2,3-三甲基丁基、1,3,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基、1,1,2,2-四甲基丙基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-乙基,1-甲基丁基、1-乙基,2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基,1-甲基丁基、2-乙基,2-甲基丁基、2-乙基,3-甲基丁基、1-丙基丁基、1-(1-甲基乙基)丁基、1-(1-甲基乙基),2-甲基丙基; -環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、金剛烷基(adamantyle)。
在本發(fā)明目的的式(I)化合物中,可以列舉定義如下的優(yōu)選化合物 -R1代表叔丁基、乙基或苯基; -和/或Ar1代表選自下述的基團
-和/或R5代表(CH2)nNR7R8、CONHNR7R8、CONR7R8、羥基(C1-C4)烷基或(CH2)nNR7COR8基團; -和/或R6代表氫原子、甲基、(CH2)nNR7R8基團或羥甲基; -和/或Ar2代表被1或2個取代基取代的芳基,這些取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基; -n、m、R7和R8如前面式(I)化合物所定義; 上述化合物呈堿或與酸加成鹽的形式,以及呈水合物或溶劑化物的形式。
本發(fā)明的產(chǎn)物有利地含有選自(CH2)nNR7R8、CONR7R8和(CH2)nNR7COR8的取代基R5。
本發(fā)明產(chǎn)物可以呈非手性或外消旋形式,或富含一種立體異構(gòu)體(enrichie en un stéréo-isomère)或富含一種對映異構(gòu)體(enrichie enun énantiomère);它可任選地呈溶劑化物或水合物形式,可任選地鹽化。
在第二個方面,本發(fā)明涉及在制備本發(fā)明第一個方面的產(chǎn)物中所使用合成中間體的制備方法,所述中間體符合下式
式中R1和Ar2如上所定義。
在第三個方面,本發(fā)明涉及本發(fā)明第一和第二個方面中間體的制備方法,它符合下式
式中R1和Ar2如上所定義。
在第四個方面,本發(fā)明涉及本發(fā)明的第一、第二和第三個方面中間體的制備方法,它符合下式
式中Ar2如上所定義。
本發(fā)明第2-4個方面的合成中間體含有取代基Ar2,它選自苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,6-二溴苯基、2-溴-6-氯苯基、2,4-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
本發(fā)明第二和第三方面的合成中間體含有選自乙基、叔丁基和苯基的取代基R1。
根據(jù)本發(fā)明,可以采用下述方法制備式(I)化合物,其特征在于讓下述化合物進行反應(yīng) (i)下式化合物
式中R10是離去基團(groupe partant),例如(a)鹵素,尤其是Cl或Br,或(b)烷基-S(O)m-,式中m=0、1或2;R11是NHC(=R12)-NH-R1,式中R12=O或S;與 (ii)式Ar′1NH2(III)胺,式中Ar′1代表如(I)所定義的Ar1或Ar1的前體;如果必要,如此得到化合物中的基團Ar′1轉(zhuǎn)化成基團Ar1。
R10是鹵素或烷基-S(O)m-,式中m=2時,在下述溶劑中,優(yōu)選地在極性溶劑中在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行該反應(yīng) (i)例如四氫呋喃、二甲基亞砜或乙醇,任選地在微量酸(如鹽酸)存在下;或 (ii)在二甲基亞砜中,在強堿(如tBuOK)存在下。
R10是烷基-S(O)m-,式中m=0或1時,優(yōu)選地在接近200℃的溫度下沒有催化劑時與熔融態(tài)的Ar′1NH2(III)進行反應(yīng)。
如果必要,化合物(III)的Ar′1基團中存在的胺官能團已預(yù)先成鹽或被保護。
Ar1前體應(yīng)該理解是如前面(I)所定義的基團a)、b)、c)、d)或e),其中取代基R5和/或R6如前面(I)所定義或者是R6和/或R6的前體。
采用歐洲專利EP-A-0790997和美國專利US-A-5733913所描述的操作方式,如下述流程

圖1所描述的操作方式,制備式(II)化合物 流程圖1
mCPBA間-氯過苯甲酸。
人們已經(jīng)知道式(III)胺,或者采用已知的方法,使用相應(yīng)的硝基衍生物Ar′1NO2(IV),或者(i)在酸性介質(zhì)中,在如鐵或鋅粉的金屬的存在下,或者(ii)在如Pd/C的催化劑存在下使用氫,通過還原反應(yīng)制備式(III)胺。
式(IV)化合物是已知的,或者可以采用已知方法制備該化合物。
因此,利用二氯乙酸甲酯與4-硝基-兒茶酚(4-硝基苯-1,2-二酚(diol))的作用,可以制備在2位被R5=甲氧基羰基單取代的5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxoles)。
根據(jù)《Pharmazie》,2003,58(1),13-17,通過二溴丙二酸乙酯與4-硝基兒荼酚(4-硝基苯-1,2-二酚)的作用,可以制備在2位)偕-二取代的5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。
采用國際專利WO 01/021577所述的方法,使用4-硝基兒茶酚,或者采用已知的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法,可以制備在2位或3位被R5和R6取代的7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并二烯。
在《J.Med.Chem.》,1978,21,965-978中描述了1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-胺;在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),1994,59(4),754-757中描述了4H-1,3-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)-6-胺;在《治療化學(xué)》“Chimie Therapeutique”,1972,7,443-449中描述了4H-1,3-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)-7-胺。
為了轉(zhuǎn)化式(IV)化合物的R5和/或R6基團,根據(jù)考慮的式(I)化合物取代基R5和/或R6,可以采用如《March’s高級有機化學(xué)》(March’sAdvanced Organic Chemistry),第5版,2005,ISBN 0471585890描述的已知方法進行操作。還可以行轉(zhuǎn)化式(I)化合物的基團R5和/或R6,得到帶有期望取代基R5和/或R6的新式(I)化合物。
因此,采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法,基團R5=CO2Me能夠制備式(IV)或(I)化合物,式中R5代表CO2H、CN、CH2OH、CONR7R8、CONHNR7R8、CONR8OR9或CH2NR7R8基團。
使用含有基團R5=(CH2)n-OH,式中n=1、2、或3的式(IV)或(I)化合物,通過甲磺酰氯的作用可以制備式(IV)或(I)化合物,式中R5=甲磺酰氧基甲基,接著通過HNR7R8(式中R7和R8如式(I)化合物所定義)的作用,制備式(IV)或(I)化合物,式中R5=-CH2NR7R8。
得到呈外消旋形式的本發(fā)明化合物;然后采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的分離方法,例如使用手性劑生成鹽的結(jié)晶方法,可以制備光學(xué)純的異構(gòu)體。采用不對稱或立體定向的合成法,或使用手性相的色譜技術(shù),還可以制備光學(xué)純的本發(fā)明化合物。此外,可以通過生成非對映異構(gòu)體分離本發(fā)明產(chǎn)物,分離它們?nèi)缓髮⑺幚砩嫌杏玫姆菍τ钞悩?gòu)體分解成它的對映異構(gòu)體純的活性產(chǎn)物。還可以采用酶技術(shù)??梢圆捎靡阎妮o助分離技術(shù)。它們包括在下述資料中論述的技術(shù)《對映異構(gòu)體、外消旋化合物和溶解》(Enantiomers,Racemates,andResolutions),John Wiley and Sons,New York(1981)。
由制備合成中間體就可以制備呈富含立體異構(gòu)體形式的本發(fā)明化合物。因此,可以采用上述的一種方法進行式(III)胺對映異構(gòu)體或硝基前體(IV)的離析。
下述實施例描述了本發(fā)明某些中間體和化合物的制備方法。這些實施例是非限制性的,只是用于說明本發(fā)明。
在這些實施例中使用了下述縮寫 F熔點 Boc叔丁氧基羰基 BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基) THF四氫呋喃 TA室溫 DCM二氯甲烷 MeOH甲醇 DCCI二環(huán)己基碳化二亞胺(dicyclohexyl carbodiimide) DIPEA二異丙基乙胺 KHSO4/K2SO45%KHSO4/K2SO4溶液 Z芐氧基羰基 除非另外指出,在DMSO-d6中在200MHz或250MHz記錄了質(zhì)子核磁共振(NMR)譜。DMSO-d6信號是在2.5ppm,并起到參考的作用。解釋該光譜時采用了下述縮寫s單線,d二重線,t三重線,m塊狀峰,mt多重線,se展寬單線,dd分裂二重線,qd四重線,qt五重線。
式(II)化合物的制備 制備1 N-(t-丁基)-N′-[6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]脲。
1.14-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
在20分鐘內(nèi),往50.7g 4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯在400mlEtOH中的懸浮液里,添加140ml 20%NH4OH溶液,該溫度保持在約20℃。在室溫下攪拌20小時后,該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮幾乎至干,然后殘留物溶于350ml水中,攪拌20分鐘,過濾,再用3×60ml水洗滌,然后在P2O5存在下進行真空干燥。得到白色固體F=134-135℃,m=39.9g。
1.2[4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇。
在45分鐘內(nèi),往溶解在1升THF中的39.68g在前面步驟得到的酯里添加210ml 1M LiAlH4在THF中的溶液,同時保持溫度低于30℃。再攪拌1小時,然后溫度降到5℃,相繼滴加9ml水、6.5ml 5N氫氧化鈉,再32ml水。攪拌10分鐘后,固體進行過濾,再用THF漂洗。濾液在真空下進行濃縮,殘留物再溶于600ml沸騰的甲苯中,迅速趁熱過濾除去一點不溶物,然后讓濾液冷卻一夜。得到的白色晶體進行過濾,用少量甲苯洗滌,再用醚洗滌并干燥。F=124-127℃,m=23.9g。
1.34-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(carbaldéhyde)。
在2分鐘內(nèi),往前面步驟得到的23.8g醇在1600ml氯仿中的懸浮液里,添加79.5g活性MnO2,然后在室溫下攪拌一夜;固體進行過濾,用3×75ml CHCl3洗滌,濾液真空濃縮至干;白色固體殘留物溶于醚中,進行過濾并蒸發(fā)。F=184-186℃,m=21.05g。
1.46-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺。
在5分鐘內(nèi),21g在前面步驟中得到的醛在240ml DMF中的溶液冷卻到5℃后,往其中添加5.47g 60%NaH,然后在20分鐘內(nèi)添加29.05g 2,6-二氯苯基乙腈。在5℃下攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌一夜。該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到5℃,再添加65ml NH4Cl飽和溶液,接著添加500ml水/冰混合物;生成的紅色沉淀進行過濾,用水洗滌兩次,最充分脫水,用醚、100ml氯仿、再用醚洗滌,干燥后,得到淺褐色固體。F=250-253℃,m=29.92g。
這些洗滌醚和氯仿相濃縮至干,然后溶于少量氯仿中,往該溶液里添加醚得到第二份3.15g,總m=33.07g。
1.5N-(t-丁基)-N′-[6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]脲。
在10分鐘內(nèi),往前面得到的29.9g胺在300ml DMF中的溶液里,添加4.6g 60%NaH,該溫度保持低于25℃;再攪拌該溶液20分鐘,然后在20分鐘內(nèi)添加12.2ml異氰酸叔丁酯,接著攪拌一夜。該反應(yīng)介質(zhì)慢慢倒入800ml水/冰混合物+100ml 6N HCl中;生成的沉淀進行過濾,用水洗滌,脫水,再在300ml醚中攪拌1小時,接著進行過濾,用醚洗滌并干燥。得到淺褐色固體。F=195-196℃(分解),m=26.5g。
1.6N-(t-丁基)-N′-[6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基磺?;?吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]脲。
在25分鐘內(nèi),往前面得到的21.95g脲在300ml氯仿中的溶液里,添加27g間氯過苯甲酸,同時該溫度保持低于25℃。生成沉淀。2小時后,該反應(yīng)介質(zhì)用1升二氯甲烷進行稀釋,再添加Na2SO4,接著添加14g Ca(OH)2;攪拌30分鐘后,固體進行過濾,用二氯甲烷進行洗滌,然后濾液濃縮至干;該殘留物在80ml醚中趁熱進行研磨;使其冷卻,然后白色固體進行過濾,用醚洗滌并干燥。F=138-140℃,m=20.5g。
以與制備1所描述化合物的同樣方式制備下式(II)化合物 式(III)化合物的制備 采用的制備號與下表1和2的化合物號聯(lián)系起來。除非另外指出,它們含有不對稱的碳原子時,得到呈外消旋形態(tài)的這些化合物。
制備2 2.15-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)-2-羧酸甲酯。
在1小時內(nèi),往17.6g 60%NaH在300ml DMF中的懸浮液里添加31.0g 4-硝基兒茶酚,同時冷卻并使溫度保持在30℃以下。攪拌15分鐘,然后在1小時內(nèi)添加104ml二氯乙酸甲酯,在90℃下攪拌4小時。該反應(yīng)介質(zhì)倒入2升冰/水混合物中,再用400ml AcOEt提取4次。合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌一次,再真空濃縮(蒸去DMF)。該殘留物溶于AcOEt/H2O混合物,用Na2CO3將pH調(diào)節(jié)到8.6;傾析有機相,用飽和NaHCO3、H2O、5%KHSO4/K2SO4、H2O、飽和NaCl溶液洗滌,再干燥并真空蒸發(fā);得到半固體的殘留物,該殘留物再溶解,然后在庚烷中研磨得到固體。m=27.7g,F(xiàn)=90-92℃。
2.25-氨基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸甲酯。
往前面步驟得到的900mg酯溶于30ml THF中的溶液里,添加3.92g鋅粉。冷卻到-5℃后,在30分鐘內(nèi)添加用4ml THF稀釋的4ml乙酸,然后再將溫度升高。1小時后,進行過濾,固體用少量THF和甲醇洗滌。濾液用AcOEt稀釋,用H2O、飽和NaHCO3溶液、H2O、飽和NaCl溶液洗滌;干燥后,真空濃縮,得到黃色蠟,采用NMR鑒定。m=800mg。
制備3 3.15-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酰胺(carboxamide)。
把20ml 2M在甲醇中的氨溶液倒入1.12g制備2.1得到的甲酯中。25分鐘后,進行真空下濃縮,固體殘留物溶入Et2O,過濾并干燥。m=0.99g;F=202-207℃。
3.25-氨基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酰胺。
往制備3.1得到的0.98g酰胺在35ml THF中的溶液里,添加4.57g鋅粉,冷卻到-5℃后,在30分鐘內(nèi)添加稀釋在5ml THF中的5ml乙酸。添加后,將溫度升高。1小時后,固體進行過濾,用少量THF、甲醇、AcOEt溶液洗滌。該濾液用AcOEt進行稀釋,往其中添加水,用飽和NaHCO3溶液將pH調(diào)節(jié)到6。通過過濾除去生成的沉淀,該濾液進行傾析,然后有機相用飽和NaHCO3溶液、H2O、飽和NaCl溶液進行洗滌,再干燥并蒸發(fā);得到冷卻時變硬的蠟。m=0.63g。
制備4 4.15-硝基-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲醇。
在-5℃,在1小時15分鐘內(nèi),往制備2.1得到的5.02g甲酯在25mlTHF中的溶液里,添加22.3ml 1M LiAlH4在THF中的溶液;添加完成后20分鐘,滴加20ml AcOEt,然后滴加9ml 1N NaOH,采用過濾除去生成的沉淀,用AcOEt洗滌;濾液用AcOEt稀釋,再用H2O、5% KHSO4/K2SO4、H2O、飽和NaCl溶液洗滌;干燥并真空濃縮后,得到結(jié)晶的蠟。m=2.74g,F(xiàn)=80-82℃。
在后續(xù)步驟中,采用上述方法還原制備4.1得到的硝基衍生物,得到制備4.2的式(III)胺。
制備5 5.1(5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基磺酸酯。
在5℃,往制備4.1得到的4.12g醇溶于30ml CH2Cl2中的溶液里,添加3ml三乙胺,接著在15分鐘內(nèi)添加1.85g甲基磺酰氯。15分鐘后,移去冰浴。55分鐘后,用CH2Cl2和水稀釋該反應(yīng)介質(zhì);有機相進行傾析,用H2O、飽和NaCl溶液洗滌、干燥、蒸發(fā)。在庚烷中研磨后,得到棕色固體。m=5.20g,F(xiàn)=112-115℃。
5.2[(5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]二乙胺。
往在前面步驟得到的2.91g甲磺酸酯在18ml DMF中的溶液里,添加2.19g二乙胺,然后加熱到80℃。15小時后添加0.73g二乙胺,接著8小時后再添加0.73g??偣?8小時后,該反應(yīng)介質(zhì)用AcOEt進行稀釋,先用水再用飽和NaCl溶液洗滌;干燥后,蒸去AcOEt,殘留物溶于40ml Et2O+10ml AcOEt中,再用60ml 0.25N HCl提取兩次;該酸相進行混合,與AcOEt接觸,用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9;傾析有機相,先用H2O,再用飽和NaCl溶液進行洗滌,然后干燥并蒸發(fā)。得到油。m=1.55g。
5.3[(5-氨基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]二乙胺。
往在前面步驟得到的1.93g硝基化合物溶于70ml THF中的溶液里,添加7.45g鋅粉,然后在-5℃,在25分鐘內(nèi)添加7.6ml AcOH,在0-5℃下進行攪拌。1小時后,該固體進行過濾,用THF和少量甲醇洗滌;該濾液用AcOEt+H2O稀釋,用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9;采用過濾除去生成的沉淀;濾液進行傾析;有機相用H2O、飽和NaCl溶液洗滌,干燥并蒸發(fā),得到黑色油。m=1.75g。
制備6 6.11-甲基-4-((5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基)哌嗪。
根據(jù)操作方式5.2反應(yīng),分離呈二鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
6.22-((甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-胺 根據(jù)操作方式5.3反應(yīng)。
制備7 7.15-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸。
在30分鐘內(nèi),往在制備2.1得到的1.12g酯在12ml甲醇中的溶液里,添加1.5ml 5N NaOH。添加完成后35分鐘,該反應(yīng)介質(zhì)用AcOEt和H2O進行稀釋,用2N HCl將pH調(diào)節(jié)到2;有機相進行傾析,用H2O和飽和NaCl溶液進行洗滌,然后干燥并蒸發(fā),得到1.25g油。
7.2N,N-二甲基-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酰胺。
往在前面步驟得到的0.84g酸溶于15ml二氯甲烷中的溶液里,添加0.36g二甲胺鹽酸鹽、0.77ml DIPEA,再添加0.91g DCCI。在室溫下攪拌3小時后,該反應(yīng)介質(zhì)進行過濾,濾液用CH2Cl2稀釋,再相繼地用飽和NaHCO3溶液、H2O、5%KHSO4/K2SO4、H2O、飽和NaCl溶液洗滌;干燥后,蒸去溶劑,然后殘留物用二氯甲烷/甲醇99/1混合物進行硅膠色譜法純化。得到0.5g固體產(chǎn)物。F=109℃。
制備9 9.15-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-腈。
往冷卻到5℃的45ml DMF里添加3.7ml POCl3。在5℃下攪拌30分鐘后,立刻添加制備3.1得到的1.67g酰胺。在室溫下攪拌3小時后,該反應(yīng)介質(zhì)倒入250ml水/冰混合物中。生成的沉淀進行過濾,用水洗滌,再干燥。m=1.32g;F=105-110℃。
9.25-氨基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-腈。
采用前面描述的方法,使用Zn/AcOH混合物,將步驟9.1得到產(chǎn)物的NO2還原成NH2。
制備11 11.15-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2,2-二羧酸乙酯。
使用《Pharmazie》200358(1)13-17中描述的操作方式制備該化合物。
11.25-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2,2-二甲酰胺。
一次往14ml 2M氨在甲醇中的溶液里添加在前面步驟得到的1.24g二酯。攪拌30分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干燥,然后固體殘留物溶于醚,過濾,干燥。m=1.01g;F=231-233℃。
制備12 12.1(5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2,2-二基)二甲醇。
在室溫下,在1小時內(nèi),往1.87g制備11.1得到的二酯在60ml THF中的溶液里,添加1.50g NaBH4;添加完成后25分鐘,先用250mlAcOEt,再用5ml甲醇,然后用40ml水進行逐滴稀釋。有機相進行傾析,用H2O、5%KHSO4/K2SO4溶液、H2O洗滌,然后再用飽和NaCl溶液洗滌。蒸發(fā)至干后,殘留物采用硅膠色譜法純化,用氯仿/甲醇混合物(98/2)洗脫,得到凝固的0.64g油。F=111-113℃。
制備13 13.13-(2-甲基-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)丙酸乙酯。
在70℃,在15分鐘內(nèi),往15.51g 4-硝基兒茶酚在22.10g乙酰乙酸乙酯中的懸浮液里,添加22.4g磷酸酐。1小時45分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)進行冷卻,然后用4×150ml溫?zé)岬募妆教崛?。甲苯相合并,用H2O、1N NaOH、H2O、5%KHSO4/K2SO4、H2O和飽和NaCl溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)后,產(chǎn)物采用硅膠色譜法進行純化,用氯仿洗脫,得到2.44g固體。F=76-78℃。
13.23-(2-甲基-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)丙-1-醇。
在-5℃,在45分鐘內(nèi),往2.33g前面得到的酯溶于40ml THF中的溶液里,添加8ml 1M LiAlH4在THF中的溶液。35分鐘后,滴加8ml乙酸乙酯,接著滴加1ml水,再滴加1ml 1N NaOH。采用過濾除去固體;濾液用AcOEt稀釋,用H2O、5%KHSO4/K2SO4、飽和NaCl溶液進行洗滌;干燥后,有機相真空濃縮;m=1.90g。
13.33-(2-甲基-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲磺酸丙酯。
在5℃,在20分鐘內(nèi),往在前面步驟得到1.89g醇在40ml二氯甲烷中的溶液里,添加1.01g三乙胺,再添加1.14g甲基磺酰氯。添加后,移去冰浴,繼續(xù)攪拌1小時;該反應(yīng)介質(zhì)用CH2Cl2稀釋,用H2O洗滌,再用飽和NaCl溶液洗滌;干燥后,蒸去溶劑;得到2.46g冷卻時會固化的蠟。
13.4N,N-二-乙基-3-(2-甲基-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)丙-1-胺。
往1.21g甲磺酸酯在20ml DMF中的溶液里添加0.87g二乙胺,然后加熱到80℃。8小時后,添加0.44g二乙胺,繼續(xù)加熱14小時。該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮,殘留物再溶于AcOEt中,用1N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9.5;有機相進行傾析,用H2O、飽和NaCl溶液洗滌,然后干燥;蒸發(fā)后,得到粗制產(chǎn)物,它再溶于加20ml Et2O的20ml AcOEt中,用50ml 0.5N HCl提取兩次;兩次水相混合,與AcOEt接觸,用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9;有機相進行傾析,再用H2O洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌;進行干燥、蒸發(fā),得到0.66g油。
13.5 采用前面描述的方法,使用Zn/AcOH混合物,將步驟13.4得到產(chǎn)物的NO2取代基還原成NH2,得到還原產(chǎn)物13.5。
13.6
往制備13.3得到的2.00g產(chǎn)物在20ml DMF中的溶液里,添加0.85g疊氮化鈉,在室溫下攪拌5天,用醚提取,然后有機相先用水,再用飽和NaCl溶液進行洗滌。得到油。m=1.50g。NMR一致。
13.7
1.49g制備13.6得到的產(chǎn)物、1.71g三苯基膦和0.12g水在25ml THF中的混合物攪拌24小時。然后該反應(yīng)介質(zhì)用AcOEt提取,再用水洗滌。得到的粗制產(chǎn)物溶于AcOEt/Et2O混合物中,再用1N HCl水溶液提取。含水酸相與AcOEt接觸,然后用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9。有機相進行分離,先用水再用飽和NaCl溶液洗滌。有機相進行減壓濃縮,得到1.10g油。
13.8
把步驟13.7得到的1.09g胺溶于10ml二氯甲烷(DCM)中,然后添加0.20g三乙胺和1.18g Boc2O。5小時后,該反應(yīng)介質(zhì)用DCM稀釋,再相繼用5% KHSO4/K2SO4溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌。分離有機相經(jīng)干燥和減壓蒸發(fā)后得到1.36g油。
13.9(實施例55的前體) 如制備2.2所描述的,用Zn/AcOH處理1.35g步驟13.8得到的產(chǎn)物,使NO2基團還原成NH2。得到1.13g蠟。
制備14 14.12-(2-甲氧基甲基)-5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。
制備4.1中得到的1.45g羥甲基溶解在25ml THF中;冷卻到5℃后,分小份添加353mg 60% NaH;30分鐘后,添加0.92ml甲基碘,接著在室溫下攪拌一夜;添加1ml甲基碘,繼續(xù)攪拌5小時;往該反應(yīng)介質(zhì)添加30ml飽和NH4Cl溶液,接著添加水和乙酸乙酯;有機相進行傾析,再用H2O然后用飽和NaCl溶液洗滌,干燥然后蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物利用硅膠色譜法,用9/1 CHCl3/庚烷洗脫。得到595mg油,并用NMR鑒定。
制備16 16.1 2-((5-硝基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)羰基)肼羧酸叔丁酯。
900mg酯(制備2.1)和2.114g叔丁基咔唑鹽在40ml甲醇中的混合物在60℃下加熱60小時。添加600mg叔丁基咔唑鹽,再繼續(xù)加熱3小時。蒸去甲醇,殘留物溶于乙酸乙酯中,再用水、0.2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌。得到凝固的蠟。m=1.27g。
16.2 2-((5-氨基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)羰基)肼羧酸叔丁酯。
往在前面步驟得到的1.30g產(chǎn)物溶于25ml THF中的溶液里,添加3.92g鋅粉,然后在-5℃下,在30分鐘內(nèi)添加4.8g乙酸;移去冰浴,繼續(xù)攪拌2小時;固體進行過濾,先用少量THF,再用AcOEt洗滌;往濾液中添加水,然后用15% Na2CO3溶液將pH調(diào)節(jié)到6.5;AcOEt進行傾析,用飽和NaHCO3、H2O、飽和NaCl溶液洗滌,干燥然后蒸發(fā)。得到黑色油狀的期望產(chǎn)物。m=1.12g。
制備21 21.1 往步驟5.1得到的2.14g甲磺酸酯溶于17ml DMF中的溶液里,添加1.51g疊氮化鈉,在70℃加熱3小時。該反應(yīng)混合物用AcOEt提取,先用水,再用飽和NaCl溶液洗滌。得到油。m=1.71g。
21.2 往步驟21.1得到的1.7g產(chǎn)物溶于20ml AcOEt中的溶液里,分小份地添加3.41g三苯基膦,然后10分鐘后,添加2.34ml水,再加熱到60℃。1小時后,該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干,然后溶于Et2O。去除不溶物,然后添加過量的飽和HCl醚溶液。生成的固體進行過濾,用醚洗滌,然后干燥,得到呈鹽酸鹽形式的期望產(chǎn)物。通過釋出鹽酸鹽得到對應(yīng)的胺。
21.3 可以將步驟21.2得到的產(chǎn)物分離成兩種對映異構(gòu)體 在70℃,往步驟21.1得到的2g胺溶于70ml水和7ml二烷中的溶液里,添加1.97g(S)(+)扁桃酸。然后在磁性攪拌下讓該反應(yīng)介質(zhì)緩慢返回到30℃。得到的沉淀進行過濾,在70℃溶于40ml水和4ml二烷中,然后在攪拌下緩慢返回到30℃。冷卻過程中生成的固體進行過濾和干燥。m=0.49g。得到的產(chǎn)物溶于20ml水和100ml AcOEt中,然后添加1N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9.5。該混合物傾析,有機相進行離析,先用水再用飽和NaHCO3溶液洗滌幾次,再用水,最后用飽和NaCl溶液洗滌。收集有機相,干燥,減壓蒸去溶劑。得到緩慢硬化的0.27g蠟。[α]D=+94.7,在25℃;C=0.5(MeOH);光學(xué)純度手性HPLC96/4(純化達100%的對映異構(gòu)體的旋光本領(lǐng)=102°)。
21.4 往步驟21.2得到的產(chǎn)物在30ml DCM中的溶液里,添加1.49ml三乙胺,然后分小份添加2.53g Boc2O。1小時后,該反應(yīng)介質(zhì)用5%KHSO4/K2SO4、H2O、飽和NaCl溶液進行洗滌。干燥后,有機相濃縮至干,然后殘留物在庚烷中進行研磨。得到2g固體。
21.5 在5℃,在35分鐘內(nèi),往480mg NaH在20ml THF中的溶液里,添加在步驟21.4得到的1.79g產(chǎn)物溶于15ml THF中的溶液。該混合物在室溫下攪拌45分鐘,然后在10分鐘內(nèi)添加1.2ml碘甲烷。3小時后,該反應(yīng)介質(zhì)倒入60ml飽和檸檬酸水溶液中,然后用乙酸乙酯提取。該有機相進行分離,先用水然后用飽和NaCl溶液洗滌,干燥,然后蒸發(fā)至干。得到的粗制產(chǎn)物采用閃式色譜法進行純化,使用二氯甲烷在環(huán)己烷中的梯度洗脫。得到白色固體。m=1.4g。
21.6 采用通常方法,使用Zn/AcOH,使制備21.5得到的產(chǎn)物還原。
制備22 22.1
11.65g 4-N-Z-哌啶酮、6.35g原甲酸甲酯和40mg對甲苯磺酸的混合物在Claisen反應(yīng)器中在60℃加熱1小時,然后在70℃加熱1小時,使甲酸甲酯蒸餾。該殘留物用AcOEt+H2O進行稀釋,然后添加幾滴1N氫氧化鈉,將pH調(diào)節(jié)到7。有機相進行傾析,分離,先用水再用飽和NaCl溶液進行洗滌,干燥并蒸發(fā)。得到14g無色油。
22.2
步驟22.1中得到的16.09g縮酮、10.80g 4-硝基兒茶酚和60mg對甲苯磺酸在120ml甲苯中進行加熱,同時慢慢蒸餾甲苯。4小時30分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)用甲苯進行稀釋,然后冷卻,通過過濾除去不溶物,濾液再用1N NaOH、H2O、5% KHSO4/K2SO4溶液、H2O和飽和NaCl溶液進行洗滌。干燥與蒸發(fā)后,粗制產(chǎn)物進行硅膠色譜法純化,用CHCl3/AcOEt 98/2洗脫。得到0.65g期望產(chǎn)物。
22.3
往前面得到的0.60g產(chǎn)物在5ml三氟乙酸中的溶液里添加0.5ml硫代茴香醚。3小時后,該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮;殘留物溶于CH2Cl2與H2O中,用1N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9。傾析后,有機相先用水,再用飽和NaCl溶液洗滌。有機相然后進行干燥和蒸發(fā)?;厥盏拇种飘a(chǎn)物采用硅膠色譜法進行純化,使用CHCl3/MeOH/NH4OH95/5/0.1進行洗脫。得到100mg油狀的期望產(chǎn)物。
22.4
用98mg BOC2O和20mg三乙胺在3.5ml二氯甲烷中的溶液處理在步驟22.3得到的95mg胺1小時。通常的反應(yīng)和處理后,得到白色固體。m=130mg。
22.5
根據(jù)已經(jīng)描述的操作方式,使用Zn/AcOH將NO2基團還原成胺。
23.1 往制備4.1的985mg產(chǎn)物溶于25ml DCM中的溶液里,添加0.46ml吡啶。然后在5℃,在20分鐘內(nèi)添加0.84ml三氟甲磺酸酐溶于3ml DCM中的溶液。在5℃下1小時后,該反應(yīng)介質(zhì)用冰水洗滌,再用飽和NaCl溶液洗滌。有機相進行干燥,然后真空濃縮。得到1.42g固體。
23.2 往步驟23.1得到的1.15g產(chǎn)物溶于10ml DCM+0.5ml DMF中的溶液里,添加75mg二乙醇胺。攪拌一夜后,該反應(yīng)介質(zhì)用100ml DCM稀釋,用水洗滌,用飽和NaCl溶液洗滌,干燥,再減壓濃縮。該殘留物采用閃式色譜法進行純化,使用0-15%甲醇在氯仿中的梯度溶液洗脫。得到730mg固體。
23.3 如前面所描述,使用Zn/AcOH將NO2基團還原成胺。使用步驟23.2得到的720mg產(chǎn)物,得到呈樹膠形式的期望產(chǎn)物。
制備24 24.1
根據(jù)《Org.Lett.》2001,3(9),1399-1402描述的操作方式制備該產(chǎn)物。
制備24.2
在2分鐘內(nèi),往步驟24.1得到的2.73g產(chǎn)物在30ml DCM中的溶液里,添加5ml 69%硝酸。攪拌2小時30分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)用Et2O稀釋;有機相用H2O洗滌兩次,用7%冷凍的Na2CO3溶液洗滌兩次,用水洗滌一次,再用5%KHSO4/K2SO4溶液洗滌一次,用水洗滌一次,再用飽和NaCl溶液洗滌一次。干燥和蒸發(fā)后,得到白色固體。
m=3.20g。
制備24.3
在-5℃,使用532mg LiAlH4處理采用上述操作方式得到的3.63g產(chǎn)物在80ml THF中的溶液1小時。通常處理后,分離2.60g濃稠油狀產(chǎn)物。
制備24.4
根據(jù)制備13.3所描述的操作方式,使用甲基磺酰氯處理在步驟24.3得到的2.59g醇,得到3.52g甲磺酸酯。采用NMR鑒定。
制備24.5
采用制備13.6所描述的操作方式,使用1.97g疊氮化鈉處理在步驟24.4得到的3.51g產(chǎn)物。得到2.60g期望的產(chǎn)物。
制備24.6
采用制備13.7所描述的操作方式,使用4.90g三苯基膦和2ml水處理在步驟24.5得到的2.59g產(chǎn)物。得到2g油狀的期望產(chǎn)物。
制備24.7
采用制備13.8所描述的操作方式,使用BOC2O處理在步驟24.6中得到的1.99g產(chǎn)物。得到2.41g固體。
制備24.8
根據(jù)硝基還原成氨基的通常方法,使用Zn/AcOH處理在步驟24.7得到的產(chǎn)物。使用0.93g起始產(chǎn)品得到0.84g蠟狀的期望產(chǎn)物。
式(III)化合物和式(IV)中間體,即苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物的特征列于下表中。
對于下述化合物,根據(jù)制備5.3,將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成式(III)化合物7.2、9.1、11.1、12.1、13.4和14.1。
表1 式(III)化合物的制備





制備18 18.1((7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基)二乙胺鹽酸鹽。
國際專利申請WO 01/021577所描述的,往1.50g 7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲磺酸酯在30ml DMF中的溶液里,添加800μl二乙胺,并加熱到80℃,然后以12小時間隔添加3次800μl二乙胺。48小時后,該反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)至干;殘留物溶于100ml AcOEt,然后溶于5ml 4N NaOH;有機相進行傾析,先用水再用飽和NaCl溶液洗滌;干燥并蒸去AcOEt后,殘留物溶于20ml AcOEt中,然后溶于50ml 0.5N HCl中并攪拌,再傾析;該水相蒸發(fā)至干,殘留物在醚中進行研磨,過濾然后干燥。m=0.95g,F(xiàn)=192-194℃。
18.27-氨基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基)二乙胺。
往前面步驟得到的0.94g硝基衍生物懸浮于40ml THF中的懸浮液里,添加3.05g鋅粉。冷卻到0℃后,在20分鐘內(nèi)添加3.1ml硝酸;10分鐘后,移去冰浴,繼續(xù)攪拌2小時。固體進行過濾,先用THF,再用少量甲醇洗滌。濾液蒸發(fā)至干,溶于乙酸乙酯中,添加水,再用NaOH將pH調(diào)節(jié)到8;通過過濾除去生成的沉淀,用AcOEt洗滌;濾液進行傾析,用飽和NaCl溶液洗滌,干燥再蒸發(fā);得到棕色油。m=0.51g。
制備呈外消旋形式的式(III)化合物和式(IV)中間體、即苯并二氧雜環(huán)己烯衍生物,它們的特征列于下表中 表2 式(III)化合物的制備

所例舉的化合物號與下表3中所列的號相符,該表說明本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。它們含有不對稱碳時,得到這些呈外消旋形式的化合物。
實施例1化合物N°2 5-((7-(((叔-丁基氨基)羰基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸甲酯。
0.97g制備2.2的化合物和1.40g制備1的化合物的混合物在15mlTHF中加熱回流。6小時后,該反應(yīng)介質(zhì)進行真空濃縮。其產(chǎn)物采用硅膠色譜法與AcOEt/甲苯(2/3)進行純化,然后再采用硅膠色譜法與CHCl3/MeOH98/2進行純化。得到0.45g黃色固體,采采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=583。
實施例2化合物N°4 5-((7-(((叔-丁基氨基)羰基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸。
往上述實施例得到的0.25g酯在10ml甲醇中的溶液里,添加0.3ml2N氫氧化鈉。在室溫下攪拌1小時10分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)用AcOEt+H2O進行稀釋,用1N HCl將pH調(diào)節(jié)到4。有機相進行傾析,先用H2O,再用飽和NaCl溶液洗滌,干燥后蒸發(fā)。黃色固體殘留物溶于醚,研磨,過濾后干燥。得到205mg產(chǎn)物,采采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=569。
實施例3化合物N°3 5-((7-(((叔-丁基氨基)羰基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酰胺。
0.62g制備3.2的化合物和1.40g制備1的砜衍生物在20ml THF中的混合物進行加熱回流。3小時后,該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮,該殘留物采用硅膠色譜法與CHCl3/MeOH97/3(v/v)進行純化。得到315mg黃色固體,采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=568。
實施例4化合物N°9 N-(叔-丁基)-N′-(6-(2,6-二氯苯基)-2-((2-羥基甲基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲。
往350mg制備4.2的化合物與937mg制備1的化合物在15mlEtOH中的混合物里,添加43μl濃HCl;在55℃加熱6小時。該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮,然后該殘留物采用硅膠色譜法進行純化;得到490mg黃色固體,采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=555。
實施例5化合物N°6 5-((7-(((叔-丁基氨基)羰基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-腈。
往1.00g制備1的化合物和450mg制備9.2的化合物在15ml EtOH中的溶液里,添加50μl濃HCl,然后升溫輕微回流。1小時30分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮。殘留物采用硅膠色譜法與CHCl3/AcOEt(90/10,v/v)進行純化。得到465mg黃色固體,采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=550。
實施例6化合物N°12 N-(2-((氨基甲基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N′-(叔-丁基)脲 在-10℃,在30分鐘內(nèi)往前面實施例的530mg腈衍生物溶于25mlTHF中的溶液里,添加1.9ml 1M LiAlH4溶液。添加完成后15分鐘,先添加1.5ml AcOEt,再添加10ml飽和NH4Cl溶液,再升溫。用AcOEt稀釋后,先用水,再用飽和NaCl溶液洗滌。干燥后,該有機相真空濃縮,殘留物采用硅膠色譜法與CHCl3/MeOH(95/5;v/v)進行純化。得到165mg黃色固體,采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=554。
實施例7化合物N°19 2-((5-((7-(((叔-丁基氨基)羰基)氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基)羰基)肼羧酸叔丁酯。
往制備1得到的0.645g產(chǎn)物和制備16.2得到的0.63g產(chǎn)物在25ml乙醇中的溶液里,添加0.025ml濃HCl,然后在70℃下攪拌5小時。該反應(yīng)介質(zhì)進行蒸發(fā),殘留物溶于CHCl3中,再用水、飽和NaHCO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌,然后干燥并在真空下蒸發(fā);該殘留物采用硅膠色譜法純化。得到450mg黃色固體,再采用質(zhì)譜法進行鑒定。MH+=683。
實施例8化合物N°20 N-(叔-丁基)-N′-(6-(2,6-二氯苯基)-2-((2-肼基羰基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲。
360mg前面實施例的化合物在4ml CH2Cl2和14ml TFA的混合物中攪拌45分鐘;該反應(yīng)介質(zhì)真空蒸發(fā),殘留物溶于CHCl3中,然后用H2O、15% Na2CO3水溶液、H2O和飽和NaCl溶液洗滌;干燥后,真空蒸去氯仿,然后殘留物在醚中研磨,過濾并干燥。得到225mg黃色固體。MH+=583。
實施例9化合物N°34 在室溫下,431mg化合物N°33在5ml DCM和5ml TFA中攪拌30分鐘。蒸發(fā)后,殘留物溶于氯仿/水混合物,然后通過添加15%Na2CO3水溶液將pH調(diào)節(jié)到9。有機相進行傾析,先用水再用飽和NaCl溶液洗滌,干燥再減壓濃縮。得到116mg固體。[M+H]+=568° 實施例10化合物N°35 步驟1
根據(jù)《有機金屬化學(xué)》(J.Organometall.Chem.)1996,507,1-21所描述的操作方式實施該步驟。
步驟2
根據(jù)《J.Med.Chem.》1988,31,84-91實施該步驟。
步驟3
在8℃下在35分鐘內(nèi)往前面步驟得到的2.91g產(chǎn)物在40ml甲醇中的溶液里,添加800mg氫硼化鈉。50分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)倒入150ml水/冰與400ml乙酸乙酯中;攪拌5分鐘后,有機相用5%KHSO4/K2SO4溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌,干燥后蒸去有機相,分離出褐色固體。m=2.25g。
步驟4
往前面得到的2.24g醇在60ml DCM中的溶液里,相繼添加1.43g三乙胺,接著在25分鐘內(nèi)添加1.67g甲磺酰氯。45分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)用100ml DCM稀釋;用冰水洗滌兩次,再用飽和NaCl溶液洗滌一次,然后干燥并真空濃縮有機相。得到棕色固體。m=3.01g。
步驟5
3.0g步驟4得到的產(chǎn)物與1.82g疊氮化鈉的混合物在65℃加熱7小時30分鐘。然后把該反應(yīng)介質(zhì)倒入75ml冰水和300ml醚中。該有機相進行分離,先用水洗滌幾次,然后用飽和NaCl溶液洗滌。有機相進行干燥,真空濃縮,得到棕色固體。m=2.20g。
步驟6
往步驟5得到的2.19g產(chǎn)物溶于50ml乙酸乙酯中的溶液里,在15分鐘內(nèi)添加4.33g三苯基膦,然后10分鐘后,在2分鐘內(nèi)添加1.8ml水。該反應(yīng)介質(zhì)在60℃下攪拌1小時40分鐘,然后用150ml乙酸乙酯稀釋。如此得到的溶液用水洗滌兩次,用飽和NaCl溶液洗漱一次,干燥、蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘留物溶于50ml乙酸乙酯與50ml乙醚的混合物中,然后用50ml 1N HCl提取兩次。合并酸性水相,用25ml乙酸乙酯與25ml乙醚的混合物提取,再與300ml乙酸乙酯接觸,然后用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)到9。傾析后,該有機相用水、飽和NaHCO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌。殘留的有機相進行干燥,然后真空濃縮。得到油。m=1.40g。
步驟7
往步驟6得到的1.39g胺在35ml DCM中的溶液里,在5℃下在10分鐘內(nèi)添加0.35g三乙胺,然后添加1.75g Boc2O。在室溫下攪拌一夜后,該反應(yīng)介質(zhì)用150ml DCM進行稀釋,用水、5%KHSO4/K2SO4溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌。干燥和蒸去DCM后,得到的固體溶于最少量的乙醚中,然后添加庚烷直到完全沉淀。得到固體。m=1.90g。
NMR1.30ppms9H;3.40-3.55ppmmt2H;6.55ppmt1H;7.00ppmt1H;7.15-7.30ppmmt2H;7.55ppmd1H. 步驟8
往步驟7得到的0.60g產(chǎn)物在25ml THF中的溶液里,添加1.96g鋅粉,然后在-3℃下在25分鐘內(nèi)添加2ml AcOH。添加完成時,讓該反應(yīng)介質(zhì)回到室溫。15分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)進行過濾,濾液用150ml乙酸乙酯和30ml水稀釋,添加15%Na2CO3溶液將pH調(diào)節(jié)到9。傾析后,該有機相進行分離,用飽和NaHCO3溶液、水、再用飽和NaCl溶液洗滌。有機相進行分離,干燥,然后進行減壓濃縮。得到0.53g粘性黃色油。
RMN1,35ppms9H;3,30ppmmt2H;4,80ppms2H;6,05ppmt1H;6,10-6,25ppmmt2H;6,50ppmt1H;7,10ppmt1H.. 步驟9 在如前面描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下,偶合得到化合物35。
實施例11.化合物N°45 往1g化合物12溶于15ml甲醇和2ml DMF中的溶液里,添加1.035ml DIPEA,然后添加0.675g甲脒基磺酸(H2N-C(=NH)-SO3H)。在25℃下攪拌一夜后,該反應(yīng)介質(zhì)補充水,生成的沉淀進行過濾,用水洗滌,然后減壓干燥。粗制產(chǎn)物采用硅膠柱閃式色譜法與10-50%在DCM中的MeOH梯度進行純化。得到170mg固體,以摩爾/摩爾H2SO4將其轉(zhuǎn)化成鹽。MSMH+=596 實施例12化合物N°39 制備39.1 往555mg化合物9(實施例4)在10ml DCM中的溶液里,在5℃添加0.11ml吡啶,接著在15分鐘內(nèi)添加稀釋在2ml DCM中的0.20ml三氟甲磺酸酐。45分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)用50ml DCM進行稀釋,相繼用冰水、水、5%KHSO4/K2SO4溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌。然后有機相進行干燥并減壓濃縮?;厥?93mg固體。
RMN1H1,40ppms9H;4,65ppmse2H;6,50ppmt1H;6,90ppmd1H;7,40ppmde1H;7,50-7,70ppmm3H;8,00ppmse1H;8,05ppms1H;8,20ppmse1H;9,00ppms1H;10,15ppms1H;10,70ppms1H. 制備39.2 往步驟39.1得到的579mg化合物在10ml DCM中的溶液里,添加0.17ml嗎啉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3小時30分鐘,然后減壓蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠閃式色譜法與20%AcOEt在DCM中的溶液進行純化。得到300mg黃色粉末。MSMH+=624。
實施例13化合物N°40-43 使用步驟39.1得到的化合物,并且分別用叔丁胺、1-Boc-哌嗪、環(huán)丙基胺、順式-2,6-二甲基哌啶代替步驟39.2中的嗎啉,以與實施例12提到的化合物39的相同方式制備化合物40-43。
實施例14化合物N°44 使用TFA,采用前面描述的方法使實施例13得到的化合物41去保護,得到化合物N°44。
實施例15化合物N°46-48 讓化合物12與例如酸酐、?;?、酸之類的活化酸+例如DCCI、BOP之類的偶聯(lián)劑進行反應(yīng)。
因此,化合物12分別與乙酸酐、苯甲酰氯和環(huán)丙烷甲酰氯反應(yīng),生成化合物46-48。
實施例16化合物N°49 444mg化合物12在12ml乙腈中的溶液冷卻到5℃。添加0.14ml三乙胺,接著添加0.075ml甲基磺酰氯。在25℃下攪拌40分鐘后,該反應(yīng)介質(zhì)溶于AcOEt中。有機相用水洗滌,再用飽和NaCl溶液洗滌,干燥并減壓下蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠閃式色譜法與0-5%甲醇在氯仿中梯度溶液進行純化。得到220mg固體。MSMH+=632。
實施例17化合物N°50 往284mg化合物4(實施例2)在5ml DMF中的溶液里,添加40mg叔丁胺、71mg二異丙胺和176mg四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(TBTU)。該反應(yīng)介質(zhì)在25℃下攪拌1小時,然后用AcOEt進行稀釋。有機相相繼用水、飽和NaHCO3溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌。該有機相進行干燥,減壓蒸發(fā),殘留物采用硅膠閃式色譜法與0-5%甲醇在DCM中的梯度溶液進行純化。得到196mg黃色固體。MSMH+=624。
實施例18化合物51-54 以與化合物50同樣的方式,使用化合物4,并且分別用環(huán)丙胺、吡喀烷、N-異丙基-甲胺和甲胺代替叔丁胺,制備化合物51-54。
實施例19化合物N°62 在含有0.02ml濃HCl的25ml無水酒精中,制備1描述的819mg化合物和0.314mg 6-氨基-2,3-二氫-苯并[b]呋喃在70℃攪拌3小時,后者可以根據(jù)《Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica》,1977,Vol.12,231-235制備。冷卻后,該沉淀進行過濾,然后用微熱MeOH、再用Et2O洗滌。得到637mg在197℃時熔化的黃色固體。MSMH+=523。
實施例20化合物N°69 步驟1
往步驟1.4得到的3.0g產(chǎn)物在25ml DMF中的溶液里,在10分鐘內(nèi)添加432mg 60%NaH。攪拌30分鐘后,在10分鐘內(nèi)添加1.40g異氰酰乙酸乙酯,然后該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3小時30分鐘。該反應(yīng)介質(zhì)用AcOEt提取,再相繼用水、5%KHSO4/K2SO4溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌。有機相進行干燥,真空濃縮,得到的粗制產(chǎn)物采用硅膠色譜法與CHCl3/AcOEt 85/15v/v洗脫進行純化,得到1.52g期望產(chǎn)物。
步驟2
根據(jù)制備1.6描述的方法,使用間氯過苯甲酸氧化在步驟1中得到的產(chǎn)物。得到900mg淺褐色固體狀的期望產(chǎn)物。
步驟3
在15ml EtOH和0.06ml濃HCl存在下,798mg步驟2的產(chǎn)物與295mg 1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-胺在65℃加熱6小時。該反應(yīng)介質(zhì)用CHCl3和水進行稀釋,然后添加飽和NaHCO3溶液使該水相的pH達到9。傾析后,有機相進行分離,先用水,再用飽和NaCl溶液洗滌,干燥,減壓濃縮。該產(chǎn)物在AcOEt中結(jié)晶。得到0.67g黃色固體。
步驟4
在25ml乙醇中在步驟3得到的0.66g酯和2ml DMF用1.5ml 2NNaOH處理5小時。該反應(yīng)介質(zhì)用CHCl3進行稀釋,然后用1N HCl將pH調(diào)節(jié)到4,再傾析。該有機相進行分離,先用水,再用飽和NaCl溶液洗滌,干燥并減壓濃縮,得到0.61g黃色粉末。
步驟5
在2.5ml DMF中,步驟4得到的105mg產(chǎn)物、16mg叔-丁基胺、28mg DIPEA(二異丙基乙胺)和70mg TBTU攪拌1小時15分鐘。然后該反應(yīng)介質(zhì)用CHCl3進行提取,有機相相繼用水、5%KHSO4/K2SO4溶液、飽和NaCl溶液洗滌,然后進行干燥,減壓蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物采用硅膠色譜法與CHCl3/MeOH(94/6v/v)洗脫進行純化。得到90mg黃色固體狀的期望產(chǎn)物。MSMH+=580。
實施例21化合物31和32 采用如下手性固定相色譜法分離實施例6制備的化合物12的對映異構(gòu)體 使用10g外消旋混合物,分離后,得到4.147g右旋對映異構(gòu)體(化合物31)和4.077g左旋對映異構(gòu)體(化合物32)。
下表3和4說明本發(fā)明某些實施例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在這些表中,Me、Et、iPr和tBu分別代表甲基、乙基、異丙基和叔-丁基,Boc代表叔-丁氧基羰基。除非另外指出,得到呈外消旋形式的含有不對稱碳原子的產(chǎn)物。
表3















表4



采用手性色譜法,將化合物34分離成它的兩種對映異構(gòu)體。右旋對映異構(gòu)體[α]D=+72.1°;t=25℃;C=0.5(MeOH)。左旋對映異構(gòu)體[α]D=-73.0°;t=25℃;C=0.5(MeOH)。
采用通常的組合化學(xué)技術(shù),應(yīng)用在本發(fā)明中所描述的制備方法,還制作了本發(fā)明產(chǎn)物的數(shù)據(jù)庫。這里列出了制備產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及其表征結(jié)果。
采用與HP1100型儀器聯(lián)用的LCT型Micromass儀器進行了LC/MS分析。使用G1315A二極管陣列探測器在波段200-600nm,與使用65型Sedex光散射蒸發(fā)檢測器(LSED),測量了化合物豐度。記錄了在180-800(m/z)范圍內(nèi)的質(zhì)譜。通過Micromass MassLynx軟件分析了這些數(shù)據(jù)。使用Hypersil BDS C18柱(50×4.6mm),粒度3μm進行了這些分離。使用在含有0.05%(v/v)TFA的水溶液中含有0.05%(v/v)三氟乙酸(TFA)的5-90%腈梯度溶液以流量1ml/分鐘進行洗脫3.5分鐘。該方法的總時間(其中包括柱再平衡)是7分鐘。
表5
表6
本發(fā)明的化合物進行能夠確定其抗癌活性的藥理學(xué)試驗。
對一組來自如下人源腫瘤系進行了本發(fā)明式(I)化合物的體外試驗 -乳腺癌MDA-MB231(美國典型培養(yǎng)物保藏中心,Rockville,Maryland,USA,ATCC-HTB26)、MDA-A1或MDA-ADR(所謂的多抗藥系MDR,E.Collomb等人在《血細胞計數(shù)》(Cytometry),12(1)15-25,1991描述的),和MCF7(ATCC-HTB22), -前列腺癌DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435), -結(jié)腸癌HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225), -肺癌H460(Carmichael在《癌研究》(Cancer Research)47(4)936-942,1987中所描述的,并由美國國家癌癥研究所、Frederick癌癥研究與發(fā)展中心,F(xiàn)rederick,Maryland,USA提出的), -成膠質(zhì)細胞瘤(SF268,Westphal在《生物化學(xué)&生物物理研究通訊》(Biochemical&Biophysical Research Communications)132(1)284-289,1985中描述的,并由美國國家癌癥研究所、Frederick癌癥研究與發(fā)展中心,F(xiàn)rederick,Maryland,USA提出的), -白血病(CMLT1,Kuriyama等人在《血液》(Blood),741989,1381-1387中、Soda等人在《英國血液學(xué)雜志》(British Journal ofHaematology),591985,671-679中和Drexler在《白血病研究》(Leukemia Research),181994,919-927中描述的,DSMZ公司,Mascheroder Weg 1b,38124 Brunswick,德國提出的)。
根據(jù)Fujishita T.等人,《Oncology》,2003,64(4),399-406,通過使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的試驗確定了細胞增生和成活力。在該試驗中,測定了本發(fā)明的式(I)化合物培養(yǎng)72小時后,活細胞將其MTS轉(zhuǎn)化成著色化合物的線粒體能力。根據(jù)腫瘤系和試驗化合物,本發(fā)明化合物導(dǎo)致細胞增生和成活力下降50%(CI50)的濃度是1nM-10μM。
因此根據(jù)本發(fā)明,顯然是式(I)化合物導(dǎo)致腫瘤細胞增生和成活力下降。于是,看來本發(fā)明化合物具有抗癌活性和治療其他增生疾病的活性,例如像銀屑病、再狹窄、動脈硬化、AIDS,以及在由血管平滑肌細胞增生引起的疾病和在類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎中有治療活性。
因此,根據(jù)其它的方面,本發(fā)明的目的是藥品,它們含有式(I)化合物,或該化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽,或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
這些藥品有治療應(yīng)用,尤其是治療或預(yù)防由細胞,尤其是腫瘤細胞增生引起或加劇的疾病。
作為腫瘤細胞增生的抑制劑,這些化合物可用于預(yù)防和治療白血病、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的實體腫瘤、癌(carcinomes)和癌癥(cancers),特別是乳腺癌;肺癌;小腸癌、結(jié)腸癌和直腸癌;呼吸道癌癥、口咽和下咽部癌癥;食道癌;肝癌、胃癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌;尿道癌,其中包括腎、尿道上皮和膀胱;女性生殖道癌,其中包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜癌(chloriocarcinoma)和絨毛上皮癌(trophoblastoma);男性生殖道癌,其中包括前列腺癌、精囊癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤;內(nèi)分泌腺癌,其中包括甲狀腺癌、垂體癌和腎上腺癌;皮膚癌,其中包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤,包括Kaposi肉瘤;腦腫瘤、神經(jīng)腫瘤、眼部腫瘤、腦膜腫瘤,其中包括星細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤(neurinomas),成神經(jīng)細胞瘤,神經(jīng)鞘瘤(schwannomas)、腦膜瘤,生血惡性腫瘤;白血病(急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓細胞白血病(AML)、慢性骨髓細胞白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL))、綠色白血病、漿細胞瘤、T細胞或B細胞白血病、非Hodgkins或Hodgkins淋巴瘤、骨髓瘤,和各種惡性haemopathies。
根據(jù)其它的方面,本發(fā)明涉及藥物組合物,它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物,或所述化合物在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物,以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
根據(jù)期望的藥物形式和給藥方式,所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用(topique)、局部(locale)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中,上述式(I)活性組分,或其可能的鹽、溶劑化物或水合物與通常的藥物賦形劑混合,以單位給藥形式(unitaire d’administration)為動物或人給藥,用于預(yù)防或治療上述紊亂或疾病。
適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括口服給藥,例如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液;通過舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥形式吸入、外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式;直腸給藥形式和植入物。對于外用給藥,可以以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑使用本發(fā)明的化合物。
作為本發(fā)明化合物的片劑單位給藥形式可以含有下述組分 本發(fā)明化合物 50.0mg 甘露糖醇 223.75mg 交聯(lián)羥甲纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羥丙基甲基纖維素 2.25mg 硬脂酸鎂 3.0mg 上述式(I)化合物的用藥劑量是每千克被治療哺乳動物體重每天0.002-2000mg,優(yōu)選地每天劑量0.1-300mg/kg。用于人時,根據(jù)治療對象的年齡和治療類型(預(yù)防或治療),該劑量可以優(yōu)選地是每天0.02-10000mg,更特別地1-3000mg。
可能有劑量或高或低都合適的情況;這樣一些劑量沒有超出本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)慣例,每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面,本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法,該方法包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物,或其在藥物上可接受的一種鹽、水合物或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明,這種或這些式(I)化合物可以與一種(或多種)抗腫瘤活性成分一起給藥,尤其是抗癌化合物,例如烷基化劑,如烷基磺酸鹽(白消安)、氮烯咪胺、甲基芐肼、氮芥(甲川氯(chlormethine)、美法侖、氯恩巴錫)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺;亞硝基脲,例如卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲基羅氮芥、鏈脲霉素;抗腫瘤生物堿類,例如長春新堿、長春堿;紫杉烷,例如紫杉醇或多西他賽;抗腫瘤抗生素,例如放線菌素C;插入劑、抗腫瘤代謝拮抗劑、葉酸拮抗劑、氨甲喋呤;嘌呤合成抑制劑;嘌呤類似物,例如巰基嘌呤或6-硫鳥嘌呤;嘧啶合成抑制劑、芳香酶抑制劑、卡培他濱、嘧啶類似物,例如氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷和胞嘧啶阿糖苷;布喹那;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,例如喜樹堿或依托泊苷;抗癌激素激動劑和拮抗劑,如三苯氧胺;激酶抑制、伊馬替尼;生長因子抑制劑;消炎藥,例如木聚糖多硫酸鹽、皮質(zhì)甾類、強的松、地塞米松、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶,如依托泊苷、antracyclins,其中包括阿霉素、博來霉素、絲裂霉素和光神霉素;抗癌金屬復(fù)合物、鉑復(fù)合物、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑;α干擾素、三苯基噻替派、六甲蜜胺;抗血管生成劑;薩立多胺;免疫療法輔助藥;疫苗。
根據(jù)本發(fā)明,式(I)化合物還可與對上述其中一種疾病有效的一種或多種活性成分一起給藥,例如止吐劑、止痛藥、消炎藥、抗惡病體質(zhì)劑(anti-cachexy agent)。
本發(fā)明產(chǎn)物可用于生產(chǎn)在治療病理學(xué)情況,尤其是癌癥中使用的藥物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物,它們含有本發(fā)明化合物,與根據(jù)選擇給藥方式并用的在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可呈固體、液體或脂質(zhì)體形式。
在這些固體組合物中,可以列舉粉劑、膠囊劑、片劑。在口服形式中,還可以包括防止胃酸性介質(zhì)的固體形式。用于固體形式的載體特別地由礦物載體,如磷酸鹽或碳酸鹽構(gòu)成,或者由有機載體,如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物構(gòu)成。這些液體形式由溶液、懸液或分散體構(gòu)成。作為分散劑,它們或者包括水,或者包括有機溶劑(乙醇、NMP等)或者表面活性劑和溶劑或絡(luò)合劑和溶劑的混合物。
這些液體形式優(yōu)選地是可注射的,并因此對于這一用途應(yīng)是可接受的配方(formulation)。
可接受的注射給藥方式包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥方式;靜脈內(nèi)注射是優(yōu)選的。
由醫(yī)生根據(jù)病人的給藥方式和病人情況,確定本發(fā)明化合物的給藥劑量。
本發(fā)明化合物可單獨給藥,或與其他抗癌劑的混合物給藥。在這些可能的并用中,可以列舉 ●烷化劑,尤其是環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺、氯恩巴錫、白消安、塞替派、潑尼氮芥、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基芐肼和六甲基蜜胺; ●鉑衍生物,如順鉑、卡鉑或奧沙利; ●抗生素劑,尤其是博萊霉素、絲裂霉素和放線菌素D; ●抗微管劑,尤其是長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺、去甲長春花堿或紫杉類藥物(紅豆杉醇和多西紫杉醇); ●antracyclins,如阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、表柔比星、米托蒽醌或洛索蒽醌; ●I和II組拓?fù)洚悩?gòu)酶,如足葉乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓?fù)涮婵岛蛅omudex; ●氟嘧啶,如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷; ●胞嘧啶核苷同類物,如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-mercaptomurine、6-硫鳥嘌呤; ●腺苷同類物,如噴司他丁、阿糖胞苷或氟達拉濱磷酸鹽; ●氨甲喋呤和亞葉酸; ●各種酶和化合物,如左旋天門冬酰胺酶、羥基脲、反式視黃酸、 蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀和雌激素或雄激素; ●抗血管劑,例如combretastatin或秋水仙堿衍生物及其藥物前體。
本發(fā)明化合物與放射療法聯(lián)合使用也是可能的。這些治療可以同時、分開或順序進行。醫(yī)生根據(jù)被治療病人調(diào)整其治療法。
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物
式中
-R1選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、CH2COR4、苯基或被羥基和/或鹵素和/或(C1-C6)烷基取代的苯基;
-R4代表羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基;
-Ar1代表選自下述的基團
-R5代表氰基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C4)烷基或(CH2)nNR7R8、CO2R7、CONHNR7R8、CONR7R8、CONR8OR9、(CH2)nNR7COR8、(CH2)nNR7COOR8基團;
-R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或R5的其中一個值;
-或者R5與R6如前所定義,它們結(jié)合在一起構(gòu)成有4-7個鏈節(jié)的環(huán),每個鏈節(jié)含有0-2個選自N和O的雜原子,所述有4-7個鏈節(jié)的環(huán)任選被一個或多個取代基取代,這些取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、鹵化(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(CH2)mNR7R8或叔丁氧基羰基;
-R7和R8彼此獨自地代表選自H、苯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基-NH2、-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、C(=NH)NH2、SO2(C1-C6)烷基、SO2-苯基的取代基,R8還可代表叔丁氧基羰基或芐氧基羰基;
-或者R7與R8與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基,所述基團未被取代或者被(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-OH、COO(C1-C6)烷基、F基團一次或多次取代;
-R9代表氫原子或(C1-C4)烷基;
-Ar2代表未被取代的苯基或被相似或不同的取代基取代1-5次的苯基,這些取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基;
-n代表1、2或3;
-m代表0、1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于
-R1代表叔-丁基、乙基或苯基;
-和/或Ar1代表選自下述的基團
-和/或R5代表(CH2)nNR7R8、CONHNR7R8、CONR7R8、羥基(C1-C4)烷基或(CH2)nNR7COR8;
-和/或R6代表氫原子、甲基、(CH2)nNR7R8基團或羥甲基;
-和/或Ar2代表被1或2個取代基取代的芳基,這些取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基;
-n、R7和R8如前面式(I)化合物所定義;
該化合物呈堿或與酸加成鹽的形式,還可呈水合物或溶劑化物的形式。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的化合物,其特征在于R5選自(CH2)nNR7R8、CONR7R8和(CH2)nNR7COR8。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的化合物,其特征在于它呈下述形式
非手性;或
外消旋;或
富含一種立體異構(gòu)體;或
富含一種對映異構(gòu)體;
其特征還在于它任選地被溶劑化或水合,其特征還在于它任選地成鹽。
5.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述產(chǎn)物的合成中間體,其特征在于它符合下式
式中R1和Ar2如權(quán)利要求1-4所定義。
6.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利要求所述產(chǎn)物的合成中間體,其特征在于它符合下式
式中R1和Ar2如權(quán)利要求1-6所定義。
7.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述產(chǎn)物的合成中間體,其特征在于它符合下式
式中Ar2如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項權(quán)利要求所述的合成中間體,其特征在于Ar2選自苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,6-二溴苯基、2-溴-6-氯苯基、2,4-二氯苯基和3,5-二氯苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的合成中間體,其特征在于R1選自乙基、叔丁基和苯基。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其特征在于讓下式化合物
式中R1和Ar2如(I)所定義,
與式Ar′1NH2(III)胺進行反應(yīng),式中Ar′1表示如(I)所定義的Ar1或Ar1的前體;如果必要將如此得到的化合物的基團Ar′1轉(zhuǎn)化成基團Ar1。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法,其特征在于讓下述化合物反應(yīng)
(i)下述式的化合物
式中R10是如下離去基團(a)鹵素,尤其是Cl或Br,或(b)烷基-S(O)m-,式中m=0、1、或2;式中R11是NHC(=R12)-NH-R1,其中R12=O或S;與
(ii)式Ar′1NH2(III)胺進行反應(yīng),式中Ar′1代表如(I)所定義的Ar1或Ar1的前體;如果必要,如此得到化合物的基團Ar′1轉(zhuǎn)化成基團Ar1;
其中,
a)R10是鹵素或烷基-S(O)m-,式中m=2時,該反應(yīng)在下述溶劑中進行,優(yōu)選地在極性溶劑中在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行
(i)例如四氫呋喃、二甲基亞砜或乙醇,任選地在微量酸,
如鹽酸存在下;或
(ii)在二甲基亞砜中,在強堿,如tBuOK存在下;
b)R10是烷基-S(O)m-,式中m=0或1時,在200℃,與熔融態(tài)的Ar′1NH2(III)進行該反應(yīng);
如果必要,化合物(III)的Ar′1基團中存在的胺官能團預(yù)先成鹽或受到保護。
12.藥品,其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物,或這種化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽,或所述式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
13.藥物組合物,其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物,或這種化合物在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物,以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防因細胞增生引起或加劇的疾病的藥品中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途,其在預(yù)防和治療白血病、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性實體腫瘤、癌癥和癌中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物,其特征在于它還含有一種或多種其他抗癌活性組分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,它們的制備與其治療應(yīng)用,它們呈堿或與在藥物上可接受酸的加成鹽,呈水合物或溶劑化物,以及呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物形式。本發(fā)明的目的是它們的制備方法、含有式(I)化合物的藥物組合物的制備方法,以及它們治療癌的用途。
文檔編號A61K31/519GK101124223SQ200580027865
公開日2008年2月13日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月15日
發(fā)明者B·鮑里, P·卡塞拉斯, S·杰格哈姆, P·帕雷奧特 申請人:賽諾菲-安萬特
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