專利名稱：作為磷脂酰肌醇(pi)3－激酶抑制劑的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌癥治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們具有抗腫瘤活性，因此可用于治療人體或動物體的方法。本發(fā)明還涉及制備所述嘧啶衍生物的方法、包含它們的藥物組合物及其在治療方法中的用途，例如在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
對于細(xì)胞增殖性疾病例如癌癥和銀屑病，目前的許多治療方案均采用抑制DNA合成的化合物。這類化合物對許多細(xì)胞都具有毒性，但是它們對快速分裂細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)的毒性作用卻是有益的。通過不是抑制DNA合成的機(jī)制而發(fā)揮作用的抗腫瘤藥等其它方法具有潛在的優(yōu)勢，即作用的選擇性提高。
在最近幾年，人們發(fā)現(xiàn)，由于細(xì)胞的部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因(即在激活后，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞形成的基因)，這些細(xì)胞可能變?yōu)榘┬约?xì)胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。一些這樣的癌基因會導(dǎo)致產(chǎn)生生長因子受體肽。隨后，生長因子受體復(fù)合物的激活導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。例如，已知一些癌基因編碼酪氨酸激酶，某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。有待鑒定的第一組酪氨酸激酶由這樣的病毒癌基因產(chǎn)生，例如pp60v-src酪氨酸激酶(亦稱v-Src)以及正常細(xì)胞中的相應(yīng)酪氨酸激酶，例如pp60c-src酪氨酸激酶(亦稱c-Src)。
受體酪氨酸激酶對起始細(xì)胞復(fù)制的生化信號傳遞非常重要。它們是跨細(xì)胞膜的大型酶，具有用于生長因子(例如表皮生長因子(EGF))的胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及作為使蛋白質(zhì)中酪氨酸磷酸化的激酶起作用的胞內(nèi)部分，因此影響細(xì)胞增殖。根據(jù)結(jié)合不同受體酪氨酸激酶的生長因子家族，多種不同類型的受體酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。受體酪氨酸激酶類型包括I類受體酪氨酸激酶，其中包含EGF家族的受體酪氨酸激酶，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受體。
還知道某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶類型，它們位于細(xì)胞內(nèi)，參與生化信號的傳遞，例如那些影響腫瘤細(xì)胞游動性、轉(zhuǎn)移和侵襲力以及隨后的轉(zhuǎn)移腫瘤生長的生化信號。各種類型的非受體酪氨酸激酶是已知的，包括Src家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。
還知道某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶類型，它們位于細(xì)胞內(nèi)以及酪氨酸激酶活化的下游，參與生化信號的傳遞，例如那些影響腫瘤細(xì)胞生長的生化信號。這類絲氨酸/蘇氨酸信號傳導(dǎo)途徑包括Raf-MEK-ERK級聯(lián)以及PI3K的下游(例如PDK-1、AKT和mTOR)(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。
還知道某些其它的激酶屬于脂質(zhì)激酶類型，它們位于細(xì)胞內(nèi)，也參與生化信號的傳遞，例如那些影響腫瘤細(xì)胞生長和侵襲力的生化信號。已知多種不同類型的脂質(zhì)激酶，包括磷酸肌醇3-激酶(在下文中縮寫為PI3K)家族，也被稱為磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
眾所周知的是，癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)使得例如細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞存活增加，從而促使惡性腫瘤的形成。而且，目前人們也知道，PI3K家族介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過程(包括增殖和存活)中具有非常重要的作用，并且這些途徑的失調(diào)是許多人類癌癥和其它疾病的致病因素(Katso等，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17615-617；Foster等，J.Cell Science，2003，1163037-3040)。
脂質(zhì)激酶的PI3K家族是一組可在磷脂酰肌醇(在下文中縮寫為PI)中肌醇環(huán)的3位進(jìn)行磷酸化的酶。三類主要的PI3K酶是已知的，并且是根據(jù)它們的生理底物特異性進(jìn)行分類(Vanhaesebroeck等，Trendsin Biol.Sci.，1997，22，267)。III類PI3K酶僅僅使PI磷酸化。相比之下，II類PI3K酶既使PI磷酸化，又使PI4-磷酸[在下文中縮寫為PI(4)P]磷酸化。盡管相信只有PI 4，5-二磷酸[在下文中縮寫為PI(4，5)P2]是生理細(xì)胞底物，但是I類PI3K酶卻可使PI、PI(4)P和PI(4，5)P2磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI 3，4，5-三磷酸[在下文中縮寫為PI(3，4，5)P3]。與此超家族關(guān)系更遠(yuǎn)的成員是IV類激酶，例如mTOR和DNA依賴性激酶，它們可使蛋白底物中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。對這些脂質(zhì)激酶研究最多、了解最清楚的是I類PI3K酶。
I類PI3K是由p110催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成的雜二聚體，并且根據(jù)調(diào)節(jié)配偶體和調(diào)節(jié)機(jī)制的不同，該家族進(jìn)一步分為Ia類和Ib類酶。Ia類酶是由五種不同的調(diào)節(jié)亞基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)與三種不同的催化亞基(p110α、p110β和p110δ)二聚化而組成的，并且所有的催化亞基都能夠與所有的調(diào)節(jié)亞基相互作用形成各種不同的雜二聚體。一般來說，通過調(diào)節(jié)亞基SH2結(jié)構(gòu)域與活化受體或銜接蛋白(例如IRS-1)的特異性磷酸-酪氨酸殘基的相互作用，Ia類PI3K響應(yīng)受體酪氨酸激酶的生長因子刺激而被激活。p110α和p110β在所有的細(xì)胞類型中組成性表達(dá)，而p110δ的表達(dá)更多地局限于白細(xì)胞群體和部分上皮細(xì)胞。相比之下，單一的Ib類酶是由與p101調(diào)節(jié)亞基相互作用的p110γ催化亞基組成的。此外，Ib類酶響應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)系統(tǒng)而被激活，它們的表達(dá)似乎局限于白細(xì)胞。
現(xiàn)有相當(dāng)多的證據(jù)表明，Ia類PI3K酶在許多不同的人類癌癥中直接或間接促進(jìn)腫瘤發(fā)生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亞基在某些腫瘤例如卵巢瘤(Shayesteh等，Nature Genetics，1999，2199-102)和宮頸瘤(Ma等，Oncogene，2000，192739-2744)中增多。最近，已將p110α催化部位中激活突變與多種其它腫瘤聯(lián)系起來，例如結(jié)腸直腸腫瘤、乳腺腫瘤和肺部腫瘤(Samuels等，Science，2004，304，554)。在卵巢癌和結(jié)腸癌等癌癥中也已鑒定出p85α的腫瘤相關(guān)突變(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。相信除了直接影響外，Ia類PI3K的激活還可通過例如受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體依賴性或非配體依賴性激活，從而促進(jìn)信號傳導(dǎo)途徑上游出現(xiàn)的腫瘤發(fā)生事件(Vara等，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。這類上游信號傳導(dǎo)途徑的實(shí)例包括各種不同腫瘤中受體酪氨酸激酶Erb2的過量表達(dá)，導(dǎo)致PI3K介導(dǎo)的途徑被激活(Harari等，Oncogene，2000，19，6102-6114)，以及癌基因Ras的過量表達(dá)(Kauffmann-Zeh等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia類PI3K可能間接促進(jìn)各種下游信號傳導(dǎo)事件引起的腫瘤發(fā)生。例如，PTEN腫瘤抑制磷酸酶可催化PI(3，4，5)P3轉(zhuǎn)化返回到PI(4，5)P2，所述磷酸酶作用的損失經(jīng)由PI3K介導(dǎo)的PI(3，4，5)P3產(chǎn)生異常而與許多腫瘤聯(lián)系起來(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，人們認(rèn)為，增強(qiáng)的其它PI3K介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)事件的作用，通過例如激活A(yù)kt而引起各種不同的癌癥(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖及存活信號傳導(dǎo)作用外，另一有力證據(jù)是，Ia類PI3K酶還通過在腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中的功能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如，已知PI3K信號傳導(dǎo)在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)促血管生成因子(例如VEGF)的血管生成事件中具有重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I類PI3K酶也參與游動性和遷移(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，所以PI3K抑制劑應(yīng)該通過抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移而提供治療益處。
另外，I類PI3K酶在調(diào)節(jié)具有PI3K活性的免疫細(xì)胞中具有重要作用，有助于炎性細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，I類PI3K酶的藥理抑制劑對于治療各種形式的癌癥疾病應(yīng)當(dāng)具有治療價(jià)值，包括實(shí)體瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和惡性淋巴瘤。具體地說，I類PI3K酶抑制劑對治療例如以下癌癥應(yīng)當(dāng)具有治療價(jià)值乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
一般來說，研究人員用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素研究PI3K酶家族的生理和病理作用。盡管利用這些化合物可以表明PI3K在細(xì)胞事件中的作用，但是它們在PI3K家族內(nèi)沒有足夠的選擇性，就不能詳細(xì)研究各家族各成員的作用。由于這個(gè)原因，更有效、選擇性更高的藥用PI3K抑制劑將是有用的，允許更深入了解PI3K功能并提供有用的治療藥物。
除了腫瘤發(fā)生外，還有證據(jù)表明I類PI3K酶在其它疾病中具有作用(Wymann等，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia類PI3K酶和單一Ib類酶在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中均具有重要作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，因此它們是炎癥和變態(tài)反應(yīng)等適應(yīng)癥的治療靶。抑制PI3K還可通過抗炎作用或直接影響心肌細(xì)胞而治療心血管疾病(Prasad等，Trends in CardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。因此，I類PI3K酶抑制劑除了預(yù)防和治療癌癥以外，還可用于預(yù)防和治療許多不同的疾病。
國際專利申請WO 2004/048365公開了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并且可用于治療癌癥。公開內(nèi)容集中在芳基氨基-和雜芳基氨基-取代的嘧啶。公開范圍沒有包括2-芳基取代的嘧啶。
歐洲專利申請1277738公開了具有PI3K酶抑制活性的多種結(jié)構(gòu)，它們可用于治療癌癥。公開內(nèi)容包括4-嗎啉代-取代的二環(huán)雜芳基化合物(例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物)和4-嗎啉代-取代的三環(huán)雜芳基化合物(例如描述為吡啶并[3’，2’:4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物的化合物)。公開范圍沒有包括單環(huán)嘧啶衍生物。
我們發(fā)現(xiàn)，某些嘧啶衍生物令人驚奇地具有有效的抗腫瘤活性，可用于抑制惡性疾病引起的不受控制的細(xì)胞增殖。雖然不希望暗示本發(fā)明所公開的化合物僅僅因?yàn)閷我簧飳W(xué)過程的作用而具有藥理活性，但是認(rèn)為本發(fā)明化合物是通過抑制I類PI3K酶、特別是通過抑制Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶、更特別是通過抑制Ia類PI3K酶而提供抗腫瘤作用。
本發(fā)明化合物還可用于抑制各種非惡性疾病引起的不受控制的細(xì)胞增殖，例如炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病)、纖維變性疾病(例如肝硬化和肺纖維化)、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮膚超敏反應(yīng)、血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)、變應(yīng)性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病。
一般來說，本發(fā)明化合物對I類PI3K酶、尤其是Ia類PI3K酶具有有效的抑制活性，而對酪氨酸激酶例如受體酪氨酸激酶(例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶)或非受體酪氨酸激酶(例如Src)的有效抑制活性較低。此外，本發(fā)明部分化合物的抗I類PI3K酶、特別是抗Ia類PI3K酶的功效明顯優(yōu)于抗EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶的功效。這類化合物具有足夠的抗I類PI3K酶功效，可以按一定量使用，足以抑制I類PI3K酶、特別是抑制Ia類PI3K酶，同時(shí)又對EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶幾乎沒有活性。
本發(fā)明一方面提供下式I的嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥
其中p為1、2或3；各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)烯?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯?；被?、(3-6C)炔?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基、Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R1)p為(1-3C)亞烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基；Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X4-R7其中X4為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基；R7為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中X5為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基；Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；R2為氫或(1-8C)烷基；q為0、1、2、3或4；各個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同，并且為(1-8C)烷基或下式的基團(tuán)-X6-R11其中X6為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R12)，其中R12為氫或(1-8C)烷基；R11為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；r為0、1或2；各個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?；X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被渲蠶1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基；R14為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基；Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1基團(tuán)上任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中Q1基團(tuán)上任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16為氫或(1-8C)烷基。
在本說明書中，通用術(shù)語“(1-8C)烷基”包括直鏈和支鏈烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基，還包括(3-8C)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，還包括(3-6C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基，例如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和2-環(huán)己基乙基。但是，在提及個(gè)別烷基例如“丙基”時(shí)僅僅是指直鏈型基團(tuán)，提及個(gè)別支鏈烷基例如“異丙基”時(shí)僅僅是指支鏈型基團(tuán)，提及個(gè)別環(huán)烷基例如“環(huán)戊基”時(shí)僅僅是指該5元環(huán)基團(tuán)。類似約定適用于其它通用術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環(huán)烷基氧基和(3-5C)環(huán)烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基甲氧基、2-環(huán)丁基乙氧基和環(huán)戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)環(huán)烷基氨基和(3-5C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、2-環(huán)丙基乙基氨基、環(huán)丁基甲基氨基、2-環(huán)丁基乙基氨基和環(huán)戊基甲基氨基；二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)環(huán)烷基]氨基和二-[(3-5C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基、N-環(huán)己基-N-乙基氨基、N-環(huán)丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-環(huán)丙基乙基)-N-甲基氨基和N-環(huán)戊基甲基-N-甲基氨基。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在以上定義的部分式I化合物中可能由于一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子而存在旋光形式或外消旋形式，本發(fā)明包括定義范圍內(nèi)的具有上述活性的任何所述旋光形式或外消旋形式。旋光形式的合成可以通過本領(lǐng)域公知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成，例如用旋光性原料合成或者拆分外消旋形式。類似地，上述活性可以用下文提及的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評價(jià)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，以上定義的部分式I化合物可能具有互變異構(gòu)現(xiàn)象。具體地說，互變異構(gòu)現(xiàn)象可能影響R1和Q1中帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基的雜環(huán)基。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括定義范圍內(nèi)的具有上述活性的任何所述互變異構(gòu)形式或其混合物，并且所述互變異構(gòu)形式不僅僅限于結(jié)構(gòu)式圖或?qū)嵤├_定的任何一種互變異構(gòu)體形式。
應(yīng)當(dāng)理解的是，-X1-Q1基團(tuán)可以位于嘧啶環(huán)的2位苯基上的任何有效位置。適合的是，-X1-Q1基團(tuán)位于所述苯基的3位或4位。更適合的是，-X1-Q1基團(tuán)位于所述苯基的3位。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，在嘧啶環(huán)的4位苯基上存在的任何R1可以位于所述苯基的任何有效位置。當(dāng)存在多個(gè)R1時(shí)，各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同。適合的是，僅有一個(gè)R1基團(tuán)。更適合的是，一個(gè)R1位于所述苯基的3位。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，在嘧啶環(huán)的6位嗎啉基上存在的任何R3可以位于所述嗎啉基的任何有效位置。適合的是，僅有一個(gè)R3基團(tuán)。更適合的是，不存在R3基團(tuán)(q＝0)。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，在嘧啶環(huán)的2位苯基上存在的任何R4可以位于所述苯基的任何有效位置。適合的是，僅有一個(gè)R4基團(tuán)。更適合的是，不存在R4基團(tuán)(r＝0)。
以上提及的通用基團(tuán)的合適取值包括下面列出的取值。
當(dāng)任何一個(gè)“Q”基團(tuán)(Q1-Q5)為芳基時(shí)，或者對于“Q”基團(tuán)中的芳基，芳基的合適取值為例如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
當(dāng)任何一個(gè)“Q”基團(tuán)(Q1-Q3)為(3-8C)環(huán)烷基時(shí)，或者對于“Q”基團(tuán)中的(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基的合適取值為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基或環(huán)辛基，當(dāng)任何一個(gè)“Q”基團(tuán)(Q1-Q3)為(3-8C)環(huán)烯基時(shí)，或者對于“Q”基團(tuán)中的(3-8C)環(huán)烯基，(3-8C)環(huán)烯基的合適取值為例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。
當(dāng)任何一個(gè)“Q”基團(tuán)(Q1-Q5)為雜芳基時(shí)，或者對于“Q”基團(tuán)中的雜芳基，雜芳基的合適取值為例如芳族的5元或6元單環(huán)或者9元或10元雙環(huán)，并且含有最多5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。
當(dāng)任何一個(gè)“Q”基團(tuán)(Q1-Q5)為雜環(huán)基時(shí)，或者對于“Q”基團(tuán)中的雜環(huán)基，雜環(huán)基的合適取值為例如非芳族的飽和或部分飽和的3-10元單環(huán)或雙環(huán)，并且含有最多5個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻吩基、四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基或異吲哚啉基。這類帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基的基團(tuán)的合適取值有例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氫吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當(dāng)“Q”基團(tuán)為雜芳基-(1-6C)烷基時(shí)，其合適取值為例如雜芳基甲基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。當(dāng)“Q”基團(tuán)不是雜芳基-(1-6C)烷基，而是例如芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基時(shí)，本發(fā)明包括“Q”基團(tuán)的相應(yīng)的合適取值。
對于任何“R”基團(tuán)(R1-R17)，R1、R3或R4取代基中的各種基團(tuán)，Q1，或者Q1中的各種基團(tuán)，其合適取值包括對于鹵素氟、氯、溴和碘；對于(1-8C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基和2-環(huán)丙基乙基；對于(2-8C)烯基 乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對于(2-8C)炔基 乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對于(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；對于(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；對于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對于(1-6C)烷基亞磺酰基 甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；粚τ?1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；?；對于(1-6C)烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基；對于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基；對于(2-6C)烷酰基 乙?；?、丙酰基和異丁?；?；對于(2-6C)烷酰基氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；對于(2-6C)烷?；被? 乙酰氨基和丙酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；對于(3-6C)烯?；被? 丙烯酰氨基、異丁烯酰氨基和丁烯酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯?；被鵑-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；對于(3-6C)炔?；被? 丙炔酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被鵑-甲基丙炔酰氨基；對于N′-(1-6C)烷基脲基N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；對于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基；對于N-(1-6C)烷基脲基 N-甲基脲基和N-乙基脲基；對于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基
N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲基；對于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′-N′，二乙基脲基；對于N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺?；?；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；鵑，N-二甲基氨磺酰基；對于(1-6C)烷磺?；被谆酋；被鸵一酋；被?；對于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被鵑-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺?；被粚τ邴u素-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；對于羥基-(1-6C)烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；對于巰基-(1-6C)烷基 巰基甲基、2-巰基乙基、1-巰基乙基和3-巰基丙基；對于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基甲基、
2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；對于(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基甲基亞磺酰基甲基、乙基亞磺?；谆?、2-甲基亞磺酰基乙基、1-甲基亞磺?；一?-甲基亞磺?；粚τ?1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基甲基磺酰基甲基、乙基磺?；谆?、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺?；粚τ谇杌?(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對于氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；對于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；對于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基甲基、
2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨基)乙基；對于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；對于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；對于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；對于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；對于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；對于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和1-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基；對于(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基
甲磺?；被谆?、2-(甲磺酰基氨基)乙基和1-(甲磺?；被?乙基；對于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基N-甲基甲磺?；被谆?、2-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基和1-(N-甲基甲磺?；被?乙基。
當(dāng)(R1)p為(1-3C)亞烷二氧基時(shí)，其合適取值為例如亞甲二氧基、乙叉二氧基、異丙叉二氧基或亞乙二氧基，并且它們的氧原子占據(jù)緊臨環(huán)的位置。
正如上文中所定義，當(dāng)R1構(gòu)成式Q2-X2-的基團(tuán)并且例如X2為OC(R5)2連接基時(shí)，則是由OC(R5)2連接基的碳原子，而非氧原子，連接至苯環(huán)，氧原子則連接至Q2基團(tuán)。類似地，當(dāng)例如R1取代基中的CH3基團(tuán)帶有式-X3-Q3的基團(tuán)并且例如X3為C(R6)2O連接基時(shí)，則是由C(R6)2O連接基的碳原子，而非氧原子，連接至CH3基團(tuán)，氧原子則連接至Q3基團(tuán)。
正如上文中所定義，R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子可以任選被插入鏈中的基團(tuán)(例如O、CON(R10)或C≡C)隔開。例如，4-甲氧基丁氧基的亞烷基鏈中插入O原子得到例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；2-羥基乙氧基的亞烷基鏈中插入C≡C得到4-羥基丁-2-炔基氧基；3-甲氧基丙氧基的亞烷基鏈中插入CONH得到例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
正如上文中所定義，當(dāng)R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基時(shí)，各個(gè)所述CH基團(tuán)上可存在1個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基，各個(gè)所述CH2基團(tuán)上可存在1-2個(gè)所述取代基，各個(gè)所述CH3基團(tuán)上可存在1、2或3個(gè)所述取代基。
正如上文中所定義，當(dāng)R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選帶有如上文中定義的取代基時(shí)，這樣構(gòu)成的合適R1取代基包括例如羥基-取代的(1-8C)烷基(例如羥基甲基、1-羥基乙基和2-羥基乙基)、羥基-取代的(1-6C)烷氧基(例如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(例如3-氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(例如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基)、羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(例如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基(例如3-氨基-2-羥基丙基氨基)、羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基(例如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基)和羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基(例如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基)。
還需要理解的是，正如上文中所定義，當(dāng)R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選帶有如上文中定義的取代基時(shí)，這類任選取代基可以出現(xiàn)在R1取代基中芳基、雜芳基或雜環(huán)基的取代基(如上文中的定義)中的CH、CH2或CH3基團(tuán)上。例如，當(dāng)R1包含被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基時(shí)，則(1-8C)烷基中的CH、CH2或CH3基團(tuán)可以任選被一個(gè)上文中定義的取代基取代。例如，當(dāng)R1包含被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的雜芳基時(shí)，則(1-6C)烷基氨基的末端CH3基團(tuán)可以進(jìn)一步被例如(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；〈?。例如，R1可以為雜芳基，例如被N-(2-甲基磺?；一?氨基甲基取代的噻吩基，這樣R1可為例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。此外，例如當(dāng)R1包含雜環(huán)基例如在氮原子上被(2-6C)烷?；〈倪哙せ蜻哙夯鶗r(shí)，(2-6C)烷?；哪┒薈H3基團(tuán)可以進(jìn)一步被例如二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R1可以為N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙?；?哌嗪-1-基。
類似的因素適用于-X1-Q1中的連接和取代。例如，正如上文中所定義，當(dāng)Q1中的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選帶有如上文中定義的取代基時(shí)，如此構(gòu)成的合適Q1基團(tuán)包括例如羥基-取代的氨基-(1-6C)烷基(例如1-氨基-2-羥基乙基或1-氨基-2-羥基丙基)、(1-6C)烷氧基-取代的氨基-(1-6C)烷基(例如1-氨基-2-甲氧基乙基)、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基-取代的雜芳基(例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基)和(2-6C)烷?；?取代的雜環(huán)基(例如N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基)。
式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽有例如式I化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽；或者具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽、或與有機(jī)堿(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺)的鹽。式I化合物的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽有例如在式I化合物給予人體或動物體后形成的鹽。
式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的溶劑合物有例如水合物例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物或其它數(shù)量的水合物。
本發(fā)明化合物可以以前藥形式給予，前藥即在人體或動物體內(nèi)分解后釋放本發(fā)明化合物的化合物。前藥可用于改變本發(fā)明化合物的物理性質(zhì)和/或藥代動力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明化合物包含能夠連接改性基團(tuán)的合適基團(tuán)或取代基時(shí)，可以制備前藥。前藥的實(shí)例包括體內(nèi)可裂解的酯衍生物以及體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物，酯衍生物可以在式I化合物的羧基或羥基處形成，而酰胺衍生物可以在式I化合物的羧基或氨基處形成。
因此，本發(fā)明包括可以通過有機(jī)合成制備的以及可以通過人體或動物體內(nèi)裂解其前藥得到的如上文中定義的式I化合物。因此，本發(fā)明包括通過有機(jī)合成方式制備的式I化合物，也包括在人體或動物體內(nèi)通過代謝前體化合物得到的式I化合物，也就是說，式I化合物可以是合成制備的化合物或代謝產(chǎn)生的化合物。
式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥是基于合理的醫(yī)療判斷，適合給予人體或動物體，而沒有不良的藥理活性且沒有過度毒性的化合物。
在例如下列文獻(xiàn)中介紹了各種形式的前藥a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；h)E.Roche(編輯)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥有例如它的體內(nèi)可裂解的酯。含羧基的式I化合物的體內(nèi)可裂解的酯有例如藥學(xué)上可接受的酯，它在人體或動物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸。羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(例如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯)、(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、(1-6C)烷?；趸谆?例如新戊酰基氧基甲基酯)、3-苯并[c]呋喃酮基酯(3-phthalidyl ester)、(3-8C)環(huán)烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如環(huán)戊基羰基氧基甲基酯和1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羥基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥有例如它的體內(nèi)可裂解的酯或醚。含羥基的式I化合物的體內(nèi)可裂解的酯或醚有例如藥學(xué)上可接受的酯或醚，它們在人體或動物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體羥基化合物。羥基的合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括無機(jī)酯，例如磷酸酯(包括氨基膦酰環(huán)酯)。羥基的其它合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括(1-10C)烷酰基(例如乙?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、取代的苯甲?；?、取代的苯乙?；?、(1-10C)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲?；?、2-二烷基氨基乙?；?-羧基乙酰基。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。羥基的合適的藥學(xué)上可接受的醚形成基團(tuán)包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊?；趸谆?。
具有羧基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥有例如它的體內(nèi)可裂解的酰胺，例如與以下類型的化合物形成的酰胺胺(例如氨)、(1-4C)烷基胺(例如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(例如二甲胺)、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(例如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(例如芐胺)和氨基酸(例如甘氨酸)或其酯。
具有氨基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥有例如它的體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。氨基的合適的藥學(xué)上可接受的酰胺包括例如與以下基團(tuán)形成的酰胺(1-10C)烷?；?例如乙?；?、苯甲酰基、苯乙?；⑷〈谋郊柞；腿〈谋揭阴；?。苯乙?；捅郊柞；檄h(huán)取代基的實(shí)例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I化合物可以部分通過一種或多種代謝物在體內(nèi)發(fā)揮作用，所述代謝物在給予式I化合物后在人體或動物體內(nèi)生成。如上所述，式I化合物也可以利用前體化合物(前藥)的代謝作用在體內(nèi)發(fā)揮作用。
本發(fā)明另一方面提供如上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中p為1、2或3；各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)烯?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯?；被?3-6C)炔?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基；Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R1)p為(1-3C)亞烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基；Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X4-R7
其中X4為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基；R7為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中X5為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基；Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；R2為氫或(1-8C)烷基；q為0、1、2、3或4；各個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同，并且為(1-8C)烷基或下式的基團(tuán)-X6-R11其中X6為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R12)，其中R12為氫或(1-8C)烷基；R11為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基；r為0、1或2；
各個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X1選自N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基；R14為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
其中Q1上任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中Q1上任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16為氫或(1-8C)烷基。
本發(fā)明特別的新化合物包括例如以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中，除非另有說明，否則p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1各自具有上文或者下列段落(a)至(rr)中定義的任何含義(a)p為1、2或3，各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)烯?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯?；被?、(3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、N(R5)、CO，其中R5為氫或(1-8C)烷基；Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R1)p為(1-3C)亞烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，其中R1上的取代基中任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基；(b)p為1或2，各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被渲蠷1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選帶有1、2或3個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?；(c)p為1或2，各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基丙基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基乙基、2-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基丙基、2-甲基氨基-1，1-二甲基乙基、2-甲基氨基-2-甲基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、1-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-1，1-二甲基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；(d)p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基；(e)p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基甲?；?、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；(f)p為1，R1基團(tuán)位于苯基的3位或4位并且選自羥基、氨基甲?；?、乙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基；(g)p為1，R1基團(tuán)位于苯基的3位并且選自羥基和羥基甲基；(h)R2為氫、甲基、乙基或丙基；(i)R2為氫或甲基；(j)R2為氫；(k)q為0；
(1)q為1、2或3，各個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同并且為甲基、乙基或丙基；(m)q為1，R3為甲基；(n)r為0；(o)r為1或2，各個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?；(p)r為0或者r為1或2，各個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；(q)r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；(r)r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯和甲基；(s)X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；(t)X1-Q1基團(tuán)位于3位；(u)X1-Q1基團(tuán)位于4位；(v)X1選自N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；(w)X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；(x)X1選自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；(y)X1選自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；(z)X1選自NHCO、NHCONH和NHCOCH2O；
(aa)X1選自NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH和NHCOCH2O；(bb)X1為NHCO；(cc)X1為NHCO或N(Me)CO；(dd)X1為CONH；(ee)X1為CONH或CON(Me)；(ff)X1為CO；(gg)Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14
其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基；R14為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基；(hh)Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基；R14為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基；Q5為雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1上任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基；(ii)Q1為(1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有1、2或3個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵和R14為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(jj)Q1為(1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(kk)Q1為(1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲?；?1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基和雜環(huán)基-(1-6C)烷基；(11)Q1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫吡啶基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫噻喃基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氫-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基甲基、2-羥基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基和2-二甲基氨基乙基；(mm)Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-異丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、乙酰氨基甲基或1-乙酰氨基乙基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、唑基甲基、2-唑基乙基、異唑基甲基、2-異唑基乙基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、2-吡唑基乙基、噻唑基甲基、2-噻唑基乙基、三唑基甲基、2-三唑基乙基、二唑基甲基、2-二唑基乙基、噻二唑基甲基、2-噻二唑基乙基、四唑基甲基、2-四唑基乙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫吡啶基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫噻喃基甲基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基甲基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氫-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，
其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、甲基磺?；?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；?、新戊?；?、乙酰氨基、丙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基甲基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基；(nn)Q1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基還任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；(oo)Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺?；一蛞阴０被谆蛘逹1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、異唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基甲基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、甲基磺?；?、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲?；?、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基；(pp)X1-Q1基團(tuán)為α-氨基甲酰胺基；(qq)X1-Q1基團(tuán)為天然α-氨基甲酰胺基；(rr)X1-Q1基團(tuán)選自甘氨酰氨基、肌氨酰氨基(sarcosylamino)、(N,N-二甲基甘氨酰)氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、2-甲基丙氨酰氨基、(N-甲基丙氨酰)氨基、(2S)-2-氨基丁?；被?、L-纈氨酰氨基、(N-甲基-L-纈氨酰)氨基、2-氨基戊-4-炔?；被?、2-氨基戊酰基氨基、L-異亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基、(N-甲基-L-亮氨酰)氨基、絲氨酰氨基、(O-甲基-L-絲氨酰)氨基、(N-甲基-L-絲氨酰)氨基、(O-甲基-L-高絲氨酰)氨基、L-蘇氨酰氨基、(S-甲基-L-半胱氨酰)氨基、(S-甲基-L-高半胱氨酰)氨基、L-甲硫氨酰氨基、(N-甲基-L-賴氨酰)氨基、(N-甲基-L-鳥氨酰)氨基、D-天冬酰胺酰氨基、D-谷氨酰胺酰氨基、L-酪氨酰氨基、脯氨酰氨基和組氨酰氨基。
本發(fā)明特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基甲?；⒁阴０被?、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2為氫或甲基；q為0或者q為1，R3為甲基；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1選自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、哌啶基氧基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基還任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2為氫或甲基；q為0或者q為1，R3為甲基；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1選自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、異唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基甲基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、甲基磺?；?、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；⒁阴；?、丙?；⑿挛祯；?、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲?；?、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基甲?；?、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2為氫或甲基；q為0或者q為1，R3為甲基；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基團(tuán)位于3位，并且選自甘氨酰氨基、肌氨酰氨基、(N，N-二甲基甘氨酰)氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、2-甲基丙氨酰氨基、(N-甲基丙氨酰)氨基、(2S)-2-氨基丁?；被-纈氨酰氨基、(N-甲基-L-纈氨酰)氨基、2-氨基戊-4-炔酰基氨基、2-氨基戊?；被-異亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基、(N-甲基-L-亮氨酰)氨基、絲氨酰氨基、(O-甲基-L-絲氨酰)氨基、(N-甲基-L-絲氨酰)氨基、(O-甲基-L-高絲氨酰)氨基、L-蘇氨酰氨基、(S-甲基-L-半胱氨酰)氨基、(S-甲基-L-高半胱氨酰)氨基、L-甲硫氨酰氨基、(N-甲基-L-賴氨酰)氨基、(N-甲基-L-鳥氨酰)氨基、D-天冬酰胺酰氨基、D-谷氨酰胺酰氨基、L-酪氨酰氨基、脯氨酰氨基和組氨酰氨基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1基團(tuán)位于3位或4位并且選自羥基、氨基甲?；?、乙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基；R2為氫；q為0；r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1為NHCO；Q1為甲基、氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、噻唑-5-基、噻吩-3-基甲基、咪唑-1-基甲基、1，2，4-噻二唑-3-基甲基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、異吲哚啉-1-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氨基、甲基、甲基氨基和氨基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1基團(tuán)位于3位或4位并且選自羥基、乙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為NHCO、N(Me)CO、CONH或CON(Me)；Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺?；一蛞阴０被谆?，或者Q1為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、異唑-3-基甲基、異唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、噠嗪-4-基甲基、2-噠嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、異吲哚啉-1-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基、1，4-二烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；?、乙?；?、丙?；?、新戊?；⒁阴０被蚇-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；
r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位，并且選自甘氨酰氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、(2S)-2-氨基丁?；被?、L-異亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基和(N-甲基-L-亮氨酰)氨基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1為NHCO；Q1為氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基環(huán)戊-1-基、4-氨基環(huán)己-1-基、3-氨基環(huán)己-1-基甲基、4-氨基甲基環(huán)己-1-基、咪唑-1-基甲基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基甲基、吡咯烷-3-基、N-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基或4-甲基哌嗪-1-基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為NHCO或N(Me)CO；Q1為氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、5-甲基異唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-噠嗪-4-基乙基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、N-甲基吡咯烷-2-基、4-羥基吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基氧基甲基或哌嗪-1-基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為CONH或CON(Me)；Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基乙基、5-氰基戊基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺?；一?、3-甲氧基羰基丙基、氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、2-氨基甲?；一?、N-甲基氨基甲?；谆?、N-異丙基氨基甲?；谆，N-二甲基氨基甲酰基甲基、新戊?；谆?-氨基甲基苯基、4-氨基芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、5-甲基異唑-3-基甲基、異唑-4-基甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基或1，4-二烷-2-基甲基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為CO；Q1為2-氨基甲?；量┩?1-基、2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-氨基甲基哌啶-1-基、3-氰基甲基哌啶-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基或5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基。
本發(fā)明更特別的化合物包括以下定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1為NHCO；Q1為2-氨基-2-甲基丙基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基環(huán)戊-1-基、4-氨基環(huán)己-1-基、3-氨基環(huán)己-1-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基或哌啶-4-基氧基甲基。
本發(fā)明具體化合物有例如下述實(shí)施例4(3)、6(20)、6(24)、6(27)、6(29)、6(32)、6(33)、6(37)、6(41)、6(44)、6(48)、6(49)、8(2)、11和15中公開的式I嘧啶衍生物。
本發(fā)明具體的化合物包括例如選自以下的式I嘧啶衍生物(1)4-(3-羥基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(2)2-[3-(6-二甲基氨基己?；被?苯基]-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(3)2-(3-{2-[(1R，3S)-3-氨基環(huán)己-1-基]乙酰氨基}苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(4)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-[3-(2-哌啶-4-基氧基乙酰氨基)苯基]-嘧啶，(5)2-[3-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)苯基]-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(6)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(7)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)-嘧啶；或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥可以通過已知適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。這樣的方法在用于制備式I嘧啶衍生物時(shí)，為本發(fā)明的另一特征，并通過以下變化的典型方法說明，除非另有說明，否則p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有上文中定義的任何含義。必要的原料可以通過有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這類原料的制備結(jié)合在以下變化的典型方法中以及在所附實(shí)施例中描述?；蛘撸匾峡赏ㄟ^與示例說明方法類似的方法制備，有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員可完成這樣的制備。
(a)適宜在合適的催化劑存在下，使下式II的嘧啶
其中L是可置換基團(tuán)，R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式III的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為合適的配體，p和R1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
合適的可置換基團(tuán)L為例如鹵素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
在芳基硼試劑的硼原子上存在的配體L1和L2的合適取值包括例如羥基、(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配體，例如羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基配體?；蛘?，配體L1和L2可以與它們所連接的硼原子一起構(gòu)成環(huán)。例如，L1和L2一起可以定義為氧基-(2-4C)亞烷基-氧基，例如氧基亞乙基氧基或氧基三亞甲基氧基，這樣L1和L2與它們所連接的硼原子一起構(gòu)成環(huán)硼酸酯基團(tuán)。特別合適的有機(jī)硼試劑包括例如L1和L2各自為羥基、異丙氧基或乙基的化合物。
反應(yīng)用的合適催化劑包括例如金屬催化劑例如鈀(0)、鈀(II)、鎳(0)或鎳(II)催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)、四(三苯基膦)合鎳(0)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)、二氯化雙(三苯基膦)合鎳(II)或二氯化[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)。另外，適當(dāng)時(shí)也可加入自由基引發(fā)劑，例如偶氮化合物如偶氮二異丁腈。合適的是，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，適當(dāng)?shù)膲A包括例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鈉)、堿金屬氨化物(例如六甲基二硅基氨基鈉)或者堿金屬氫化物(例如氫化鈉)。
反應(yīng)適合在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，合適的惰性溶劑或稀釋劑包括例如醚(例如四氫呋喃、1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)或醇(例如甲醇或乙醇)，進(jìn)行反應(yīng)的合適溫度范圍為例如10-250℃，優(yōu)選40-120℃。
式III的芳基硼試劑可以通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員掌握的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如由芳基金屬試劑(其中金屬為例如鋰或Grignard試劑的鹵化鎂部分)與有機(jī)硼化合物L(fēng)-B(L1)(L2)(其中L為上文中定義的可置換基團(tuán))反應(yīng)而獲得。優(yōu)選的式L-B(L1)(L2)化合物為例如硼酸或者硼酸三-(1-4C)烷基酯(例如硼酸三異丙酯)。
在另一方法中，式III的芳基硼試劑可以用有機(jī)金屬化合物芳基-M替代，其中M為金屬原子或金屬基團(tuán)(即金屬原子帶有合適的配體)。金屬原子的合適取值包括例如鋰和銅。金屬基團(tuán)的合適取值包括例如含有錫、硅、鋯、鋁、鎂、汞或鋅原子的基團(tuán)。這類金屬基團(tuán)的合適配體包括例如羥基、(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)、鹵素(例如氯、溴和碘)和(1-6C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基)。芳基-M的具體有機(jī)金屬化合物包括例如有機(jī)錫化合物(例如芳基-SnBu3)、有機(jī)硅化合物(例如芳基-Si(Me)F2)、有機(jī)鋯化合物(例如芳基-ZrCl3)、有機(jī)鋁化合物(例如芳基-AlEt2)、有機(jī)鎂化合物(例如芳基-MgBr)、有機(jī)汞化合物(例如芳基-HgBr)或者有機(jī)鋅化合物(例如芳基-ZnBr)。
對于需要保護(hù)的基團(tuán)，保護(hù)基通常選自文獻(xiàn)介紹的或化學(xué)技術(shù)人員熟知的任何適合所述基團(tuán)的保護(hù)基，并且可以通過常規(guī)方法引入。對于需要脫去的保護(hù)基，可以通過文獻(xiàn)介紹的或化學(xué)技術(shù)人員熟知的任何適合脫去所述保護(hù)基的常規(guī)方法脫去，所選方法應(yīng)該有效脫去保護(hù)基，并且對分子中其它基團(tuán)的干擾最小。
為了方便起見，下面給出保護(hù)基的具體實(shí)例，其中“低級”，例如低級烷基中的低級，是指基團(tuán)的碳原子優(yōu)選1-4個(gè)。應(yīng)當(dāng)理解的是這些例子并非窮舉的。同樣，下文給出的脫去保護(hù)基的方法的具體例子也是非窮舉的。當(dāng)然，沒有明確提及的保護(hù)基和脫保護(hù)方法也落入本發(fā)明的范圍。
羧基保護(hù)基可以是酯形成性脂族醇或芳基脂族醇的殘基或者酯形成性硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選包含1-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級酰氧基-低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊?；趸谆?；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特別適合脫去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸、堿、金屬或酶催化裂解。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括低級烷基(例如叔丁基)、低級烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低級烷基(例如芐基)。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；?、芳基-低級烷基(例如芐基和取代的芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)以及苯亞甲基和取代的苯亞甲基。
適合脫去羥基保護(hù)基和氨基保護(hù)基的方法包括例如酸、堿、金屬或酶催化水解諸如2-硝基芐氧基羰基的基團(tuán)，氫化諸如芐基的基團(tuán)，以及光解諸如2-硝基芐氧基羰基的基團(tuán)。
有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)，參考教科書Advanced OrganicChemistry，第4版，J.March，由John Wiley & Sons在1992年出版，由關(guān)保護(hù)基的一般指導(dǎo)，參考教科書Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley & Sons出版。
式II的嘧啶原料可以通過常規(guī)方法獲得，例如下述實(shí)施例中公開的方法。例如，對于制備X1為N(R13)CO的式II化合物，適宜在上文中定義的合適堿存在下，下式X的胺
其中L、R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，可以用下式V的羧酸或其下文定義的反應(yīng)性衍生物?；疕O2C-Q1V其中Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
(b)對于制備X1為N(R13)CO的式I化合物，適宜在合適的堿存在下，將下式IV的胺 其中p、R1、R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，用下式V的羧酸或其反應(yīng)性衍生物酰化HO2C-Q1V其中Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
合適的堿包括例如有機(jī)胺堿(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬氨化物(例如六甲基二硅基氨基鈉)或者堿金屬氫化物(例如氫化鈉)。
式V羧酸的合適的反應(yīng)性衍生物包括例如?；u，例如酸與無機(jī)酰氯(例如亞硫酰二氯)反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐，例如酸與氯甲酸酯(例如氯甲酸異丁酯)反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如酸與苯酚(例如五氟苯酚)、酯(例如三氟乙酸五氟苯酯)或者醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑)反應(yīng)形成的酯；?；B氮，例如酸與疊氮化物(例如二苯氧基磷酰疊氮)反應(yīng)形成的疊氮化物；?；?，例如酸與氰化物(例如二乙基磷酰氰)反應(yīng)形成的氰化物；或者酸與碳二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺)或脲化合物(例如六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V))反應(yīng)的產(chǎn)物。
反應(yīng)適宜在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二烷)、芳族溶劑(例如甲苯)。反應(yīng)還適宜在偶極非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜)存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在例如0-120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下或接近室溫下進(jìn)行。
式IV的嘧啶原料可以通過常規(guī)方法獲得，例如下述實(shí)施例中公開的方法。
例如，下式XI的嘧啶 其中L為上文中定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4和R13具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，可以與下式VII的嗎啉反應(yīng)
其中q和R3具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
或者，適宜在上文中定義的合適催化劑存在下，下式XII的嘧啶 其中L為上文中定義的可置換基團(tuán)，R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，可與下式III的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為上文中定義的合適配體，p和R1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
(c)使下式VI的嘧啶
其中L為上文中定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式VII的嗎啉反應(yīng) 其中q和R3具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
反應(yīng)適宜在合適酸或合適堿存在下進(jìn)行。合適的酸包括例如無機(jī)酸，例如氯化氫或溴化氫。合適的堿包括例如有機(jī)胺堿(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬氨化物(例如六甲基二硅基氨基鈉)或者堿金屬氫化物(例如氫化鈉)。
反應(yīng)適宜在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二烷)、芳族溶劑(例如甲苯)或者偶極非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜)存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在例如0-250℃下進(jìn)行，優(yōu)選在25-150℃下進(jìn)行。
通常，式VI的嘧啶可以與式VII的嗎啉在非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)存在下反應(yīng)，反應(yīng)物中適宜加入合適的堿(例如碳酸鉀或者六甲基二硅基氨基鈉)，反應(yīng)溫度為例如0-200℃，優(yōu)選例如25-150℃。
式VI的嘧啶原料可以通過常規(guī)方法獲得，例如下述實(shí)施例中公開的方法。
例如，適宜在上文中定義的合適催化劑存在下，下式XIII的嘧啶 其中L為上文中定義的可置換基團(tuán)，R2、r、R4、X1和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，可以與下式III的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為上文中定義的合適配體，p和R1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
(d)對于制備X1為N(R13)CON(R13)的式I化合物，光氣或其化學(xué)等價(jià)物適宜在上文中定義的合適堿存在下與下式IV的胺
和下式VIII的胺偶合R13NH-Q1VIII其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
光氣的合適的化學(xué)等價(jià)物包括例如下式IX的化合物L(fēng)-CO-L IX其中L是上文中定義的合適的可置換基團(tuán)。例如，合適的可置換基團(tuán)L包括例如烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基?；蛘撸鈿獾暮线m的化學(xué)等價(jià)物為碳酸酯衍生物，例如碳酸N，N′-二琥珀酰亞胺基酯。
反應(yīng)適宜在上文中定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為例如0-120℃，優(yōu)選在室溫下或者接近室溫下反應(yīng)。
(e)適宜在上文中定義的合適催化劑存在下，下式XIV的嘧啶
其中L為上文中定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、q和R3具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式XV的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為上文中定義的硼原子的合適配體，r、R4、X1和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
反應(yīng)適宜在合適的堿存在下進(jìn)行，合適的堿包括例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鈉)、堿金屬氨化物(例如六甲基二硅基氨基鈉)或者堿金屬氫化物(例如氫化鈉)。
反應(yīng)適宜在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醚(例如四氫呋喃、1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)或者醇(例如甲醇或乙醇)，并且反應(yīng)適宜在例如10-250℃下進(jìn)行，優(yōu)選在40-150℃下進(jìn)行。
式XV的芳基硼試劑可以通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員掌握的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如由芳基金屬試劑(其中金屬為例如鋰或Grignard試劑的鹵化鎂部分)與有機(jī)硼化合物L(fēng)-B(L1)(L2)(其中L為上文中定義的可置換基團(tuán))反應(yīng)而獲得。優(yōu)選的式L-B(L1)(L2)化合物為例如硼酸或者硼酸三-(1-4C)烷基酯(例如硼酸三異丙酯)。
在另一方法中，式XV的芳基硼試劑可以用有機(jī)金屬化合物芳基-M替代，其中M為金屬原子或金屬基團(tuán)(即金屬原子帶有合適的配體)。金屬原子的合適取值包括例如鋰和銅。金屬基團(tuán)的合適取值包括例如含有錫、硅、鋯、鋁、鎂、汞或鋅原子的基團(tuán)。這類金屬基團(tuán)的合適配體包括例如羥基、(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)、鹵素(例如氯、溴和碘)和(1-6C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基)。芳基-M的具體有機(jī)金屬化合物包括例如有機(jī)錫化合物(例如芳基-SnBu3)、有機(jī)硅化合物(例如芳基-Si(Me)F2)、有機(jī)鋯化合物(例如芳基-ZrCl3)、有機(jī)鋁化合物(例如芳基-A1Et2)、有機(jī)鎂化合物(例如芳基-MgBr)、有機(jī)汞化合物(例如芳基-HgBr)或者有機(jī)鋅化合物(例如芳基-ZnBr)。
式XIV的嘧啶原料可以通過與下述實(shí)施例中公開的方法類似的常規(guī)方法獲得。
(f)對于制備X1為CON(R13)的式I化合物，適宜在上文中定義的合適堿存在下，將下式VIII的胺R13NH-Q1VIII其中R13和Q1具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，用下式XVI的羧酸或其上文中定義的反應(yīng)性衍生物?；?其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
反應(yīng)適宜在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二烷)、芳族溶劑(例如甲苯)。反應(yīng)還適宜在偶極非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜)存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在例如0-120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下或接近室溫下進(jìn)行。
式XVI的嘧啶原料可以通過與下述實(shí)施例中公開的方法類似的常規(guī)方法獲得。
(g)對于制備X1為CO且Q1為N連接的雜環(huán)基的式I化合物，適宜在上文中定義的合適堿存在下，將含氮雜環(huán)化合物，必要時(shí)保護(hù)其中的任何官能團(tuán)，用下式XVI的羧酸或其上文中定義的反應(yīng)性衍生物?；?其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有上文中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基。
反應(yīng)適宜在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或者乙酸乙酯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二烷)、芳族溶劑(例如甲苯)。反應(yīng)還適宜在偶極非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜)存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在例如0-120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下或接近室溫下進(jìn)行。
可以用變化的上述方法獲得式I嘧啶衍生物的游離堿形式，或者可以用酸H-L(L具有上文中定義的含義)獲得鹽形式。在需要由所述鹽獲得游離堿形式時(shí)，可以將鹽用合適的堿處理，例如有機(jī)胺堿(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)或者堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
在需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽例如酸加成鹽時(shí)，可以通過例如所述嘧啶衍生物與合適的酸按照常規(guī)方法反應(yīng)而獲得。
在需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的前藥時(shí)，可以利用常規(guī)方法獲得。例如，通過含羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的醇反應(yīng)或者含羥基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸反應(yīng)，可以獲得式I嘧啶衍生物的體內(nèi)可裂解的酯。例如，通過含羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的胺反應(yīng)或者含氨基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸反應(yīng)，可以獲得式I嘧啶衍生物的體內(nèi)可裂解的酰胺。
本文定義的許多中間體都是新化合物，它們構(gòu)成本發(fā)明的另一特征。例如，式II、IV、VI、XIV和XVI中的許多化合物都是新化合物。
生物學(xué)試驗(yàn)以下測定法可以用于測量本發(fā)明化合物作為PI3激酶抑制劑、PI3激酶信號傳導(dǎo)途徑激活的體外抑制劑、MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞增殖的體外抑制劑以及裸鼠中MDA-MB-468癌組織異種移植物生長的體內(nèi)抑制劑的效果。
(a)體外酶試驗(yàn)本試驗(yàn)采用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，從而測定試驗(yàn)化合物抑制通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組I型PI3K酶進(jìn)行磷酸化的能力。
采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫分離出編碼人PI3K催化亞基和調(diào)節(jié)亞基的DNA片段。選出的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體地說，將p110α、p110β和p110δIa型人PI3K p110同工型(p110α、p110β和p110δ的EMBL檢索號分別為HSU79143、S67334、Y10055)各自的全長DNA亞克隆到pDEST10載體(Invitrogen Limited，F(xiàn)ountain drive，Paisley，UK)。所述載體是Gateway-adapted型含6-His附加表位的Fastbacl。將與氨基酸殘基144-1102(EMBL檢索號X8336A)和全長人p85α調(diào)節(jié)亞基(EMBL檢索號HSP13KIN)對應(yīng)的Ib型人PI3K p110γ同工型的截短形式也亞克隆到含6-His附加表位的pFastBacl載體。將Ia型p110構(gòu)建體與p85α調(diào)節(jié)亞基共同表達(dá)。采用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)，在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)后，表達(dá)的蛋白用His附加表位按照標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)進(jìn)行純化。
采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫分離出人Grp1 PH結(jié)構(gòu)域的氨基酸263-380的相應(yīng)DNA。按照Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313234-245中介紹的方法，將所得DNA片段亞克隆到含GST附加表位的pGEX 4T1大腸桿菌(E.coli)表達(dá)載體(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)表達(dá)并純化GST標(biāo)記的Grp1 PH結(jié)構(gòu)域。
將試驗(yàn)化合物制備為10mM的DMSO母液，按照需要用水稀釋，得到一系列的最終測定濃度。將各化合物稀釋液的等分試樣(2μl)加入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，BrunelWay，Stonehouse，Gloucestershire，UK，目錄號784075)的孔中。將各個(gè)所選重組純化PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；CellSignals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目錄號901)、腺苷三磷酸(ATP；4μM)和緩沖液[包含Tris-HCl緩沖液(40mM，10μl，pH7.6)、3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲銨基]-1-丙磺酸鹽(CHAPS；0.04％)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
用5％DMSO替代試驗(yàn)化合物，建立相對于最大酶活性來說產(chǎn)生最小信號的對照孔。通過加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目錄號681675)替代試驗(yàn)化合物，建立相對于完全抑制的酶來說產(chǎn)生最大信號的對照孔。將這些測試溶液也在室溫下攪拌20分鐘。
通過加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA、0.045％)和Tris-HCl緩沖液(40mM，pH7.6)的混合物而中止各反應(yīng)。
加入生物素化DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目錄號107)、重組純化GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)以及AlphaScreen Anti-GST供體珠和受體珠(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目錄號6760603M)，將測定板在室溫下避光放置約5-20小時(shí)。用Packard AlphaQuest儀器讀出680nm激光激發(fā)得到的信號。
由于PI(4，5)P2的PI3K介導(dǎo)磷酸化，在原位形成PI(3，4，5)P3。結(jié)合 AlphaScreen Anti-GST供體珠的GST-Grp1 PH結(jié)構(gòu)域蛋白與結(jié)合 Alphascreen Streptavidn受體珠的生物素化PI(3，4，5)P3形成復(fù)合物。酶催化產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化PI(3，4，5)P3競爭性結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域蛋白。用680nm的激光激發(fā)后，供體珠受體珠復(fù)合物產(chǎn)生可檢測的信號。因此，PI3K酶活性使PI(3，4，5)P3形成并在隨后與生物素化PI(3，4，5)P3競爭，導(dǎo)致信號減弱。在存在PI3K酶抑制劑的情況下，信號強(qiáng)度恢復(fù)。
特定試驗(yàn)化合物的PI3K酶抑制作用表示為IC50值。
(b)phospho-Ser473 Akt體外試驗(yàn)本試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制Akt中絲氨酸473磷酸化的能力，采用Acumen Explorer技術(shù)(Acumen Bioscience Limited)，用讀板儀進(jìn)行評價(jià)，讀板儀可用于快速定量通過激光掃描產(chǎn)生的圖像的特征。
將MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目錄號HTB-132)例行維持在含10％熱滅活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號F0392)和1％L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號25030-024)的Dulbecco改良的Eagle生長培養(yǎng)基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK，目錄號41966-029)中，在37℃、5％CO2下直到長至70-90％匯合。
對于本試驗(yàn)，按照標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)方法，用“Accutase”(InnovativeCell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；目錄號AT104)，使細(xì)胞從培養(yǎng)瓶上脫落，以每毫升1.7×105細(xì)胞重新懸浮于培養(yǎng)基中。將等分試樣(90μl)以約15000細(xì)胞/孔的密度接種到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目錄號6005182)的內(nèi)60孔。將培養(yǎng)基等分試樣(90μl)加入外孔以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞在37℃、5％CO2下培養(yǎng)過夜，使細(xì)胞貼壁。
第2天，將細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理，在37℃、5％CO2下孵育2小時(shí)。試驗(yàn)化合物制備為10mM的DMSO母液，用生長培養(yǎng)基根據(jù)需要進(jìn)行連續(xù)稀釋，得到一系列10倍于所需最終測試濃度的濃度。將各個(gè)化合物的稀釋液等分試樣(10μl)加入孔(一式三份)中，得到最終所需濃度。作為最小反應(yīng)對照，每個(gè)板都包含最終濃度為100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目錄號440202)的孔。含有替代試驗(yàn)化合物的1％DMSO的孔作為最大反應(yīng)對照。在孵育后，將各板用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號F1635)在室溫下處理1小時(shí)，以固定內(nèi)容物。
所有隨后的抽吸和洗滌步驟都使用Tecan 96孔板洗滌器(抽吸速度10mm/秒)。取出固定液，將板的內(nèi)容物用磷酸緩沖鹽溶液(PBS；50μl；Gibco，目錄號10010015)洗滌。將板的內(nèi)容物用等分量(50μl)細(xì)胞透化緩沖液在室溫下處理10分鐘，所述緩沖液由PBS和0.5％吐溫-20(Tween-20)的混合物組成。取出“透化”緩沖液，用等分量(50μl)封閉緩沖液在室溫下處理1小時(shí)以封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)，封閉緩沖液由含5％脫脂奶粉[“Marvel”(注冊商標(biāo))；Premier Beverages，Stafford，GB]的PBS與0.5％吐溫-20的混合物組成。取出“封閉”緩沖液，將細(xì)胞與兔抗phospho-Akt(Ser473)抗體溶液(50μl/孔；CellSignalling，Hitchin，Herts，U.K.，目錄號9277)一起在室溫下孵育1小時(shí)，所述抗體溶液預(yù)先用“封閉”緩沖液按1∶500稀釋。用PBS和0.05％吐溫-20的混合物洗滌細(xì)胞三次。隨后，將細(xì)胞與Alexa fluor 488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(50μl/孔；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目錄號A11008)一起在室溫下孵育1小時(shí)，所述抗兔IgG預(yù)先用“封閉”緩沖液按1∶500稀釋。用PBS和0.05％吐溫-20的混合物洗滌細(xì)胞三次。將等分量PBS(50μl)加入各孔中，用黑色板密封材料將各個(gè)板密封，檢測并分析熒光信號。
分析各種化合物的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，Akt中絲氨酸473的抑制程度表示為IC50值。
(c)MDA-MB-468人乳腺癌體外增殖試驗(yàn)本試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，采用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評價(jià)。將MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，目錄號HTB-132)按照上文中生物學(xué)試驗(yàn)(b)的描述例行維持。
對于增殖測定，細(xì)胞用Accutase處理使其從培養(yǎng)瓶上脫落，以每孔8000細(xì)胞的密度接種到黑色Packard 96孔板的內(nèi)60孔，各孔內(nèi)裝有100μl完全生長培養(yǎng)基。外孔內(nèi)裝有100μl無菌PBS。將細(xì)胞在37℃、5％CO2下孵育過夜，使細(xì)胞貼壁。
第2天，細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理，在37℃、5％CO2下孵育48小時(shí)。試驗(yàn)化合物制備為10mM的DMSO母液，用生長培養(yǎng)基根據(jù)需要連續(xù)稀釋，得到一系列測試濃度。將各個(gè)化合物的稀釋液等分試樣(10μl)加入孔中，在37℃、5％CO2下孵育細(xì)胞2天。所有板都包含沒有試驗(yàn)化合物的對照孔。
第4天，以1∶1000的最終稀釋度加入BrdU標(biāo)記試劑(Sigma，目錄號B9285)，將細(xì)胞在37℃孵育2小時(shí)。取出培養(yǎng)基，各個(gè)孔中的細(xì)胞用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇、5％冰醋酸和5％水)在室溫下處理30分鐘，使細(xì)胞固定。各孔中的細(xì)胞用PBS(100μl)洗滌兩次。各孔中加入鹽酸水溶液(2M，100μl)。室溫20分鐘后，細(xì)胞用PBS洗滌兩次。所有孔中都加入過氧化氫(3％，50μl；Sigma，目錄號H1009)。室溫10分鐘后，再次用PBS洗滌各孔。
在室溫下，用含1％BSA和0.05％吐溫-20的PBS以1∶40稀釋的小鼠抗BrdU抗體(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；目錄號MD5200)孵育1小時(shí)，以檢測BrdU的摻入。為了顯現(xiàn)摻入的BrdU，用PBS洗滌兩次以除去未結(jié)合的抗體，將細(xì)胞用PBS(50μl)和0.05％吐溫-20緩沖液在室溫下處理1小時(shí)，緩沖液中含Alexa fluor 488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀釋液。為了使細(xì)胞核顯現(xiàn)，加入Hoechst染色劑(Molecular Probes，目錄號H3570)的1∶1000稀釋液。各個(gè)板依次用PBS洗滌。隨后，向各個(gè)孔加入PBS(100μl)，各個(gè)板用Cellomics陣列掃描分析，以評價(jià)總細(xì)胞數(shù)和BrdU陽性細(xì)胞數(shù)。
分析各種化合物的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，MDA-MB-468細(xì)胞生長的抑制程度表示為IC50值。
(d)MDA-MB-468異種移植物生長體內(nèi)試驗(yàn)本試驗(yàn)測量化合物抑制無胸腺裸鼠(Alderley Park nu/nu品系)中MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞生長(生長為腫瘤)的能力。將matrigel(Beckton Dickinson，目錄號40234)中總共約5×106MDA-MB-468細(xì)胞皮下注射到各個(gè)試驗(yàn)小鼠的左脅，讓產(chǎn)生的腫瘤生長約14天。每周用卡尺測量腫瘤大小兩次，計(jì)算其理論體積。為對照組和處理組選取平均腫瘤體積大致相等的小鼠。試驗(yàn)化合物制備為1％聚山梨醇酯溶媒中的球磨混懸液，每天口服給予一次，持續(xù)約28天。評價(jià)對腫瘤生長的作用。
盡管如預(yù)期那樣，式I化合物的藥理學(xué)性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化而不同，但是在上述試驗(yàn)(a)、(b)、(c)和(d)中的一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)中，通常可以在以下濃度或劑量下證實(shí)式I化合物的活性試驗(yàn)(a)抗p110αIa型人PI3K的IC50范圍為例如0.1-50μM；試驗(yàn)(b)IC50范圍為例如0.1-50μM；試驗(yàn)(c)IC50范圍為例如0.1-50μM；試驗(yàn)(d)活性范圍為例如1-200mg/kg/天。
通常，在上述試驗(yàn)(a)、(b)、(c)和(d)中的一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)中，以下實(shí)施例中提供的許多具體式I化合物在以下濃度或劑量時(shí)具有活性試驗(yàn)(a)抗p110αIa型人PI3K的IC50范圍為例如0.1-20μM；試驗(yàn)(b)IC50范圍為例如0.1-20μM；試驗(yàn)(c)IC50范圍為例如0.1-20μM；試驗(yàn)(d)活性范圍為例如1-200mg/kg/天。
例如，實(shí)施例4(3)公開的嘧啶化合物在試驗(yàn)(a)中具有活性，抗p110αIa型人PI3K的IC50約為1μM；實(shí)施例6(33)公開的嘧啶化合物具有以下活性對于抗p110αIa型人PI3K，在試驗(yàn)(a)中的IC50約為0.7μM，試驗(yàn)(b)中的IC50約為5.1μM，試驗(yàn)(c)中的IC50約為10μM；實(shí)施例6(48)公開的嘧啶化合物具有以下活性對于抗p110αIa型人PI3K，在試驗(yàn)(a)中的IC50約為1.0μM，試驗(yàn)(b)中的IC50約為1.8μM，試驗(yàn)(c)中的IC50約為5μM 。
當(dāng)上文中定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以下文定義的劑量范圍給予時(shí)，沒有不適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)作用。
本發(fā)明另一方面提供藥物組合物，該組合物包含上文中定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適合以下給藥方式的劑型口服(例如為片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或者酏劑)、局部應(yīng)用(例如為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性的溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如為微細(xì)粉末或液態(tài)氣霧劑)、吹入給藥(例如為微細(xì)粉末)或者胃腸外給藥(例如為用于靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑，或者為直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明組合物可以利用常規(guī)藥用賦形劑按照常規(guī)方法獲得，這是本領(lǐng)域公知的。因而，口服組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量必需根據(jù)所治療的對象和具體的給藥途徑而變化。例如，用于口服給予人體的制劑通常包含例如1mg～1g活性藥物(更適宜為1-250mg，例如1-100mg)，并且活性藥物與適當(dāng)用量的賦形劑混合，賦形劑可以占組合物總重量的約5％至約98％。
式I化合物的治療性或預(yù)防性劑量大小當(dāng)然需要根據(jù)疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，依照公知的醫(yī)學(xué)原則變化。
在式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，通常給予的化合物應(yīng)使每天的接受劑量達(dá)到例如1mg/kg體重至100mg/kg體重，必要時(shí)可分次給予。通常在胃腸外途徑給藥時(shí)，采用較低的劑量。因此，例如對于靜脈內(nèi)給藥，通常采用的劑量范圍為例如1mg/kg體重至25mg/kg體重。類似地，對于吸入給藥，采用的劑量范圍為例如1mg/kg體重至25mg/kg體重。不過，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑形式給藥。典型的單位劑量包含約10mg～0.5g本發(fā)明化合物。
如上所述，已知PI3K酶通過以下的一種或多種介導(dǎo)作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生介導(dǎo)癌細(xì)胞和其它細(xì)胞增殖、介導(dǎo)血管生成事件以及介導(dǎo)癌細(xì)胞的運(yùn)動、遷移和侵襲。我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明嘧啶衍生物具有有效的抗腫瘤活性，相信這種活性是通過抑制一種或多種I類PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)而獲得，所述PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的侵襲力和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
因此，本發(fā)明衍生物具有抗腫瘤藥物的價(jià)值，特別可用作哺乳動物癌細(xì)胞的增殖、存活、運(yùn)動、播散和侵襲的選擇性抑制劑，從而抑制腫瘤的生長和存活，并且抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。具體地說，本發(fā)明嘧啶衍生物在抑制和/或治療實(shí)體瘤疾病中具有作為抗增殖藥物和抗侵襲藥物的價(jià)值。具體地說，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療對抑制一種或多種PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤，所述PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的遷移能力和侵襲力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。此外，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療僅僅或部分受PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶)抑制作用介導(dǎo)的腫瘤，即本發(fā)明化合物可用于在需要這種治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生PI3K酶抑制作用。
如上所述，PI3K酶抑制劑應(yīng)當(dāng)在例如以下疾病的治療中具有治療價(jià)值乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病[包括急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)]、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用作溫血動物(例如人)的藥物。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們作為抗侵襲藥用于溫血動物(例如人)以抑制和/或治療實(shí)體瘤疾病。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用中的用途。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備作為抗侵襲藥用于溫血動物(例如人)以抑制和/或治療實(shí)體瘤疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一特征提供在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發(fā)明該方面的另一特征提供在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗侵襲作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于預(yù)防或治療溫血動物(例如人)的實(shí)體瘤疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一特征提供對需要這種治療的溫血動物(例如人)預(yù)防或治療實(shí)體瘤疾病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于預(yù)防或治療對抑制PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤，所述PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲力和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于預(yù)防或治療對抑制PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤的藥物中的用途，所述PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲力和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
本發(fā)明該方面的另一特征提供預(yù)防或治療對抑制PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤的方法，所述PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲力和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發(fā)明另一方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面還提供產(chǎn)生PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)的方法，該方法包括給予有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
如上所述，本發(fā)明某些化合物抗Ia類PI3K酶的功效顯著大于抗Ib類PI3K酶或者抗EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶的功效。這類化合物具有足夠的抗Ia類PI3K酶功效，這樣它們以某個(gè)劑量使用時(shí)足以抑制Ia類PI3K酶，而對Ib類PI3K酶或者EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶幾乎沒有活性。這類化合物很可能用于選擇性抑制Ia類PI3K酶，并且很可能用于有效治療例如Ia類PI3K酶引起的腫瘤。
本發(fā)明該方面提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于提供選擇性Ia類PI3K酶抑制作用。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于提供選擇性Ia類PI3K酶抑制作用的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面還提供產(chǎn)生選擇性Ia類PI3K酶抑制作用的方法，該方法包括給予有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
“選擇性Ia類PI3K酶抑制作用”，是指式I嘧啶衍生物抗Ia類PI3K酶的功效高于抗其它激酶的功效。具體地說，本發(fā)明部分化合物抗Ia類PI3K酶的功效高于抗其它激酶(例如受體或非受體酪氨酸激酶或者絲氨酸/蘇氨酸激酶)的功效。例如，本發(fā)明的選擇性Ia類PI3K酶抑制劑的抗Ia類PI3K酶功效是抗其它激酶功效的至少5倍，優(yōu)選至少10倍，更優(yōu)選至少100倍。
本發(fā)明另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它們用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
本發(fā)明該方面的另一特征提供上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
本發(fā)明該方面的另一特征提供對需要這種治療的溫血動物(例如人)治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發(fā)明該方面的另一特征提供對需要這種治療的溫血動物(例如人)治療以下疾病的方法膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，該方法包括給予有效量的上文中定義的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
如上所述，式I化合物的體內(nèi)作用可以部分通過一種或多種代謝物發(fā)揮作用，所述代謝物在給予式I化合物后在人體或動物體內(nèi)生成。
上文定義抗癌療法可以作為單一療法應(yīng)用，或者除本發(fā)明嘧啶衍生物外，還可以聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)的外科手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法。所述化學(xué)療法可以包括應(yīng)用一種或多種以下類型的抗腫瘤藥物(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的其它抗增殖/抗腫瘤藥物以及它們的組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸藥，例如氟嘧啶類如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素D和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長春花屬生物堿如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉醇類如泰素和泰索帝)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或者LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵襲藥(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)、金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他以及尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑例如這類抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗體西妥昔單抗[C225])；這類抑制劑還包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，以及erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼)、肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑、血小板衍生生長因子家族抑制劑例如伊馬替尼、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY 43-9006))和通過MEK、AKT和/或PI3K激酶的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實(shí)施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實(shí)施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，以及通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長抑素)]；(vi)血管破壞性藥例如考布他汀A4以及國際專利申請WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如定向上述靶的化合物例如ISIS 2503、抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如置換異?；?例如異常p53、異常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指導(dǎo)的酶前藥療法)例如采用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，以及提高患者對化學(xué)療法或放射療法耐受性的方法例如多藥耐藥性基因療法；(ix)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體(exvivo)法和體內(nèi)(in vivo)法(例如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)、減少T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、利用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法、利用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法以及利用抗獨(dú)特型抗體的方法。
通過同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予各治療組分可以實(shí)現(xiàn)這類聯(lián)合療法。這類聯(lián)合產(chǎn)品采用上述劑量范圍的本發(fā)明化合物以及批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物。
本發(fā)明該方面提供一種藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含上文中定義的式I嘧啶衍生物以及上文中定義的用于癌癥聯(lián)合療法的其它抗腫瘤藥物。
盡管本發(fā)明式I化合物的主要價(jià)值是作為用于溫血動物(包括人)的治療藥物，但是在需要時(shí)，它們也可用于抑制PI3K酶的作用。因此，它們可用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，用于開發(fā)新的生物學(xué)試驗(yàn)方法以及尋找新的藥物。
下面將用實(shí)施例說明本發(fā)明，通常(i)除非另有說明，否則各種操作在室溫(即17-25℃)及惰性氣氛(例如氮?dú)饣蛘邭鍤?下進(jìn)行；(ii)反應(yīng)進(jìn)程由薄層色譜(TLC)和/或分析型高壓液相色譜(HPLC)跟蹤；給出的反應(yīng)時(shí)間不一定是所需的最少時(shí)間；(iii)必要時(shí)，有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，后處理過程在過濾除去殘余固體后進(jìn)行，蒸發(fā)過程采用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)；(iv)所給出的產(chǎn)量不一定是最大產(chǎn)量，必要時(shí)，如果需要大量反應(yīng)產(chǎn)物可以重復(fù)進(jìn)行反應(yīng)；(v)式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；電噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)用Waters ZMD或Waters ZQ LC/質(zhì)譜儀獲得，得到陽離子和陰離子數(shù)據(jù)，通常只報(bào)告與母體結(jié)構(gòu)相關(guān)的離子數(shù)據(jù)；質(zhì)子NMR化學(xué)位移值以δ標(biāo)度測量，采用Bruker Spectrospin DPX300光譜儀，磁場強(qiáng)度300MHz；使用以下的縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)除非另有說明，否則沒有拆分含不稱碳和/或硫原子的化合物；(vii)中間體不一定完全純化，但是通過TLC、分析型HPLC、紅外線(IR)和/或NMR分析判斷它們的結(jié)構(gòu)和純度；
(viii)除非另有說明，否則柱色譜(快速過程)和中壓液相色譜(MPLC)使用Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)；(ix)制備型HPLC采用C18反相硅膠，例如Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的混合物作為洗脫液，例如水(含1％乙酸或者1％氫氧化銨水溶液(d＝0.88)和乙腈的極性逐漸降低的混合物；(x)使用以下的分析型HPLC方法；通常，使用反相硅膠，并且流速約為1ml/min，利用Electrospray Mass Spectrometry以及波長254nm的UV吸收檢測；對于各個(gè)方法，溶劑A為水，溶劑B為乙腈；使用以下的柱和溶劑混合物方法A1Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅膠，直徑2.1mm，長50mm)，使用含0.1％氫氧化銨水溶液(d＝0.88)的去離子水的溶劑C，溶劑梯度溶劑A、B和C的混合物(90∶5∶5)至溶劑B和C的混合物(95∶5)，4分鐘；方法A2Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅膠，直徑2.1mm，長50mm)，使用含0.1％氫氧化銨水溶液(d＝0.88)的去離子水的溶劑C，溶劑梯度溶劑B和C的混合物(95∶5)至溶劑A、B和C的混合物(58∶37∶5)，4分鐘；方法A3Waters“Xterra”反相柱(5微米硅膠，直徑2mm，長50mm)，使用由10mM碳酸氫銨水溶液(加入氨調(diào)節(jié)至pH10)組成的溶劑C，溶劑梯度溶劑B和C的混合物(1∶99)至100％溶劑B，4分鐘；方法B1Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅膠，直徑2.1mm，長50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)組成的溶劑C，溶劑梯度溶劑A、B和C的混合物(90∶5∶5)至溶劑B和C的混合物(95∶5)，4分鐘；方法B2Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅膠，直徑2.1mm，長50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)組成的溶劑C，溶劑梯度溶劑A和C的混合物(95∶5)至溶劑A、B和C的混合物(58∶37∶5)，4分鐘；方法B3Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅膠，直徑2.1mm，長50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)組成的溶劑C，溶劑梯度溶劑A、B和C的混合物(35∶60∶5)至溶劑B和C的混合物(95∶5)，4分鐘；(xi)當(dāng)獲得的部分化合物為酸加成鹽例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽時(shí)，鹽的化學(xué)計(jì)量基于化合物中的堿性基團(tuán)數(shù)量和性質(zhì)，鹽的精確化學(xué)計(jì)量一般沒有利用例如元素分析數(shù)據(jù)來確定；(xii)使用下列縮寫詞DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜THF四氫呋喃DMAN，N-二甲基乙酰胺實(shí)施例12-(3-乙酰氨基苯基)-4-(3-羥基苯基)-6-嗎啉基嘧啶在氮?dú)夥障?，?-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶(0.037g)、3-羥基苯基硼酸(0.017g)、四(三苯基膦)合鈀(0)(3mg)、碳酸氫鈉飽和水溶液(0.2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(2ml)的混合物攪拌并加熱至60℃18小時(shí)。加入第二份3-羥基苯基硼酸(0.017g)、四(三苯基膦)合鈀(0)(2mg)、碳酸氫鈉飽和水溶液(0.2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(1ml)，將所得混合物再加熱至60℃ 18小時(shí)。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(5∶1，1ml)研磨。將可溶物質(zhì)通過反相硅膠柱色譜純化，使用“Isolute SCX”柱(1g；International Sorbent TechnologyLimited，Mid Glamorgan，UK)，首先用甲醇(5ml)洗滌柱，然后用甲醇、二氯甲烷和7M氨的甲醇溶液的混合物(5∶3∶2)洗脫。真空干燥如此獲得的產(chǎn)物。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.038g)；NMR譜
(DMSOd6)2.09(s，3H)，3.78(d，8H)，6.92(d，1H)，7.2(s，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，1H)，7.68-7.7(m，2H)，7.88(d，1H)，8.17(d，1H)，8.52(s，1H)，9.54(s，1H)，10.06(s，1H)；質(zhì)譜M+H+391。
用作原料的2-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備將3-硝基芐脒鹽酸鹽(20g)加入到甲醇鈉(20.5g)和甲醇(200ml)的攪拌溶液中，在氮?dú)夥?、室溫下攪拌混合?0分鐘。在3分鐘內(nèi)滴加丙二酸二乙酯(22.6ml)，在室溫下攪拌所得混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物用熱水(400ml)處理，過濾除去不溶物質(zhì)。用乙酸將濾液酸化至pH5。收集析出的固體，用水洗滌。所得固體用熱乙醇研磨。過濾收集不溶物質(zhì)，用乙醇洗滌，真空干燥。由此獲得6-羥基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(9.4g)；NMR譜(DMSOd6)5.58(s，1H)，7.83(t，1H)，8.38-8.42(m，1H)，8.58(d，1H)，8.99(s，1H).
在氮?dú)夥障拢瑢⑷逖趸?49.1g)分批加入到6-羥基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(5g)、三乙胺(11.9ml)和乙腈(200ml)的攪拌混合物中，所述混合物預(yù)先冷卻至5℃。讓混合物升至室溫，然后加熱至65℃2小時(shí)。冷卻后，過濾混合物，蒸發(fā)濾液。加入甲苯，再次蒸發(fā)殘余濾液。將所得殘余物懸浮于二氯甲烷，用氫氧化銨水溶液(d＝0.88)和水的混合物(1∶1)洗滌。分離出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷作為洗脫液。由此獲得4，6-二溴-2-(3-硝基苯基)嘧啶(1.45g)；NMR譜(CDCl3)7.58-7.66(m，2H)，8.32(d，1H)，8.70(d，1H)，9.22(s，1H).
將嗎啉(2.0g)在5分鐘內(nèi)滴加到4，6-二溴-2-(3-硝基苯基)嘧啶(7.5g)和DMA(75ml)的冷卻至5℃的溶液。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。依次加入其余的嗎啉(0.6ml，0.5ml和0.3ml)直到所有的原料耗盡。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用冷的氫氧化銨水溶液研磨。分離出所得固體，用水洗滌，真空干燥。由此獲得4-溴-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(淺黃色固體，8.4g)；NMR譜DMSOd6)3.66-3.81(m，8H)，7.15(s，1H)，7.79(t，1H)，8.37(d，1H)，8.69(d，1H)，8.99(s，1H).
在氮?dú)夥障拢瑢?-溴-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8.2g)、氯化亞錫二水合物(17.7g)和乙酸乙酯(500ml)的混合物攪拌并回流加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后，在劇烈攪拌下，在5分鐘內(nèi)加入氫氧化銨水溶液(d＝0.88)，得到白色漿狀的錫殘余物。傾析出乙酸乙酯層，水性漿狀物用乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用極性逐漸增高的溶劑梯度0％～20％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液。由此獲得2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶(5.49g)；NMR譜(DMSOd6)3.7(s，8H)，5.24(s，2H)，6.66-6.72(m，1H)，6.98(s，1H)，7.11(t，1H)，7.44(d，1H)，7.54(s，1H).
將乙酸酐(30ml)加入到2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶(2.5g)和DMA(50ml)的攪拌溶液中，將所得混合物在氮?dú)夥障录訜嶂?0℃1小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)混合物，殘余物真空干燥。由此獲得2-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶(2.54g)；NMR譜(DMSOd6)2.06(s，3H)，3.73(s，8H)，7.04(s，1H)，7.4(t，1H)，7.88(d，1H)，7.95(d，1H)，8.38(s，1H)，10.08(s，1H).
實(shí)施例2按照類似于實(shí)施例1的方法，使適當(dāng)4-鹵素-6-嗎啉基-2-芳基嘧啶與適當(dāng)芳基硼酸反應(yīng)，得到表I中的化合物。
表I
注釋下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)。質(zhì)譜M+H+390；HPLC方法B1，保留時(shí)間1.15分鐘。NMR譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.81(d，8H)，7.38-7.5(m，3H)，7.89(d，1H)，8.03(d，2H)，8.09-8.16(m，2H)，8.38(d，2H)，8.57(s，1H)，10.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+418。NMR譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.81(d，8H)，4.63(d，2F)，5.27(t，1H)，7，27(s，1H)，7.42(t，1H)，7.5(d，2H)，7.88(d，1H)，8.13-8.21(m，3H)，8.54(s，1H)，10.07(s，1H)；質(zhì)譜M+H+405。質(zhì)譜M+H+405；HPLC方法B1，保留時(shí)間1.21分鐘。
實(shí)施例34-(4-乙酰氨基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮?dú)夥障拢瑢?-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-嗎啉基嘧啶(0.055g)、4-乙酰氨基苯基硼酸(0.043g)、四(三苯基膦)合鈀(0)(10mg)、碳酸氫鈉飽和水溶液(1ml)和1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)的混合物攪拌并加熱至60℃18小時(shí)。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(4∶1，1ml)研磨。過濾所得混合物，蒸發(fā)濾液。將蒸發(fā)殘余物和4M氯化氫/1，4-二烷溶液(1ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物通過反相硅膠柱色譜純化，使用“Isolute SCX-3”柱(1g)，首先用甲醇洗滌柱，然后用3M氨的甲醇溶液洗脫。將如此獲得的產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)一步純化，使用Waters“Xterra”制備型C18反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水[含1％氫氧化銨水溶液(d＝0.88)]和乙腈的混合物作為洗脫液。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.021g)；NMR譜(DMSOd6)1.52-1.63(m，2H)，1.74(d，2H)，2.09(s，3H)，3.79(d，8H)，7.23(s，1H)，7.4(t，1H)，7.75(d，2H)，7.96(d，1H)，8.13(d，1H)，8.26(d，2H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)，10.15(s，1H)；質(zhì)譜M+H+501。
用作原料的4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備在氮?dú)夥障?，將六氟磷?-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.625g)加入到N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.375g)、二異丙基乙胺(0.353g)和DMA(20ml)的混合物中，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。加入2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-嗎啉基嘧啶(0.5g)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用硅膠柱色譜法純化，用極性逐漸增高的梯度0％～30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液。由此獲得4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-嗎啉基嘧啶(0.37g)；NMR譜
(CDCl3)1.4(s，9H)，1.66-1.75(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.29-2.37(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，3.64-3.76(m，8H)，4.09(d，2H)，6.53(s，1H)，7.34(t，1H)，7.91(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(s，1H).
實(shí)施例4按照類似于實(shí)施例3描述的方法，將適當(dāng)4-鹵素-6-嗎啉基-2-芳基嘧啶與適當(dāng)芳基硼酸反應(yīng)，得到表II中的化合物。
表II
注釋下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)。質(zhì)譜M+H+501；HPLC方法A3，保留時(shí)間2.55分鐘。質(zhì)譜M+H+460；HPLC方法A3，保留時(shí)間2.9分鐘。質(zhì)譜M+H+460；HPLC方法A3，保留時(shí)間2.64分鐘。NMR譜
(DMSOd6)1.48-1.59(m，2H)，1.68-1.72(m，2H)，3.0(d，2H)，3.87(s，8H)，4.67(s，2H)，6.95(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.02(d，1H)，8.47(s，1H)，9.54(s，1H)；質(zhì)譜M+H+474。質(zhì)譜M+H+474；HPLC方法A3，保留時(shí)間2.61分鐘。
實(shí)施例52-(3-甘氨酰氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶將二異丙基乙胺(0.054ml)加入到N-叔丁氧基羰基甘氨酸(0.028g)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.053g)和DMF(0.35ml)的攪拌混合物中，將所得混合物在氮?dú)夥障聰嚢杓s1分鐘。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(0.044g)的DMF(0.3ml)溶液，攪拌混合物5小時(shí)。蒸發(fā)DMF。將三氟乙酸(2ml)加入到殘余物中，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物通過HPLC純化，使用Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.025g)；NMR譜(DMSOd6)3.74-3.87(m，8H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.86-7.93(m，1H)，8.13-8.25(m，3H)，8.61(t，1H)；質(zhì)譜M+H+420；分析型HPLC方法A1，保留時(shí)間1.77分鐘。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備在氮?dú)夥障?，?-羥基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(5g)和三氯氧化磷(100ml)的混合物攪拌并加熱至105℃3小時(shí)。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，加入甲苯(50ml)，再次蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(200ml)，分批加入過量固體碳酸鉀直到停止冒泡，在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用異己烷和二氯甲烷的混合物(1∶1)作為洗脫液。由此獲得4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(4.38g，白色固體)；NMR譜(DMSOd6)7.89(t，1H)，8.1(s，1H)，8.49(d，1H)，8.71(d，1H)，9.0(s，1H).
將4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8g)、3-羥甲基苯基硼酸(5.85g)、氟化銫(11.2g)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1，0.362g)和甲醇(160ml)的混合物在氮?dú)夥铡⑹覝叵聰嚢?0分鐘，然后加熱至44℃3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過濾收集沉淀，依次用甲醇、水和甲醇洗滌，真空干燥。獲得6-氯-4-(3-羥甲基苯基)-2-(3-硝基苯基)嘧啶(白色固體，10.5g)；NMR譜(DMSOd6)4.66(s，2H)，5.35(t，1H)，7.55-7.6(m，2H)，7.91(t，1H)，8.25-8.33(m，3H)，8.46(d，1H)，8.89(d，1H)，9.13(s，1H).
將部分如此獲得的產(chǎn)物(5.83g)、嗎啉(5.94ml)和DMA(50ml)的混合物攪拌并加熱至80℃40分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用水研磨。過濾收集固體，真空干燥。由此獲得4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8.12g)，直接用于下一階段無需再純化。
將如此獲得的產(chǎn)物、氯化亞錫二水合物(15.34g)和乙醇(100ml)的混合物攪拌并加熱至80℃1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入DMF以溶解樹膠狀沉淀。在劇烈攪拌下，在5分鐘內(nèi)加入氫氧化銨水溶液(d＝0.88)，得到白色漿狀的錫殘余物。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用極性逐漸增高的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。如此獲得的產(chǎn)物用乙醚研磨。由此獲得2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(固體，2.94g)；NMR譜(DMSOd6)3.81(s，8H)，4.67(m，3H)，5.16(t，1H)，6.74(m，1H)，7.01(s，1H)，7.15(t，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.75(d，1H)7.8(t，1H)，8.03-8.11(m，1H)，8.16(s，1H).
實(shí)施例6按照類似于實(shí)施例5描述的方法，使適當(dāng)2-(3-氨基苯基)嘧啶與適當(dāng)羧酸反應(yīng)，得到表III中的化合物。除非另有說明，否則羧酸中的伯氨基和仲氨基用N-叔丁氧基羰基保護(hù)，再如實(shí)施例5中的描述將其用三氟乙酸處理而脫去。
表III
注釋下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)。質(zhì)譜M+H+434；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.58分鐘。質(zhì)譜M+H+448；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.68分鐘。質(zhì)譜M+H+462；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.15分鐘。質(zhì)譜M+H+458；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.68分鐘。質(zhì)譜M+H+462；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.83分鐘。質(zhì)譜M+H+476；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.31分鐘。質(zhì)譜M+H+476；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.95分鐘。質(zhì)譜M+H+448；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.73分鐘。質(zhì)譜M+H+490；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.09分鐘。質(zhì)譜M+H+448；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.66分鐘。質(zhì)譜M+H+476；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.92分鐘。質(zhì)譜M+H+490；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.43分鐘。質(zhì)譜M+H+491；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.41分鐘。質(zhì)譜M+H+450；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.42分鐘。質(zhì)譜M+H+464；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.49分鐘。質(zhì)譜M+H+464；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.61分鐘。質(zhì)譜M+H+464；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.53分鐘。質(zhì)譜M+H+480；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.74分鐘。質(zhì)譜M+H+494；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.81分鐘。質(zhì)譜M+H+462；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.83分鐘。質(zhì)譜M+H+448；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.73分鐘。質(zhì)譜M+H+477；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.4分鐘。質(zhì)譜M+H+462；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.6分鐘。質(zhì)譜M+H+476；HPLC方法A1，保留時(shí)間1.94分鐘。質(zhì)譜M+H+478；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.63分鐘。質(zhì)譜M+H+506；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.62分鐘。NMR譜(DMSOd6)3.73-3.87(m，8H)，4.0(s，2H)，4.63(s，2H)，7.27(s，1H)，7.4-7.52(m，3H)，7.84-7.92(m，1H)，8.11-8.33(m，4H)，8.55(t，1H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M+H+477。質(zhì)譜M+H+474；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.71分鐘。質(zhì)譜M+H+474；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.48分鐘。質(zhì)譜M+H+502；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.8分鐘。NMR譜(DMSOd6)0.83-1.0(m，2H)，1.16-1.29(m，1H)，1.37-1.53(m，2H)，1.88(t，4H)，2.26-2.43(m，3H)，3.72-3.88(m，8H)，4.62(s，2H)，5.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.41(t，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.92-7.98(m，1H)，8.11-8.23(m，3H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質(zhì)譜M+H+502。質(zhì)譜M+H+488；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.09分鐘。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜
(DMSOd6)1.0-0.7(m，3H)，1.36-1.16(m，1H)，1.91-1.61(m，4H)，2.32-2.17(m，2H)，3.87-3.74(m，8H)，4.63(s，2H)，7.27(s，1H)，7.42(t，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.97-7.92(m，1H)，8.23-8.13(m，3H)，8.53(t，1H)，10.01(s，1H)；質(zhì)譜M+H+502。質(zhì)譜M+H+460；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.66分鐘。質(zhì)譜M+H+458；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.84分鐘。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.32-1.58(m，4H)，1.77-1.9(m，2H)，2.54-2.65(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.72-3.88(m，8H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.39-7.54(m，3H)，7.88-7.94(m，1H)，8.14-8.2(m，2H)，8.21(s，1H)，8.62(t，1H)，9.79(s，1H)；質(zhì)譜M+H+474。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.56-2.67(m，3H)，2.79-2.82(m，1H)，2.97(d，1H)，3.15(d，2H)，3.71-3.87(m，8H)，4.65(m，2H)，5.27(t，1H)，5.23-5.31(m，1H)，7.27(s，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.92(d，1H)，7.89-7.97(m，1H)，8.14-8.21(m，3H)，8.55(s，1H)，10.15(s，1H)；質(zhì)譜M+H+474。質(zhì)譜M+H+476；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.62分鐘。質(zhì)譜M+H+490；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.68分鐘。質(zhì)譜M+H+506；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.94分鐘。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.04-1.18(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，2.22-2.27(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(s，2H)，7.25(s，1H)，7.4(t，1H)，7.46-7.5(m，2H)，7.9-7.95(m，1H)，8.11-8.17(m，3H)，8.19(s，1H)，8.51(t，1H)，10.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488。質(zhì)譜M+H+502；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.81分鐘。質(zhì)譜M+H+474；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.69分鐘。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.31-1.42(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.72-3.86(m，8H)，4.1(s，2H)，4.61(s，2H)，7.26(s，1H)，7.41-7.5(m，3H)，7.83-7.88(m，1H)，8.14-8.23(m，3H)，8.62(t，1H)，9.77(s，1H)；質(zhì)譜M+H+504。質(zhì)譜M+H+508；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.14分鐘。質(zhì)譜M+H+496；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.01分鐘。質(zhì)譜M+H+482；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.1分鐘。質(zhì)譜M+H+496；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.77分鐘。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)3.41(s，1H)，3.73-3.93(m，10H)，4.63(s，2H)，4.63(s，2H)，7.28(s，1H)，7.46-7.56(m，5H)，7.94-8.08(m，3H)，8.16-8.26(m，3H)，8.77(t，1H)，10.37(s，1H)；質(zhì)譜M+H+496。質(zhì)譜M+H+503；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.71分鐘。質(zhì)譜M+H+496；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.81分鐘。質(zhì)譜M+H+496；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.24分鐘。質(zhì)譜M+H+510；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.9分鐘。質(zhì)譜M+H+510；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.02分鐘。質(zhì)譜M+H+510；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.1分鐘。質(zhì)譜M+H+502；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.85分鐘。用作原料的2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸按照J(rèn).Antibiotics，1983，36，1020-1033介紹的方法制備。下面是產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+504；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.59分鐘。
實(shí)施例74-(3-羥甲基苯基)-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-嗎啉基嘧啶將二異丙基乙胺(0.054ml)加入到1-甲基哌啶-4-基羧酸(0.02g)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.053g)和DMF(0.35ml)的攪拌混合物中，在氮?dú)夥障聰嚢杷没旌衔锛s1分鐘。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(0.044g)的DMF(0.3ml)溶液，攪拌混合物5小時(shí)。蒸發(fā)DMF，殘余物通過HPLC純化，使用Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.03g)；NMR譜(DMSOd6)1.61-1.96(m，5H)2.18(s，3H)，3.74-3.87(m，8H)，4.63(d，2H)，5.27(t，1H)，7.27(s，1H)，7.41(t，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.93-7.99(m，1H)，8.11-8.23(m，3H)，8.52(t，1H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488；分析型HPLC方法A1，保留時(shí)間2.87分鐘。
實(shí)施例8按照類似于實(shí)施例7描述的方法，使適當(dāng)2-(3-氨基苯基)嘧啶與適當(dāng)羧酸反應(yīng)，得到表IV中的化合物。
表IV
注釋[1]質(zhì)譜M+H+448；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.85分鐘。NMR譜(DMSOd6)1.30-1.49(m，4H)，1.64(m，2H)，2.12(s，6H)，2.21(t，2H)，2.35(t，2H)，3.73-3.87(m，8H)，4.62(d，2H)，5.27(t，1H)，7.27(s，1H)，7.42(t， 1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.89-7.96(m，1H)，8.12-8.23(m，3H)，8.53(t，1H)，10.01(s，1H)；質(zhì)譜M+H+504。質(zhì)譜M+H+474；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.02分鐘。質(zhì)譜M+H+488；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.29分鐘。NMR譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.3-2.41(m，4H)，3.14(s，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(d，2H)，5.25(t，1H)7.26(s，1H)，7.43(t，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.2-8.22(m，1H)，8.6(t，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+503。質(zhì)譜M+H+498；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.46分鐘。質(zhì)譜M+H+471；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.99分鐘。質(zhì)譜M+H+471；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.62分鐘。如下制備用作原料的2-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙酸將2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷與溴乙酸乙酯反應(yīng)，然后使酯基堿性水解。下面是酰胺偶合反應(yīng)的產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)；NMR譜
(DMSOd6)1.23-1.38(m，2H)，1.39-1.6(m，2H)，1.65-1.81(m，2H)，2.3(d，1H)，2.35(s，1H)，2.83-2.9(m，1H)，3.23-3.28(m，2H)，3.73-3.87(m，gH)，4.63(d，2H)，5.26(t，1H)，7.27(s，1H)，7.4-7.53(m，3H)，7.83(d，1H)，7.96(s，1H)，8.14-8.25(m，3H)，8.67(s，1H)，9.76(s，1H)；質(zhì)譜M+H+500。
實(shí)施例92-{3-[3-(3-二甲基氨基丙基)脲基]苯基}-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶將碳酸N，N′-二琥珀酰亞胺基酯(0.051g)加入到2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(0.084g)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。加入3-二甲基氨基丙胺(25ml)，再連續(xù)攪拌20分鐘。加入三氟乙酸(2ml)，讓所得混合物在室溫下靜置16小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于甲醇，通過加入幾滴氫氧化銨水溶液中和混合物。再次蒸發(fā)混合物，殘余物通過HPLC純化，使用Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。合并含產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(固體，0.023g)；NMR譜(DMSOd6)1.63-1.72(m，2H)，2.41(s，6H)，2.6(t，2H)，3.13-3.19(m，3H)，3.73-3.86(m，8H)，4.62(s，2H)，6.26(t，1H)，7.26(s，1H)，7.36(t，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，8.0-8.05(m，1H)，8.14-8.l7(m，2H)，8.21(s，1H)，8.3(t，1H)，8.7(s，1H)；質(zhì)譜M+H+491；分析型HPLC方法B1，保留時(shí)間0.87分鐘。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備在氮?dú)夥障?，?，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(5.4g)、3-叔丁氧基甲基苯基硼酸(7.28g)、氟化銫(7.59g)、絡(luò)合二氯甲烷的二氯化[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1，1.63g)和DMA(20ml)的混合物攪拌并加熱至80℃1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后蒸發(fā)。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)相用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用極性逐漸增高的溶劑梯度0％～30％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫液。如此獲得的產(chǎn)物用異己烷和乙醚的混合物研磨。由此獲得4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(固體，3.97g)；質(zhì)譜M+H+398；HPLC方法A1，保留時(shí)間3.91分鐘。
將如此獲得的產(chǎn)物、嗎啉(3ml)和DMA(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃20分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用水研磨。過濾收集固體，真空干燥。由此獲得4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(4.31g)質(zhì)譜M+H+449；HPLC方法B1，保留時(shí)間3.01分鐘。
將如此獲得的產(chǎn)物、氯化亞錫二水合物(8.6g)和乙醇(80ml)的混合物攪拌并加熱至80℃3小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入DMF(30ml)。在劇烈攪拌下，在5分鐘內(nèi)加入氫氧化銨水溶液(d＝0.88)，得到白色漿狀的錫殘余物。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用極性逐漸增高的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。如此獲得的產(chǎn)物用異己烷和乙醚的混合物研磨。由此獲得2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(固體，2.96g)；NMR譜(DMSOd6)1.83(s，9H)，3.72-3.84(m，8H)，4.53(s，2H)，5.17(s，2H)，7.13(t，2H)，7.22(s，2H)，7.45-7.5(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.73(t，1H)，8.13-8.2(m，2H).
實(shí)施例102-[3-(3-芐基脲基)苯基]-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶按照類似于實(shí)施例9描述的方法，使2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶與芐胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，收率22％；質(zhì)譜M+H+496；HPLC方法A1，保留時(shí)間2.44分鐘。
實(shí)施例114-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮?dú)夥障拢瑢?-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-嗎啉基嘧啶(0.15g)、3-羥甲基苯基硼酸(0.053g)、四(三苯基膦)合鈀(0)(10mg)、碳酸氫鈉飽和水溶液(1ml)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物攪拌并加熱至75℃3小時(shí)。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1)研磨。過濾所得混合物，蒸發(fā)濾液。將蒸發(fā)殘余物、三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)混合物。加入甲苯，再次蒸發(fā)混合物。將殘余物通過反相硅膠柱色譜純化，采用“Isolute SCX”柱(2g)，首先用甲醇洗滌柱，然后用7M氨的甲醇溶液洗脫柱。如此獲得的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，用二氯甲烷和7M氨的甲醇溶液的混合物(17∶3)作為洗脫液。如此獲得的產(chǎn)物用異己烷研磨。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.071g)；NMR譜(DMSOd6)1.93-2.04(m，2H)，2.62-2.74(m，1H)，2.88-2.98(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.72-3.77(d，4H)，3.77-3.83(d，4H)，4.6(s，2H)，7.23(s，1H)，7.4(t，1H)，7.45-7.5(m，2H)，7.92(d，1H)，8.11-8.2(m，3H)，8.52(s，1H)；質(zhì)譜M+H+474。
實(shí)施例124-(3-羥甲基苯基)-6-(2-甲基嗎啉-4-基)-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮?dú)夥障?，?-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羥甲基苯基)嘧啶(0.063g)、2-甲基嗎啉(Tetrahedron，1980，36，409-415；0.04g)和DMA(1ml)的混合物攪拌并加熱至130℃5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加入甲苯，再次蒸發(fā)混合物。殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用極性逐漸增高的溶劑梯度0％～10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液。如此獲得的產(chǎn)物和三氟乙酸(1ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)所得混合物，將殘余物通過“Isolute SCX”柱(1g)色譜純化，首先用二氯甲烷，然后用甲醇洗滌柱，再用7M氨的甲醇溶液洗脫。由此獲得標(biāo)題化合物(0.038g)；NMR譜(DMSOd6)1.21(d，3H)，1.92-2.03(m，2H)，2.61-2.79(m，2H)，2.88-3.12(m，3H)，3.32-3.42(m，2H)，3.53-3.66(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，4.45-4.57(m，2H)，4.62(s，2H)，7.23(s，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，2H)，7.91(d，1H)，8.11-8.2(m，3H)，8.56(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488。
用作原料的2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羥甲基苯基)嘧啶按照下述方法制備將6-氯-4-(3-羥甲基苯基)-2-(3-硝基苯基)嘧啶(14.5g)、氯化亞錫二水合物(38g)和DMA(100ml)的混合物攪拌并加熱至50℃2小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入二氯甲烷和氫氧化銨水溶液(d＝0.88)，攪拌混合物5分鐘。過濾所得混合物，蒸發(fā)濾液。加入甲苯，再次蒸發(fā)混合物。加入二氯甲烷，過濾所得混合物，蒸發(fā)濾液。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用極性逐漸增高的溶劑梯度0％～50％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液。由此獲得2-(3-氨基苯基)-6-氯-4-(3-羥甲基苯基)嘧啶(11.9g，油狀物)；NMR譜(CDCl3)4.78(s，2H)，6.76-6.8(m，1H)，7.23(t，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.54(s，1H)，7.8-7.83(m，1H)，7.9(d，1H)，8.01-8.05(m，1H)，8.1 1(s，1H)；質(zhì)譜M+H+312。
將六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(8.55g)加入到N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(5.16g)、二異丙基乙胺(3.58ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，在室溫、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?0分鐘。冷卻混合物至5℃，加入2-(3-氨基苯基)-6-氯-4-(3-羥甲基苯基)嘧啶(7.8g)的二氯甲烷(30ml)溶液。讓所得混合物升溫，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)相依次用水和氫氧化銨水溶液(d＝0.88)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用極性逐漸增高的梯度0％～30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液。由此獲得泡沫狀2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羥甲基苯基)嘧啶(8.04g)；NMR譜(CDCl3)1.48(s，9H)，1.73-1.85(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.22(t，1H)，2.37-2.49(m，1H)，2.73-2.88(m，2H)，4.12-4.29(m，2H)，4.84(d，2H)，7.44-7.57(m，4H)，7.62(s，1H)，8.01-8.09(m，2H)，8.21(s，1H)，8.3(d，1H)，8.37(s，1H).
實(shí)施例134-(3-羥甲基苯基)-5-甲基-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶將二異丙基乙胺(1ml)加入到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.177g)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.293g)和DMF(1ml)的混合物中，在室溫、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?分鐘。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-5-甲基-6-嗎啉基嘧啶(0.264g)的DMF(1ml)溶液，在室溫下攪拌所得混合物20小時(shí)。蒸發(fā)DMF。將三氟乙酸(2.85ml)和水(0.15ml)加入到殘余物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發(fā)混合物，殘余物通過HPLC純化，用Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.088g)；NMR譜(DMSOd6)1.43-1.63-(m，2H)，1.63-1.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.94-3.03(m，3H)，3.52(t，4H)，3.8(t，4H)，4.6(d，2H)，5.27(t，1H)，7.35-7.65(m，5H)，7.9-7.95(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)，8.46(t，1H)，9.94(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488；分析型HPLC方法B1，保留時(shí)間0.93分鐘。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-5-甲基-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備按照與實(shí)施例1中涉及原料制備部分類似的方法，使3-硝基芐脒鹽酸鹽與α-甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到6-羥基-5-甲基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(收率20％)，按照與實(shí)施例5中涉及原料制備部分類似的方法，將其轉(zhuǎn)化為2-(3-氨基苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-5-甲基-6-嗎啉基嘧啶，收率5％；質(zhì)譜M+H+377。
實(shí)施例144-(4-氯-3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶將二異丙基乙胺(0.096ml)加入到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.063g)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.105g)和DMF(1ml)的混合物中，在室溫、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?分鐘。加入2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(0.099g)的DMF(1ml)溶液，在室溫下攪拌所得混合物20小時(shí)。蒸發(fā)DMF。將三氟乙酸(2.85ml)和水(0.15ml)加入到殘余物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發(fā)混合物，殘余物通過HPLC純化，用Waters“Xterra”，制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。由此獲得固體標(biāo)題化合物(0.045g)；NMR譜(DMSOd6)1.54-1.71(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，3.1(m，2H)，3.71-3.91(m，10H)，4.67(s，2H)，5.47(s，1H)，7.28(s，1H)，7.42(t，1H)，7.57(d，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.12-8.23(m，2H)，8.44(d，1H)，8.52(t，1H)，10.02(s，1H)；質(zhì)譜M+H+508&510；分析型HPLC方法B2，保留時(shí)間2.51分鐘。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶按照下述方法制備將5-溴-2-氯芐基醇(2.22g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.26g)、咪唑(1.36g)和DMF(25ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相依次用水和飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用極性逐漸增高的梯度0％～40％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫液。由此獲得油狀3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯溴苯(2.78g)，直接使用無需再純化。
在干燥氮?dú)饬飨拢瑢⒄』?1.6M己烷溶液；5.64ml)加入到3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯溴苯(2.78g)和無水THF(25ml)的冷卻至-78℃的攪拌溶液。在-78℃攪拌所得溶液90分鐘。加入干燥溴化鋅(2.2g)的THF(25ml)溶液，在-78℃攪拌所得溶液45分鐘。讓反應(yīng)混合物升至室溫，依次加入4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(2.03g)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.435g)。將所得反應(yīng)混合物攪拌并回流加熱16小時(shí)。冷卻混合物至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯層依次用水和飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。如此獲得的產(chǎn)物用乙醇研磨。過濾收集所得固體，干燥。由此獲得4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(2.644g)；分析型HPLC方法B3，保留時(shí)間3.97分鐘。
將部分如此獲得的產(chǎn)物(0.491g)、嗎啉(0.436ml)和DMF(5ml)的混合物攪拌并加熱至120℃20分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙醇研磨。過濾收集固體，真空干燥。由此獲得4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(0.357g)；質(zhì)譜M+H+541&543；分析型HPLC方法B3，保留時(shí)間3.72分鐘。
將4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-嗎啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(3.68g)、氯化亞錫二水合物(3.92g)和乙醇(50ml)的混合物攪拌并回流加熱1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在劇烈攪拌下加入氫氧化銨水溶液(d＝0.88)，直到不再有錫殘余物析出為止。過濾混合物，將固體依次用乙醇和DMF洗滌。合并濾液和洗滌液，蒸發(fā)。殘余物用乙醇研磨。由此獲得2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(固體，1.46g)；質(zhì)譜M+H+397&399；分析型HPLC方法B1，保留時(shí)間1.39分鐘。
實(shí)施例154-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)嘧啶將碳酸N，N′-二琥珀酰亞胺基酯(0.051g)加入到2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶(0.084g)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.037g)，再連續(xù)攪拌20分鐘。加入三氟乙酸(20ml)，在室溫下攪拌所得混合物2小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于甲醇，再次蒸發(fā)混合物。殘余物通過HPLC純化，使用Waters“Xterra”制備型反相柱(5微米硅膠，直徑19mm，長100mm)，用極性逐漸降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作為洗脫液。合并含產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(固體，0.027g)；質(zhì)譜M+H+475；分析型 HPLC方法A1，保留時(shí)間1.9分鐘。
權(quán)利要求
1.一種下式I的嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥 其中p為1、2或3；各個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基；Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R1)p為(1-3C)亞烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基；Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)-X4-R7其中X4為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基；R7為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中X5為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基；Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；R2為氫或(1-8C)烷基；q為0、1、2、3或4；各個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同，并且為(1-8C)烷基或下式的基團(tuán)-X6-R11其中X6為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R12)，其中R12為氫或(1-8C)烷基；R11為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基；r為0、1或2；各個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被籜1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或一個(gè)選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被渲蠶1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基；R14為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基；Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1基團(tuán)上任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，其中Q1基團(tuán)上任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入鏈中的基團(tuán)隔開，插入鏈中的基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16為氫或(1-8C)烷基。
2.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1或2，第一個(gè)R1基團(tuán)選自羥基、氨基甲?；⒁阴０被?、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基，任選的第二個(gè)R1基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2為氫或甲基；q為0或者q為1，R3為甲基；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1選自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、哌啶基氧基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基還任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
3.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1基團(tuán)位于3位或4位并且選自羥基、氨基甲酰基、乙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基；R2為氫；q為0；r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1為NHCO；Q1為甲基、氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、噻唑-5-基、噻吩-3-基甲基、咪唑-1-基甲基、1，2，4-噻二唑-3-基甲基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、異吲哚啉-1-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)選自以下的取代基氨基、甲基、甲基氨基和氨基甲基。
4.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1基團(tuán)位于3位或4位并且選自羥基、乙酰氨基、羥基甲基、1-羥基乙基和1-羥基-1-甲基乙基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟、氯和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為NHCO、N(Me)CO、CONH或CON(Me)；Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺?；一蛞阴０被谆?，或者Q1為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、異唑-3-基甲基、異唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、噠嗪-4-基甲基、2-噠嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、異吲哚啉-1-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基、1，4-二烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基團(tuán)各自任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；⒁阴；⒈；⑿挛祯；⒁阴０被蚇-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、羥基、氨基、氨基甲?；?、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲基。
5.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為NHCO或N(Me)CO；Q1為氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、5-甲基異唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-噠嗪-4-基乙基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、N-甲基吡咯烷-2-基、4-羥基吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基氧基甲基或哌嗪-1-基甲基。
6.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0或者r為1，R4基團(tuán)選自氟和甲基；X1-Q1基團(tuán)位于3位或4位；X1為CONH或CON(Me)；Q1為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基乙基、5-氰基戊基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺?；一?、3-甲氧基羰基丙基、氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?-氨基甲?；一?、N-甲基氨基甲?；谆?、N-異丙基氨基甲?；谆?、N，N-二-甲基氨基甲?；谆?、新戊?；谆?-氨基甲基苯基、4-氨基芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、5-甲基異唑-3-基甲基、異唑-4-基甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃14-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基或1，4-二烷-2-基甲基。
7.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中p為1，R1為位于3位的羥基或羥基甲基；R2為氫；q為0；r為0；X1-Q1基團(tuán)位于3位；X1為NHCO；Q1為2-氨基-2-甲基丙基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基環(huán)戊-1-基、4-氨基環(huán)己-1-基、3-氨基環(huán)己-1-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基或哌啶-4-基氧基甲基。
8.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述衍生物選自(1)4-(3-羥基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(2)2-[3-(6-二甲基氨基己?；被?苯基]-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(3)2-(3-{2-[(1R，3S)-3-氨基環(huán)己-1-基]乙酰氨基)苯基)-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(4)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-[3-(2-哌啶-4-基氧基乙酰氨基)苯基]-嘧啶，(5)2-[3-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)苯基]-4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基嘧啶，(6)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，和(7)4-(3-羥甲基苯基)-6-嗎啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)-嘧啶。
9.一種制備權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的方法，該方法包括(a)使下式II的嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)，R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式III的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為合適的配體，p和R1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；(b)對于制備X1為N(R13)CO的式I化合物，將下式IV的胺 其中p、R1、R2、q、R3、r、R4和R13具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，用下式V的羧酸或其反應(yīng)性衍生物?；疕O2C-Q1V其中Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；(c)使下式VI的嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式VII的嗎啉反應(yīng) 其中q和R3具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；(d)對于制備X1為N(R13)CON(R13)的式I化合物，使光氣或其化學(xué)等價(jià)物與下式IV的胺 和下式VIII的胺偶合R13NH-Q1VIII其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；(e)使下式XIV的嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)，p、R1、R2、q和R3具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，與下式XV的有機(jī)硼試劑反應(yīng) 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自為合適的配體，r、R4、X1和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；(f)對于制備X1為CON(R13)的式I化合物，將下式VIII的胺R13NH-Q1VIII其中R13和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，用下式XVI的羧酸或其反應(yīng)性衍生物酰化 其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；或者(g)對于制備X1為CO且Q1為N連接的雜環(huán)基的式I化合物，將含氮雜環(huán)化合物，必要時(shí)保護(hù)其中的任何官能團(tuán)，用下式XVI的羧酸或其反應(yīng)性衍生物?；?其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，但是在必要時(shí)受到保護(hù)的任何官能團(tuán)除外，隨后脫去存在的任何保護(hù)基；在需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以通過所述嘧啶衍生物與合適的酸反應(yīng)而獲得；在需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的前藥時(shí)，可以利用常規(guī)方法獲得。
10.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
12.一種在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)嘧啶衍生物、其制備方法、包含式(I)嘧啶衍生物的藥物組合物及其在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途，其中p、R
文檔編號A61K31/5377GK101014590SQ200580029749
公開日2007年8月8日 申請日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者J·P·貝利, M·B·吉利斯, M·帕斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司