專利名稱：針對癌癥治療的肝細胞生長因子/c－met活性的喹唑啉調(diào)節(jié)劑的制作方法
相關(guān)申請的相互參照本申請依據(jù)35 U.S.C.§119(e)，要求享有2004年7月6日提出的美國臨時專利申請第60/585,734號的優(yōu)先權(quán)；其全部內(nèi)容在此并入引作參考。
政府支持本發(fā)明由美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的第1R43CA096077-02號授權(quán)的政府支持下產(chǎn)生。政府在本發(fā)明中具有相當(dāng)?shù)臋?quán)利。
背景技術(shù)：
肝細胞生長因子(HGF；也被稱為分散因子，或SF，且在下文中被指為并被縮寫為HGF/SF)是一種多效的生長因子，其刺激細胞生長、細胞運動性、形態(tài)發(fā)生和血管生成。HGF/SF被作為一種無活性的單體(約100kDa)生成，其被蛋白水解轉(zhuǎn)化為它的活性形式?；钚缘腍GF/SF是一種肝素結(jié)合的異二聚體蛋白，由62kDaα鏈和34kDaβ鏈組成。HGF/SF對于肝實質(zhì)、上皮和內(nèi)皮細胞是一種有效的促細胞分裂原。Matsumoto，K.；Nakamura，T.″Hepatocyte growthfactor(HGF)as a tissue organizer for organogenesis andregeneration(肝細胞生長因子(HGF)作為針對器官發(fā)生和再生的組織組織者).″Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239，639-44；Boros，P.；Miller，C.M.″Hepatocyte growth factora multifunctionalcytokine(肝細胞生長因子一種多功能細胞因子).″Lancet 1995，345，293-5.其刺激內(nèi)皮細胞的生長并也充當(dāng)抗內(nèi)皮細胞死亡的存活因子。Morishita，R.；Nakamura，S.；Nakamura，Y.；Aoki，M.；Moriguchi，A.；Kida，I.；Yo，Y.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.；Higaki，J.；Ogihara，T.″Potential role of an endothelium-specific growth factor，hepatocytegrowth factor，on endothelial damage in diabetes(內(nèi)皮特異生長因子，肝細胞生長因子對糖尿病中的內(nèi)皮損傷的潛在作用).″Diabetes 1997，46，138-42。合成的以及通過血管平滑肌細胞分泌的HGF/SF刺激內(nèi)皮細胞增殖、遷移及在體外分化成毛細管樣的導(dǎo)管。Grant，D.S.；Kleinman，H.K.；Goldberg，I.D.；Bhargava，M.M.；Nickoloff，B.J.；Kinsella，J.L.；Polverini，P.；Rosen，E.M.″Scatter factor inducesblood vessel formation in vivo(分散因子在體內(nèi)誘導(dǎo)血管形成).″Proc.Natl.Acad.Sd.USA 1993，90，1937-41；以及Morishita，R.；Nakamura，S.；Hayashi，S.；Taniyama，Y.；Moriguchi，A.；Nagano，T.；Taiji，M.；Noguchi，H.；Takeshita，S.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.；Higaki，J.；Ogihara，T.″Therapeutic angiogenesis induced by humanrecombinant hepatocyte growth factor in rab bit hind limb ischemiamodel as cytokine supplement therapy(在兔后肢局部缺血模型中通過人類重組肝細胞生長因子作為細胞因子補充治療誘導(dǎo)的治療學(xué)的血管生成).″Hypertension 1999，33，1379-84.含HGF/SF的植入物在小鼠皮下組織和大鼠角膜誘發(fā)新血管從外圍組織生長。HGF/SF蛋白在新血管形成包括在腫瘤中的部位表達。Jeffers，M.；Rong，S.；Woude；G.F.″Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling intumorigenicity and invasion/metastasis(肝細胞生長因子/分散因子-Met在致瘤性及侵入/轉(zhuǎn)移中的信號傳導(dǎo)).″J.Mol.Med.1996，74，505-13；及Moriyama，T.；Kataoka，H.；Koono，M.；Wakisaka，S.″Expressionof hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-met inbrain tumorsevidence for a role in progression of astrocytictumors(肝細胞生長因子/分散因子及其受體c-met在腦腫瘤中的表達針對在星細胞形腫瘤進行中的作用的證據(jù)).″Int.J.Mol.Med.1999，3，531-6)。這些發(fā)現(xiàn)暗示在生理和病理條件下，HGF/SF在血管的形成和修復(fù)中扮演重要角色。血管生成蛋白的更多討論可在美國專利第6,011,009和5,997,868號中找到，兩者都在此全部并入引作參考。
人類惡性膠質(zhì)瘤是最常見的被診斷的原發(fā)性腦腫瘤，僅在美國，每年就有16,800例新病例和13,100例死亡的報道。盡管在顯微神經(jīng)外科、放射療法、神經(jīng)影像，及新穎的化學(xué)治療劑和遞送策略中有四十年的進步，但從診斷患有惡性膠質(zhì)瘤的時間起的平均存活時間是4個月(不經(jīng)治療)到少于一年(經(jīng)過手術(shù)和輻射)。在診斷后的五年，僅有5％或更少的患者將存活。惡性膠質(zhì)瘤的高死亡率和缺乏有效治療迫切需要廣泛尋找新穎的療法，其獨自或與其他傳統(tǒng)療法結(jié)合，可根除原發(fā)性腦腫瘤并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。分子藥物治療學(xué)方法，例如基因療法、反義寡核苷酸、免疫療法，及受體酪氨酸激酶(RTKs)的小分子抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶和基質(zhì)金屬蛋白酶已帶來了對于發(fā)展新的人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的恢復(fù)的興趣和增加的希望(optimism)。
血管生成——新血管的形成被腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移所需要。惡性膠質(zhì)瘤，由高增殖率和廣泛的血管化被證明為腦腫瘤的最有攻擊性的形式，關(guān)鍵依賴于建立足夠的血液供給。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是主要的血管生成因子，且顯示伴隨更高程度的星形細胞腫瘤的增加的表達。VEGF的表達是在神經(jīng)膠質(zhì)細胞向惡性膠質(zhì)瘤細胞的轉(zhuǎn)化中的特征步驟。此外，VEGF是在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中造成開放血腦屏障的生長因子之一。例如伴隨反義寡核苷酸、抗VEGF抗體或可溶的VEGFR-1的VEGF生物利用度的降低已成功地顯著減少了在小鼠和大鼠中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。另一緊密相關(guān)的血管生成因子，HGF/SF也顯示了在更高程度的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中增加的表達，暗示了一些途徑在晚期腫瘤中是有效的。HGF/SF與c-Met也被涉及在星形細胞腫瘤的發(fā)展和進行中。HGF/SF在體外不僅刺激了惡性膠質(zhì)瘤的增殖，還刺激了神經(jīng)微血管內(nèi)皮細胞的增殖。根據(jù)這一觀察，HGF/SF基因轉(zhuǎn)移提高了體外和體內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長及血管生成。
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)在美國和其他工業(yè)化的國家，雖然僅(just)是第九和第十(取決于性別)種最常被診斷的癌癥但卻是第四種最常見的癌癥相關(guān)的死亡率的原因。在人類中，上至95％的病例在器官外分泌的導(dǎo)管被覆細胞的(cell-lining)部分中產(chǎn)生。每年，在美國大約29,000的人被診斷為胰腺的胰癌。在診斷期，超過80％的患者具有局部晚期的(advanced)或轉(zhuǎn)移的疾病。如果不經(jīng)治療，對于晚期癌癥的中值生存期從診斷時間起僅3.5個月，其可輔以有效的最高級的治療選擇被提高至僅6個月。帶有導(dǎo)管表型的癌的突出的間質(zhì)成分暗示鄰近的組織可經(jīng)由旁分泌釋放可溶因子而彼此影響。HGF/SF通過宿主基質(zhì)產(chǎn)生，且與胰腺癌的上皮成分的發(fā)育和/或進程有關(guān)。此有效的生長和存活因子在腫瘤血管生成——一件進行PDAC所需的事件中起重要作用。近來的信息表明HGF/SF可在腫瘤細胞的亞群中誘導(dǎo)特定細胞移動(motogenic)或促有絲分裂反應(yīng)。
許多胰腺癌細胞系，以及患者活組織檢查樣品的大部分已顯示出表達/過表達c-Met——針對HGF/SF的受體。此外，PDAC是第一個被報道的c-met和HGF/SF都過表達的人類癌癥。在原位小鼠模型中，c-Met特異性阻斷肽抑制人類胰腺癌細胞的生長、侵入和轉(zhuǎn)移。
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的醫(yī)學(xué)管理對腫瘤學(xué)專家提出了重要的治療挑戰(zhàn)。手術(shù)僅向15-20％的患者提供，他們的腫瘤是局部的。目前對于不打算進行手術(shù)，或在手術(shù)切除后癌癥復(fù)發(fā)的具有胰腺的胰癌患者的治療不存在普遍議定的指導(dǎo)方針。幾乎70％的患者大于65歲；且這些人中80％將患有疾病相關(guān)的癥狀，其限制了遞送可能的毒性化學(xué)療法的能力。5 FU、絲裂霉素C和順鉑已被使用，但PDAC與其他常見存在的實體惡性腫瘤相比是較少化學(xué)敏感的，其對于少于10％的通常藥劑具有最好的應(yīng)答率。在胰腺的局部晚期的、不能切除的腺癌中，除化學(xué)療法作為標準治療外，處方經(jīng)常是進行輻射。然而，PDAC是一種高度轉(zhuǎn)移癌，且在遠端轉(zhuǎn)移被確立時，輻射的優(yōu)勢喪失。因此，對于胰腺的晚期腺癌的標準醫(yī)學(xué)治療僅包括化學(xué)治療藥物，其迄今為止具有延長的平均患者存活時間從不介入的約3.5個月至僅約6個月。迫切需要新的針對PDAC的臨床治療的治療方法。
類似于其他惡性腫瘤，PDAC部分地以內(nèi)皮細胞過度增殖的病灶為特征，且血管生成因子的表達和微血管密度與患有胰腺癌的患者中的預(yù)后不良有關(guān)。PDAC細胞過表達多種促有絲分裂的和血管生成的生長因子，包括HGF/SF、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)、成纖維細胞生長因子(FGFs)和血小板衍生的生長因子β(PDGF-β)。
HGF的小分子調(diào)節(jié)劑已在美國專利第6,589,997號、美國專利第6,610,726號，以及Christensen，J.G.；Burrows，J.；Salgia，R.″c-Met asa target for human cancer and characterization of inhibitors fortherapeutic intervention(c-Met作為對于人類癌癥的靶和針對治療學(xué)介入的抑制劑的鑒別).″Cancer Letters 2004，225，1-26中被討論；所有內(nèi)容被合并在此引作參考。
本發(fā)明涉及抑制或?qū)笻GF/SF活性或表現(xiàn)至少一種生物活性的有機小分子的確認，所述活性經(jīng)由HGF抑制劑或拮抗劑進行表現(xiàn)，且因此用于期望抑制HGF/SF活性的疾患或疾病，例如癌癥或其他增殖異常的疾病的治療或預(yù)防中。
所有此處引文被完整合并于此引作參考。此處任何參考的引用不是對這樣的參考可用作“現(xiàn)有技術(shù)”對抗本申請的許可。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有可用于調(diào)節(jié)，并優(yōu)選地抑制或?qū)笻GF/SF活性的生物性質(zhì)的化合物和組合物。所述化合物和組合物顯示了如果不是多種，那么就是一種與HGF/SF抑制劑或拮抗劑相同的生物活性。這樣的化合物和組合物的用途包括癌癥或其他增殖異常的疾病的治療和預(yù)防。應(yīng)指出的是，盡管理論上本發(fā)明的化合物抑制或拮抗這樣的活性，但申請人決不受這一理論的限制，且本發(fā)明的化合物用于治療任何指出的各種疾患，而不考慮它們的活性是否涉及HGF/SF本身。
在一方面，本發(fā)明包括含有下列式I化合物的組合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地每次出現(xiàn)時各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的(heteroaliphatic)、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；以及任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2、X3和X4為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或X1和X2與它們所連接的氮一起，或者X3和X4與它們所連接的氮一起，獨立地為任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在另一方面，本發(fā)明的一些化合物落入下列式II的結(jié)構(gòu)通式中 或其藥物上可接受的鹽，其中，每次出現(xiàn)時獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的(heteroaliphatic)、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；且任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或X1和X2與它們連接的氮原子一起可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖C為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在另一方面，本發(fā)明涉及組合物，包括藥物組合物，其含有一或多種式I或II的化合物，可用于多種目的，其包括但不限于癌癥和其他增殖異常疾病的預(yù)防和治療。
在另一方面，本發(fā)明涉及通過向需要式I或II的化合物，或包含式I或II的化合物的藥物組合物的受治療者或患者進行給藥，進行預(yù)防或治療增殖異常的疾病，例如但不限于癌癥的方法。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I或II的化合物作為制備向需要其的受治療者或患者進行給藥來預(yù)防或治療增殖異常的疾病，例如但不限于癌癥的藥劑的應(yīng)用。
附圖簡述

圖1[A]說明了通過本發(fā)明的一些化合物對人類臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖的抑制；且[B]說明了針對本發(fā)明的一種化合物的劑量響應(yīng)。
圖2說明了通過本發(fā)明的化合物在體外抑制c-Met磷酸化。
圖3說明了通過本發(fā)明的不同化合物在體外抑制GTL-16腫瘤細胞中的c-Met磷酸化。
圖4說明了本發(fā)明的化合物對于抑制由HGF或EGF誘導(dǎo)的ERK、AKT和cMet的磷酸化的相對專一性。
圖5說明了本發(fā)明的化合物選擇性地抑制c-Met活性，與EGFR和PDGFR相反。
圖6說明了通過本發(fā)明的化合物抑制來自主動脈環(huán)的HGF/SF誘導(dǎo)的血管生成。
圖7說明了經(jīng)由腹腔途徑接受本發(fā)明的化合物或?qū)φ盏馁x形劑的植入腫瘤的小鼠的存活率。
圖8說明了經(jīng)由口腔途徑接受本發(fā)明的化合物或?qū)φ盏馁x形劑的植入腫瘤的小鼠的存活率。
圖9說明本發(fā)明的化合物顯示了與抗癌癥化合物替莫唑胺(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-羧酰胺)協(xié)同的抗癌癥活性。
圖10說明了在胰腺癌模型中，歸功于本發(fā)明的化合物的在[A]腫瘤重量和[B]腫瘤體積方面的減少。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有治療癌癥及其他增殖異常疾病的用途的化合物和組合物。此外，本發(fā)明的化合物已被確定為具有可用于調(diào)節(jié)，且優(yōu)選地抑制或拮抗HGF/SF活性的生物性質(zhì)，或至少顯示一種(如果不是多種)與HGF/SF抑制劑或拮抗劑相同的生物活性。應(yīng)指出的是，盡管理論上本發(fā)明的化合物抑制或拮抗這樣的活性，但申請人決不受這一理論的限制，且本發(fā)明的化合物用于治療任何指出的各種疾患，而不考慮它們的活性是否涉及HGF/SF本身。
根據(jù)本發(fā)明，可被治療的癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、贅生物和其他增殖異常的疾病包括白血病、如髓細胞性白血病及淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、以及實性瘤、例如但不限于肉瘤及癌如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴血管瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、內(nèi)皮細胞性骨髓瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨毛膜瘤、睪丸精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms′tumor)、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦脊膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。在優(yōu)選但非限定的實施方案中，本發(fā)明的化合物對包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦腫瘤和胰腺癌的治療起作用。
本發(fā)明也涉及通過進行治療有效量的本發(fā)明的試劑的給藥，治療非惡性腫瘤和其他病癥，包括不適當(dāng)?shù)募毎蚪M織生長。例如本發(fā)明具有治療動靜脈(AV)畸形，特別是在顱內(nèi)位點中的用途。本發(fā)明還可被用于治療銀屑病，一種皮膚病學(xué)的疾患，它以炎癥和血管增生為特征；良性前列腺肥大，一種與炎癥且可能與血管增生有關(guān)的疾患；皮膚的霉菌感染。其他過度增殖的病癥也被在此包括。該試劑也可被用于局部地去除疣、胎記、胎塊、痣、皮贅、脂肪瘤、包括血管瘤(hemangiomas)的血管瘤(angiomas)，以及其他針對美容或其他目的的皮膚損傷。
HGF/SF及其受體c-Met的表達通常與人類腫瘤，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤的惡性進程(轉(zhuǎn)移)有關(guān)。在實驗的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，HGF/SF的過表達增加了致瘤性和腫瘤相關(guān)的血管生成(即新生血管的生長)。較新的研究顯示成膠質(zhì)細胞瘤是HGF/SF-c-Met依賴的，且在內(nèi)源性的HGF/SF或c-Met表達中的減少可導(dǎo)致腫瘤生長和致瘤性的抑制。因此，使用如上特征的化合物靶定HGF/SF-c-Met信號通路是在控制腫瘤進程中的一種重要方法。
除了前述的兩個抗癌癥的例子中本發(fā)明的化合物和組合物是有用的以外，更多的本發(fā)明的實施方案被描述于下文中。
在異?；蜻^度的細胞增生是病理學(xué)原因的情況下，例如在包括各種癌癥的增殖異常的疾病中，在發(fā)炎性的關(guān)節(jié)和皮膚病如動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，以及作為糖尿病性視網(wǎng)膜病的一個結(jié)果在眼中的新血管形成的情況下，抑制細胞增生是治療中期望的目標。本發(fā)明的某些化合物對于治療癌癥和其他增殖異常的疾病和疾患特別有益。因為本發(fā)明的化合物已被發(fā)現(xiàn)對細胞具有抗增殖活性，以及抗血管生成活性，兩種活性可在例如實體瘤的治療中有益，其中增殖異常的細胞和藉此引出的增加的腫瘤脈管系統(tǒng)是通過本發(fā)明的試劑用于抑制的靶。在任一情況中，促進或抑制增殖的治療可能是局部但不是全身有益的，并持續(xù)特定的時間，且增殖調(diào)節(jié)治療必須被適當(dāng)?shù)貞?yīng)用。本發(fā)明包括局部遞送這樣的化合物至被侵襲的組織和器官以獲得特定的效果。
如上所述，此處化合物的其他用途包括在人類或動物中進行組織或器官的有意切除或破壞，例如在畜牧業(yè)領(lǐng)域，以及在生殖生物學(xué)領(lǐng)域，為降低發(fā)育的胚胎數(shù)目；作為一種墮胎藥，以及作為獲得生化閹割的一種方式，特別針對家畜和家養(yǎng)的動物例如寵物。這樣的動物還是對于治療任何增殖異常疾病包括癌癥和其他此處描述的疾患的候選者。
如上所述，眼玻璃體液的血管化作為糖尿病性視網(wǎng)膜病的一個結(jié)果，是導(dǎo)致失明的主要原因，因此人們想要抑制這樣的血管化。不期望血管化的其他疾患包括某些慢性炎性疾病，特別是發(fā)炎性的關(guān)節(jié)和皮膚病，以及發(fā)生增殖反應(yīng)和應(yīng)對部分或全部病理學(xué)負責(zé)的其他炎性疾病。例如銀屑病是一種常見的炎性皮膚病，以顯著的表皮超常增生和在真皮乳頭的新血管形成為特征。平滑肌細胞的增殖，可能作為生長因子的一個結(jié)果，是在動脈粥樣硬化中大脈管系統(tǒng)的狹窄和阻塞的一個因素，對指出的少數(shù)例子心肌缺血、絞痛、心肌梗塞和中風(fēng)負責(zé)。外圍血管病和閉塞性動脈硬化也包括炎性成分，且因此受本發(fā)明的化合物的治療介入的作用。
定義為方便起見，一些用于本說明書、實施例和所附的權(quán)利要求中的術(shù)語被在此收集。
術(shù)語“脂肪族的”，如用于此處的，包括飽和的與不飽和的、直鏈的(即非支鏈的)或支鏈的脂族烴，它們?nèi)芜x地被一或多個官能團取代。如將被本領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員所理解的，此處“脂肪族的”意在包括，但不限于烷基、鏈烯基或炔基部分。因此，如用于此處的，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基基團。類似的協(xié)定應(yīng)用于其他術(shù)語，例如“鏈烯基”、“炔基”等的通稱。此外，如用于此處的，術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”等包括取代的與非取代的基團。在一些實施方案中，如用于此處的，“低級烷基”被用于表示那些具有1-6個碳原子的烷基基團(取代的、非取代的，支鏈的或非支鏈的)。“低級鏈烯基”和“低級炔基”分別包括相應(yīng)的1-6個碳的部分。
在一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基，以及不飽和的鏈烯基和炔基基團含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20個脂肪族的碳原子。在其他一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8個脂肪族的碳原子。在其他再一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-4；2-4或3-4個脂肪族的碳原子。因此，說明性的脂族基包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其還可具有一或多個取代基。鏈烯基基團包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。典型的炔基基團包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
術(shù)語“脂環(huán)族的”或“環(huán)烷基”，如用于此處的，指的是結(jié)合了脂肪族的和環(huán)狀化合物的性質(zhì)的化合物，包括但不限于單環(huán)的，或多環(huán)的脂族烴和橋連的環(huán)烷基化合物，它們?nèi)芜x地被一或多個官能團取代。如將被本領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員所理解的，此處“脂環(huán)族的”或“環(huán)烷基”意在包括，但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，它們?nèi)芜x地被一或多個官能團取代。因此，說明性的脂環(huán)族基團包括但不限于，例如環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)丁基乙基、降冰片基(norborbyl)等，其還可具有一或多個取代基。
術(shù)語“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”，如用于此處的，指的是經(jīng)由一個氧原子被連接至母體分子部分的飽和的(即O-烷基)或不飽和的(即O-鏈烯基和O-炔基)基團。在一些實施方案中，所述烷基基團含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20個脂肪族的碳原子。在其他一些實施方案中，所述烷基基團含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8個脂肪族的碳原子。在其他再一些實施方案中，所述烷基基團含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，所述烷基基團含有1-4；2-4或3-4個脂肪族的碳原子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
術(shù)語“硫代烷基”或“-S-”，如用于此處的，指的是經(jīng)由一個硫原子被連接至母體分子部分的飽和的(即S-烷基)或不飽和的(即S-鏈烯基和S-炔基)基團。在一些實施方案中，所述烷基基團含有1-20個脂肪族的碳原子。在其他一些實施方案中，所述烷基基團含有1-10個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，用于本發(fā)明中的烷基、鏈烯基和炔基基團含有1-8個脂肪族的碳原子。在其他再一些實施方案中，所述烷基基團含有1-6個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，所述烷基基團含有1-4個脂肪族的碳原子。硫代烷基的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。此外，本發(fā)明的此基團可被芳族的或雜芳族的基團取代，所述芳族的或雜芳族的基團甚至還可被取代。
術(shù)語“烷基氨基”指的是具有-NHR’結(jié)構(gòu)的基團，其中R’為脂肪族的或脂環(huán)族的，如在此定義的。術(shù)語“氨烷基”指的是具有NH2R’-結(jié)構(gòu)的基團，其中R’為脂肪族的或脂環(huán)族的，如在此定義的。在一些實施方案中，所述脂肪族的或脂環(huán)族的基團含有1-20個脂肪族的碳原子。在其他一些實施方案中，所述脂肪族的或脂環(huán)族的基團含有1-10個脂肪族的碳原子。在其他再一些實施方案中，所述脂肪族的或脂環(huán)族的基團含有1-6個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，所述脂肪族的或脂環(huán)族的基團含有1-4個脂肪族的碳原子。在其他又一些實施方案中，R’為含有1-8個脂肪族碳原子的烷基、鏈烯基或炔基基團。烷基氨基的例子包括，但不限于甲氨基、乙氨基、異丙氨基等。
本發(fā)明的化合物的上述脂肪族的(和其他)部分的取代基的一些例子包括，但不限于脂肪族的；脂環(huán)族的；雜脂肪族的(heteroaliphatic)；雜環(huán)的；芳族的；雜芳族的；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各個出現(xiàn)的RX獨立地包括，但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上述的任何脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基或烷基雜芳基取代基，且在此可為取代的或非取代的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的，且其中以上和此處描述的任何芳基或雜芳基取代基可為取代的或非取代的。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
通常，術(shù)語“芳族的部分”，如用于此處的，指的是優(yōu)選地具有3-14個碳原子的穩(wěn)定的單或多環(huán)的、不飽和的部分，它們各自可為取代的或非取代的。在一些實施方案中，術(shù)語“芳族的部分”指的是在各個環(huán)原子處具有垂直于環(huán)平面的p軌道且滿足休克爾規(guī)則的平面環(huán)，在環(huán)中的π電子數(shù)為(4n+2)，其中n為整數(shù)。不滿足一項或全部對于芳香性的這些標準的單或多環(huán)的、不飽和的部分被在此定義為“非芳族的”，且被術(shù)語“脂環(huán)族的”所包括。
通常，術(shù)語“雜芳族的部分”，如用于此處的，指的是優(yōu)選地具有3-14個碳原子的穩(wěn)定的單或多環(huán)的、不飽和的部分，它們各自可為取代的或非取代的；且在環(huán)中包括至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子(即取代環(huán)中的碳原子)。在一些實施方案中，術(shù)語“雜芳族的部分”指的是包括至少一個雜原子的平面的環(huán)，在各個環(huán)原子處，具有垂直于環(huán)平面的p軌道且滿足休克爾規(guī)則，在環(huán)中的π電子數(shù)為(4n+2)，其中n為整數(shù)。
也將被理解的是芳族的和雜芳族的部分，如在此定義的，可通過一個烷基或雜烷基部分被連接，且因此也包括-(烷基)芳族的、-(雜烷基)芳族的、-(雜烷基)雜芳族的和-(雜烷基)雜芳族的部分。因此，如用于此處的，短語“芳族的或雜芳族的部分”和“芳族的、雜芳族的、-(烷基)芳族的、-(雜烷基)芳族的、-(雜烷基)雜芳族的和-(雜烷基)雜芳族的”是可以互換的。取代基包括，但不限于任何前述的取代基，即針對脂肪族的部分或針對此處公開的其他部分列舉的導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的取代基。
術(shù)語“芳基”，如用于此處的，與本領(lǐng)域中該術(shù)語的通常含義沒有明顯區(qū)別，且指的是包括至少一個芳環(huán)的不飽和的環(huán)狀部分。在一些實施方案中，“芳基”指的是具有一或兩個芳環(huán)的單或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。
術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族的”，如用于此處的，與本領(lǐng)域中該術(shù)語的通常含義沒有明顯區(qū)別，且指的是具有從五到十個環(huán)原子的環(huán)狀芳基，其中一個環(huán)原子選自S、O和N；零、一或兩個環(huán)原子為另外獨立地選自S、O和N的雜原子；且其余的環(huán)原子為碳，所述基團通過任何環(huán)原子被連接至分子的其余部分，這樣的基團例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、噻嗪基、異喹啉基等。
將被理解的是芳基的、雜芳族的和雜芳基團(包括雙環(huán)的芳基)可為非取代的或取代的，其中取代包括其上的一或多個氫原子獨立地被下列任何一或多個部分的取代，所述部分包括但不限于脂肪族的；脂環(huán)族的；雜脂肪族的(heteroaliphatic)；雜環(huán)的；芳族的；雜芳族的；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各個出現(xiàn)的RX獨立地包括，但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何上述和此處的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基的或烷基雜芳基的取代基可為取代的或非取代的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上述和此處的任何芳族的、雜芳族的、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基可為取代的或非取代的。此外，將被理解的是任何兩個連在一起的相鄰基團可表示4、5、6或7-元取代的或非取代的脂環(huán)族的或雜環(huán)的部分。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
術(shù)語“環(huán)烷基”，如用于此處的，特定指的是具有三至七個，優(yōu)選三至十個碳原子的基團。合適的環(huán)烷基包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，它們，當(dāng)在脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的或雜環(huán)的部分的情況中，可任選地被取代基取代，所述取代基包括，但不限于脂肪族的；脂環(huán)族的；雜脂肪族的(heteroaliphatic)；雜環(huán)的；芳族的；雜芳族的；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各個出現(xiàn)的RX獨立地包括，但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何上述和此處的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基的或烷基雜芳基的取代基可為取代的或非取代的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上述和此處的任何芳族的、雜芳族的、芳基或雜芳基取代基可為取代的或非取代的。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
術(shù)語“雜脂肪族的(heteroaliphatic)”，如用于此處的，指的是在主鏈上的一或多個碳原子已被雜原子取代的脂肪族部分。因此，雜脂肪族的基團指的是含有一或多個如代替碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪鏈。雜脂肪族的部分可為線性的或分支的，飽和的或不飽和的。在一些實施方案中，雜脂肪族的部分經(jīng)由在其上的一或多個氫原子被一或多部分獨立的取代而被取代，所述一或多部分包括，但不限于脂肪族的；脂環(huán)族的；雜脂肪族的；雜環(huán)的；芳族的；雜芳族的；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各個出現(xiàn)的RX獨立地包括，但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何上述和此處的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基的或烷基雜芳基的取代基可為取代的或非取代的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上述和此處的任何芳族的、雜芳族的、芳基或雜芳基取代基可為取代的或非取代的。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”，如用于此處的，指的是結(jié)合雜脂肪族的和環(huán)狀化合物的性質(zhì)的化合物，且包括，但不限于飽和的與不飽和的具有5-16個原子的單或多環(huán)的環(huán)狀系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子(其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化)，其中所述環(huán)狀系統(tǒng)任選地被一或多個官能團取代，如此處定義的。在一些實施方案中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指的是非芳族的5-、6-或7-元環(huán)或多環(huán)的基團，其中至少一個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子(其中該氮和硫雜原子可任選地被氧化)，所述術(shù)語包括但不限于雙或三環(huán)基團，包括具有一至三個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合的六元環(huán)，其中(i)各五元環(huán)具有0至2個雙鍵，各六元環(huán)具有0至2個雙鍵且各七元環(huán)具有0至3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可任選地被氧化，(iii)氮雜原子可任選地被季銨化，(iv)任何上述雜環(huán)可與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合。典型的雜環(huán)包括，但不限于雜環(huán)例如呋喃基、噻喃基(thiofuranyl)、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基(thienyl)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑基、唑烷基、異唑基、異唑烷基、二唑基(dioxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、四唑基、三唑基、噻三唑基(thiatriazolyl)、三唑基(oxatriazolyl)、噻二唑基、二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基，及其苯并稠合的衍生物。在一些實施方案中，使用和用于此處的“取代的雜環(huán)、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)的”基團指的是如上文定義的，雜環(huán)、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團經(jīng)由其上的一、二或三個氫原子被獨立地取代來進行取代，但不限于脂肪族的；脂環(huán)族的；雜脂肪族的；雜環(huán)的；芳族的；雜芳族的；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各個出現(xiàn)的RX獨立地包括，但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何上述和此處的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基的或烷基雜芳基的取代基可為取代的或非取代的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上述和此處的任何芳族的、雜芳族的、芳基或雜芳基取代基可為取代的或非取代的。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
此外，將被理解的是任何上述和此處的脂環(huán)族的或雜環(huán)的部分可包括稠合至那里的芳基或雜芳基部分。普遍可適用的取代基的另外的例子通過此處所述的實施例中所示的具體實施方案進行說明。
術(shù)語“鹵”和“鹵素”如用于此處的，指的是選自氟、氯、溴和碘的原子或取代基。
術(shù)語“鹵烷基”表示一種烷基基團，如上文定義的，具有連接至其上的一、二或三個鹵素原子并通過例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基團進行舉例說明。
術(shù)語“氨基”，如用于此處的，指的是一級(-NH2)、二級(-NHRx)、三級(-NRxRy)或四級(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry和Rz獨立地為脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分，如此處定義的。氨基基團的例子包括，但不限于甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基(diethylaminocarbonyl)、甲基乙基氨基、異丙氨基、哌啶子基、三甲氨基和丙氨基。
術(shù)語“?；保缬糜诖颂幍?，指的是具有通式-C(＝O)R的基團，其中R為脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分，如此處定義的。
術(shù)語“C1-6亞烷基”，如用于此處的，指的是取代的或非取代的、線性的或支鏈的僅由碳和氫原子組成，具有二至六個碳原子的飽和的二價基團，在該基團的兩端具有自由價“-”。
術(shù)語“C2-6亞鏈烯基”，如用于此處的，指的是取代的或非取代的、線性的或支鏈的僅由碳和氫原子組成，具有二至六個碳原子的不飽和的二價基團，在該基團的兩端都具有自由價“-”，且其中不飽和度僅以雙鍵出現(xiàn)，其中雙鍵可存在于該鏈的第一個碳和該分子的剩余部分間。
如用于此處的，術(shù)語“脂肪族的”、“雜脂肪族的”、“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜鏈烯基”、“雜炔基”等包括取代的與非取代的、飽和的與不飽和的，以及線性的及支鏈的基團。類似地，術(shù)語“脂環(huán)族的”、“雜環(huán)的”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”等包括取代的與非取代的、飽和的與不飽和的基團。此外，術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)鏈烯基”、“環(huán)炔基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)鏈烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳族的”、“雜芳族的”、“芳基”、“雜芳基”等包括取代的和非取代的基團。
短語“藥物上可接受的衍生物”，如用于此處的，表示這樣的化合物的任何藥物上可接受的鹽、酯、或這樣的酯的鹽，或其任何其他的加合物或衍生物，在向患者給藥后，能提供(直接的或間接的)作為另外在此描述的化合物，或其代謝產(chǎn)物或殘基。藥物上可接受的衍生物因此包括前藥及其它。前藥是化合物的一種衍生物，通常具有顯著降低的藥理學(xué)活性，其含有附加的部分，該附加的部分易于在體內(nèi)除去，得到作為藥理學(xué)活性物質(zhì)的母體化合物。前藥的一個例子是酯，其在體內(nèi)裂解得到重要的化合物。另一例子是化合物的N-甲基衍生物，其易于氧化代謝，致使N-脫甲基化。許多化合物的前藥，及用于衍生母體化合物以產(chǎn)生前藥的材料和方法是已知的，且可適用于本發(fā)明。一些典型的藥物組合物和藥物上可接受的衍生物將在此在下文中更詳細的討論。
本發(fā)明的化合物的制備合成方法的概述。從業(yè)者擁有小分子化學(xué)的完善的文獻進行利用，結(jié)合此處含有的信息，作為對合成策略、保護基和其他材料以及對本發(fā)明的化合物的合成有用的方法的指導(dǎo)。此處引用的各種參考提供了關(guān)于制備類似于此處描述的本發(fā)明的化合物或有關(guān)中間體的化合物的有幫助的背景信息，以及關(guān)于可能具有重要性質(zhì)的這樣的化合物的配方、使用和給藥的信息。此外，從業(yè)者被在該文件中提供的具體的指導(dǎo)和例子所指導(dǎo)，該文件涉及其各種典型的化合物和中間體。
本發(fā)明的化合物和它們的制備可進一步通過說明某些過程的例子被理解，這些化合物經(jīng)由其被制備或使用。然而，將被理解的是這些例子不限制本發(fā)明。本發(fā)明的各種變化，目前已知的或進一步形成的，被認為落入此處描述的和在下文中要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，任何可用的技術(shù)可被用于制造或制備包括它們的本發(fā)明的化合物或組合物。例如許多溶液相合成方法如那些在下文詳細討論的可被使用?？商鎿Q地或另外地，本發(fā)明的化合物可使用本領(lǐng)域已知的任何多種的組合技術(shù)、并行合成法和/或固相合成法進行制備。
如下文所述，將被理解的是許多發(fā)明的化合物可根據(jù)此處描述的方法被合成。用于制備這些化合物的起始原料和試劑是或者可從商品的供應(yīng)商得到，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma(St.Louis，MO)，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，按照描述在參考資料中的步驟進行制備，這樣的參考資料例如Fieser和Fieser 1991，″Reagents for OrganicSynthesis(有機合成試劑)″，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd 1989″Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的化學(xué))″，第1-5卷及增補，Elsevier Science Publishers，1989；″OrganicReactions(有機反應(yīng))″，第1-40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；2001年3月，″Advanced Organic Chemistry(高等有機化學(xué))″，第5版.John Wiley and Sons，New York，NY；以及Larock 1990，″Comprehensive Organic TransformationsA Guide to FunctionalGroup Preparations(綜合的有機轉(zhuǎn)化官能團制備的向?qū)?″，第2版.VCH Publishers。這些方案僅說明了本發(fā)明的化合物可被合成的一些方法，且可以得到這些方案的各種變體并將暗示注意到本公開的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員。
本發(fā)明的起始原料、中間體和化合物可使用常規(guī)技術(shù)進行分離和純化，包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。它們可使用常規(guī)方法進行表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
總的反應(yīng)步驟。使用磁力驅(qū)動攪拌棒對反應(yīng)混合物進行攪拌，專門提及的除外。惰性氣氛指的是干燥的氬氣或干燥的氮氣。反應(yīng)或者通過薄層色譜法、通過質(zhì)子核磁共振(NMR)，或者通過高壓液相色譜法(HPLC)對反應(yīng)混合物的合適的后處理樣品進行監(jiān)測。
總的后處理步驟。專門提及的除外，冷卻反應(yīng)混合物至室溫或低于室溫，接著當(dāng)需要時，用水或氯化銨的飽和水溶液對其進行驟冷。通過在水和合適的與水不混溶的溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙醚)間分配，提取得到期望的產(chǎn)物。含期望的產(chǎn)物的提取物被用水適當(dāng)?shù)叵礈?，繼之以飽和食鹽水洗滌。有時當(dāng)含產(chǎn)物的提取物被認為含有殘留的氧化劑時，該提取物在前述洗滌操作之前，用在飽和碳酸氫鈉水溶液中的10％亞硫酸鈉的溶液進行洗滌。有時當(dāng)含產(chǎn)物的提取物被認為含有殘留的酸時，該提取物在前述洗滌操作之前，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(在期望的產(chǎn)物本身具有酸性特征的那些情況中除外)。有時當(dāng)含產(chǎn)物的提取物被認為含有殘留的堿時，該提取物在前述洗滌操作之前，用10％檸檬酸水溶液洗滌(在期望的產(chǎn)物本身具有堿性特征的那些情況中除外)。在洗滌后，含期望的產(chǎn)物的提取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并接著被過濾。接著通過在適當(dāng)?shù)臏囟?通常低于45℃)，在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑對粗品進行分離。
總的純化步驟。色譜純化指的是使用單一溶劑或混合溶劑作為洗脫液，在二氧化硅上的快速柱色譜法，專門提及的除外。合并含適當(dāng)?shù)募兓钠谕a(chǎn)物的流出物并在適當(dāng)?shù)臏囟?通常低于45℃)減壓濃縮至恒重。最終產(chǎn)物被溶解在50％含水乙腈中，過濾并移至管形瓶，接著在提交生物測試前在高真空下冷凍干燥。
典型化合物的合成。本發(fā)明的化合物如以下圖解1所說明的進行制備。例如為制備本發(fā)明的一個典型的化合物，用POCl3處理2，4-喹唑啉二酮(1)將得到二氯喹唑啉2。持續(xù)一段延長的時間(2-4天)，4-氯部分被環(huán)戊胺取代將得到中間體3，且隨后在提高的溫度下，2-氯部分被試劑4取代將得到期望的化合物。通過1H NMR、13C NMR、LC/MS、元素分析和熔點分析最終產(chǎn)物。將能達到大于約95％的純度水平的目標。
圖解1為在二氨基喹唑啉核上制備帶有不同取代基的本發(fā)明的化合物，環(huán)戊胺和試劑4被相應(yīng)的試劑取代以提供期望的化合物。
例如為制備上述圖解中所示的化合物，用于從化合物2制備化合物3的試劑是環(huán)戊胺，可從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI購到；試劑4為2-[2-(氨甲基)苯基硫代]芐醇，也可從Aldrich購到。
化合物C 化合D為制備直接示于上文的化合物(化合物C和D)，可采取圖解1中所示的相同的方法化合物2被與N-芐基-4-甲氧基苯胺和2-異丙基苯胺反應(yīng)，而不是化合物3，且最終步驟與試劑4反應(yīng)，與圖解1中提出的相同。
本發(fā)明的化合物，其中任何R1不為氫，從R1-取代的試劑1制備。上述的合成路線僅是制備本發(fā)明的化合物中典型的一種方法；可替換的步驟將對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
此外，為轉(zhuǎn)化上述最終產(chǎn)物至本發(fā)明的另一化合物，可采取簡單的反應(yīng)。例如下列圖解(下文的圖解2)說明了使用碘甲烷或硫酸二甲酯改性末端羥基為甲醚(化合物F)，并使用三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)得到氟取代的類似物(化合物E)。
圖解2
一些本發(fā)明的化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可存在于不同的異構(gòu)體形式中，如立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。因此，發(fā)明的化合物及其藥物組合物可按單一的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的形式，或可按立體異構(gòu)體的混合物的形式。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物是光學(xué)純的(enantiopure)化合物。在其他一些實施方案中，提供了立體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的化合物可通過式I或II的化合物在不同條件下結(jié)晶進行制備，并可作為通式I或II的化合物的多晶型物的一種或幾種的組合存在，形成部分本發(fā)明。例如鑒定和/或制備不同的多晶型物可使用針對重結(jié)晶的不同溶劑，或幾種溶劑的不同混合物；通過在不同的溫度進行結(jié)晶；或通過使用不同的冷卻方式，在結(jié)晶期間從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s來進行。多晶型物也可通過加熱或熔化所述化合物，繼之以逐漸或快速冷卻得到。多晶型物的存在可通過固體探針NMR光譜學(xué)、IR光譜學(xué)、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射圖和/或其他技術(shù)進行確定。因此，本發(fā)明包括發(fā)明的化合物、它們的衍生物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們在藥物上可接受的鹽、它們在藥物上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物上可接受的組合物。
本發(fā)明選中的化合物本發(fā)明一方面涉及下列式II化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑换騌2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或都與氮相連的并與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10個環(huán)元和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖A為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖C為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分；條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1為氫；鹵素；飽和的或不飽和的、支鏈的或直鏈的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳環(huán)(如苯基)或多環(huán)芳烴(如萘基、菲鐵基(phenanthracenyl)、2，3-二氫化茚基)；雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括六元的芳族雜環(huán)(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族雜環(huán)(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、異唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二環(huán)系統(tǒng)(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚基、異苯并噻吩基、異苯并呋喃基)；其中在任何一或多個上述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基中還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1代表兩個非氫取代基，其可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代；其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6與它們成鍵的碳可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代；其中所述芳基包括任何如此處描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1、X2和X3獨立地選自氫、C1-6直鏈飽和的或不飽和的烷基、C3-6支鏈的飽和的或不飽和的鏈烷基、C3-6環(huán)烷基；且任何上述的基團任選地被一或多個鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、芳族基團或芳烷基(如苯基、芐基或萘基，任選地進一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳環(huán)，或雜芳環(huán)或雜環(huán)取代，其可為包含4-10個環(huán)元和0-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)，所述雜芳族的或雜環(huán)任選地被一或多個鹵素、C1-6直鏈烷基、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、羧基、酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的雜環(huán)，或稠合的芳族的、雜芳族的或雜環(huán)。烷氧基的烷基可為C1-6直鏈的、C3-6支鏈的或C3-6環(huán)烷基；且此處任何的烷基可為飽和的或含有一或多個不飽和度；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)，除上述的氮以外，其包含4-10個環(huán)元和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子，所述雜芳族的或雜環(huán)任選地還被一或多個脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、雜芳族的或稠合的環(huán)取代，它們可進一步地被如此處所述地進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含4-10個環(huán)元和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6為氫；R2為-SRR；且RR為任選取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羥烷基(如羥甲基和羥乙基)；鹵烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基部分(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6個環(huán)元和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6個環(huán)元和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR；且R3、R4、R5和R6為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥甲基、羥乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X3為氫或C1-6烷基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X3為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6個環(huán)元和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 且R1為氫。
本發(fā)明的一方面涉及選自下列的化合物

藥物組合物如上所述，本發(fā)明部分涉及具有可用于治療多種疾患或疾病中的任何種的生物性質(zhì)的新穎化合物，其中，HGF/SF或其活性的抑制具有治療學(xué)上有用的作用，如那些上述的。相應(yīng)地，在本發(fā)明的另一方面中，提供了藥物組合物，其包括任何一或多種此處描述的化合物(或前藥、藥物上可接受的鹽或其他的其在藥物上可接受的衍生物)，且任選地包括一種藥物上可接受的載體。在一些實施方案中，這些組合物任選地還包括一或多種另外的治療劑。本發(fā)明也涉及已知化合物的至今不知的作為具有上述活性的新用途，且特別是具有這樣的活性而不需與另一化合物共同給藥，更特別的是另一化合物不是抗癌癥劑。因此，本發(fā)明的化合物直接地顯示抗癌癥和其他的有益活性，而不必需與不是抗癌癥化合物但其目的是產(chǎn)生或提高本發(fā)明的化合物的活性的化合物共同給藥。
可替換地，本發(fā)明的化合物可結(jié)合一或多種其他治療劑的給藥向需要其的患者進行給藥(見下文的協(xié)同和聯(lián)合治療的討論)。例如用于聯(lián)合給藥或包含在具有本發(fā)明的化合物的藥物組合物中的另外的治療劑可以是一種認可的治療相同或相關(guān)癥狀的試劑，或者其可以是多種經(jīng)美國食品與藥品管理局(the Food and Drug Administration)認可的試劑中的一種，其最終獲得治療與HGF/SF活性有關(guān)的任何病癥的批準。這樣的化合物包括，通過非限制的例子靶向EGFR(如埃羅替尼(TARCEVA)和易瑞沙(IRESSA))和c-Kit(如伊馬替尼(GLEEVEC))的小分子酪氨酸激酶抑制劑和靶向EGFR(如西妥昔單抗(ERBITUX))和VEGFR(如貝伐單抗(AVASTIN))的抗體。還包括的是抗癌癥化學(xué)治療劑如例如阿地白介素(PROLEUKIN)；阿侖單抗(CAMPATH)；阿利維A酸(PANRETIN)；別嘌醇(ZYLOPREVI)；六甲蜜胺(HEXALEN)；氨磷汀(ETHYOL)；阿那曲唑(ARMIDEX)；三氧化二砷(TRISENOX)；門冬酰胺酶(ELSPAR)；BCG Live(TICE BCG)；貝沙羅汀膠囊或凝膠(TARGRETIN)；博來霉素(BLENOXANE)；靜脈內(nèi)用白消安(BUSULFEX)；口腔用白消安(MYLERAN)；卡普睪酮(METHOSARB)；卡培他濱(XELODA)；卡鉑(PARAPLATIN)；卡莫司汀(BCNU，BICNU)；帶有聚苯丙生20植入物的卡莫司汀(GLIADEL WAFER)；塞來考昔(CELEBREX)；苯丁酸氮芥(LEUKERAN)；順鉑(PLATINOL)；克拉屈濱(LEUSTATIN，2-CDA)；環(huán)磷酰胺(CYTOXAN，NEOSAR)；阿糖胞苷(CYTOSAR-U)；脂質(zhì)體阿糖胞苷(DEPOCYT)；達卡巴嗪(DTIC-DOME)；更生霉素，放射菌素D(COSMEGEN)；促紅細胞生成素α(ARANESP)；脂質(zhì)體柔紅霉素(DANUOXOME)；柔紅霉素，道諾霉素(DAUNORUBICIN或CERUBIDINE)；地尼白介素(ONTAK)；右雷佐生(ZINECARD)；多西紫杉醇(TAXOTERE)；多柔比星(ADRIAMYCIN，RUBEX)；脂質(zhì)體多柔比星(DOXIL)；丙酸屈他雄酮(DROMOSTANOLONE或MASTERONE注射液)；Elliott′s B溶液(ELLIOTT′S B溶液)；表柔比星(ELLENCE)；阿法依伯汀(EPOGEN)；雌莫司汀(EMCYT)；磷酸依托泊苷(ETOPOPHOS)；依托泊苷，VP-16(VEPESID)；依西美坦(AROMASIN)；非格司亭(NEUPOGEN)；氟脲嘧啶脫氧核苷(動脈內(nèi)的)(FUDR)；氟達拉濱(FLUDARA)；氟尿嘧啶，5-FU(ADRUCIL)；氟維司群(FASLODEX)；吉西他濱(GEMZAR)；吉妥單抗(MYLOTARG)；醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)；羥基脲(HYDREA)；替伊莫單抗(ZEVALIN)；伊達比星(IDAMYCIN)；異環(huán)磷酰胺(IFEX)；干擾素α-2a(ROFERON-A或INTRON A)；伊立替康(CAMPTOSAR)；來曲唑(FEMARA)；亞葉酸鈣(WELLCOVORIN或LEUCO VORIN)；左旋咪唑(ERGAMISOL)；洛莫司汀，CCNU(CEEBU)；氮芥(meclorethamine)，氮芥(MUSTARGEN)；醋酸甲地孕酮(MEGACE)；美法侖，L-PAM(ALKERAN)；巰嘌呤，6-MP(PURINETHOL)；美司鈉(MESNEX)；甲氨蝶呤(METHOTREXATE)；甲氧沙林(UVADEX)；絲裂霉素C(MUTAMYCIN或MITOZYTREX)；米托坦(LYSODREN)；米托蒽醌(NOVANTRONE)；苯丙酸諾龍(DURABOLIN-50)；諾非單抗(VERLUMA)；奧普瑞白介素(NEUMEGA)；奧沙利鉑(ELOXATIN)；紫杉醇(PAXENE或TAXOL)；氨羥二磷酸二鈉(AREDIA)；培加酶(ADAGEN；PEGADEMASEBOVINE)；培門冬酶(ONCASPAR)；聚乙二醇化非格司亭(NEULASTA)；噴司他丁(NIPENT)；哌泊溴烷(VERCYTE)；普卡霉素，光輝霉素(MITHRACIN)；卟吩姆鈉(PHOTOFRIN)；丙卡巴肼(MATULANE)；奎納克林(ATABRINE)；拉布立酶(ELITEK)；美羅華(RITUXAN)；沙格司亭(PROKINE)；鏈佐星(ZANOSAR)；talc(SCLEROSOL)；他莫昔芬(NOLVADEX)；替莫唑胺(TEMODAR)；替尼泊苷，VM-26(VUMON)；睪內(nèi)酪(TESLAC)；硫鳥嘌呤，6-TG(THIOGUANINE)；塞替派(THIOPLEX)；托泊替康(HYCAMTIN)；托瑞米芬(FARESTON)；托西莫單抗(BEXXAR)；曲妥單抗(HERCEPTIN)；維A酸，維甲酸(VESANOID)；烏拉莫司汀(URACILMUSTARD膠囊)；戊柔比星(VALSTAR)；長春堿(VELBAN)；長春新堿(ONCOVIN)；長春瑞濱(NAVELBINE)；和唑來磷酸(ZOMETA)。
也將被理解的是本發(fā)明的一些化合物針對治療可按游離的形式存在，或在適當(dāng)時，作為它的一種藥物上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥物上可接受的衍生物包括，但不限于藥物上可接受的鹽、酯、這樣的酯的鹽，或本發(fā)明的化合物的前藥或其他加合物或衍生物，其在向需要的患者給藥時，能夠直接或間接地提供此處描述的另外的化合物，或其代謝物或殘基。
如用于此處的，術(shù)語“藥物上可接受的鹽”指的是那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有異常毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，且與合理的利益/風(fēng)險比相稱的鹽。胺、羧酸和其他類型的化合物在藥物上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細描述的藥物上可接受的鹽，被全部在此引作參考。如在下文概述的，所述鹽可在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化期間在原位制備，或分別通過游離堿或游離酸官能團與合適的試劑反應(yīng)。例如游離堿官能團可與合適的酸反應(yīng)。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物帶有酸性部分，它在藥物上可接受的鹽可包括金屬鹽，例如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；以及堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽。藥物上可接受的無毒的酸加成的鹽的例子是氨基基團與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者與有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者通過使用用于本領(lǐng)域中的其他方法例如離子交換。其他藥物上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物(hydroiodide)、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。典型的堿金屬或堿土金屬的鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當(dāng)時，更多的藥物上可接受的鹽包括使用相反離子形成的無毒的銨、季銨和胺陽離子，例如鹵化物、氫氧化物、羰酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
另外，如用于此處的，術(shù)語“藥物上可接受的酯”指的是在體內(nèi)水解的酯且包括那些易于在人體內(nèi)分解，留下其母體化合物或鹽的。合適的酯基包括，例如那些從藥物上可接受的脂族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸及鏈烷雙酸衍生來的，其中各烷基或鏈烯基部分具有不超過6個碳原子是有益的。特定的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
此外，術(shù)語“藥物上可接受的前藥”，如用于此處的，指的是那些本發(fā)明的化合物的前藥，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有異常毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，且與合理的利益/風(fēng)險比相稱，并有效的針對預(yù)期用途，以及需要時為本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指的是迅速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的化合物，例如通過在血液中水解，以得到上文式中的母體化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新穎的遞藥系統(tǒng)的前藥)，A.C.S.Symposium Series第14卷中，和在Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計中的生物可逆性載體)，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了全面的討論，兩者都被在此引作參考。
如上所述，本發(fā)明的藥物組合物另外地包括藥物上可接受的載體，如用于此處的，其包括作為適合于特定劑型所需的任何或全部溶劑、稀釋劑，或其他液體載體、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′sPharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥物組合物的各種載體及其針對制劑的已知技術(shù)。除了當(dāng)任何常規(guī)載體介質(zhì)在與本發(fā)明的化合物不相容的范圍內(nèi)時，例如通過產(chǎn)生任何不期望的生物效應(yīng)或另外以有害的方式與藥物組合物的任何其他成分相互反應(yīng)，它的其他使用都意在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？沙洚?dāng)藥物上可接受的載體的材料的一些例子包括，但不限于糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉鹽、乙基纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂及栓劑蠟；油脂如花生油、棉子油；紅花油、芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二元醇類如丙二醇；酯如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸鹽緩沖液、而且其他無毒的相容的潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，而且著色劑、防粘劑、包衣衣料、甜味劑、矯味劑和香料、防腐劑及抗氧化劑也可根據(jù)配方設(shè)計師的判斷，存在于所述組合物中。
供口服給藥的液體劑型包括，但不限于藥物上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了所述活性化合物外，液體劑型可含有本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑如例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油脂(特別是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，所述口腔的組合物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
可注射的制劑，例如無菌可注射的水性或油性混懸劑可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑進行配制。所述無菌可注射的制劑也可為一種在無毒的注射可接受的稀釋劑或溶劑中，例如當(dāng)在1，3-丁二醇的溶液中的無菌可注射的溶液、混懸劑或乳劑。在可接受的載體和溶劑中，可使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類常規(guī)地作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為了這個目的，可使用任何溫和的固定油類包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸被用在該可注射的制劑中。
所述可注射的制劑可以是已滅菌的，例如通過經(jīng)由一種細菌保留濾器(bacterial-retaining filter)進行過濾，或通過在無菌固體組合物中摻入滅菌劑，所述組合物可在使用前被溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射的介質(zhì)中。
為了延長藥物的效應(yīng)，通常希望減慢藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可通過使用液態(tài)混懸劑或具有弱的水溶解度的結(jié)晶的或無定型材料完成。于是所述藥物的吸收率取決于它的溶出速率，而這可依賴于晶體粒度和結(jié)晶形式。可替換地，注射給藥藥物劑型的持續(xù)(delayed)吸收通過在油類載體中溶解或懸浮完成?？勺⑸涞拈L效制劑形式可通過在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成微膠囊基質(zhì)制得。根據(jù)藥物對聚合物的比率和使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酐。長效可注射的制劑也可通過在與人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中引入所述藥物進行制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地為栓劑，可通過混合本發(fā)明的組合物與合適的非刺激性的賦形劑或載體進行制備，它們在室溫是固體但在體溫是液體，并因此在直腸腔或陰道腔(vaginal cavity)內(nèi)熔化和釋放活性化合物，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟。
供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，所述活性化合物被與至少一種惰性的、藥物上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充物或補充劑(extenders)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)潤濕劑如例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酰酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，以及它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況中，所述劑型也可包括緩沖劑。
使用賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，相似類型的固體組合物也可在軟或硬填充的明膠膠囊中被用作填充劑。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以包衣或殼(shell)例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣進行制備。它們可任選地含有遮光劑且也可為一種僅僅，或優(yōu)先地在腸道的某一部分，任選地，以持續(xù)的方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌竦慕M合物的例子包括聚合材料和蠟。使用賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，相似類型的固體組合物也可在軟或硬填充的明膠膠囊中被用作填充劑。
所述活性化合物也可與一或多種如上所述的賦形劑以微膠囊化的形式(存在)。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以包衣或殼(shell)例如腸溶衣、控制釋放的包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣進行制備。在這樣的固體劑型中，所述活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖和淀粉進行混合。這樣的劑型還可包括，如在通常的實踐中，除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，如壓片潤滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，所述劑型也可包含緩沖劑。它們可任選地含有遮光劑且也可為一種僅僅，或優(yōu)先地在腸道的某一部分，任選地，以持續(xù)的方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋的組合物的例子包括聚合材料和蠟。
本發(fā)明包括藥物上可接受的發(fā)明的化合物的局部制劑。術(shù)語“藥物上可接受的局部制劑”，如用于此處的，表示任何針對本發(fā)明的化合物的皮內(nèi)給藥，通過向表皮應(yīng)用所述制劑的藥物上可接受的制劑。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述局部制劑包括載體系統(tǒng)。藥物上有效的載體包括，但不限于溶劑(如醇類、聚醇類(poly alcohols)、水)、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、油脂、膏藥、脂質(zhì)體、散劑、乳劑、微乳劑和緩沖溶液(如低滲的或緩沖鹽水)或本領(lǐng)域中對于局部給藥的藥物制劑的任何其他載體。通過本領(lǐng)域中標準的參考文件提供了領(lǐng)域已知的載體的更完整的列表，例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第16版，1980和第17版，1985，均由Mack PublishingCompany，Easton，Pa.出版，其公開的全部內(nèi)容被在此引作參考。在一些其他實施方案中，本發(fā)明的局部制劑可包括賦形劑。本領(lǐng)域已知的任何藥物上可接受的賦形劑可用于制備本發(fā)明的藥物上可接受的局部制劑。可被包括在本發(fā)明的局部制劑中的賦形劑的例子包括，但不限于防腐劑、抗氧化劑、增濕劑、軟化劑、緩沖劑、增溶劑、其他穿透劑、護膚劑、表面活性劑和推進劑，和/或與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的另外的治療劑。合適的防腐劑包括，但不限于醇類、季胺、有機酸、對羥基苯甲酸酯類和酚類。合適的抗氧化劑包括，但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、生育酚，以及螯合劑如EDTA和檸檬酸。合適的增濕劑包括，但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于以本發(fā)明的方式使用的合適的緩沖劑包括，但不限于檸檬酸的、鹽酸的和乳酸緩沖液。合適的增溶劑包括，但不限于氯化季銨鹽、環(huán)糊精、苯甲酸芐酯、卵磷脂和聚山梨酯?？捎糜诒景l(fā)明所述的局部制劑中的合適的護膚劑包括，但不限于維生素E油、尿囊素、二甲硅油、丙三醇、凡士林和氧化鋅。
在一些實施方案中，本發(fā)明在藥物上可接受的局部制劑包括至少一種本發(fā)明的化合物和一種促滲劑。局部制劑的選擇將取決于若干因素，包括將被治療的疾患、本發(fā)明的化合物的理化特征及其他出現(xiàn)的賦形劑，它們在劑型中的穩(wěn)定性、可得的生產(chǎn)裝備和成本限制。如用于此處的術(shù)語“促滲劑”表示能夠通過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運并進入表皮或真皮的藥理學(xué)的活性化合物，優(yōu)選地，具有很少的或沒有全身吸收。已評價了廣泛的多種化合物在它們提高藥物通過皮膚的穿透率中的效果。例見Percutaneous Penetration Enhancers(經(jīng)皮促滲劑)，MaibachH.I.和Smith H.E.(編)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)Ia.(1995)，其檢測了用途并測試了多種皮膚促滲劑，以及Buyuktimkin等人，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems(在經(jīng)皮和局部藥物遞送系統(tǒng)中經(jīng)皮藥物促滲的化學(xué)方式)，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(編)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I11(1997)。在一些典型的實施方案中，用于以本發(fā)明的方式使用的合適的促滲劑包括，但不限于甘油三脂(如豆油)、蘆薈組合物(如蘆薈膠)、乙醇、異丙醇、辛烷基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、正癸甲基亞砜、脂肪酸酯(如十四烷酸異丙酯、月桂酸甲酯、甘油單油酸酯和丙二醇單油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在一些實施方案中，所述組合物可為軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑的形式。在一些典型的實施方案中，依照本發(fā)明的組合物的制劑為乳膏劑，其還可含有飽和的或不飽和的脂肪酸例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚油酸(palmito-oleic acid)、十六醇或油醇，硬脂酸是特別優(yōu)選地。本發(fā)明的乳膏劑也可含有非離子型表面活性劑，例如聚氧40硬脂酸酯。在一些實施方案中，可能需要將所述活性化合物在無菌條件下與藥物上可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖液進行混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也意在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還包括用于眼內(nèi)給藥的制劑。此外，本發(fā)明有意于使用透皮貼劑，其具有向身體提供化合物的控制遞送的另外的優(yōu)點。通過在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中溶解或分散所述化合物制得這樣的劑型。如上所述，促滲劑也可用于增加化合物的經(jīng)皮流量?？赏ㄟ^提供速率控制的膜或通過在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散所述化合物來控制該速率。
也將被理解的是可配制本發(fā)明的化合物和藥物組合物并用于聯(lián)合治療中，即所述化合物和組合物可在使用前或使用后與一或多種理想的治療學(xué)的或醫(yī)學(xué)操作進行配制或同時給藥。所述治療的特定組合(療法或操作)在合并用藥法中的應(yīng)用將考慮期望的療法和/或操作和期望達到的治療效果的相容性。也將被理解的是使用的所述治療可獲得針對相同的病癥的理想效果，或者它們可獲得不同的效果(如任何不良反應(yīng)的控制)。
在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還包括一或多種另外的藥物上可接受的活性成分(如消炎藥和/或姑息劑)。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“姑息劑”指的是集中于緩解疾病的癥狀和/或治療方案的副作用的治療，但不是治愈的。例如姑息治療包括止痛藥、止嘔藥療法和抗惡心藥(anti-sickness drug)。
術(shù)語“共同給藥”和“共同進行給藥”指的是同時給藥(同時進行兩種或多種治療劑的給藥)和時間變化的給藥(在不同于另外的治療劑或試劑的給藥時間進行一或多種治療劑的給藥)，只要在患者中的治療劑以某種程度同時呈現(xiàn)。
術(shù)語“協(xié)同的”指的是比任何兩種或多種單獨的試劑的累加效應(yīng)更有效的聯(lián)合。協(xié)同效應(yīng)允許使用任一單獨療法的較低量(劑量)有效治療疾病。較低的劑量導(dǎo)致不降低效能的較低的毒性。此外，協(xié)同效應(yīng)可導(dǎo)致提高的效能，如提高抗癌癥活性。最終，協(xié)同作用與任何單獨治療相比，可導(dǎo)致疾病防止或疾病減少方面的改善。
與單獨使用任一種藥物時將通常需要的量相比，聯(lián)合治療常允許較低劑量的第一種治療劑或第二種治療劑(指的是作為“明顯的單向協(xié)同”)，或兩種治療劑都較低的劑量(指的是作為“雙向協(xié)同”)。通過使用較低量的任一種或兩種藥物，與他們相關(guān)的副作用被降低了。
在一些實施方案中，在第二種治療劑和第一種治療劑之間顯示的協(xié)同是這樣的如果沒有進行第二種治療劑的劑量的給藥，第一種治療劑將是亞治療范圍的。在其他實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的第一種治療劑和具有有效增加第一種治療劑的治療效應(yīng)的劑量的第二種治療劑?？商鎿Q地，在第二種治療劑和第一種治療劑之間顯示的協(xié)同是這樣的如果沒有第一種治療劑的給藥，第二種治療劑將是亞治療范圍的。在其他實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的第二種治療劑和具有有效增加第二種治療劑的治療效應(yīng)的劑量的第一種治療劑。
在一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明部分涉及第一種治療劑以足以產(chǎn)生療效的量和第二種治療劑的協(xié)同的聯(lián)用(combination)。例如在一些實施方案中，比僅從第一種治療劑的劑量獲得的高達至少2(或至少4、6、8或10)倍的療效。在一些實施方案中，協(xié)同的聯(lián)用提供的療效高于上至約20、30或40倍的僅從第一種治療劑獲得的療效。在這樣的實施方案中，協(xié)同的聯(lián)用顯示的在此被指作“明顯的單向協(xié)同”，表示第二種治療劑的劑量協(xié)同地加強第一種治療劑的效應(yīng)，但第一種治療劑的劑量看上去不顯著地加強第二種治療劑的效應(yīng)。
在一些實施方案中，活性劑的聯(lián)用顯示了雙向協(xié)同，表示第二種治療劑加強了第一種治療劑的效應(yīng)，并且第一種治療劑加強了第二種治療劑的效應(yīng)。因此，本發(fā)明的其他實施方案涉及第二種治療劑和第一種治療劑的聯(lián)用，其中由于藥物間的協(xié)同，各個藥物的劑量被降低了，且以降低的劑量聯(lián)用的藥物的療效被提高了。由于第一種治療劑對第二種治療劑的效能比率，因此在實際劑量中，雙向協(xié)同不總是顯而易見的。例如當(dāng)一種治療劑顯示了相對于另一種治療劑大得多的效能時，雙向協(xié)同會難于檢測。
聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)可通過生物活性分析提供。例如基于EC90值，以意在得到大約等效的療效的摩爾比率混合治療劑。接著，三種不同的摩爾比率被用于各聯(lián)用以允許相對效能評估中的變化。這些摩爾比率維持在稀釋系列(dilution series)中。使用標準的初級分析形式(primary assay format)，相應(yīng)的單一療法也被和聯(lián)合治療平行評估。聯(lián)合治療的療效和單一療法的療法的對比給出測量的協(xié)同效應(yīng)。
本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)了獲得從中等的到重癥疾病的緩解的可能性。由于通過本發(fā)明的第一種和第二種治療劑的聯(lián)用提供的協(xié)同的和/或累加的效應(yīng)，可能各治療劑可使用減少的劑量。通過使用較少劑量的另一或兩種藥物，與各藥相關(guān)的副作用可在數(shù)量和程度上被減少。此外，本發(fā)明的聯(lián)用避免了對某些患者特別敏感的副作用。
說明書在此提供了多種非限定的疾患、疾病和病癥，其通過本發(fā)明的化合物受到預(yù)防或治療的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員以及對HGF/SF在各種疾病的病理生理學(xué)中的作用和HGF/SF活性調(diào)節(jié)劑的效用的理解將認識到本發(fā)明的化合物將對繁多疾患、疾病和病癥有用。
本發(fā)明選擇的藥物組合物本發(fā)明一方面涉及一種藥物組合物，包括藥物上可接受的載體和下列式I化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的(heteroaliphatic)、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；且任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2、X3和X4為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2，或者都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4獨立地為任選取代的包含4-10個環(huán)元和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫；鹵素；飽和的或不飽和的、支鏈的或直鏈的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳環(huán)(如苯基)或多環(huán)芳烴(如萘基、菲鐵基(phenanthracenyl)、2，3-二氫化茚基)；雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括六元的芳族雜環(huán)(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族雜環(huán)(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、異唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二環(huán)系統(tǒng)(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚基、異苯并噻吩基、異苯并呋喃基)；其中在任何一或多個上述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基中還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1代表兩個非氫取代基，其可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1、X2、X3和X4獨立地選自氫、C1-6直鏈飽和的或不飽和的烷基、C3-6支鏈的飽和的或不飽和的鏈烷基、C3-6環(huán)烷基；且任何上述的基團任選地被一或多個鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、芳族基團或芳烷基(如苯基、芐基或萘基，任選地進一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳環(huán)，或雜芳環(huán)或雜環(huán)取代，其可為包含4-10元環(huán)和1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一或多個鹵素、C1-6直鏈烷基、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、羧基、酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的雜環(huán)，或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。烷氧基的烷基可為C1-6直鏈的、C3-6支鏈的或C3-6環(huán)烷基；且此處任何的烷基可為飽和的或含有一或多個不飽和度。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2，或者都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4獨立地為為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、雜芳族的或稠合的環(huán)取代，它們可進一步地被如此處所述地進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2不為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2不為任選取代的雜芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4不為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4不為任選取代的雜芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為取代的或非取代的哌嗪-1-基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基(如環(huán)戊基和環(huán)己基)、4-烷氧基苯基(如4-甲氧苯基)、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲基二氧苯基、金剛烷-1-基(adamant-1-yl)、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基或2-異丙苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基或硫代嗎啉-4-基部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲基二氧苯基、金剛烷-1-基(adamant-1-yl)、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基和2-異丙苯基；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、 或都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物


在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物



本發(fā)明一方面涉及一種藥物組合物，其包括藥物上可接受的載體和下列式II化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的(heteroaliphatic)、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；且任何兩個相鄰的R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫；飽和的或不飽和的、支鏈的或直鏈的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳環(huán)(如苯基)或多環(huán)芳烴(如萘基、菲鐵基(phenanthracenyl)、2，3-二氫化茚基)；或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括六元的芳族雜環(huán)(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)或五元的芳族雜環(huán)例如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、異唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二環(huán)系統(tǒng)(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚基、異苯并噻吩基、異苯并呋喃基)；其中在任何一或多個上述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基中還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1代表兩個非氫取代基，其可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2、R3、R4、R5和R6與它們成鍵的碳可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如此處描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1、X2和X3獨立地選自氫、C1-6直鏈飽和的或不飽和的烷基、C3-6支鏈的飽和的或不飽和的鏈烷基、C3-6環(huán)烷基；且任何上述的基團任選地被一或多個鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、芳族基團或芳烷基(如苯基、芐基或萘基，任選地進一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳環(huán)，或雜芳環(huán)或雜環(huán)取代，其可為包含4-10元環(huán)和1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一或多個鹵素、C1-6直鏈烷基、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、羧基、酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的雜環(huán)，或稠合的芳族的或雜環(huán)所取代。烷氧基的烷基可為C1-6直鏈的、C3-6支鏈的或C3-6環(huán)烷基；且此處任何的烷基可為飽和的或含有一或多個不飽和度；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜芳基團，除上述的氮以外，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子，所述雜環(huán)基團任選地還被一或多個脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、雜芳族的或稠合的環(huán)取代，它們可進一步地被如此處所述地進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1、R3、R4、R5和R6為氫；R2為-SRR；且RR為任選取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羥烷基(如羥甲基和羥乙基)；鹵烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基部分(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR；且R3、R4、R5和R6為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥甲基、羥乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3為氫或C1-6烷基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X3為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 ；且R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列
研究用途、臨床用途、藥學(xué)用途和治療方法研究用途。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可采用任何本領(lǐng)域可用的分析法進行分析，用于確定具有調(diào)節(jié)HGF/SF活性且特別是拮抗或阻滯HGF/SF活性的能力的化合物(見下文“過度增殖的疾病”)。例如所述分析可以是細胞的或非細胞的、體內(nèi)或體外的、高或低通量形式等。
特別重要的本發(fā)明的一些化合物包括那些具有HGF/SF拮抗活性的，例如其調(diào)節(jié)、抑制HGF/SF活性；抑制HGF/SF誘導(dǎo)的c-Met磷酸化；抑制c-Met酪氨酸激酶活性；顯示拮抗HGF/SF的能力；抑制細胞增殖；抑制發(fā)?。伙@示細胞凋亡的活性；顯示抗血管生成的活性；和/或可用于HGF/SF誘導(dǎo)的病癥的治療。
對于上述活性的這樣的分析，例如如下文的例子中描述的，諸如通過使用人類臍靜脈內(nèi)皮細胞或主動脈環(huán)抑制內(nèi)皮細胞增殖；如使用在下文的例子中描述的，諸如使用U87MG神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞、GLT-16人類胃癌細胞抑制通過HGF/SF刺激的異常增殖的細胞生長；如下文的例子中描述的，諸如通過使用4MBr-5細胞——一種猴肺上皮細胞系抑制響應(yīng)HGF/SF的上皮細胞增殖；如下文的例子中描述的，使用基于基質(zhì)(matrix-based)的分析抑制擴散或轉(zhuǎn)移；以及使用如CELLSENSORTMAP-1-bla HEK 293T Cell Line(Invitrogen)的報道細胞系分析抑制HGF/SF誘導(dǎo)的c-Met的磷酸化，其含有在AP-1反應(yīng)元件控制下穩(wěn)定地整合進HEK 293T細胞中的β-內(nèi)酰胺酶報道基因。如從文獻中所期待的和可適于針對AP-1途徑的激動劑或拮抗劑的高通量篩選，所述AP-1-bla HEK 293T細胞系響應(yīng)激動劑(agonist)治療。這些僅是對確定本發(fā)明的化合物有用的典型的分析。
藥學(xué)用途和治療方法。如上所述，此處描述的一些化合物顯示出通常作為HGF/SF調(diào)節(jié)劑的活性。更具體地，本發(fā)明的化合物表明了拮抗HGF/SF活性的能力。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于許多疾患或疾病中的任何的治療，其中HGF/SF或其活性具有病理生理學(xué)的相關(guān)，相反的作用(adverse role)或當(dāng)抑制或阻斷c-Met或HGF/SF信號抑制是有益的時(見下文“過度增殖的疾病”)。
相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面，提供了針對HGF/SF活性相關(guān)的疾病的治療方法，所述方法包括向需要其的受治療者進行此處所述的式I或II的化合物的治療有效量的給藥。在一些實施方案中，提供了治療不期望的HGF/SF活性相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括向需要其的受治療者進行治療有效量的本發(fā)明的化合物或含有發(fā)明的化合物的藥物組合物的給藥，對于獲得期望的結(jié)果，以這樣的量并持續(xù)這樣的時間是必要的。
在某些實施方案中，所述方法包括向需要其的受治療者(包括，但不限于人類或動物)進行治療有效量的化合物或其在藥物上可接受的衍生物的給藥。針對本發(fā)明的化合物的益處，被意在進行給藥的受治療者包括除人類外，家畜、家養(yǎng)的、動物園的動物以及寵物動物。
將被理解的是，根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可使用任何量的或任何路線的給藥，有效治療HGF/SF或其活性的抑制具有治療上有用作用的疾患或病癥。因此，措辭(expression)“有效量”，如用于此處的，指的是足夠量的試劑以調(diào)節(jié)HGF/SF活性(如部分抑制或阻滯HGF/SF活性)或c-Met的信號傳導(dǎo)或磷酸化或下游的信號分子，并顯示治療效應(yīng)。所需的確切量將隨受治療者的不同而變化，取決于受治療者的物種、年齡和主要疾患，發(fā)病的嚴重度、特定的治療劑、其給藥方式和途徑等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地以易于給藥和劑量一致的劑量單元形式被配制。措辭“劑量單元形式”，如用于此處的，指的是適于將被治療的患者的治療劑的物理離散單元。然而，將被理解的是本發(fā)明的化合物和組合物的總的日用量將由主治醫(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。針對任何特定患者或生物體的具體的治療有效劑量水平將取決于許多因素，包括正被治療的病癥及該病癥的嚴重度；使用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食；使用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑，以及使用的具體化合物的排泄率；治療期間；與使用的具體化合物聯(lián)用或同時使用的藥物；以及類似的在醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。
此外，以期望的劑量，與合適的藥物上可接受的載體配制后，本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)正被治療的感染的嚴重度，向人類和其他動物經(jīng)口腔的、直腸的、胃腸外的、腦池內(nèi)的、陰道內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、局部的(如通過散劑、軟膏劑，或滴劑)、頰的，如口腔或鼻腔噴霧等進行給藥。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可按每天受治療者體重的約0.001mg/kg至約50mg/kg、從約0.01mg/kg至約25mg/kg，或從約0.1mg/kg至約10mg/kg的劑量水平給藥，一天一或多次，以獲得期望的療效。還將被理解的是小于0.001mg/kg或大于50mg/kg的劑量(例如50-100mg/kg)可向受治療者給藥。在一些實施方案中，化合物可經(jīng)口腔或胃腸外給藥。
過度增殖的病癥在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或檢測過度增殖的病癥，包括贅生物。本發(fā)明的化合物和組合物通過直接或間接的相互作用，可抑制所述病癥相關(guān)的增殖。可替換地，本發(fā)明的化合物和組合物可增殖其他能夠抑制過度增殖的病癥的細胞。
可通過本發(fā)明的化合物和組合物治療或檢測的過度增殖的病癥的例子包括，但不限于位于在結(jié)腸、腹部、骨、胸部、消化系統(tǒng)、肝、胰腺、腹膜、內(nèi)分泌腺(腎上腺、甲狀旁腺、腦垂體、睪丸、卵巢、胸腺、甲狀腺)、眼、頭和頸、神經(jīng)(中樞的和外周的)、淋巴系統(tǒng)、骨盆、皮膚、軟組織、脾、胸和泌尿生殖道中的贅生物。
類似地，其他過度增殖的病癥也可通過本發(fā)明的化合物和組合物進行治療或檢測。這樣的過度增殖的病癥的例子包括，但不限于兒童急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、成人(原發(fā)性)肝細胞性的癌癥、成人(原發(fā)性)肝癌、成人急性淋巴細胞性白血病、成人急性髓細胞性白血病、成人霍奇金病、成人霍奇金淋巴瘤、成人淋巴細胞性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、成人原發(fā)性肝癌、成人軟組織肉瘤、AIDS相關(guān)的淋巴瘤、AIDS相關(guān)的惡性腫瘤、肛門癌、星形細胞瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦干膠質(zhì)瘤、腦腫瘤、乳腺癌、腎盂和輸尿管的癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(原發(fā)性)淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤、子宮頸癌、兒童(原發(fā)性)肝細胞性的癌癥、兒童(原發(fā)性)肝癌、兒童急性淋巴母細胞性白血病、兒童急性髓細胞性白血病、兒童腦干膠質(zhì)瘤、兒童小腦星形細胞瘤、兒童腦星形細胞瘤、兒童顱外生殖細胞腫瘤、兒童霍奇金病、兒童霍奇金淋巴瘤、兒童下丘腦和視通路的膠質(zhì)瘤、兒童淋巴母細胞性白血病、兒童成神經(jīng)管細胞瘤、兒童非霍奇金淋巴瘤、兒童松果體的和幕上原始神經(jīng)外胚層瘤、兒童原發(fā)性肝癌、兒童橫紋肌肉瘤、兒童軟組織肉瘤、兒童視通路和下丘腦的膠質(zhì)瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、結(jié)腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、內(nèi)分泌胰腺胰島細胞癌、子宮內(nèi)膜癌、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、尤文氏肉瘤和相關(guān)的腫瘤、外分泌胰腺癌、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌癥、眼癌、女性乳腺癌、高雪氏病、膽囊癌、胃癌、胃腸道的類癌癥、胃腸腫瘤、生殖細胞瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細胞瘤、毛細胞性白血病、頭頸癌、肝細胞性癌癥、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、高丙種球蛋白血癥、咽癌(hypopharyngeal cancer)、腸癌、眼內(nèi)黑素瘤(intraocular melanoma)、胰島細胞癌、胰島細胞胰腺癌、Kaposi肉瘤、腎癌(kidney cancer)、喉癌、唇和口腔癌癥、肝癌、肺癌、淋巴增生性障礙、巨球蛋白血癥、男性乳癌、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移的隱蔽的原發(fā)性鱗狀頸癌、轉(zhuǎn)移的原發(fā)性鱗狀頸癌、轉(zhuǎn)移的鱗狀頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤/漿細胞贅生物、脊髓發(fā)育不良綜合癥、粒細胞性白血病、髓細胞性白血病、脊髓增生病、鼻腔和鼻竇癌癥、鼻咽癌、神經(jīng)母細胞瘤、在懷孕期的非霍奇金淋巴瘤、非黑色素皮膚癌、非小細胞肺癌、隱蔽的原發(fā)性轉(zhuǎn)移的鱗狀頸癌、口咽癌、骨骼-/惡性纖維性肉瘤、骨肉瘤/惡性的纖維組織細胞瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性的潛在的癌癥(ovarian low malignantpotential tumor)、胰腺癌、病變蛋白血癥、紫斑病、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅生物/多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性肝癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂和輸尿管癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、結(jié)節(jié)病肉瘤、西澤里綜合癥(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀的頸癌、胃癌、幕上原始神經(jīng)外胚層的和松果體瘤、T-細胞淋巴瘤、睪丸癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行細胞癌、轉(zhuǎn)移的腎盂和輸尿管癌、滋養(yǎng)層細胞瘤、輸尿管和腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、視通路和下丘腦的膠質(zhì)瘤、外陰癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥、Wilms瘤，以及任何其他位于上列的器官系統(tǒng)中的過度增殖的疾病。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物被用于診斷、預(yù)測、預(yù)防和/或治療惡化前的疾患，以及預(yù)防贅生物的或惡化狀態(tài)的進程，包括但不限于上述的那些病癥。這樣的用途被表明在瘤或癌癥形成之前或懷疑為瘤或癌癥形成之前的進程的已知的疾患中，特別是當(dāng)由過度增生、組織變形，或最特別地，發(fā)育異常組成的非贅生物的細胞生長已經(jīng)發(fā)生時(對于這樣的異常生長疾患的綜述，見Robbins和Angell，1976，Basic Pathology(基礎(chǔ)病理學(xué))，第二版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第68-79頁)。
過度增生是受控的細胞增殖的一種形式，包括在組織或器官中的細胞數(shù)量的增長，而不顯著的改變結(jié)構(gòu)或功能。可被本發(fā)明的化合物和組合物診斷、預(yù)測、預(yù)防和/或治療的過度增生的病癥包括，但不限于血管濾泡的縱隔淋巴結(jié)增生、血管淋巴樣增生伴嗜酸細胞增多、非典型的黑素細胞增生、基底細胞增生、良性大淋巴結(jié)增生、牙骨質(zhì)增生、先天性腎上腺增生癥、先天皮脂腺增生、囊性增生、乳房的囊性增生、義齒性增生、導(dǎo)管增生、子宮內(nèi)膜增生、纖維肌性增生、局灶性上皮增生、牙齦增生、炎性纖維增生、炎癥性乳頭狀增生、血管內(nèi)乳頭狀內(nèi)皮增生、結(jié)節(jié)性前列腺增生、結(jié)節(jié)更生性增生、假性上皮瘤性增生、老年皮脂腺增生癥和疣狀增生。
組織變形是受控的細胞生長的一種形式，其中一種類型的成體(adult)或完全分化的細胞代替了另一類型的成體細胞?？杀槐景l(fā)明的化合物和組合物診斷、預(yù)測、預(yù)防和/或治療的組織轉(zhuǎn)化的(metaplastic)病癥包括，但不限于特發(fā)性骨髓外化生、頂漿分泌腺化生、非典型的組織變形、自實質(zhì)的(autoparenchymatous)組織變形、結(jié)締組織變形、上皮化生、腸化生、化生性貧血、化生性骨化、化生形息肉、髓樣化生、原發(fā)性髓樣化生、次級髓樣化生、鱗狀化生、羊膜的鱗狀化生和表征的(symptomatic)髓樣化生。
發(fā)育異常往往是癌癥的先兆，且主要在上皮中發(fā)現(xiàn)；它是非贅生物的細胞生長的最紊亂的形式，包括個體細胞均勻度和細胞的建筑取向的喪失。發(fā)育異常的細胞常具有異常巨大、被深深染色的核，并顯示多形性。在存在慢性刺激或炎癥時，發(fā)育異常特征性地出現(xiàn)?？杀槐景l(fā)明的化合物和組合物診斷、預(yù)測、預(yù)防和/或治療的發(fā)育異常的病癥包括，但不限于無汗性外胚層發(fā)育不良、面前部(anterofacial)發(fā)育異常、窒息性胸廓發(fā)育不良、心房-手指發(fā)育不良、支氣管肺發(fā)育不良、腦發(fā)育異常、宮頸非典型增生、范-艾二氏綜合癥、鎖顱發(fā)育不全、先天性外胚葉發(fā)育不良、顱骨干發(fā)育異常、顱腕跖骨發(fā)育不全、顱骨干骺端發(fā)育不良(craniometaphysial dysplasia)、牙發(fā)育異常、骨干結(jié)構(gòu)不良、外胚層發(fā)育不良、釉質(zhì)生長不全、腦性眼球發(fā)育不全、偏側(cè)骨骺發(fā)育不良、多發(fā)性骨骺發(fā)育不良、亨納曼綜合癥、上皮異常增生、面-指(趾)-生殖器綜合癥、頜骨增大癥、家族性白色皺襞性發(fā)育不良、纖維肌性發(fā)育異常、骨纖維性結(jié)構(gòu)不良、旺盛骨性發(fā)育不良(floridosseous dysplasia)、遺傳性腎性視網(wǎng)膜發(fā)育不良、多汗性外胚層發(fā)育不良、少汗性外胚層發(fā)育不良、淋巴細胞減少的(lymphopenic)胸腺發(fā)育不全、囊性乳腺病(mammary dysplasia)、下頜面骨發(fā)育異常、干骺端發(fā)育不良、Mondini發(fā)育異常、單發(fā)性骨纖維性骨發(fā)育不良、黏液性上皮異常增生(mucoepithelial dysplasia)、多發(fā)性骨骺發(fā)育異常、眼耳椎骨發(fā)育不全、眼齒指發(fā)育不全、眼椎骨發(fā)育不全、牙原性發(fā)育不良、眼下頜支發(fā)育不全、根尖周牙骨質(zhì)異常增生、多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不全性脊椎骨骺(pseudoachondroplasticspondyloepiphysial)發(fā)育異常、視網(wǎng)膜發(fā)育不全、眼中隔(septo-optic)發(fā)育異常、脊椎骨骺發(fā)育不全(spondyloepiphysial dysplasia)和心室橈骨發(fā)育不全。
另外的可被本發(fā)明的化合物和組合物診斷、預(yù)測、預(yù)防和/或治療的腫瘤發(fā)生前的病癥包括，但不限于良性的增殖異常病癥(如良性腫瘤、纖維囊性的疾患、組織肥大、腸息肉、結(jié)腸息肉和食管發(fā)育異常)、黏膜白斑病、角化病、皮膚原位癌(Bowen′s disease)、慢性光化性皮炎(Farmer′s Skin)、日光性唇炎和日光性角化病。
本發(fā)明選擇的方法本發(fā)明一方面涉及預(yù)防或治療癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異?；蚱渌鲋钞惓＜膊〉姆椒?，所述方法包括向需要其的受治療者或患者進行治療有效量的藥物組合物的給藥，所述藥物組合物包括下列式I化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的(heteroaliphatic)、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；且任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2、X3和X4為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2，或者都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4獨立地為任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖C為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫；鹵素；飽和的或不飽和的、支鏈的或直鏈的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳環(huán)(如苯基)或多環(huán)芳烴(如萘基、菲鐵基(phenanthracenyl)、2，3-二氫化茚基)；雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括六元的芳族雜環(huán)(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族雜環(huán)(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、異唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二環(huán)系統(tǒng)(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚基、異苯并噻吩基、異苯并呋喃基)；其中在任何一或多個上述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基中還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1代表兩個非氫取代基，其可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基；芳基-C1-6烷基，單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1、X2、X3和X4獨立地選自氫、C1-6直鏈飽和的或不飽和的烷基、C3-6支鏈的飽和的或不飽和的鏈烷基、C3-6環(huán)烷基；且任何上述的基團任選地被一或多個鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、芳族基團或芳烷基(如苯基、芐基或萘基，任選地進一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳環(huán)，或雜芳環(huán)或雜環(huán)取代，其可為包含4-10元環(huán)和1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)，所述雜芳族的或雜環(huán)任選地被一或多個鹵素、C1-6直鏈烷基、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、羧基、酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的雜環(huán)，或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。烷氧基的烷基可為C1-6直鏈的、C3-6支鏈的或C3-6環(huán)烷基；且此處任何的烷基可為飽和的或含有一或多個不飽和度。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2，或者都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4獨立地為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個脂肪族的、芳族的、-S-A、-O-B、雜芳族的或稠合的環(huán)取代，它們可進一步地被如此處所述地進行取代，且其中A和B為如上所述的任意取代基且其還可進一步被如上所述的取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2不為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2不為任選取代的雜芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4不為任選取代的雜芳族的或雜環(huán)基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4不為任選取代的雜芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為取代的或非取代的哌嗪-1-基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基(如環(huán)戊基和環(huán)己基)、4-烷氧基苯基(如4-甲氧苯基)、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲基二氧苯基、金剛烷-1-基(adamant-1-yl)、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基或2-異丙苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基或硫代嗎啉-4-基部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲基二氧苯基、金剛烷-1-基(adamant-1-yl)、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基和2-異丙苯基；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、 或都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且都與氮相連的、與氮成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物選自下列化合物

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物選自下列化合物


在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物選自下列化合物


本發(fā)明一方面涉及預(yù)防或治療癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異?；蚱渌鲋钞惓＜膊〉姆椒?，所述方法包括向需要其的受治療者或患者進行治療有效量的藥物組合物的給藥，所述藥物組合物包括下式II化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑换騌2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖A為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫；鹵素；飽和的或不飽和的、支鏈的或直鏈的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；單或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；環(huán)(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳環(huán)(如苯基)或多環(huán)芳烴(如萘基、菲鐵基(phenanthracenyl)、2，3-二氫化茚基)；雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括六元的芳族雜環(huán)(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族雜環(huán)(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、異唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二環(huán)系統(tǒng)(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚基、異苯并噻吩基、異苯并呋喃基)；其中在任何一或多個上述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基中還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1代表兩個非氫取代基，其可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2、R3、R4、R5和R6與它們成鍵的碳可結(jié)合形成總的環(huán)大小從五到九的范圍的環(huán)，其中一或多個亞甲基氫原子可被鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、單或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如此處描述的六元的芳族碳環(huán)、雜環(huán)、二環(huán)系統(tǒng)，且如上所述任選地被進一步取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1、X2和X3獨立地選自氫、C1-6直鏈飽和的或不飽和的烷基、C3-6支鏈的飽和的或不飽和的鏈烷基、C3-6環(huán)烷基；且任何上述的基團任選地被一或多個鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、芳族基團或芳烷基(如苯基、芐基或萘基，任選地進一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳環(huán)，或雜芳環(huán)或雜環(huán)取代，其可為包含4-10元環(huán)和1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一或多個鹵素、C1-6直鏈烷基、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、羧基、酯、胺(任選地被C1-6直鏈烷基取代)、C3-6支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的雜環(huán)，或稠合的芳族的或雜環(huán)。烷氧基的烷基可為C1-6直鏈的、C3-6支鏈的或C3-6環(huán)烷基；且此處任何的烷基可為飽和的或含有一或多個不飽和度；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜芳基團，除上述的氮以外，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團任選地還被一或多個脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、雜芳族的或稠合的環(huán)取代，它們可進一步地被如此處所述地進行取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1、R3、R4、R5和R6為氫；R2為-SRR；且RR為任選取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羥烷基(如羥甲基和羥乙基)；鹵烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR；且R3、R4、R5和R6為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥甲基、羥乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氧；且RR為 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3為氫或C1-6烷基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X3為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；或都與氮相連的、與氮成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且R2為-SRR。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為 且R1為氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述癌癥及其他增殖異常的疾病選自白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、實體瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、內(nèi)皮細胞性骨髓瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms′tumor)、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、腦脊膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述癌癥及其他增殖異常的疾病選自腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病和胰腺癌。
在一些實施方案中，本發(fā)明涉及前述的方法，其中所述癌癥及其他增殖異常的疾病選自動靜脈(AV)畸形、銀屑病、良性前列腺肥大、皮膚的霉菌感染、疣、胎記、胎塊、痣、皮贅、脂肪瘤、血管瘤(angiomashemangiomas)和皮膚損傷。
本發(fā)明另一方面涉及通過向需要的患者進行治療有效量的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物的給藥，而有意切除或破壞人類或動物中的組織或器官的方法。
實施例以下的典型實施例意在幫助說明本發(fā)明，而非也不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。實際上，根據(jù)本文件的全部內(nèi)容，包括以下的實施例和在此引作參考的科學(xué)和專利文獻，對于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員，除了那些在此說明和描述的之外，本發(fā)明的各種修飾及其許多進一步的實施方案將變得顯而易見。還應(yīng)理解的是，引用參考的內(nèi)容通過參考合并于此以幫助闡述本領(lǐng)域的狀態(tài)。
下列實施例含有重要的附加信息，實施例與指導(dǎo)可適于以其多種實施方案及其等效方案實施本發(fā)明。
在體外，在HGF/SF誘導(dǎo)的HUVEC細胞增殖中測試本發(fā)明的化合物對HGF/SF抑制的活性。簡言之，將HUVEC細胞接種(seed)進48孔板和血清中并在含1％BSA的培養(yǎng)基中饑餓(starve)2小時，接著在存在或缺乏HGF/SF(25ng/ml，R&D Systems)下過夜，用多個濃度的測試化合物進行處理。該實驗也包括陰性的(單獨用賦形劑)和陽性的(單獨用HGF/SF)對照。通過摻入[3H]-胸苷進行測量細胞增殖，并用β閃爍計數(shù)器計數(shù)。如圖1A所示，本發(fā)明的典型的化合物(化合物A和B，示于下文)抑制內(nèi)皮細胞增殖的HGF/SF刺激。在圖1B中說明了使用一個這樣的化合物的劑量響應(yīng)。
化合物A 化合物B通過一或多種體外分析進行評價化合物的生物活性。在評價4MBR-5猴表達HGF受體——c-Met的上皮細胞的HGF誘導(dǎo)增殖的抑制的分析中，在第一天接種4MBR-5細胞和HGF，并加入化合物。在培養(yǎng)24小時后，加入[3H]-胸苷，且24小時后，收集細胞并測量胸苷的摻入。在另一分析中，如上所述，使用報道細胞系(CELLSENSORTMAP-1-bla HEK 293T Cell Line(Invitrogen))檢測HGF誘導(dǎo)的信號。
下列化合物顯示了在細胞增殖分析的4MBr-5或HEK抑制中的IC50低于約3.0微摩爾



下列化合物顯示了在細胞增殖分析的4MBr-5或HEK抑制中的IC50在約3和10微摩爾之間






還使用MTT(黃色的四唑鹽，溴化3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑氮)分析測試了本發(fā)明的化合物抑制兩種人類癌癥細胞系(GTL-16和U87-MG)的生長和/或降低其存活率的能力。在完全培養(yǎng)基中，缺乏藥物存在時，將細胞以5000細胞/孔在96孔板中進行鋪板。在提供24小時使細胞粘附后，用測試的化合物(5個不同濃度)或賦形劑培養(yǎng)72小時。接著，使細胞接觸MTT，培養(yǎng)4小時，并測量在570nm波長的吸光度。觀察到顯著的抑制活性，具有在U87-MG細胞中290nM的IC50和在GTL-16細胞中600nM的IC50。因此，本發(fā)明的化合物顯示了在腫瘤細胞中的細胞毒活性(Christensen，J.G.；Schreck，R.；Burrows，J.；Kuruganti，P.；Chan，E.；Le，P.；Chen，J.；Wang，X.；Ruslim，L.；Blake，R.；Lipson，K.E.；Ramphal，J.；Do，S.；Cui，J.J.；Cherrington，J.M.；Mendel，D.B.″A selective small moleculeinhibitor of c-Met kinase inhibits c-Met-dependent phenotypes in vitroand exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo(c-Met激酶的選擇性小分子抑制劑在體外抑制依賴c-Met的表型及在體內(nèi)顯示細胞減少性的抗腫瘤活性).″Cancer Res.2003，63，7345-55)。
在抗腫瘤活性的進一步篩選中，評價了本發(fā)明的一化合物對于來自白血病、非小細胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌癥、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌的六十種NCI腫瘤細胞系生長的抑制。下列描述于(Alley，M.C.；Scudiero，D.A.；Monks，P.A.；Hursey，M.L.；Czerwinski，M.J.；Fine，D.L.；Abbott，B.J.；Mayo，J.G.；Shoemaker，R.H.；Boyd，M.R.″Feasibility of Drug Screening with Panels ofHuman Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay(使用微量培養(yǎng)四唑鹽分析具有人類腫瘤細胞系的板的藥物篩選的可行性).″Cancer Research 1988，48，589-601；Grever，M.R.；Schepartz，S.A.；Chabner，B.A.″The National Cancer InstituteCancer DrugDiscovery and Development Program.(美國國家癌癥研究所癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)項目)Seminars in Oncology 1992，19，622-638；Boyd，M.R.；Paull，K.D.Some Practical Considerations and Applications ofthe National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug DiscoveryScreen(美國國家癌癥研究所在體外抗癌癥藥物發(fā)現(xiàn)篩選中的一些實際考量和應(yīng)用).Drug Development Research 1995，34，91-109)的方法評價了抑制活性。經(jīng)所有腫瘤細胞類型確定了抑制活性，具有對抗白血病、結(jié)腸癌、卵巢癌和乳腺癌特別有效的活性?？惯@些細胞的平均IC50是1微摩爾。
向具有皮下GTL-16腫瘤的Nude小鼠給予測試化合物(在20微升DMSO中2納克)或賦形劑的單獨的瘤內(nèi)注射。在注射后的1、3和6小時，收集腫瘤組織，溶解并通過Western印跡分析磷-c-Met。測試化合物顯著降低了c-Met在體內(nèi)的磷酸化(圖2)。
此外，采用放射分析(KINASEPROFILER Assay Protocols，Upstate Ltd.，Dundee UK)，篩選出本發(fā)明的一種化合物抗許多種人類酪氨酸激酶，且除了抑制c-Met外，還抑制了Bmx/Etk(上皮與內(nèi)皮酪氨酸激酶)、Ron(干細胞衍生的酪氨酸激酶)、Yes(激酶的Src家族的一員)和Tie 2(一種血管生成素)(Morotti，A.；Mila，S.；Accornero，P.；Tagliabue，E.；Ponzetto，C.″K252a inhibits the oncogenicproperties of Met，the HGF receptor(K252a抑制Met——HGF受體的致瘤的性質(zhì)).″Oncogene 2002，25，4885-93)。相同的篩選也顯示抑制了下列人類酪氨酸激酶p70S6K、CDK3/環(huán)化素E、FGFR1、Flt1、CHK2、Ab1、ROCK-1、MAPKAP-K2、FGFR2、CDK2/環(huán)化素E、Fyn、MAPKAP-K3、Syk、MINK、CDK7/環(huán)化素H/MA、CDK1/環(huán)化素B、CHK1、SAPK2a和CDK2/環(huán)化素A。
為證明本發(fā)明的c-Met受體抑制劑抑制細胞的c-Met活性，在人類胃癌細胞(GTL-16)中進行了關(guān)于c-Met的酪氨酸磷酸化狀態(tài)的研究，其中c-Met是過表達和組成型激活的。向GTL-16細胞培養(yǎng)基加入HGF/SF，如通過免疫沉淀作用和Western印跡法所顯示的進一步活化了c-Met并增加了酪氨酸殘基上的磷酸化。本發(fā)明的化合物降低了HGF/SF誘導(dǎo)的c-Met受體的磷酸化(圖3)。
HGF/SF與c-Met受體的結(jié)合誘導(dǎo)了受體酪氨酸激酶活性的活化——導(dǎo)致隨后C-末端簇生的酪氨酸殘基的磷酸化和細胞內(nèi)信號分子的募集(recruitment)。如上所述，本發(fā)明的化合物表明了在腫瘤細胞生長抑制和/或HGF/SF刺激的內(nèi)皮細胞增殖中的顯著活性。為了驗證這些化合物有選擇地抑制c-Met磷酸化，使用了比色的蛋白酪氨酸激酶(TK)ELISA系統(tǒng)。簡言之，用含有多個酪氨酸殘基的合成聚合物底物poly-Glu-Tyr(PGT)進行預(yù)鋪微孔滴定板。在含Mg2+、Mn2+和ATP的反應(yīng)緩沖液中，在存在或缺乏抑制劑時，通過加入c-Met、表皮生長因子受體(EGFR)或血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)引發(fā)磷酸化反應(yīng)。接著，用接合至辣根過氧化物酶(HRP)的純化的磷酸酪氨酸特異性單克隆抗體探針探察該磷酸化的聚合物底物。最后，用HRP顯色底物，鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)顯色。用分光光度法定量顏色并反映了對于各條件的酪氨酸激酶的相對量。圖5中出現(xiàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物特異性地抑制經(jīng)由c-Met的酪氨酸磷酸化。
在如上所述的分析中篩選了本發(fā)明的化合物對于拮抗HGF/SF的選擇性。用含多個酪氨酸殘基的PGT預(yù)鋪微孔滴定板。在含Mg2+、Mn2+和ATP的反應(yīng)緩沖液中，在存在或缺乏抑制劑時，通過加入c-Met、表皮生長因子受體(EGFR)或血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)引發(fā)磷酸化反應(yīng)。接著，用接合至辣根過氧化物酶(HRP)的純化的磷酸酪氨酸特異性單克隆抗體探針探察該磷酸化的聚合物底物。最后，用HRP顯色底物，鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)顯色。用分光光度法定量顏色并反映了對于各條件的酪氨酸激酶的相對量。圖5中出現(xiàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物特異性地抑制經(jīng)由c-Met的酪氨酸磷酸化。
在主動脈環(huán)血管生成的分析中(圖6)，HGF/SF(中間的板)顯示了血管生成的刺激，但在存在本發(fā)明的化合物時，血管生成被抑制(右邊的板)。賦形劑對照被顯示在左邊的板中。
本發(fā)明的化合物還顯示抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病。40,000 U87MG細胞被接種在BD BioCoatTMMatrigel Invasion Chamber的較高的腔中。在較低的腔中加入HGF/SF(20ng/ml)和化合物(10μM)。在37℃培養(yǎng)24小時后，濾器上表面上的細胞用棉頭拭子機械地移除。通過在顯微鏡下對濾器中移行至下表面的細胞數(shù)進行定量。本發(fā)明的化合物抑制了約40％的經(jīng)由U87MG細胞的發(fā)病。
為確定是否本發(fā)明的化合物能夠抑制原位植入的惡性膠質(zhì)瘤異種移植物的生長，使用立體定向的支架座標(stereotactic frame coordinate)在成年雄性裸小鼠中植入2×105人類惡性膠質(zhì)瘤細胞(U87-MG)。在接種腫瘤細胞后的開始7天，用發(fā)明的化合物(在50μl DMSO中5mg/kg/day，腹膜內(nèi)，每天一次持續(xù)三周)和賦形劑(50μl DMSO)處理動物。在該模型中評價的化合物顯著提高了動物的存活期并引起癌癥變得減輕(圖7)。以10mg/kg，每天一次持續(xù)三周進行口服給藥也是有效的(圖8)。這些數(shù)據(jù)顯示了此c-Met拮抗劑是體內(nèi)腦腫瘤生長的有效抑制劑。
本發(fā)明的化合物也提高了替莫唑胺(TMZ)的抗癌癥活性。向植入腫瘤的動物進行本發(fā)明的化合物(2mg/kg)、TMZ(25mg/kg)或兩者的腹膜內(nèi)給藥，每天一次持續(xù)三周。圖9顯示聯(lián)用產(chǎn)生了最大的存活率。
在雄性Balb-C裸小鼠中使用表達c-Met的SUIT-2細胞確立人類胰腺癌的異種移植模型(Tomioka，D.；Maehara，N.；Kuba，K.；Mizumoto，K.；Tanaka，M.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.″Inhibitionof growth，invasion，and metastasis of human pancreatic carcinomacells by NK4 in an orthotopic mouse model(在原位小鼠模型中通過NK4抑制人類胰腺癌細胞的生長、發(fā)病和轉(zhuǎn)移).″Cancer Res.2001，61，7518-24)?？傆?×106的細胞被皮下注射進雄性Balb-C裸小鼠的右后脅腹。讓腫瘤發(fā)育12天，接著用本發(fā)明的化合物以腹膜內(nèi)10mg/kg，每天治療，持續(xù)3周。每周測量兩次腫瘤尺寸并計算體積(長度×寬度2/2(mm3))。在3周治療期結(jié)束時測量離體腫瘤的最終重量。本發(fā)明的化合物顯著減小了腫瘤體積和重量(圖10)。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物抑制SUIT-2腫瘤生長并具有治療胰腺癌的用途。
為研究c-Met拮抗劑化合物A在體外對A549人類肺癌細胞生長的抑制效應(yīng)，進行了MTT分析以確定細胞活力。在完全培養(yǎng)基中，缺乏藥物存在時，將細胞以5000細胞/孔在96孔板中進行鋪板。在提供24小時使細胞粘附后，用測試的化合物(5個不同濃度)或賦形劑培養(yǎng)72小時。接著，使細胞接觸MTT 4小時，并測量在570nm波長的吸光度?；衔顰連續(xù)的接觸導(dǎo)致對A549細胞的2.9μM的IC50水平。
為研究c-Met拮抗劑化合物A在體內(nèi)對A549人類肺癌細胞生長的抑制效應(yīng)，A549的2×106個細胞被皮下注射進雄性Balb-C裸小鼠的右后脅腹。讓腫瘤發(fā)育12天，接著用化合物A以腹膜內(nèi)5mg/kg，每天治療，持續(xù)3周。每周測量兩次腫瘤尺寸并計算體積(長度×寬度2/2(mm3))。在3周治療期結(jié)束時測量離體腫瘤的最終重量(對照的0.78g對比用化合物A治療的0.05g)。數(shù)據(jù)表明化合物A顯著地減少腫瘤體積和重量。
參考引用此處引用的所有專利和出版物被據(jù)此引作參考。
等效方案那些本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用例行實驗，將認識到或能夠確定此處描述的具體實施方案的許多等效形式。這樣的等效方案被意在由下述的權(quán)利要求所包含。
權(quán)利要求
1.一種下列式II的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或任何兩個相鄰R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖D為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分；條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-SRR。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3為氫或C1-6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3為氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且R2為-SRR。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R1為氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列化合物
22.一種藥物組合物，其包含藥物上可接受的載體和下列式I化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；且任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2、X3和X4為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2，或者與氮一起且與其成鍵的X3和X4，獨立地為任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；RR為任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖C為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖D為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、金剛烷-1-基、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基和2-異丙苯基；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、 或與氮一起且與其成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中R1為氫。
32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；且與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
37.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
38.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
39.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
40.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
41.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
42.一種藥物組合物，其包含藥物上可接受的載體和下列式II化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或任何兩個相鄰的R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑换騌2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖C為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
47.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R2為-SRR。
49.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
51.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
52.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
54.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中R1為氫。
55.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
56.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X3為氫或C1-6烷基。
57.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X3為氫。
58.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；且R2為-SRR。
59.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
60.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
61.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
62.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 ；且R1為氫。
63.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下列化合物
64.一種預(yù)防或治療癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異?；蚱渌鲋钞惓＜膊〉姆椒?，所述方法包括向需要其的受治療者或患者進行有效量的藥物組合物的給藥，所述藥物組合物包括下列式I化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；且任何兩個R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；X1、X2、X3和X4為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2，或者與氮一起且與其成鍵的X3和X4，獨立地為任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；RR為任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RA為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X1和X2獨立地選自氫、羥乙基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、芐基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、丙烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、金剛烷-1-基、金剛烷-2-基、3，5-二甲基金剛烷-1-基、1-(金剛烷-1-基)乙-1-基和2-異丙苯基；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2為5-硝基二氫吲哚-1-基、1，3，4-三氫-6，7-二甲氧異喹啉-2-基、4-(4-芐氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基。
68.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
69.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X3或X4獨立地選自氫、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氫、1-苯乙基、2-羥苯基、 或與氮一起且與其成鍵的X3和X4代表選自下列基團的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥乙基-哌嗪-1-基、
71.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
72.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
73.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中R1為氫。
74.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
75.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；且X3和X4獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F。
76.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中X1和X2獨立地為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；且與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
77.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中與氮一起且與其成鍵的X1和X2為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；且與氮一起且與其成鍵的X3和X4為任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-7元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜芳族的或雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
78.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
79.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
80.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
81.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
82.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物為選自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
83.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
84.一種預(yù)防或治療癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異常或其他增殖異常疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治療者或患者進行有效量的藥物組合物的給藥，所述藥物組合物包括下列式II化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中，獨立地各自表示R1為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；或任何兩個相鄰的R1，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；R2、R3、R4、R5和R6為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，與它們連接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的環(huán)；條件是至少R2、R3與R4之一為-SRR；X1、X2和X3為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的包含4-10元環(huán)和0-3個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳族的或雜環(huán)基團；所述雜芳族的或雜環(huán)基團任選地進一步被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代；RR為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠郑籖A為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；RB為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RC為氫、-OH、-SO2RD，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；糠?；RD為氫、-N(RE)2，或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的或雜芳族的部分；及RE為氫或任選取代的脂肪族部分。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，條件是當(dāng)R1為氫；R2為-SRR；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為氫；RR為 且-NX1X2為 時；X3不為氫。
86.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F取代。
87.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團。
88.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團。
89.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基。
90.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R2為-SRR。
91.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
92.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
93.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
94.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、環(huán)(C3-6)烷基、芳基或雜環(huán)；其中一或多個前述的脂肪族的、環(huán)狀的、芳族的或雜芳族的取代基還可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羥基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、雜環(huán)或稠合的芳族的或雜環(huán)取代。
95.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R1為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
96.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中R1為氫。
97.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X3為氫、脂肪族的或脂環(huán)族的。
98.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X3為氫或C1-6烷基。
99.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X3為氫。
100.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；或與氮一起且與其成鍵的X1和X2可代表任選取代的雜環(huán)基團，其包含5-6元環(huán)和0-1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述雜環(huán)基團還任選地被一或多個任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或酰基基團取代；且R2為-SRR。
101.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的或?；鶊F；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為任選取代的苯基。
102.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫或任選取代的脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的基團；且R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 且R7獨立地對于各出現(xiàn)為氫、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亞烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亞烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基團。
103.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；且RR為
104.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中X1和X2為氫、環(huán)戊基、芐基、4-甲氧苯基或2-異丙苯基；R2為-SRR；R3、R4、R5和R6為氫；RR為 ；且R1為氫。
105.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述化合物選自下列化合物
106.根據(jù)權(quán)利要求64或84所述的方法，其中所述癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異常或其他增殖異常疾病選自白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、實體瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、內(nèi)皮細胞性骨髓瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、腦脊膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。
107.根據(jù)權(quán)利要求64或84所述的方法，其中所述癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異?；蚱渌鲋钞惓＜膊∵x自腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病和胰腺癌。
108.根據(jù)權(quán)利要求64或84所述的方法，其中所述癌癥、過度增生、組織變形、發(fā)育異常或其他增殖異常疾病選自動靜脈(AV)畸形、銀屑病、良性前列腺肥大、皮膚的霉菌感染、疣、胎記、胎塊、痣、皮贅、脂肪瘤、血管瘤和皮膚損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及2，4－二氨基喹唑啉化合物及組合物，其具有對調(diào)節(jié)HGF/SF活性有用的生物性質(zhì)。在某些實施方案中，所述化合物和組合物可用于癌瘤或其他增殖異常的疾病的治療和預(yù)防中。
文檔編號A61K31/505GK101031551SQ200580029716
公開日2007年9月5日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月6日
發(fā)明者D·E·曾鮑爾, J·辛, R·米什拉 申請人:安吉永生物制藥公司