專利名稱：用于藥物輸送的二酮哌嗪鹽、二酮嗎啉鹽或二酮二氧雜環(huán)己烷鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般屬于與小分子和大分子藥物相關(guān)的藥物輸送領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及2，5-二酮哌嗪鹽、它們?cè)谛纬砂ㄖ委焺?、預(yù)防劑和診斷劑的藥物中的用途、用于藥物輸送的穩(wěn)定試劑和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
藥物輸送在藥學(xué)領(lǐng)域中是一項(xiàng)具有持久挑戰(zhàn)性的工作，特別是當(dāng)藥物在服藥患者體內(nèi)的場所不穩(wěn)定和/或難以被吸收時(shí)。一類這種藥物包括2，5-二酮哌嗪，該化合物由以下所示的通式1的化合物來表示，其中，E＝N。
式1已經(jīng)表明這些2，5-二酮哌嗪可用在藥物釋放中，特別是那些帶有酸性R基團(tuán)的2，5-二酮哌嗪(參見例如，標(biāo)題為“Self AssemblingDiketopiperazine Drug Delivery System”的US專利5,352,461，標(biāo)題為“Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug DeliverySystem”的5,503,852，標(biāo)題為“Microparticles For Lung DeliveryComprising Diketopiperazine”的6,071,497和標(biāo)題為“Carbon-SubstitutedDiketopiperazine Delivery System”的6,331,318，上述文獻(xiàn)通過引用全文插入此處，尤其是以上文獻(xiàn)關(guān)于二酮哌嗪和二酮哌嗪作為媒介的藥物輸送系統(tǒng)的教導(dǎo))。二酮哌嗪可以形成混入藥物的顆?；蛐纬伤幬锟梢晕降狡渖系念w粒。藥物和二酮哌嗪的組合可以使藥物穩(wěn)定性改善。這些顆?？梢酝ㄟ^各種給藥途徑來給予。作為干粉，這些顆粒可以根據(jù)顆粒尺寸通過吸入輸送到呼吸系統(tǒng)的特定區(qū)域。另外，可以將顆粒制得足夠小用于混入靜脈懸浮液劑型中。還可以采用混入懸浮液、藥片或膠囊中的顆粒；或采用溶在適當(dāng)溶劑中的顆粒進(jìn)行口服輸送。這些二酮哌嗪也可以促進(jìn)締合藥物的吸收。雖然如此，但是當(dāng)二酮哌嗪是二酸或是以二酸形式存在時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)很多困難，因?yàn)檫@些二酸在非堿性pH下(即，中性或酸性pH)溶解受限。還出現(xiàn)另一個(gè)難點(diǎn)，原因是這些二酸二酮哌嗪可以與一些藥物形成不利的締合。
因此，需要一種二酮哌嗪組合物，該組合物在中性和/或酸性pH下具有高溶解度，并且需要一種以上組合物在制造治療組合物中的使用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種改善的藥物釋放系統(tǒng)，所述藥物釋放系統(tǒng)包括雜環(huán)化合物的羧酸鹽以及一種或更多種藥物的組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)化合物形成混合有待釋放藥物的微粒。這些微粒包括微膠囊，該微膠囊具有僅由雜環(huán)化合物構(gòu)成的外殼或具有由雜環(huán)化合物與一種或更多種藥物組合構(gòu)成的外殼。本發(fā)明的雜環(huán)化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮嗎啉和二酮二氧雜環(huán)己烷和它們的取代類似物。本發(fā)明的雜環(huán)組分包括帶有相對(duì)雜原子(opposing heteroatom)和未成鍵電子對(duì)的剛性六元環(huán)。
具體優(yōu)選的實(shí)施方式包括，但不限于，3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的衍生物，例如，3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(馬來酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(檸康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪(此后被稱為“富馬酰基二酮哌嗪”或“FDKP”)。另外，前述化合物的不對(duì)稱衍生物也是本發(fā)明考慮的。然而，此處應(yīng)特別注意到，2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪和2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的鋰鹽(以下進(jìn)一步限定)被認(rèn)為不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且同樣因此特別要求放棄被保護(hù)。
可用在本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)中的典型藥物包括，但不限于，胰島素和其它荷爾蒙、肽、蛋白質(zhì)、多糖(例如肝磷脂)、核酸(例如，質(zhì)粒、低聚核苷酸、反意或siRNA)、脂類和脂多糖、抗凝血?jiǎng)?、?xì)胞毒素試劑、抗原和抗體以及具有生物活性的有機(jī)分子，例如，抗生素、消炎試劑、抗病毒試劑、血管活性和神經(jīng)活性試劑中的一些。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種根據(jù)如下式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽 式1其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。在另一實(shí)施方式中，雜環(huán)化合物包括二酮哌嗪。在另一實(shí)施方式中，羧酸基團(tuán)位于末端。在藥學(xué)上可接受鹽的另一實(shí)施方式中，R1和R2包括4-X-氨基丁基，X選自由琥珀酰、戊二酰、馬來酰和富馬酰組成的組。在另一實(shí)施方式中，陽離子選自由鈉、鉀、鈣、鋰、三乙胺、丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺組成的組。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，藥學(xué)上可接受鹽不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的鋰鹽。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，提供了一種治療組合物，該組合物包括根據(jù)式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；所述鹽還包括至少一種陽離子；該組合物還包括一種生物活性試劑。適于包括在本發(fā)明的組合物中的生物活性試劑包括荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、反意序列、抗原、抗體和其活性片段和其類似物。在一個(gè)實(shí)施方式中，生物活性試劑是胰島素。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療組合物被配制成液體，例如，溶液或懸浮液。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療組合物是沉淀物，該沉淀物被配制成適于口服、口腔給藥、直腸給藥或陰道給藥的固體劑型。固體劑型可以是膠囊、藥片和栓劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療組合物是干粉，所述干粉的顆粒具有約0.5微米-10微米的直徑。在該實(shí)施方式的一個(gè)方面中，干粉適于肺部給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供了一種制備用于藥物釋放的固體組合物的方法，所述方法包括制備包含生物活性試劑和雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽在溶劑中的溶液，并將所述溶劑通過如下方法除去，所述方法選自由蒸餾、蒸發(fā)和凍干法組成的組。在一個(gè)實(shí)施方式中，該雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，制備用于藥物輸送的固體組合物的方法還包括如下步驟將所述固體微粉化以形成干粉。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，提供了一種制備用于藥物輸送的干粉的方法，所述方法包括，將雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的溶液噴霧干燥以形成干粉，其中，所述干粉釋放生物活性試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。在另一實(shí)施方式中，干粉的顆粒適于肺部釋放。在另一實(shí)施方式中，干粉的顆粒具有小于2的粗糙度。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，提供了一種用于輸送生物活性試劑的組合物，其中，所述組合物包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑，經(jīng)噴霧干燥形成干粉使得所述干粉釋放所述生物活性試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。在另一實(shí)施方式中，干粉的顆粒適于肺部釋放。在另一實(shí)施方式中，干粉的顆粒具有小于2的粗糙度。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供了一種用于藥物輸送的微粒系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的組合物，并且其中，所述組合物釋放生物活性試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。所述生物活性試劑還可以包括荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、反意序列、抗原、抗體和其活性片段和其類似物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，微粒系統(tǒng)的組合物是干粉，該干粉在肺部系統(tǒng)中釋放生物活性試劑。組合物還可以被輸送到肺部系統(tǒng)中。微粒系統(tǒng)的組合物可以在被輸送到肺部系統(tǒng)后被吸收到全身血液循環(huán)中或局部作用于肺臟中。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，微粒系統(tǒng)的組合物包括用于藥物輸送的液體，其中，二酮哌嗪促進(jìn)生物活性試劑的吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，口服該液體。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，微粒系統(tǒng)的組合物包括沉淀物，其中，二酮哌嗪促進(jìn)生物活性試劑的吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，口服該沉淀物。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，提供了一種用于將顆粒輸送到肺部系統(tǒng)中的方法，所述方法包括經(jīng)由吸入給予需要治療的患者以干粉形式的有效量的生物活性試劑，所述干粉通過如下方法制備將包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的組合物的溶液噴霧干燥，其中，所述干粉在所述肺部系統(tǒng)中釋放所述生物活性試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)，其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)，E1和E2包括N或O，所述鹽還包括至少一種陽離子。


圖1描述了由根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的富馬酰二酮哌嗪(FDKP)二鈉鹽制備的顆粒的激光衍射顆粒尺寸分析。(A)制備方法A；(B)制備方法B。
圖2描述了通過激光衍射測定的根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素(w∶w)的FDKP二鈉鹽的配制品的顆粒尺寸。
圖3描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素的FDKP二鈉鹽的噴霧干燥微粒制劑的掃描電子顯微鏡圖(SEM)。
圖4描述了與對(duì)照凍干的粉末(陰影線)相比，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素的FDKP二鈉鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒(點(diǎn)畫線)的加速穩(wěn)定性研究。
圖5描述了與對(duì)照凍干的粉末相比，溶液濃度對(duì)根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素的FDKP二鈉鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的胰島素穩(wěn)定性的影響。
圖6描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)通過溶劑/反溶劑沉淀方法形成的胰島素/FDKP二鈉鹽微粒的SEM分析。
圖7描述了通過激光衍射測定的根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素(w∶w)的FDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的顆粒尺寸。
圖8描述了通過激光衍射測定的根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含50％胰島素(w∶w)的FDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的顆粒尺寸。
圖9描述了通過激光衍射測定的根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素(w∶w)的琥珀酰二酮哌嗪(SDKP)二銨鹽的噴霧干燥微粒的顆粒尺寸。
圖10描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)采用25％胰島素配制的FDKP銨鹽的SEM。
圖11描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)采用25％胰島素配制的SDKP銨鹽的SEM。
圖12描述了與對(duì)照凍干的粉末相比，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％或50％胰島素的FDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的加速穩(wěn)定性研究。
圖13描述了與對(duì)照凍干的粉末相比，在進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％或50％胰島素的FDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的加速穩(wěn)定性研究期間，A21降解物的生成。
圖14描述了與對(duì)照凍干的粉末相比，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素的SDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的加速穩(wěn)定性研究。
圖15描述了與對(duì)照凍干的粉末相比，在進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含25％胰島素的SDKP二銨鹽/胰島素配制品的噴霧干燥微粒的加速穩(wěn)定性研究期間，A21降解物的生成。
圖16描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含濃度增加的胰島素的噴霧干燥FDKP二鈉鹽/胰島素顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)性能。
圖17描述了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的包含濃度增加的胰島素的噴霧干燥FDKP二銨鹽/胰島素顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)性能。
術(shù)語定義在闡述本發(fā)明以前，對(duì)此后使用的某些術(shù)語提供一些解釋是有益的。
酸性在本文中，“酸性”指pH范圍為0到至多6，但不包括6。
堿性在本文中，“堿性”指pH范圍為8到至多14，但不包括14。
生物試劑見以下“藥物”。
貨物見以下“藥物”。
二酮哌嗪在本文中，“二酮哌嗪”或“DKP”包括二酮哌嗪和其衍生物和修飾物，這些衍生物和修飾物落在式1的范圍內(nèi)。
藥物在本文中，“藥物”、“貨物”或“生物試劑”指與本文所討論的微?；旌系木哂兴帉W(xué)活性的試劑。實(shí)例包括蛋白質(zhì)和肽(其中，蛋白質(zhì)被定義為由100個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，肽是小于100個(gè)氨基酸殘基)，例如，胰島素和其它荷爾蒙；多糖，例如，肝磷脂；核酸，例如，質(zhì)粒、低聚核苷酸、反意序列或siRNA；脂類和脂多糖；和具有生物活性的有機(jī)分子，例如，抗生素、消炎試劑、抗病毒試劑、血管活性和神經(jīng)活性試劑中的一些。具體實(shí)例包括荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、反意序列、抗原和抗體。
干粉在本文中，“干粉”指未懸浮在或未溶解在推進(jìn)劑、載體或其它液體中的精細(xì)顆粒組合物。這并不意味著其暗示所有水分子全部不存在。
微粒在本文中，術(shù)語“微?！卑ㄎ⒛z囊，該微膠囊具有僅由二酮哌嗪構(gòu)成的外殼或具有由二酮哌嗪與一種或更多種藥物組合構(gòu)成的外殼。它還包括微球(包含分散在整個(gè)球體的藥物)、不規(guī)則形狀的顆粒和如下顆粒，即其中藥物被涂敷在該顆粒的表面上或填充到其中的空隙中的顆粒。
中性在本文中，“中性”指pH范圍為6到至多8，但不包括8。
弱堿性在本文中，“弱堿性”指pH范圍為8到至多10，但不包括10。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了一種改善的藥物輸送系統(tǒng)，該藥物釋放系統(tǒng)包括雜環(huán)化合物的羧酸鹽，以及一種或更多種藥物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)化合物形成混合有待輸送藥物的微粒。這些微粒包括微膠囊，該微膠囊具有僅由雜環(huán)化合物構(gòu)成的外殼或具有由雜環(huán)化合物與一種或更多種藥物組合構(gòu)成的外殼。本發(fā)明的雜環(huán)化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮嗎啉和二酮二氧雜環(huán)己烷和它們的取代類似物。本發(fā)明的雜環(huán)組分包括帶有相對(duì)雜原子和未成鍵電子對(duì)的剛性六元環(huán)。
本發(fā)明的一個(gè)方面包括一種藥物輸送系統(tǒng)，該藥物釋放系統(tǒng)包括雜環(huán)化合物的羧酸鹽以及一種或更多種藥物的組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)化合物形成混合有待輸送藥物的微粒。這些微粒包括微膠囊，該微膠囊具有僅由雜環(huán)化合物構(gòu)成的外殼或具有由雜環(huán)化合物與一種或更多種藥物組合構(gòu)成的外殼。這種外殼可以圍繞核心材料。這些外殼還可以圍繞或構(gòu)成要么是實(shí)心的要么是空心的或其組合的微球，該微球包含一種或更多種分散在整個(gè)球體和/或吸附在球體表面上的藥物。外殼還可以僅圍繞具有不規(guī)則形狀的微?；驀@這種微粒與前述微球組合的微粒。
在用于肺部釋輸送放的優(yōu)選實(shí)施方式中，微粒為約0.1微米到約10微米(以直徑計(jì))。在藥物輸送系統(tǒng)中，這些微粒具有令人希望的尺寸分布和良好的藥物耐受性。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮嗎啉和二酮二氧雜環(huán)己烷和它們?nèi)〈愃莆铩＿@些雜環(huán)組分包括帶有相對(duì)雜原子和未成鍵電子對(duì)的剛性六元環(huán)。二酮哌嗪和其類似物的通式示于如下式1化合物中。
式1在式1化合物中，在1位和4位上的環(huán)原子E1和E2是O或N。分別位于3位和6位的側(cè)鏈R1和R2中的至少一個(gè)包含羧酸基團(tuán)(即，OR)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，這些羧酸基團(tuán)沿著側(cè)鏈(R1和/或R2)作為懸垂基團(tuán)(pendent group)，在另一實(shí)施方式中，羧酸位于鏈內(nèi)(酯)，在另一實(shí)施方式中，羧酸基團(tuán)是末端基。
合成二酮哌嗪的通用方法是本領(lǐng)域已知的，并且已經(jīng)在美國專利5,352,461、5,503,852和6,331,318中進(jìn)行了描述，這些文獻(xiàn)通過以上引用已經(jīng)引入和插入此處。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，二酮哌嗪是3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的衍生物，該化合物可以通過氨基酸賴氨酸的縮合形成。示例性的衍生物包括，3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-(即琥珀酰二酮哌嗪或SDKP)、3，6-二(馬來酰-4-氨基丁基)-、3，6-二(檸康酰-4-氨基丁基)-、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-和3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪(此后被稱為富馬酰二酮哌嗪或FDKP)。另外，前述化合物的不對(duì)稱衍生物也是本發(fā)明考慮的。然而，此處特別注意到，2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪和2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的鋰鹽被認(rèn)為不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且同樣因此特別要求放棄被保護(hù)。這些要求放棄被保護(hù)的化合物的游離酸分別描述在如下式2和式3中。

式2(5-羧甲基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-乙酸 式33-[5-(2-羧基-乙基)-3，6-二氧代-哌嗪-2-基]-丙酸為了方便，式2的化合物此后將被稱為2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪。式3的化合物此后被稱為2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪。應(yīng)理解到，所有基于式1的其它雜環(huán)化合物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
為了示例性目的，二酮哌嗪鹽和它們的衍生物將被詳細(xì)描述。這些化合物是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。然而，這不排除基于式1化合物的其它雜環(huán)化合物。
在2005年8月23日遞交并且標(biāo)題為“Pulmonary Delivery of Inhibitorsof Phosphodiesterase Type 5”的共同待審美國專利申請(qǐng)XX/XXX.XXX中、以及美國臨時(shí)申請(qǐng)60/603,764中描述了DKP鹽用于輸送磷酸二酯酶5型抑制劑的用途，該文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。在標(biāo)題為“Method For DrugDelivery To The Pulmonary System”的US專利6,428,771中公開了利用DKP微粒進(jìn)行肺部藥物輸送，該文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。
二酮哌嗪有利于生物活性試劑穿過生物組織進(jìn)行轉(zhuǎn)細(xì)胞運(yùn)輸，但是它們不是促滲劑。促滲劑是一種通過破壞細(xì)胞膜改善藥物穿過生物組織的運(yùn)動(dòng)的化合物。促滲劑的實(shí)例是表面活性劑和皂類。二酮哌嗪既不在生物體外也不在生物體內(nèi)破壞細(xì)胞膜。體外研究表明，F(xiàn)DKP不會(huì)破壞細(xì)胞膜或緊密連接，并且也不會(huì)危及細(xì)胞的發(fā)育能力。二酮哌嗪/胰島素粉末組合物在肺部表面的生理學(xué)pH下可溶，并且在吸入后快速溶解。一旦溶解了，DKP有利于胰島素的被動(dòng)細(xì)胞間運(yùn)輸。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)改善的二酮哌嗪組合物在中性和/或酸性pH下具有高溶解度。申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)了，可以在經(jīng)改善的二酮哌嗪和有益的藥物之間形成治療配合物。
本發(fā)明的鹽可以通過如下方法制備將二酮哌嗪游離酸與在以下實(shí)施例1和2中所描述的適當(dāng)堿反應(yīng)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，鹽是藥學(xué)上可接受鹽，例如，二酮哌嗪的鈉(Na)、鉀(K)、鋰(Li)、鎂(Mg)、鈣(Ca)、銨、或一、二或三烷基銨(源自三乙胺、丁基胺、二乙醇胺、三乙醇胺或吡啶等)鹽。該鹽可以是單鹽、二鹽或混合鹽。還可以考慮二酮哌嗪的更高級(jí)別鹽，在二酮哌嗪中，R基團(tuán)包含一個(gè)以上酸基團(tuán)。在本發(fā)明的另一方面，堿性試劑可以與DKP混合以形成DKP的藥物鹽，結(jié)果該藥物是DKP的反陽離子。
對(duì)于藥物輸送，生物活性試劑或具有治療性、預(yù)防性或診斷活性的藥物可以利用二酮哌嗪輸送。根本上來說，生物活性試劑與本發(fā)明的二酮哌嗪顆粒締合。在本文中，“締合”意指，通過將二酮哌嗪與生物活性試劑共沉淀、噴霧干燥或鍵合(絡(luò)合)等方法形成生物活性試劑-二酮哌嗪組合物。所得二酮哌嗪顆粒包括那些已經(jīng)截留、封裝和/或被生物活性試劑涂敷的顆粒。盡管沒有最終確定締合的確切機(jī)理，但認(rèn)為締合是物理截留(分子纏結(jié))以及包括氫鍵、范德華力和吸附的靜電吸引的作用。
可以與本發(fā)明的二酮哌嗪顆粒締合的生物活性試劑包括，但不限于，有機(jī)或無機(jī)化合物、蛋白質(zhì)或各種其它化合物，包括營養(yǎng)劑，例如，維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、碳水化合物、糖和脂肪。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物包括在口內(nèi)輸送后在由GI管道運(yùn)輸后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放的生物活性試劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，材料是在肺部或鼻內(nèi)輸送后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放的生物活性試劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，材料是在鼻內(nèi)輸送后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放的生物活性試劑。另外，藥物可以通過例如直腸組織、陰道組織和/或口腔組織的黏膜組織吸收。生物活性試劑的非限定性實(shí)例包括，蛋白質(zhì)和肽(其中，蛋白質(zhì)被定義為由100個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，肽是小于100個(gè)氨基酸殘基)，例如，胰島素和其它荷爾蒙；多糖，例如，肝磷脂；核酸，例如，質(zhì)粒、低聚核苷酸、反意或siRNA；脂類和脂多糖；和具有生物活性的有機(jī)分子，例如，抗生素、消炎試劑、血管活性試劑(包括用于治療勃起功能障礙的試劑)和神經(jīng)活性試劑中的一些。具體的非限定性實(shí)例包括類固醇、荷爾蒙、減充血藥、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁劑、大麻類物質(zhì)、抗凝血?jiǎng)?、反意試劑、抗原和抗體。在一些情況下，蛋白質(zhì)可以是抗體或抗原，該抗體或抗原否則將不得不通過注射給藥以引起適當(dāng)響應(yīng)。更具體地，可以與本發(fā)明的二酮哌嗪組合物締合的化合物包括胰島素、肝磷脂、降鈣素、非氨酯(felbamate)、甲狀旁腺激素和其片段、生長激素、紅細(xì)胞生長素、胰高血糖素樣肽-1、生長激素釋放激素、卵泡刺激素、色甘酸、酯聯(lián)素(adiponectin)、RNAse、腦腸肽(ghrelin)、齊多夫定、去羥肌苷(didanosine)、四氫大麻酚(即，大麻類物質(zhì))、阿托品、粒性白細(xì)胞群刺激因子、拉莫三嗪(lamotrigine)、絨毛膜促性腺激素釋放因子、黃體釋放激素、β-牛乳糖和阿加曲班(Argatroban)。例如每分子可以締合具有寬分子量范圍(例如100-500000克每摩爾)的化合物。
包括金屬、放射性同位素、不透射線試劑和X射線阻礙試劑的顯影劑也可以混入二酮哌嗪輸送系統(tǒng)中。放射性同位素和不透射線試劑包括鎵、锝、銦、鍶、碘、鋇和磷。
另外，藥物可以是各種形式，例如，無電荷的分子、金屬或有機(jī)鹽，或前體藥物。對(duì)于酸性藥物，在一些情況下可以使用金屬鹽、胺或有機(jī)陽離子(例如，季銨)。
在一些實(shí)施方式中，藥物包括在口內(nèi)輸送后在由胃腸道運(yùn)輸后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放的生物活性試劑。在另一些實(shí)施方式中，生物活性試劑在肺部或鼻內(nèi)輸送后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放。在另一些實(shí)施方式中，生物活性試劑在鼻內(nèi)輸送后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放。另外，藥物可以通過例如直腸組織、陰道組織和/或口腔組織的黏膜組織吸收。
這些生物試劑中的一些具有如下性質(zhì)在胃酸中不穩(wěn)定、通過胃腸膜擴(kuò)散緩慢、在生理學(xué)pH下可溶性差和/或在胃腸道中易于被酶破壞。生物試劑釋放到血流中以前與二酮哌嗪鹽組合，以使它們?cè)谖改c道中受到保護(hù)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，二酮哌嗪不是生物活性的，并且不會(huì)改變治療試劑的藥學(xué)性質(zhì)。
為了將一種或更多種藥物與DKP鹽締合，將該藥物和DKP鹽優(yōu)選在溶液或懸浮液中混合，并隨后干燥。任一種組分可以作為溶質(zhì)或懸浮質(zhì)。在不同的實(shí)施方式中，將混合物噴霧干燥或凍干。
噴霧干燥是一種熱處理方法，用于由各種溶液或懸浮液形成、負(fù)載或干燥顆粒固體。使用噴霧干燥用于形成干燥的顆粒醫(yī)藥品的用途是本領(lǐng)域中已知，然而，過去，由于噴霧干燥方法的性質(zhì)，該方法與生物大分子(包括，蛋白質(zhì)、肽和核酸)藥物不相容性，使其使用受到局限。在噴霧干燥期間，溶液或懸浮液通過氣溶膠化(aerosolization)形成液滴，然后將其通過具有充足熱能的經(jīng)加熱的氣流，以在收集顆粒以前將顆粒中的水和溶劑蒸發(fā)到理想水平。入口溫度是離開氣流源的氣流的溫度，該入口溫度水平可以根據(jù)被處理的大分子的不穩(wěn)定性來選擇。出口溫度是入口溫度、干燥產(chǎn)物所需熱負(fù)荷以及其它因素的函數(shù)。
令人出乎意料，本發(fā)明人已經(jīng)測定，本發(fā)明的顆粒具有隨著生物活性試劑含量的增加而改善的空氣動(dòng)力學(xué)性能，這一點(diǎn)在其它顆粒中未曾見到。本發(fā)明的噴霧干燥顆粒的可吸入分?jǐn)?shù)(％rf)(直徑在0.5-5.8微米的顆粒的百分率)隨著胰島素含量的增加而增加，而非如以前預(yù)期的隨著含量增加而降低。因此，使用本發(fā)明的方法，可以形成二酮哌嗪微粒，該微粒具有比以前可達(dá)到的生物活性試劑含量更高的生物活性試劑含量。
另外，令人驚訝地，本發(fā)明人已經(jīng)測定，隨著FDKP二鈉鹽在初始溶液中的濃度增加，經(jīng)噴霧干燥的FDKP二鈉鹽/胰島素組合物的胰島素穩(wěn)定性增加。穩(wěn)定性通過在40℃/75％的相對(duì)濕度下17天后胰島素的損耗來測量。例如，由包含37mg/mL(FDKP二鈉鹽/胰島素的總重)固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗8.5％的胰島素。作為比較，由包含45mg/mL固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗4.5％的胰島素，而由包含67mg/mL固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗2.7％的胰島素。
在另一項(xiàng)觀測報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)入口溫度對(duì)胰島素的穩(wěn)定性具有令人驚訝的影響。數(shù)據(jù)表明，粉末中胰島素的穩(wěn)定性隨著入口溫度的增加而增加，該穩(wěn)定性通過在40°/75％RH下17天后胰島素的損耗來測量。例如，在180℃的入口溫度下噴霧干燥的粉末損耗約4％的胰島素。作為比較，在200℃的入口溫度下噴霧干燥的粉末損耗＜1％的胰島素。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，提供了一種適用于輸送到肺部系統(tǒng)中的微粒，其中，該微粒具有小于2的粗糙度。受噴霧干燥影響的本發(fā)明的另一方面是通過粗糙度衡量的顆粒形貌，粗糙度即由顆粒尺寸分布和顆粒密度計(jì)算的該顆粒的比面積與表面積的比?？梢钥刂聘稍锊僮饕蕴峁┚哂欣绱植诙鹊奶囟ㄌ卣鞯母稍镱w粒。經(jīng)噴霧干燥的顆粒的粗糙度是顆粒的表面形貌的量度，例如，折疊度或褶合度。
先前認(rèn)為，需要粗糙度大于2以得到具有足夠分散性的顆粒，從而形成自由流動(dòng)的粉末。令人驚訝地，本發(fā)明已經(jīng)制備出了適于肺部釋放、具有小于2粗糙度的顆粒。
可以以液體或固體劑型服用本發(fā)明的微粒配制品。這些劑型可以包括溶液、懸浮液、干粉、藥片、膠囊、栓劑、用于透皮輸送的貼劑等。這些不同劑型具有獨(dú)特但相互重疊的優(yōu)點(diǎn)。固體劑型使藥物散裝運(yùn)輸便利，并可以改善藥物的穩(wěn)定性。它們還可以根據(jù)微粒的尺寸形成能夠通過吸入被特別給藥到鼻黏膜內(nèi)或肺部深處的微粒。即使當(dāng)二酮哌嗪以溶液形式輸送，它也可以促進(jìn)所締合藥物的吸收。DKP鹽中的一些(例如，鈉鹽和鉀鹽)與游離酸相比在中性和酸性pH下具有改善的穩(wěn)定性，這可以使得在胃中對(duì)經(jīng)口服的固體劑型的吸收改善了。
可以選擇二酮哌嗪鹽的反陽離子以制備具有各種溶解性的鹽。這些變化的溶解性使得溶解速率和/或固有溶解度不同。通過控制DKP鹽的溶解速率，還可以控制DKP鹽/藥物組合物中的藥物吸收速率以提供具有立即釋放和/或持續(xù)釋放特征的配制品。例如，有機(jī)化合物的鈉鹽在生物系統(tǒng)中具有高度易溶的特征，而鈣鹽在生物系統(tǒng)中具有僅僅微溶的特征。因此，由DKP鈉鹽/藥物組合物組成的配制品使藥物立即吸收，而由DKP鈣鹽/藥物組合物組成的配制品使藥物吸收較慢。包含后二兩種配制品組合的配制品可以用于使藥物立即吸收，接著使吸收持續(xù)一定時(shí)期。
生物活性試劑的二酮哌嗪鹽配制品可以口服。取決于微粒的化學(xué)性質(zhì)和尺寸，該顆粒通過胃腸道的上皮襯里吸收到血流或淋巴系統(tǒng)中。可替換地，組合物可以以溶液形式服用，其中，DKP鹽有利于藥物的吸收。另外，微?？梢砸酝耆芙獠⑶以谌芙夂蟊晃盏膽腋∫簞┬托问交蚬腆w劑型形式服用。
對(duì)于腸胃外給藥，小于5微米的微粒易于通過用于靜脈內(nèi)給藥的針孔。合適的藥學(xué)載體(例如，磷酸鹽緩沖鹽水)是已知的并且是商業(yè)可得的。類似地，微?？梢云は隆⒓∪饣蚋骨粌?nèi)注射或植入。另外，微粒可以置于可植入裝置內(nèi)以利于持續(xù)釋放和/或可控釋放。
對(duì)于局部給藥或透皮給藥，微?？梢岳眠m于給藥載體和場所的方法懸浮于適用于給藥的合適藥學(xué)載體中。例如，微粒可以在pH約為7.4的緩沖鹽溶液中或在例如礦物油的藥膏中給藥到眼中。劑型依賴于待釋放的化合物以及釋放的速率。微?；蚓奂纬赡ぁA片或藥片的微粒與被混合的化合物一起可以以藥膏、乳膏或貼劑形式給藥到皮膚上。合適的藥學(xué)載體是已知的并且是商業(yè)可得的。還可以考慮黏膜給藥，包括，口腔給藥、陰道給藥、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥。
肺部輸送可以利用包括本發(fā)明微粒的干粉非常有效地完成，并且可以導(dǎo)致快速吸收到循環(huán)系統(tǒng)(血流)中。干粉吸入器是本領(lǐng)域已知的，在兩篇標(biāo)題均為“Unit Dose Capsules and Dry Powder Inhaler”的U.S.專利申請(qǐng)09/621,092和10/655,153中描述了特別合適的吸入器系統(tǒng)，這些文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。在標(biāo)題為“Method for Drug Delivery to the PulmonarySystem”的U.S.專利6,428,771中可以找到關(guān)于利用包括二酮哌嗪的微粒的肺部輸送系統(tǒng)的信息，該文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。以下實(shí)施例意欲說明本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方式，但并不意味著將本發(fā)明限制于以下所述。
實(shí)施例實(shí)施例1FDKP二鈉鹽的制備方法A將13克富馬酰二酮哌嗪(FDKP)(28.73mmol，1當(dāng)量)置于裝有回流冷凝器、磁力攪拌棒和溫度計(jì)的250mL 3口圓底燒瓶中。該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。將水(150mL)和50％氫氧化鈉(4.48g，1.95當(dāng)量)依次加入燒瓶中。將所得黃色溶液加熱到50℃，并保持2小時(shí)。然后，將溶液熱濾以除去任意不可溶物質(zhì)。將水通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從樣品中除去。將獲得的固體在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。然后，分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鈉含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約90％到約95％。
分子式C20H26N4Na2O8·1.4809H2O通過Karl Fischer滴定測定的％水5.1％元素分析計(jì)算值C 45.92 H 5.58 N 10.71 Na 8.79測試值C 45.05 H 5.23 N 10.34 Na 9.18滴定97％二鈉鹽(重量百分比)表1.激光衍射顆粒尺寸分析(制備方法A顆粒)


VMD＝體積中值直徑；GSD＝幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差實(shí)施例2.FDKP二鈉鹽的制備方法B將13克FDKP(28.73mmol，1當(dāng)量)和乙醇(150mL)置于裝有回流冷凝器、磁力攪拌棒和溫度計(jì)的250mL 3口圓底燒瓶中。該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。將漿液加熱到50℃。將氫氧化鈉50％w/w的水溶液(4.71g，2.05當(dāng)量)一次性加入。將所得漿液在50℃下加熱2小時(shí)。然后，將反應(yīng)物冷卻到室溫(20-30℃)，并真空過濾分離出固體。將獲得的鹽采用乙醇(300mL)和丙酮(150mL)洗滌，并在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。不需進(jìn)行進(jìn)一步純化。然后，分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鈉含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約90％到約95％。
分子式C20H26N4Na2O8·1.4503H2O通過Karl Fischer滴定測定的％水5％元素分析計(jì)算值C 45.97 H 5.57 N 10.72 Na 8.8測試值C 46.28 H 5.26 N 10.60Na 8.96滴定98.8％二鈉鹽(重量百分比)表2.激光衍射顆粒尺寸分析(制備方法B顆粒)


VMD＝體積中值直徑；GSD＝幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差實(shí)施例3.FDKP二鋰鹽的制備方法A將10克FDKP(22.10mmol，1當(dāng)量)和100mL水置于裝有回流冷凝器、磁力攪拌棒和溫度計(jì)的200mL 3口圓底燒瓶中。該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。在另一單獨(dú)燒瓶中，制備氫氧化鋰(1.81g，1.95當(dāng)量)在40mL水中的水性溶液。一旦所有氫氧化鋰已經(jīng)溶解了，將該溶液一次性加入FDKP的水性漿液中。將所得溶液加熱到50℃，并保持1小時(shí)。然后，將反應(yīng)物冷卻到室溫，并過濾以除去任意不可溶顆粒。將水通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從樣品中除去。將獲得的固體在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。然后，分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鋰含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約98％。
分子式C20H26N4Li2O8·0.0801H2OKarl Fischer0.31％元素分析計(jì)算值C 51.57 H 5.66 N 12.03 Li 2.98測試值C 50.98 H 5.74 N 11.95 Li 2.91滴定98.3％二鋰鹽(重量百分比)實(shí)施例4.FDKP二鉀鹽的制備方法A將12克FDKP(26.52mmol，1當(dāng)量)置于裝有回流冷凝器、磁力攪拌棒和溫度計(jì)的250mL 3口圓底燒瓶中。該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。將氫氧化鉀(0.5N，105g，1.98當(dāng)量)加入該燒瓶中。將所得溶液加熱到50℃，并保持2小時(shí)。然后，將反應(yīng)物冷卻到室溫，并將水通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從樣品中除去。將獲得的固體在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。然后，分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鉀含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約95％到約98％。
分子式C20H26N4K2O8·0.4529 H2OKarl Fischer4.98％元素分析計(jì)算值C 44.75 H 5.05 N 10.44 K 14.56測試值C 44.88 H 4.74 N 10.36 K 14.34滴定97.0％二鉀鹽(重量百分比)實(shí)施例5.FDKP二鉀鹽的制備方法B將10克FDKP(22.10mmol，1當(dāng)量)和乙醇(150mL)置于裝有回流冷凝器、磁力攪拌棒和溫度計(jì)的250mL 3口圓底燒瓶中。該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。將漿液加熱到50℃。將氫氧化鉀(10 N，4.64g，2.10當(dāng)量)一次性加入。將所得漿液在50℃下保持最少3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫(20-30℃)，并真空過濾分離出固體。將獲得的鹽采用乙醇(100mL)和丙酮(200mL)洗滌，并在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。不需進(jìn)一步純化。然后，分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鉀含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約94％到約98％。
分子式C20H26N4K2O8·0.6386 H2OKarl Fischer2.13％元素分析計(jì)算值C 44.47 H 5.09N 10.37 K 14.47測試值C 44.48 H 5.03N 10.31 K 13.92滴定97％二鉀鹽(重量百分比)實(shí)施例6.FDKP二鈉-胰島素微粒的制備方法A將2.5克FDKP二鈉鹽(制備方法A)置于裝有磁力攪拌棒的250mL燒杯中。將原料懸浮于75mL的去離子水中。將胰島素(0.84g)加入FDKP鹽的懸浮液中。將所得漿液采用NH4OH滴定至8.3pH以形成溶液。將FDKP二鈉鹽和胰島素溶液采用去離子水調(diào)至體積100mL，并通過0.22μm的聚醚砜膜過濾。將該溶液利用BUCHIMini Spray Dryer B-191(Buchi Labortechnik AG，Switzerland)在如下條件下噴霧干燥。
入口溫度設(shè)置為170℃出口溫度＝75℃最大采氣量的80％霧化＝600l/hr干燥氮?dú)庾畲笪锪媳梦俾实?5％(8.5ml/min)噴嘴冷卻器回水22℃實(shí)施例7.FDKP二鈉-胰島素微粒的制備方法B將5克FDKP二鈉鹽(制備方法B)置于裝有磁力攪拌棒的250mL燒杯中。將原料懸浮于75mL的去離子水中。將胰島素(1.68g)加入FDKP鹽的懸浮液中。將所得漿液采用NH4OH滴定至8.3pH以形成溶液。將FDKP二鈉鹽和胰島素溶液采用去離子水調(diào)至體積100mL，并通過0.22μm的聚醚砜膜過濾。將該溶液利用BUCHIMini Spray Dryer B-191(Buchi Labortechnik AG，Switzerland)在如下條件下噴霧干燥。
入口溫度設(shè)置為149℃出口溫度＝75℃最大采氣量的80％霧化＝600l/hr干燥氮?dú)庾畲笪锪媳梦俾实?5％(8.5ml/min)噴嘴冷卻器回水23℃實(shí)施例8.表征FDKP二鈉-胰島素微粒將實(shí)施例6和7中所描述的微粒進(jìn)行激光衍射顆粒尺寸分析(SympatecGmbH，Germany)(圖1A和1B)。實(shí)施例6的顆粒具有87.93％的平均可吸入分?jǐn)?shù)(根據(jù)0.5-5.8微米的USP定義)，具有1.60的標(biāo)準(zhǔn)偏差和1.82的％CV(變差系數(shù))。實(shí)施例7的顆粒具有81.36％的平均可吸入分?jǐn)?shù)，具有4.20的標(biāo)準(zhǔn)偏差和5.16的％CV。
實(shí)施例9.FDKP二鈉-胰島素的肺部給藥將包含F(xiàn)DKP二鈉鹽和胰島素的干粉在開始進(jìn)餐時(shí)吸入。包含干粉的顆粒優(yōu)選具有約0.5-5.8微米的尺寸。精確的劑量遵醫(yī)囑，但通常為每劑量約5-150單位胰島素。由這種給藥方案進(jìn)行胰島素吸收模擬生理學(xué)上第一階段的胰島素釋放，并削弱了餐后血糖偏移。
實(shí)施例10.口服劑型的制備方法將實(shí)施例6或7中所描述的經(jīng)噴霧干燥的FDKP二鈉/胰島素粉末裝入硬質(zhì)凝膠膠囊中。該膠囊可以包含約50-100mg的粉末。實(shí)施例6和7中制備的FDKP鹽/胰島素粉末中胰島素為25重量％，胰島素活性為約26單位/mg。因此，50mg為約1300單位，這明顯高于通常劑量。將約2-30mg FDKP鹽/胰島素粉末與甲基纖維素(本領(lǐng)域已知的其它增量劑)混合以彌補(bǔ)所需質(zhì)量差額。
實(shí)施例11.口服FDKP二鈉-胰島素將包含F(xiàn)DKP鹽和胰島素的膠囊飯前服用。精確的劑量遵醫(yī)囑，但通常服用量為每劑量約10-150單位胰島素。隨后的胰島素吸收削弱了餐后血糖偏移。這種口服胰島素配制品用于替代患有糖尿病的患者的飯前胰島素注射。另外，通過胃腸道吸收的胰島素模擬了內(nèi)原胰島素分泌。內(nèi)原胰島素通過胰腺分泌到門脈循環(huán)中?？诜笪盏囊葝u素也會(huì)直接進(jìn)入門脈循環(huán)中。因此，胰島素給藥的口服途徑使胰島素輸送到肝臟中的作用場所中，為控制葡萄糖水平提供了可能性，同時(shí)限制對(duì)胰島素的系統(tǒng)藥物暴露(systemic exposure)。利用胰島素和FDKP二酸形式組合的口服胰島素輸送受FDKP二酸在低pH環(huán)境的胃腸道中溶解性差的阻礙。然而，F(xiàn)DKP鹽提供了局部緩沖作用，該作用促進(jìn)了它們?cè)诘蚿H下溶解。
實(shí)施例12.FDKP二鈉鹽的制備方法C將5克富馬酰二酮哌嗪(FDKP，221.01mmol，1當(dāng)量)，水(200mL)和10 N氫氧化鈉(21.9mL，437.61mmol，1.98當(dāng)量)加入裝有回流冷凝器、懸臂式攪拌器、氮?dú)馊肟诤蜏囟扔?jì)的1升4口圓底燒瓶中。將混合物加熱到50℃以得到黃色溶液，將乙醇(650mL)在15分鐘內(nèi)加入。當(dāng)添加完成后，將漿液在50℃下保持30-60分鐘。將反應(yīng)混合物真空過濾，并將經(jīng)分離的固體采用乙醇(150mL)和丙酮(150mL×2)洗滌，并在真空烘箱中(50℃，30英寸汞柱)干燥整夜。不需進(jìn)行進(jìn)一步純化。分析該鹽的水分含量(Karl Fischer)和鉀含量(元素分析和滴定)。該鹽的產(chǎn)率為約90％到約95％。
Karl Fischer7.19％元素分析計(jì)算值C 44.91 H 5.70N 10.47 Na 8.6測試值C 45.29 H 5.47N 10.59 Na 8.24滴定98.8％二鈉鹽(重量百分比)以下是根據(jù)本發(fā)明的各種配制品所描述的各種方法。
實(shí)施例13.通過噴霧干燥制備的FDKP鹽/胰島素粉末將FDKP二鈉鹽(5g)溶于去離子水中(150mL)，并加入胰島素(1.69g)。將懸浮液的pH采用氫氧化銨(NH4OH)調(diào)節(jié)至8.3以得到溶液，該溶液采用去離子水稀釋到200mL并過濾。該溶液采用以下條件噴霧干燥入口溫度-200℃出口溫度-80℃霧化氣體-600升N2/hr處理氣體-最大量的80％將噴霧噴嘴冷卻到28℃分析所得顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，數(shù)據(jù)列于表3中。
表3.經(jīng)噴霧干燥的FDKP二鈉/胰島素的空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

表3示出了可吸入分?jǐn)?shù)(％rf)(該分?jǐn)?shù)是直徑為0.5-5.8微米的顆粒的百分率)，卸載過程中從藥桶中倒出的粉末的百分率(％倒空)，每單位填充量中可吸入部分的百分率(％rf填充，％rf×％倒空，這測量了在從藥桶中倒出的粉末中可吸入顆粒的％)、質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)，入口℃(以攝氏度計(jì)的入口溫度)，負(fù)載百分率(％負(fù)載-顆粒中胰島素的含量，以重量％計(jì))和干燥過程中的損耗(LOD)(粉末中殘余水的量度，以當(dāng)粉末在烘箱中干燥整夜時(shí)所除去的％揮發(fā)性原料來表達(dá))。
通過激光衍射測量的顆粒尺寸具有約2μm-15μm的尺寸范圍，數(shù)據(jù)列于表4中和圖2中。
表4


利用掃描電子顯微鏡(SEM)研究顆粒的形貌。具有代表性的SEM示于圖3中。顆粒形貌為塌陷的空心球體。
二鈉鹽/胰島素顆粒的穩(wěn)定性在加速室溫條件下(400°/75％相對(duì)濕度[RH])進(jìn)行評(píng)估。與通過凍干法制備的對(duì)照配制品相比，經(jīng)噴霧干燥的顆粒具有極高的胰島素穩(wěn)定性，該胰島素穩(wěn)定性通過胰島素的降解來測量(圖4)。
評(píng)估在噴霧干燥以前的FDKP二鈉鹽/25％胰島素溶液的初始濃度對(duì)最終顆粒穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)(圖5)表明，顆粒中胰島素的穩(wěn)定性隨著溶液濃度的增加而增加，該穩(wěn)定性根據(jù)在40°/75％RH下17天后通過胰島素的損耗來測量。
實(shí)施例14.采用有機(jī)溶劑進(jìn)行的FDKP鹽/胰島素溶液的溶劑/反溶劑沉淀沉淀使用諧波超聲霧化來控制。也可應(yīng)用交替氣穴法以及高剪切混合和均質(zhì)化。
將FDKP的二鈉鹽(5g)溶于去離子水(80mL)中。將胰島素(0.65g)加入該溶液中以產(chǎn)生懸浮液。將懸浮液的pH采用NH4OH調(diào)節(jié)至8.3以得到溶液，該溶液采用去離子水稀釋到100mL并過濾。顆粒通過如下方法沉淀將胰島素/FDKP二鈉鹽的溶液與乙醇以1∶5的比通過一個(gè)在20kHz和40kHz頻率下振動(dòng)的雙入口霧化料斗(duel inletatomization horn)抽吸。將沉淀物收集在包含乙醇(200mL)的媒介瓶中。沉淀后，將材料采用乙醇洗滌，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或通過將氮?dú)夤呐荽颠^懸浮液來干燥。顆粒包含12.5重量％胰島素。顆粒形貌通過SEM評(píng)估(圖6)。
圖6A(10k×)和圖6B(20k×)所示的顆粒在1-5微米的范圍內(nèi)，同時(shí)在較低的放大倍數(shù)下，看到在10-40微米范圍內(nèi)的顆粒(圖6C，2.5k×和圖6D，1.0k×)。如下是本發(fā)明人的非約束性假設(shè)在此項(xiàng)研究中所利用的干燥方法使初始顆粒重結(jié)晶成更大的次級(jí)顆粒，并且，使用將有機(jī)組分和水性組分在整個(gè)干燥過程(例如噴霧干燥)中維持在恒定比的方法可以維持初級(jí)顆粒而沒有形成明顯數(shù)量的次級(jí)顆粒。
實(shí)施例15.二銨鹽的原位形成和配制品FDKP或SDKP(琥珀酰DKP)二銨鹽/胰島素顆粒通過噴霧干燥形成。對(duì)于包含25％胰島素的FDKP銨鹽/胰島素配制品給出了典型的過程。
將FDKP(5g)懸浮于去離子水(150mL)中，并采用氫氧化銨(NH4OH)滴定至7.5-8.0pH。將胰島素(1.69g)加入所得溶液(FDKP)中以得到懸浮液。將懸浮液的pH采用氫氧化銨(NH4OH)調(diào)節(jié)至8.3以得到溶液，該溶液采用去離子水稀釋到200mL并過濾。該粉末在如下條件下通過噴霧干燥溶液制備。
入口溫度-200℃出口溫度-80℃霧化氣體-600升N2/hr處理氣體-最大量的80％將噴霧噴嘴冷卻到28℃二銨鹽的％rf比二鈉鹽的％rf高約10％。反陽離子對(duì)顆粒性能具有很大影響。而且，50％FDKP銨鹽/胰島素粉末的％rf與相應(yīng)的25％FDKP銨鹽/胰島素粉末的％rf是相當(dāng)?shù)摹＿@點(diǎn)令人驚訝，因?yàn)橛蒄DKP游離酸通過凍干法制備的顆粒的％rf隨著胰島素的增加而降低。
分析所得顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，數(shù)據(jù)列于表5中。
表5.經(jīng)噴霧干燥的FDKP二銨/胰島素和SDKP二銨/胰島素的空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)


通過激光衍射測量顆粒尺寸，數(shù)據(jù)列于表6和圖7-9中。
表6

包含25％胰島素(w∶w)的FDKP二銨鹽制劑的顆粒尺寸通過激光衍射測定，實(shí)驗(yàn)表明采用25％胰島素配制的FDKP銨鹽的尺寸范圍為約1.7μm-8.4μm(圖7和表7)。
表7

包含50％胰島素(w∶w)的FDKP二銨鹽制劑的顆粒尺寸通過激光衍射測定，實(shí)驗(yàn)表明采用50％胰島素配制的FDKP銨鹽的尺寸范圍為約1.6μm-8.8μm(表8)。
表8

包含25％胰島素(w∶w)的SDKP二銨鹽制劑的顆粒尺寸通過激光衍射測定，實(shí)驗(yàn)表明采用25％胰島素配制的SDKP銨鹽的尺寸范圍為約1.7μm-9.3μm。
利用掃描電子顯微鏡研究顆粒的形貌。具有代表性的SEM示于圖10(FDKP)和圖11(SDKP)中。顆粒形貌為塌陷的空心球體。
二銨鹽/胰島素顆粒的原位成鹽和配制品的穩(wěn)定性在加速室溫條件下(40°/75％RH)進(jìn)行評(píng)估。與通過凍干法制備的對(duì)照配制品相比，經(jīng)噴霧干燥的顆粒具有很高的胰島素穩(wěn)定性，該胰島素穩(wěn)定性通過胰島素的降解(FDKP，圖12；SDKP，圖14)和去氨基降解物的形成(A21)(FDKP，圖13；SDKP，圖15)來測量。
實(shí)施例16.表征經(jīng)噴霧干燥的微粒經(jīng)噴霧干燥的FDKP鹽/胰島素顆粒在空氣動(dòng)力學(xué)性能中具有令人驚訝、出乎意料的趨勢。先前觀察到，由DKP游離酸微粒形成的含胰島素微粒的空氣動(dòng)力學(xué)性能隨著胰島素含量的增加而降低，上述含胰島素微粒通過將胰島素負(fù)載到DKP游離酸微粒上、并將溶劑通過凍干法除去來制備。例如，25％負(fù)載的顆粒的％rf(可吸入分?jǐn)?shù))顯著低于5％負(fù)載的顆粒的％rf。對(duì)于包含胰島素的經(jīng)噴霧干燥的FDKP鹽微粒，觀察到相反的趨勢。隨著胰島素負(fù)載的增加，％rf增加。
制備具有11.4％、50.0％、70.0％或90.0％胰島素含量(w∶w)的FDKP二鈉鹽的噴霧干燥粉末。圖16表明，隨著胰島素負(fù)載的增加，％rf增加。
在具有11.4％、50.0％、70.0％或90.0％胰島素含量(w∶w)的經(jīng)噴霧干燥的FDKP二銨鹽/胰島素粉末中，也觀察到類似的趨勢。
評(píng)估在噴霧干燥以前的FDKP二鈉鹽溶液的初始濃度對(duì)最終胰島素穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)表明，粉末中的胰島素穩(wěn)定性隨著溶液濃度的增加而增加，穩(wěn)定性通過在40°/75％的相對(duì)濕度下17天后胰島素的損耗來測量。例如，由包含37mg/mL固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗8.5％的胰島素。作為比較，由包含45mg/mL固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗4.5％的胰島素，而由包含67mg/mL固體的溶液噴霧干燥得到的粉末損耗2.7％的胰島素。
評(píng)估用于噴霧干燥FDKP二鈉鹽和胰島素的溶液以形成包含50％胰島素的顆粒的入口溫度對(duì)最終顆粒胰島素穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)表明，粉末中胰島素的穩(wěn)定性隨著入口溫度的增加而增加，該穩(wěn)定性通過在40°/75％RH下17天后胰島素的損耗來測量。例如，在180℃的入口溫度下噴霧干燥的粉末損耗約4％的胰島素。作為比較，在200℃的入口溫度下噴霧干燥的粉末損耗＜1％的胰島素。
另外，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，適用于肺部輸送的這些顆粒具有約1的粗糙度。
除非另有指明，本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的數(shù)量、以及表示分子量、反應(yīng)條件等性質(zhì)的所有數(shù)字都應(yīng)當(dāng)被理解為在所有情況下，用術(shù)語“大約”加以了修飾。因此，除非有相反含義的說明，本說明書和所附權(quán)利要求書中示出的數(shù)量參數(shù)都是約數(shù)，它們可以根據(jù)本發(fā)明想要獲得的性質(zhì)而變動(dòng)。至少，并且并非對(duì)權(quán)利要求書范圍等同原則的應(yīng)用加以限制，每個(gè)數(shù)量參數(shù)至少應(yīng)按照?qǐng)?bào)道的有效數(shù)字的數(shù)，以及應(yīng)用普通的湊整技術(shù)來解釋。雖然示出本發(fā)明寬廣范圍的數(shù)字范圍和參數(shù)是約數(shù)，但是特別實(shí)施例中所示的數(shù)值卻被盡可能地精確報(bào)道。但是，任何數(shù)值，必然含有一定誤差，這是它們各自的檢驗(yàn)測量方法中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差必然導(dǎo)致的。
除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾，描述本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“一個(gè)”、“一種”和“該”(“所述”)以及類似提法應(yīng)當(dāng)被理解為既包括單數(shù)又包括復(fù)數(shù)。本文中數(shù)值范圍的引述僅僅用作速記方法，其包括該范圍內(nèi)每個(gè)單獨(dú)的值。除非本文另有指明，每個(gè)單獨(dú)的值被包括進(jìn)說明書，就像它們?cè)诒疚膫€(gè)別引述一樣。本文所述的所有方法都可以以任何合適的順序來進(jìn)行，除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾。除非另有指明，本文提供的任何及所有例子，或者示例性的語言(例如，“例如”)僅用來更好地闡述本發(fā)明，而非對(duì)發(fā)明范圍加以限制。說明書中任何語句都不應(yīng)被解釋為表示對(duì)本發(fā)明的實(shí)踐來說必要的、未被要求保護(hù)的要素。
本文公開的本發(fā)明的替換性要素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應(yīng)被理解為限制。每個(gè)組成員可被個(gè)別提到和被個(gè)別要求保護(hù)，或以與該組其它成員或本文中找到的其它要素的任何組合被提到和要求保護(hù)?？梢灶A(yù)見到，為了方便和/或可專利性的理由，組中的一個(gè)或多個(gè)成員可被包括進(jìn)一組或從中刪除。當(dāng)任何此類包括或刪除發(fā)生時(shí)，說明書在本文中被看作為含有經(jīng)過改動(dòng)的組，因此滿足對(duì)所附權(quán)利要求書中所用的任意和全部馬庫什組的支持。
本文中描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，其包括發(fā)明人已知用來開展本發(fā)明的最佳模式。當(dāng)然，在閱讀前述說明書的基礎(chǔ)上，對(duì)這些優(yōu)選實(shí)施方式中的改動(dòng)對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是明顯的。本發(fā)明的發(fā)明人期待本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地采用此類改動(dòng)，發(fā)明人希望本發(fā)明以除了本文特別描述的方式之外的方式被實(shí)現(xiàn)。因此，只要適用法律允許，本發(fā)明包括對(duì)所附權(quán)利要求中提到的主體進(jìn)行的所有改動(dòng)和等同物。此外，所有可能的變化中，上面提到的要素的任何組合都被包括進(jìn)本發(fā)明，除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾。
此外，本說明書中提到了大量參考文獻(xiàn)，包括專利和印刷出版物。上述參考文獻(xiàn)和印刷出版物中的每種在此都通過引用被個(gè)別地整體包括進(jìn)本文。
最后，應(yīng)當(dāng)理解，本文公開的本發(fā)明實(shí)施方式是為了闡述本發(fā)明的原理?？梢赃M(jìn)行的其它改動(dòng)也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，舉例而言，而非限制，可按照本文的教導(dǎo)來使用本發(fā)明的替代性構(gòu)造。因此，本發(fā)明不被限制為與本文所述和所示出的完全一致。
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；所述鹽還包括至少一種陽離子；且其中，所述鹽不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的鋰鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述雜環(huán)化合物包括二酮哌嗪。
3.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
4.如權(quán)利要求3所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R1和R2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選自由琥珀?；⑽於；?、馬來?；透获R?；M成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，X是富馬?；?。
6.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述陽離子選自由鈉、鉀、鈣、鋰、三乙胺、丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺組成的組。
7.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述陽離子是鈉。
8.一種治療組合物，所述組合物包括根據(jù)式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽 式1其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；所述鹽還包括至少一種陽離子；且所述組合物還包括一種生物活性試劑。
9.如權(quán)利要求8所述的治療組合物，其中，所述生物活性試劑選自由荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)⒚庖哒{(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、反意序列、抗原、抗體和其活性片段和其類似物組成的組。
10.如權(quán)利要求9所述的治療組合物，其中，所述生物活性試劑包括胰島素。
11.如權(quán)利要求8所述的治療組合物，其中，所述組合物被配制成液體。
12.如權(quán)利要求11所述的治療組合物，其中，所述液體是溶液或懸浮液。
13.如權(quán)利要求8所述的治療組合物，其中，所述組合物包括沉淀物。
14.如權(quán)利要求13所述的治療組合物，其中，所述沉淀物被配制成適于口服、口腔給藥、直腸給藥或陰道給藥的固體劑型。
15.如權(quán)利要求14所述的治療組合物，其中，所述固體劑型選自由膠囊、藥片和栓劑組成的組。
16.如權(quán)利要求8所述的治療組合物，其中，所述組合物包括干粉。
17.如權(quán)利要求16所述的治療組合物，其中，所述干粉的顆粒具有約0.5微米到約10微米的直徑。
18.一種制備用于藥物輸送的固體組合物的方法，所述方法包括制備一種包含生物活性試劑和雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽在溶劑中的溶液；將所述溶劑通過選自由蒸餾、蒸發(fā)和凍干法組成的組的方法除去；其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu) 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；所述鹽還包括至少一種陽離子。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，所述方法還包括將所述固體微粉化以形成干粉的步驟。
20.一種制備用于藥物輸送的干粉的方法，所述方法包括；將雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的溶液噴霧干燥以形成干粉；其中，所述干粉釋放生物活性試劑；和其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有式1的結(jié)構(gòu) 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；所述鹽還包括至少一種陽離子。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述干粉的顆粒適用于肺部輸送。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述干粉的顆粒具有小于2的粗糙度。
23.一種用于輸送生物活性試劑的組合物，其中，所述組合物包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑，經(jīng)噴霧干燥以形成干粉使得所述干粉釋放所述生物活性試劑，并且所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu) 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；且所述鹽還包括至少一種陽離子。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中，所述干粉的顆粒適于肺部輸送。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中，所述干粉的顆粒具有小于2的粗糙度。
26.一種用于藥物輸送的微粒系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的組合物，其中，所述組合物釋放生物活性試劑，并且所述雜環(huán)化合物具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu) 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；且所述鹽還包括至少一種陽離子。
27.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述生物活性試劑選自由荷爾蒙、抗凝血?jiǎng)?、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素試劑、抗生素、抗病毒試劑、反意序列、抗原、抗體和其活性片段和其類似物組成的組。
28.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述組合物是干粉，其在肺部系統(tǒng)中釋放所述生物活性試劑。
29.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述藥物被輸送到所述肺部系統(tǒng)中。
30.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述生物活性試劑被吸收到全身血液循環(huán)中。
31.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述生物活性試劑局部作用在肺臟中。
32.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述組合物包括用于藥物輸送的液體，其中，所述二酮哌嗪促進(jìn)所述生物活性試劑的吸收。
33.如權(quán)利要求32所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述液體被口服。
34.如權(quán)利要求26所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述組合物包括沉淀物，其中，所述二酮哌嗪促進(jìn)所述生物活性試劑的吸收。
35.如權(quán)利要求34所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述沉淀物被口服。
36.一種用于將顆粒輸送到肺部系統(tǒng)中的方法，所述方法包括通過吸入將干粉形式的有效量生物活性試劑給予需要治療的患者，所述干粉通過如下方法制備將包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑的組合物的溶液噴霧干燥；其中，所述干粉在所述肺部系統(tǒng)中釋放所述生物活性試劑；其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu) 其中，R1或R2包括至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N或O；且所述鹽還包括至少一種陽離子。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物活性試劑輸送組合物，所述組合物包括二酮哌嗪羧酸鹽。本發(fā)明還提供了用于制備和使用所述生物活性試劑輸送組合物的相關(guān)方法。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101027057SQ200580028435
公開日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者安德里亞·勒龍-貝, 戴斯達(dá)蒂·莫耶-謝爾曼, 布賴恩·R·威爾遜 申請(qǐng)人:曼金德公司