專(zhuān)利名稱(chēng)：Hiv蛋白酶抑制劑的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，特別是HIV(人免疫缺陷)蛋白酶抑制劑的前藥，以及包含所述前藥的藥物組合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物，以及使用這些前藥在哺乳動(dòng)物中治療HIV(人免疫缺陷病毒)的方法，制備這樣的化合物的方法，以及在這些方法中使用的合成中間體。
背景技術(shù)：
HIV蛋白酶抑制劑是高度有效的物質(zhì)，其抑制HIV(人免疫缺陷)病毒復(fù)制，并且延長(zhǎng)被HIV感染的個(gè)體的生命。因?yàn)镠IV蛋白酶的活性位點(diǎn)的疏水性，大部分HIV蛋白酶抑制劑是相對(duì)親脂性的，并且溶解度不佳。因此，遞送足夠量的蛋白酶抑制劑以提供抗病毒效力經(jīng)常需要多膠囊或片劑。某些蛋白酶抑制劑例如利托那韋在固態(tài)時(shí)不被吸收，并且經(jīng)常需要配制來(lái)增加藥物的溶解度。
除了是HIV蛋白酶的有效抑制劑之外，利托那韋也有效地抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶。將利托那韋與通過(guò)細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合給藥，經(jīng)常帶來(lái)這樣的HIV蛋白酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)改善(即提高半衰期和提高血液水平，特別是增加最小或通過(guò)濃度)。已經(jīng)表明，洛匹那韋和利托那韋的聯(lián)合配制混合物是有效的HIV蛋白酶抑制劑方案。因此，洛匹那韋/利托那韋分別以400/100mg的劑量每天給藥兩次，作為在三個(gè)軟彈性膠囊中的溶液共同配制。這三個(gè)膠囊是必需的，因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋的溶解度有限，而且需要作為溶液給藥。
這樣的溶液制劑經(jīng)常帶來(lái)高的劑量負(fù)擔(dān)和不佳的患者耐受性。因此，需要能夠從每個(gè)單位劑量具有較高藥物負(fù)載量的制劑中提供良好口服吸收。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了天冬氨酰蛋白酶，特別是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的新的前藥。這些前藥的特征在于優(yōu)良的水溶解性，提高的生物利用度以及在體內(nèi)易于代謝成活性抑制劑。
在其主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的一類(lèi)新的前藥 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；
Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是
條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及條件是當(dāng)A是
且L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或化合物組合以及可藥用載體、輔助劑或賦形劑。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或者與其它治療劑聯(lián)合使用。這樣，本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，以及可藥用載體、輔助劑或賦形劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利托那韋能有效地抑制代謝酶，細(xì)胞色素P450單加氧酶。因此，本發(fā)明還涉及提高被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血液水平以及改善所述藥物的藥動(dòng)學(xué)特性的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用治療有效量的所述藥物或其可藥用鹽與利托那韋的前藥的組合。
本發(fā)明還提供了抑制HIV復(fù)制的方法，所述方法包括將所述病毒與任一種本發(fā)明的藥物組合物接觸。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用任一種本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了制備本發(fā)明化合物的方法以及在這些方法中使用的中間體。
發(fā)明詳述當(dāng)在本發(fā)明公開(kāi)與引入本文的參考文獻(xiàn)之間存在矛盾時(shí)，包括定義的本發(fā)明公開(kāi)將占優(yōu)勢(shì)。
在本說(shuō)明書(shū)中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有給出的含義除非另有清楚地說(shuō)明，否則本文所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”可包括復(fù)數(shù)形式。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指衍生自含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的基團(tuán)。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于丙基、丁基、甲基、乙基、1-甲基丙基、2-甲基丁基、叔丁基和1-甲基乙基(異丙基)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基，或二環(huán)烴稠合環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是苯基。二環(huán)稠合環(huán)系具有與如本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基、如本文所定義的環(huán)烷基或另一個(gè)苯基稠合的苯基。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于茚滿(mǎn)基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。本發(fā)明的芳基可以被0、1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基烷基，并且通過(guò)苯基的任何可取代的碳原子與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指通過(guò)烷基與母分子部分連接的如本文所定義的芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指非芳族、部分不飽和、單環(huán)烴環(huán)系，具有5-6個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。5和6元環(huán)系具有1或2個(gè)雙鍵。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)戊-1，3-二烯基和環(huán)己烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指飽和單環(huán)烴環(huán)系，其具有5或6個(gè)碳原子、0個(gè)雙鍵和0個(gè)雜原子。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”是指F、Cl、Br和I。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指被1、2、3或4個(gè)鹵素原子取代的烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”是指被1、2、3、4或5個(gè)羥基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“利托那韋”是指由以下化學(xué)名稱(chēng)代表的藥物活性劑N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-羥基-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺(通過(guò)ACD/ChemSketch version 5.06(由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada開(kāi)發(fā))命名)，其具有下面顯示的結(jié)構(gòu)式 術(shù)語(yǔ)“洛匹那韋”是指是指由以下化學(xué)名稱(chēng)代表的藥物活性劑(2S)-N-((1S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-羥基-5-苯基戊基)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺(通過(guò)ACD/ChemSketch version 5.06(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada開(kāi)發(fā))命名)，其具有下面顯示的結(jié)構(gòu)式
在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；
或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是

或 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及條件是當(dāng)A是
或 且L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是 或 例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，且m是1。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是氫。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是氫，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是氫，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；
或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是
或 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及條件是當(dāng)A是
或 且L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是 或
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，且m是1。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是氫。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫，R2是氫，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是氫，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵、m是1，R1是氫、R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基、q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；
q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及當(dāng)L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(I1I)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或
其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是
條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；以及當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+，K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是氫。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是氫，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是氫，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是氫、甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
本發(fā)明的示例性化合物包括但不限于二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸鈣二鈉；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸鈣；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸鈣；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸鈣。
在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法 其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1選自氫和C1-C12烷基；R2選自氫和C1-C12烷基；R3是氫，R4是氫，且A是

或 所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是烷基，和氧化劑，采用或不采用堿，在溶劑中接觸，以提供式(2)的化合物A-L2-SR90(2)(b)將式(2)化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
在步驟(a)中的烷基硫醚的實(shí)例包括但不限于甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚和二異丁基硫醚。
在步驟(a)中的氧化劑的實(shí)例包括但不限于過(guò)氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亞胺和N-氯-N-甲基乙酰胺。
在步驟(a)中的堿的實(shí)例包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、三丁基胺、嗎啉和1-甲基咪唑。
在步驟(a)中的溶劑是指容許步驟(a)中的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行完全或基本上完全的任何有機(jī)溶劑。對(duì)于在步驟(a)中的反應(yīng)，溶劑的實(shí)例包括但不限于乙腈和四氫呋喃。
在步驟(a)中的反應(yīng)可以在約-20℃-約50℃溫度下，優(yōu)選約-10℃-約25℃溫度下進(jìn)行。
在步驟(b)中，試劑1的實(shí)例包括但不限于N-碘琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、碘二可力丁三氟甲磺酸鹽、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。優(yōu)選的試劑1是N-碘琥珀酰亞胺。
在步驟(b)中，脫水劑的實(shí)例包括但不限于分子篩、硫酸鎂、Na2SO4和K2CO3。
在步驟(b)中使用的溶劑是指容許步驟(b)中的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行完全或基本上完全的任何有機(jī)溶劑。對(duì)于在步驟(b)中的反應(yīng)，溶劑的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷。
步驟(b)中的反應(yīng)可以在約-40℃-約室溫進(jìn)行，優(yōu)選在約-20℃-約室溫進(jìn)行，更優(yōu)選在約-10℃-約25℃進(jìn)行，最優(yōu)選在約-10℃-約10℃溫度下進(jìn)行。
例如，本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亞胺和堿在溶劑中反應(yīng)，獲得式A-L2-SR90化合物，和(b)將式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺，采用或不采用脫水劑，在溶劑中反應(yīng)。
例如，本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亞胺和堿在溶劑中于約-20℃-約10℃反應(yīng)，獲得式A-L2-SR90化合物，和(b)將式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺，采用或不采用脫水劑，在溶劑中于約-20℃-約25℃反應(yīng)。
例如，本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亞胺和堿在溶劑中于約-10℃-約5℃反應(yīng)，獲得式A-L2-SR90化合物，和(b)將式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺，采用或不采用脫水劑，在溶劑中于約-10℃-約10℃反應(yīng)。
例如，本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亞胺、三乙胺在溶劑中于約-10℃-約5℃反應(yīng)，獲得式A-L2-SR90化合物，和(b)將式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺，采用或不采用脫水劑，在溶劑中于約-10℃-約10℃反應(yīng)。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法 其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1選自氫和C1-C12烷基；R2選自氫和C1-C12烷基；R3是氫，R4是氫，且A是

或所述方法包括(a)將式A-H化合物，式(R91)2SO的二烷基亞砜，其中R91是烷基，酸和酸酐接觸，以提供式(2A)的化合物A-L2-SR91(2A)和(b)將式(2A)化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
在步驟(a)中，二烷基亞砜的實(shí)例包括但不限于二甲亞砜、二乙基亞砜和二丁基亞砜。
在步驟(a)中，酸酐的實(shí)例包括但不限于乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。
在步驟(a)中，酸包括乙酸、丙酸和苯甲酸。步驟(a)中的反應(yīng)可以在約20℃-約50℃，優(yōu)選在約20℃-約30℃進(jìn)行。
步驟(a)的反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，將約1摩爾式A-H的化合物、約30摩爾酸、約10-15摩爾二烷基亞砜和約10摩爾酸酐接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)的反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，將約1摩爾式A-H的化合物、約20摩爾酸、約26摩爾二烷基亞砜和約5-10摩爾酸酐接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定義。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括將約1摩爾式A-H的化合物、約30摩爾乙酸、約10-15摩爾二烷基亞砜和約10摩爾乙酸酐接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定義，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括將約1摩爾式A-H的化合物、約20摩爾乙酸、約26摩爾二烷基亞砜和約5-10摩爾乙酸酐接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定義，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
在步驟(b)中，試劑1的實(shí)例包括但不限于N-碘琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、碘二可力丁三氟甲磺酸鹽、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。優(yōu)選的試劑1是N-碘琥珀酰亞胺。
在步驟(b)中，脫水劑的實(shí)例包括但不限于分子篩、硫酸鎂、Na2SO4和K2CO3。
在步驟(b)中使用的溶劑是指容許步驟(b)中的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行完全或基本上完全的任何有機(jī)溶劑。對(duì)于在步驟(b)中的反應(yīng)，溶劑的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷。
步驟(b)中的反應(yīng)可以在約-40℃-約室溫進(jìn)行，優(yōu)選在約-20℃-約室溫進(jìn)行，更優(yōu)選在約-10℃-約25℃進(jìn)行，最優(yōu)選在約-10℃-約10℃溫度下進(jìn)行。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，其中在步驟(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐；并且在步驟(b)中，試劑1是N-碘琥珀酰亞胺。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，其中在步驟(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐，并且二烷基亞砜是二甲亞砜；并且在步驟(b)中，試劑1是N-碘琥珀酰亞胺。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將約1摩爾式A-H的化合物、約30摩爾乙酸、約10-15摩爾二烷基亞砜和約10摩爾乙酸酐在約20℃-約50℃溫度下接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于約-20℃-約25℃接觸，采用或不采用脫水劑。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將約1摩爾式A-H的化合物、約20摩爾乙酸、約26摩爾二烷基亞砜和約5-15摩爾乙酸酐在約20℃-約50℃溫度下接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于約-20℃-約25℃接觸，采用或不采用脫水劑。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將約1摩爾式A-H的化合物、約20摩爾乙酸、約26摩爾二烷基亞砜和約5-15摩爾乙酸酐在約20℃-約30℃溫度下接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于約-20℃-約25℃接觸，采用或不采用脫水劑。
例如，本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將約1摩爾式A-H的化合物、約20摩爾乙酸、約26摩爾二烷基亞砜和約5-15摩爾乙酸酐在約20℃-約30℃溫度下接觸，以獲得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)將式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亞胺在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于約-20℃-約25℃接觸，采用或不采用脫水劑。
在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中間體，其中A是

或m是1；R1選自氫和C1-C12烷基；R2選自氫和C1-C12烷基；R90是烷基；且R91是烷基。
R90和R91的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丁基和異丁基(2-甲基丙基)。
例如，第七個(gè)實(shí)施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中間體，其中R1和R2是氫，且R90和R91是甲基。
例如，第七個(gè)實(shí)施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中間體，其中R1是氫，R2是C1-C12烷基，R90是C1-C12烷基，且R91是C1-C12烷基。
例如，第七個(gè)實(shí)施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中間體，其中R1是氫，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，R90是乙基、正丁基或異丁基(2-甲基丙基)，且R91是乙基、正丁基或異丁基(2-甲基丙基)。
式A-L2-SR90或A-L2-SR91的示例性化合物包括但不限于N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺，N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺，N1-((1 S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(丁硫基)丁氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，和N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(異丁硫基)-2-甲基丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
本發(fā)明化合物可包括稱(chēng)為手性中心的不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子。根據(jù)在手性碳原子上的取代基的構(gòu)型，這些手性中心稱(chēng)為“R”和“S”。本文所用術(shù)語(yǔ)“R”和“S”是在IUPAC 1974 Recommendations for SectionE，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30中定義的構(gòu)型。本發(fā)明化合物可作為單獨(dú)立體異構(gòu)體(例如單獨(dú)對(duì)映體或單獨(dú)非對(duì)映體)、立體異構(gòu)體混合物(例如對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或外消旋混合物存在。在所有這樣的單獨(dú)立體異構(gòu)體中，混合物和外消旋體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本文中稱(chēng)為單獨(dú)立體異構(gòu)體的化合物是用于描述以基本上不含其對(duì)映體或其它非對(duì)映體的形式存在的化合物?！盎旧喜缓笔侵复笥诩s80％不含該化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，更優(yōu)選大于約90％不含該化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，甚至更優(yōu)選大于約95％不含該化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，甚至高度優(yōu)選大于約98％不含該化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，最優(yōu)選大于約99％不含該化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體。當(dāng)存在于手性結(jié)構(gòu)中的手性碳的立體化學(xué)在本文中沒(méi)有專(zhuān)門(mén)描述時(shí)，該化學(xué)結(jié)構(gòu)包括含有存在于該化合物中的每個(gè)手性中心的各個(gè)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體可以通過(guò)在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)內(nèi)的任一種方法來(lái)制備。這些方法包括立體特異性合成，非對(duì)映體的色譜分離，對(duì)映體的色譜拆分，將對(duì)映體混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體，然后色譜分離非對(duì)映體，并且再生出單獨(dú)的對(duì)映體，酶拆分等。
立體特異性合成包括使用合適的旋光純(對(duì)映體純)或基本上旋光純的材料，以及在手性中心上不引起外消旋化或立體化學(xué)反轉(zhuǎn)的合成反應(yīng)。得自合成反應(yīng)的化合物的立體異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，經(jīng)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的色譜技術(shù)來(lái)分離。
對(duì)映體的色譜拆分可在手性色譜樹(shù)脂上進(jìn)行。含有手性樹(shù)脂的色譜柱可商購(gòu)獲得。特別是，將外消旋體置于溶液中，并且負(fù)載到含有手性固定相的柱上。之后通過(guò)HPLC分離對(duì)映體。
對(duì)映體的拆分還可以這樣進(jìn)行通過(guò)與手性輔助劑反應(yīng)來(lái)將混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體。之后可通過(guò)柱色譜法或結(jié)晶/重結(jié)晶把所得非對(duì)映體分離。當(dāng)欲分離的化合物含有將與手性輔助劑形成鹽或共價(jià)鍵的羧基、氨基或羥基時(shí)，該技術(shù)是特別有用的。手性純的氨基酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸可特別用作手性輔助劑。一旦已經(jīng)通過(guò)色譜法分離非對(duì)映體，就可以再生出單獨(dú)的對(duì)映體。通?？苫厥帐中暂o助劑并且再次使用。
酶例如酯酶、磷酸酶和脂酶可用于分離對(duì)映體混合物中的對(duì)映體的衍生物。例如，可以制備欲分離化合物中的羧基的酯衍生物。一些酶將選擇性地僅水解混合物中的一個(gè)對(duì)映體。然后可以將所得對(duì)映體純的酸從未水解的酯中分離出來(lái)。
或者，混合物中的對(duì)映體的鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何合適的方法制得，包括用合適的旋光性堿例如但不限于生物堿和苯乙胺處理羧酸，然后將對(duì)映體純的鹽沉淀或結(jié)晶/重結(jié)晶。上文提及的方法以及用于拆分/分離立體異構(gòu)體混合物，包括外消旋混合物的其它已知方法可參見(jiàn)“Enantiomers，Racemates，and Resolutions，”J.Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文以供參考。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳雙鍵。所有雙鍵異構(gòu)體，包括順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)化合物以互變異構(gòu)體形式存在時(shí)，所提及的化合物不限于任何一種具體互變異構(gòu)體，而是包括所有互變異構(gòu)體形式。
術(shù)語(yǔ)“治療可接受鹽”或“可藥用鹽”是指衍生自可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的兩性離子或鹽，其保留了所指定化合物的游離酸或堿的生物有效性，同時(shí)沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激性和變態(tài)反應(yīng)，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率，能有效使用，并且在生物學(xué)等方面是可取的；本文所用術(shù)語(yǔ)“治療可接受鹽”或“可藥用鹽”是指保留意見(jiàn)眾所周知的鹽。例如，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66pl-19，1977)中詳細(xì)描述了可藥用鹽。
因此，本發(fā)明包括式(I)、(II)或(III)化合物的酸加成鹽，如果本發(fā)明化合物含有堿性部分的話(huà)。所需鹽可通過(guò)保留意見(jiàn)已知的任意合適的方法制得，包括用下列酸處理堿無(wú)機(jī)酸，例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸。硝酸和磷酸，或有機(jī)酸，例如但不限于乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，吡喃糖基例如葡糖醛酸例如或半乳糖醛酸，α-羥基酸例如檸檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如對(duì)甲苯磺酸。甲磺酸、乙磺酸等。治療可接受酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚、己酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、萘基磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、戊酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、十一烷酸鹽等。此外，可以用下列試劑將堿性含氮基團(tuán)季銨化酸(例如鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸或乙酸)，低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫醚酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽，長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物例如芐基和苯乙基溴化物等。由此獲得了水溶性或油溶性或可分散性產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物可含有酸性部分例如羧基，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明還包括堿加成鹽。這些的所需鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任意合適的方法制得，包括基游離酸用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿處理，所述堿是例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)，堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。合適的堿加成鹽的示例性實(shí)例包括衍生自下列物質(zhì)的有機(jī)鹽氨基酸例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯胺、仲胺和叔胺，和環(huán)胺，例如乙二胺、二環(huán)己基胺、乙醇胺、哌啶、嗎啉和哌嗪，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋁的無(wú)機(jī)鹽。
本發(fā)明前藥的代表性實(shí)例具有高水溶解度，并且在體內(nèi)代謝以釋放出母藥物。這樣的特征導(dǎo)致藥物的大約相等更大的生物利用度，并且降低患者的劑量負(fù)載量。
因此，在第八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物或化合物組合或其可治療可接受鹽或其組合在制備用于治療患者中HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
雖然本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的活性藥劑給藥，但是其也可以與一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、其它抗感染劑或疫苗聯(lián)合使用?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的其它抗病毒劑包括AL-721，β干擾素，多甘露乙酸酯，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如BCH-189、AzdU、卡波韋、ddA、d4C、d4T(司他夫定)、3TC(拉米夫定)DP-AZT、FLT(fluorothymidine)、BCH-189、5-鹵代-3′-硫雜-二去氧胞苷、PMEA、bis-POMPMEA、齊多夫定(AZT)、MSA-300、曲韋定、R82193、L-697，661、BI-RG-587(奈韋拉平)、阿巴卡韋、扎西他賓、去羥肌苷、替諾福韋、恩曲他濱、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖、卡普韋林、乙米韋林、紅厚殼屬植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125等)、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑(例如HIV蛋白酶抑制劑利托那韋、洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋(VX-478)、膦沙那韋、奈非那韋(AGl 343)、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、SC-52151、BMS 186，318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227等)、HEPT化合物、L，697，639、R82150、U-87201E等)、HIV整合酶抑制劑(S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812 L-870810等)、TAT抑制劑(例如RO-24-7429等)、膦甲酸三鈉、HPA-23、依氟鳥(niǎo)氨酸、肽T、Reticulose(核酸磷蛋白)、ansamycin LM 427、三甲曲沙、UAOOl、利巴韋林、α干擾素、oxetanocin、oxetanocin-G、cylobut-G、cyclobut-A、ara-M、BW882C87、foscamet、BW256U87、BW348U87、L-693，989、BV ara-U、CMV三克隆抗體、FIAC、HOE-602、HPMPC、MSL-109、TI-23、曲氟尿苷、阿糖腺苷、泛昔洛韋、噴昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、粟精胺、rCD4/CD4-IgG、CD4-PE40、butyl-DNJ、金絲桃素、氧雜肉豆蔻酸、硫酸葡聚糖和戊聚糖多硫酸酯?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的其它藥劑包括HIV進(jìn)入/融合抑制劑(例如enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、TNX-355、UK-427857等)和HIV芽殖/成熟抑制劑例如PA-457?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的免疫調(diào)節(jié)劑包括溴匹立明、聚肌胞、抗人α干擾素抗體、集落刺激因子、CL246，738、Imreg-1、Imreg-2、二硫代氨基甲酸二乙酯、白介素-2、α干擾素、異丙肌苷、蛋氨酸腦啡肽、胞壁酰三肽、TP-5、紅細(xì)胞生成素、納曲酮、腫瘤壞死因子、β干擾素、γ干擾素、白介素-3、白介素-4、自動(dòng)CD8+融合、α干擾素免疫球蛋白、IGF-1抗-Leu-3A、自體免疫接種、生物刺激、體外光泳、環(huán)胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、G-CSF、GM-CSF、過(guò)熱、isopinosine、IVIG、HIVIG、被動(dòng)免疫治療和脊髓灰質(zhì)炎疫苗超免疫接種?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的其它抗感染劑包括羥乙磺酸噴他脒?？梢詫⒈景l(fā)明化合物與任何多種HIV或AIDS乙醚(例如gp120(重組)、Env 2-3(gp120)、HIVAC-Ie(gp120)、gp160(重組)、VaxSyn HIV-I(gp160)、Immuno-Ag(gp160)、HGP-30、HIV-Immunogen、p24(重組)、VaxSynHIV-I(p24))聯(lián)合使用。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是ansamycin LM 427、脫嘌呤核酸、ABPP、Al-721、卡立新、AS-IOl、avarol、阿齊美克、秋水仙堿、化合物Q、CS-85、N-乙?；腚装彼帷?2-氧代噻唑烷-4-甲酸鹽)、D-青霉胺、二苯基乙內(nèi)酰脲、EL-IO、紅細(xì)胞生成素、夫西地酸、葡聚糖、HPA-23、人生長(zhǎng)激素、羥氯喹、依斯卡多、L-氧氟沙星或其它喹諾酮類(lèi)抗生素、香菇多糖、碳酸鋰、MM-I、甘油一月桂酸酯、MTP-PE、納曲酮、親神經(jīng)素、臭氧、PAI、人參、pentofylline、己酮可可堿、肽T、松球提取物、多甘露乙酸酯、reticulose、retrogen、利巴韋林、核糖、RS-47、Sdc-28、硅鎢酸鹽、TELA、胸腺體液因子、胸腺?lài)姸　⑿叵偎亟M分5、胸腺素α-1、胸腺刺激素、UA001、尿苷、維生素B12和wobemugos。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是抗真菌劑例如兩性霉素B、克霉唑、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和制菌霉素等。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是抗生素例如硫酸丁胺卡那霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、托氟沙星、克拉霉素、氯法齊名、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利副布汀、利福平、鏈霉素和TLC G-65等。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是抗腫瘤劑例如α干擾素、COMP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲氨喋呤和潑尼松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨喋呤、博來(lái)霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和地塞米松)、PRO-MACE/MOPP(潑尼松、甲氨喋呤(w/leucovin rescue)、阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、依托泊苷/氮芥、長(zhǎng)春新堿、潑尼松和丙卡巴肼)、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、angioinhibin、戊聚糖多磷酸酯、血小板因子4和SP-PG等。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是用于治療神經(jīng)病的藥物例如肽T、利他林、鋰、鹽酸阿米替林、苯妥英、卡馬西平、美西律(mexitetine)、肝素和阿糖胞苷等。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是抗原生動(dòng)物劑例如阿苯噠唑、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、氨苯砜、DMP、依氟鳥(niǎo)氨酸、566C80、fansidar、呋喃唑酮、L，671，329、來(lái)曲珠立、甲硝唑、巴龍霉素(paromycin)、培氟沙星、戊雙脒、吡曲克辛、伯氨喹、乙胺嘧啶、生長(zhǎng)抑素、螺旋霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐啶、TMP/SMX、三甲曲沙和WR 6026等。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑是用于治療勃起功能障礙的藥物例如西地那非、伐地那非和tadalafil。
在第九個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合或其可藥用鹽與可藥用載體。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和可藥用載體。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和可藥用載體。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉和可藥用載體。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉和可藥用載體。
在第十個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體，其中所述第二種HIV蛋白酶抑制劑選自利托那韋、洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋、膦沙那韋、奈非那韋、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG 1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體，其中所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自拉米夫定、司他夫定、齊多夫定、阿巴卡韋、扎西他賓、去羥肌苷、替諾福韋、恩曲他濱、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖、卡普韋林、乙米韋林、紅厚殼屬植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體，其中所述HIV進(jìn)入/融合抑制劑選自enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO 2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、TNX-355和UK-427857。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體，其中所述HIV整合酶抑制劑選自S-1360，zintevir (AR-177)、L-870812和L-870810。
例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的藥劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體，其中所述HIV芽殖/成熟抑制劑是PA-457。
例如，本發(fā)明化合物可以與利托那韋聯(lián)合給藥。這樣的組合可尤其用于抑制人中的HIV蛋白酶。這樣的組合也還尤其用于抑制或治療人中的HIV感染。當(dāng)用于這樣的組合時(shí)，本發(fā)明化合物和利托那韋可以作為單獨(dú)的藥劑在相同或不同時(shí)間給藥，或者他們可以配制成包含這兩種化合物的單一組合物。
這樣的組合的一個(gè)實(shí)例可以包含本發(fā)明化合物或化合物組合與利托那韋以及一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如拉米夫定、司他夫定、齊多夫定、阿巴卡韋、扎西他賓、去羥肌苷、替諾福韋、恩曲他濱、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖、卡普韋林、乙米韋林、紅厚殼屬植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150 TMC-120、TMC-125等)。另一個(gè)組合可以包含本發(fā)明化合物或化合物組合與利托那韋以及一種或多種HIV進(jìn)入/融合抑制劑。這樣的組合可用于抑制或治療人中的HIV感染。當(dāng)用于這樣的組合中時(shí)，本發(fā)明化合物或化合物組合、利托那韋以及一種或多種選自逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV進(jìn)入/融合抑制劑的藥劑可以作為單獨(dú)的藥劑在相同或不同時(shí)間給藥，或者他們可以配制成包含兩種或多種化合物的單一組合物。
可用于任一種上述藥物組合物或聯(lián)合藥物治療中的本發(fā)明化合物的實(shí)例包括但不限于二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸鈣二鈉；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸鈣；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸鈣；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸鈣。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利托那韋是代謝酶細(xì)胞色素P450單加氧酶的抑制劑。某些藥物，和特別是某些HIV蛋白酶抑制劑被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝，從而帶來(lái)不利的藥動(dòng)學(xué)特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將利托那韋與通過(guò)細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物聯(lián)合給藥，引起藥物的藥動(dòng)學(xué)改善(即提高半衰期，增加達(dá)到峰值血漿濃度的時(shí)間，提高血液水平)。
被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝，并且收益于與利托那韋或其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物聯(lián)合給藥的藥物的實(shí)例包括免疫抑制劑環(huán)胞菌素、FK-506、FK-565和雷帕霉素，化療劑(例如紫杉醇和泰索帝)，抗生素克拉霉素，HIV蛋白酶抑制劑例如洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋、膦沙那韋、奈非那韋、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KM-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、SC-52151、BMS 186，318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KM-227等，以及其它治療劑例如卡普韋林、紅厚殼屬植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
本發(fā)明還涉及，具有改善的生物利用度和溶解度的利托那韋的前藥，例如其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物可以與被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物(例如上文列出的那些)聯(lián)合使用，由此，當(dāng)對(duì)需要這樣的治療的患者給藥時(shí)，提高藥物的血液水平或改善藥動(dòng)學(xué)特性。
在第十一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的方法，所述方法包括給有此需要的人施用一定量的其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物以抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶。
因此，在第十二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，所述方法包括給有此需要的人施用治療有效量的所述藥物或其可藥用鹽與其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物的組合。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了改善被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑(或其可藥用鹽)的藥動(dòng)學(xué)特性的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的人施用治療有效量的所述HIV蛋白酶抑制劑或其可藥用鹽與其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物的組合。這樣的利托那韋前藥或其可藥用鹽與被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑或其可藥用鹽的組合可用于在哺乳動(dòng)物中抑制HIV蛋白酶活性，并且可用于在哺乳動(dòng)物中抑制、治療或預(yù)防HIV感染或AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
在第十三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于提高被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的人血液水平的方法，所述方法包括給有此需要的人施用治療有效量的所述藥物或其可藥用鹽與其中A是利托那韋的式(I)、(II)或(III)化合物的組合。
可用于抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶，因此可用于提高被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的人血液水平和改善藥動(dòng)學(xué)特性(當(dāng)所述藥物與利托那韋前藥對(duì)人給藥時(shí))的利托那韋前藥的實(shí)例包括但不限于二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，和鈣N1((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
應(yīng)當(dāng)理解，可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用以抑制、治療或預(yù)防AIDS或HIV感染的藥劑不限于上面列出的那些，但是主要包括用于治療或預(yù)防AIDS或HIV感染的任何藥劑。
當(dāng)作為組合進(jìn)行給藥時(shí)，治療劑可以作為單獨(dú)的組合物在相同或不同時(shí)間給藥，或者治療劑可以配制成單一組合物。
本發(fā)明還提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治療對(duì)HIV蛋白酶抑制有反應(yīng)的病癥，特別是HIV感染的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“進(jìn)行治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩和、抑制其進(jìn)程或預(yù)防該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用于的疾病或病癥或者該疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀。本文所用語(yǔ)“治療”是指進(jìn)行治療的作用，其中“進(jìn)行治療”如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“患者”是指用本文中定義的本發(fā)明化合物或其治療可接受鹽治療的任何個(gè)體?；颊甙ㄈ艘约捌渌鼊?dòng)物例如寵物(例如狗和貓)以及牲畜?；颊呖梢越?jīng)受對(duì)于HIV蛋白酶抑制有反應(yīng)的病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀(例如CD4細(xì)胞水平或AIDS-有關(guān)機(jī)會(huì)感染降低)或可以去除這樣的癥狀(即治療可以是預(yù)防性的)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治療對(duì)HIV蛋白酶抑制有反應(yīng)的病癥，特別是HIV感染的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式(I)、(II)或(III)化合物與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治療對(duì)HIV蛋白酶抑制有反應(yīng)的病癥，特別是HIV感染的方法，包括給需要這種治療的患者施用任一種上文描述的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明治療方法和藥物組合物，式(I)、(II)或(III)化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)給藥患者以藥物組合物形式給藥，在所述藥物組合物中包含式(I)、(II)或(III)化合物或其可藥用鹽或其組合與可藥用載體、輔助劑、稀釋劑、載體或其組合。
本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用載體、輔助劑、稀釋劑、載體或其組合”是指無(wú)毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包囊材料或任何類(lèi)型的配制輔助劑?？捎米骺伤幱幂d體的材料的某些實(shí)例是糖類(lèi)例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如椰子油和栓劑蠟；油類(lèi)例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；不含熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它無(wú)毒相容的潤(rùn)滑劑例如十二烷基硫醚酸鈉和硬脂酸鎂，和著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中，這根據(jù)配制人員的判斷。
本發(fā)明藥物組合物可以按照常規(guī)方式，使用一種或多種上述可藥用載體配制。因此，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以以固體或液體形式對(duì)人和其它哺乳動(dòng)物口服給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、局部給藥(通過(guò)粉劑、膏劑、滴劑、吸入劑、噴霧劑、透皮貼劑等給藥)或頰給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸外”是指給藥方式，其包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注。
用于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物包括可藥用無(wú)菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或溶液和用于再配制成無(wú)機(jī)可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。合適的非和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯?？赏ㄟ^(guò)例如使用包衣例如卵磷脂，通過(guò)保持所需粒徑(對(duì)于分散液情況)以及通過(guò)使用表面活性劑來(lái)保持適當(dāng)流動(dòng)性。
這些組合物還可以包含輔助劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^(guò)例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來(lái)保證阻止微生物的活動(dòng)。還可能希望包括等滲劑例如糖類(lèi)、氯化鈉等。延長(zhǎng)注射藥物劑型的吸收可通過(guò)使用延長(zhǎng)吸收的物質(zhì)例如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，可能希望減緩藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可通過(guò)使用具有不良水溶解性的晶形或無(wú)定形材料的液體懸浮液來(lái)完成。藥物吸收的速度取決于其溶解速度，而溶解速度又可以取決于晶體大小和晶形?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收可通過(guò)將藥物溶解或懸浮在油性載體中來(lái)實(shí)現(xiàn)。除了活性化合物以為，懸浮液可含有懸浮劑例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
如果需要的話(huà)，并且為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物摻入到緩釋或靶向遞送系統(tǒng)例如聚合物基層、脂質(zhì)體或微球內(nèi)?？梢詫⑺鼈儨缇?，例如通過(guò)以下方式滅菌經(jīng)由細(xì)菌保留濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可在臨使用前將其溶解在水或某些其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中。
如果合適的話(huà)，還可以用一種或多種如上所述的賦形劑將活性化合物制成微包囊形式?？山o片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型提供包衣和殼例如腸溶包衣、釋放控制包衣和制藥領(lǐng)域眾所周知的其它包衣。在這樣的固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，這樣的劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的物質(zhì)，例如制片潤(rùn)滑劑以及其它制片輔助劑例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。它們可任選含有不透明劑，并且還可以是這樣的組合物，它們以延遲方式僅在或優(yōu)先在一部分腸道中釋放活性組分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
可注射貯庫(kù)劑型可通過(guò)在生物可降解聚合物例如聚乙交酯-聚丙交酯中形成藥物的微包囊基體來(lái)制得。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用聚合物的特定性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速度。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)可注射制劑還可以通過(guò)把藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來(lái)制得。
可以將注射制劑滅菌，例如通過(guò)以下方式滅菌經(jīng)由細(xì)菌保留濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可在臨使用前將其溶解在水或某些其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中。
注射制劑，例如無(wú)菌水或油懸浮液可以根據(jù)已知方法使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌注射制劑可以是在無(wú)毒、胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、林格溶液U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，可以方便地采用無(wú)菌、不揮發(fā)油來(lái)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于該目的，可以采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，在注射劑中使用脂肪酸例如油酸。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類(lèi)劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤(rùn)劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑，例如單硬脂酸鯨蠟醇酯和甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土；和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫醚酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的例子中，劑型中還可含緩沖劑。
使用乳糖和高分子量聚乙二醇，相同類(lèi)型的固體組合物也可在軟和硬明膠膠囊中用作填充劑。
可給片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型提供包衣和殼例如腸溶包衣和制藥領(lǐng)域眾所周知的其它包衣。它們可任選含有不透明劑，并且還可以是這樣的組合物，它們以延遲方式僅在或優(yōu)先在一部分腸道中釋放活性組分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
優(yōu)選用于直腸或陰道給藥的組合物是栓劑，可通過(guò)將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混和制備栓劑，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，因而在直腸或陰道腔內(nèi)融化，以釋放活性化合物。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子、落花生、玉米、胚芽、橄欖、篦麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑、粉末劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無(wú)菌條件下，將需要的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑混和。眼用制劑、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也應(yīng)在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑可含動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明活性化合物外，粉劑和噴霧劑可含乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含常用的拋射劑，例如氯氟烴類(lèi)。
透皮貼劑具有的優(yōu)點(diǎn)是，給身體可控制地遞送化合物。這樣的劑型可以通過(guò)將化合物溶解或分散在合適的介質(zhì)中來(lái)制得。吸收促進(jìn)劑也可用于增加化合物經(jīng)由皮膚的通量。可通過(guò)提供速度控制膜或通過(guò)把化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速度。
也可以脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明化合物。如本領(lǐng)域已知的那樣，脂質(zhì)體一般源自磷脂或其它脂質(zhì)。由分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液體結(jié)晶形成脂質(zhì)體?？墒褂每尚纬芍|(zhì)體的任何無(wú)毒的、生理上可接受和可代謝的脂。除本發(fā)明活性化合物外，本發(fā)明的脂質(zhì)體形式的組合物可含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類(lèi)是分別和一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。本領(lǐng)域中已知形成脂質(zhì)體的方法。參見(jiàn)，例如Prescott編輯的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33頁(yè)以及下列等。
或者，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可用于疫苗中來(lái)保護(hù)個(gè)體不被病毒感染。化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)地在疫苗中使用，或者與本發(fā)明其它化合物一起以與蛋白酶抑制劑的常規(guī)用途相一致的方式一起用于疫苗中。例如，可將本發(fā)明化合物與疫苗中常用的可藥用佐劑合并，并且以預(yù)防有效量給藥來(lái)保護(hù)個(gè)體在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不被HIV感染。
短語(yǔ)本發(fā)明化合物的“治療有效量”表示在適宜任何醫(yī)療的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率下治療病癥的化合物的足夠量。但應(yīng)理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧坑芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對(duì)于任何具體患者的具體治療有效劑量水平要取決于多種因素，包括所治療的病癥；所需的治療；病癥的嚴(yán)重性；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥次數(shù)、給藥途徑和所使用的具體化合物的排泄速度；療程；與具體化合物聯(lián)合使用或巧合使用的藥物；和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的因素。例如，從低于達(dá)到實(shí)現(xiàn)需要的治療效果所需的化合物劑量水平的起始劑量，逐步增加劑量直至達(dá)到所需效果，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
給予人或其它哺乳動(dòng)物的式(I)化合物或其治療可接受鹽的總?cè)談┝糠秶鸀榧s0.003-約50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，更優(yōu)選劑量為約0.1-約30mg/kg/天。為給藥需要，可酌情將有效日劑量劃分為多個(gè)劑量；因此，單劑量組合物可含組成日劑量的此類(lèi)量或其約數(shù)。
藥動(dòng)學(xué)和溶解度分析本發(fā)明代表性化合物的改善的藥動(dòng)學(xué)和溶解度可通過(guò)以下檢測(cè)方法證實(shí)溶解度將約5mg各種化合物稱(chēng)重到2mL玻璃瓶中。準(zhǔn)備一式三份的樣本。加入通過(guò)Milli Q過(guò)濾系統(tǒng)純化的1毫升蒸餾去離子水，將樣本渦旋混合并且超聲處理。給玻璃瓶包裹上鋁箔以避光，并且通過(guò)在保持于25℃的水中翻轉(zhuǎn)來(lái)平衡1天。平衡后，測(cè)定各個(gè)樣本的pH。將樣本離心，過(guò)濾，并且通過(guò)稀釋來(lái)準(zhǔn)備進(jìn)行HPLC測(cè)定。使用Agilent1100系列HPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析樣本。使用梯度法(35％-90％乙腈對(duì)25mM磷酸鉀緩沖液，pH8)，通過(guò)Zorbax Eclipse XDB C18柱，250×4.6mm，5μm來(lái)實(shí)現(xiàn)分離。使用設(shè)置在215nm的UV檢測(cè)器來(lái)檢測(cè)化合物。把通過(guò)HPLC分析測(cè)定的溶解度值與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算溶解度。本發(fā)明的代表性化合物表現(xiàn)出＞3.4mg/mL至＞5.6mg/mL的溶解度。
小牛腸堿性磷酸酶(CLAP)分析將磷酸酯前藥(30μM)和CLAP(0.000125單位/μL)(GibcoBRI，Cat# 18009-019 lot#107342，25單位/μL)在pH＝8.0的Tris緩沖液(400μL，10mM)中于37℃培養(yǎng)30分鐘。在第0、10、20和30分鐘，將等份試樣的上述去磷酸化反應(yīng)混合物(80μL)用50％乙腈在甲醇中的混合物(160μL)中止反應(yīng)。通過(guò)HPLC或LC-MS/MS來(lái)測(cè)定這些樣本中存在的母化合物的量，并且通過(guò)把在不同時(shí)間點(diǎn)的母化合物的百分比對(duì)第一級(jí)衰減擬合來(lái)獲得磷酸酯前藥轉(zhuǎn)化成母化合物的半衰期。本發(fā)明代表性化合物表現(xiàn)出前藥向母化合物的快速轉(zhuǎn)化。代表性前藥的典型半衰期為約7分鐘-約34分鐘。
藥動(dòng)學(xué)分析所有前藥都是配制成在5％葡萄糖水溶液中的5mg/mL溶液，并且用于共同給藥的利托那韋配制成在含有20％乙醇、30％丙二醇和2當(dāng)量甲磺酸的5％葡萄糖水溶液中的5mg/mL溶液。通過(guò)口服管飼法讓Sprague-Dawley-源大鼠(雄性；0.25-0.35kg；n＝3)和beagle狗(雄性和雌性；8-12kg；w＝3)接受劑量相當(dāng)于5mg/kg體重母化合物(5mg eq/kg)的前藥，提前通過(guò)口服管飼法給予或不給予5mg/kg劑量的利托那韋?；蛘?，將固體前藥或固體前藥的混合物加到膠囊中并且口服給予。將在給藥后不同時(shí)間獲得的血漿樣本(大鼠，在8小時(shí)內(nèi)10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；狗，在12小時(shí)內(nèi)12個(gè)時(shí)間點(diǎn))提取到乙酸乙酯與己烷的混合物內(nèi)，濃縮，并且通過(guò)具有內(nèi)標(biāo)的反相HPLC進(jìn)行分析。通過(guò)將峰值血漿標(biāo)準(zhǔn)的峰面積比例(母化合物/內(nèi)標(biāo))相對(duì)于濃度的最小二乘方線(xiàn)性回歸分析(未加權(quán))來(lái)計(jì)算每一樣本的血漿藥物濃度。從相對(duì)于時(shí)間點(diǎn)所觀(guān)測(cè)到的血漿濃度來(lái)直接讀取Cmax，以1小時(shí)給藥間隔，使用線(xiàn)性梯形法則計(jì)算血漿-時(shí)間曲線(xiàn)下面積。當(dāng)與母化合物進(jìn)行比較時(shí)，本發(fā)明代表性化合物表現(xiàn)出大約相等或更大的曲線(xiàn)下面積(AUC)。與作為母化合物而給予的洛匹那韋/利托那韋相比，在大鼠和狗中聯(lián)合給予洛匹那韋和利托那韋表現(xiàn)出大約相等或更高的血漿水平。
還將洛匹那韋的代表性前藥與利托那韋的代表性前藥聯(lián)合給藥。所有組合都是以5mg等同物/kg每一種前藥的劑量來(lái)給藥。將作為固體的前藥合并到一個(gè)膠囊中以對(duì)狗給藥。與作為母化合物而給予的洛匹那韋/利托那韋相比，這樣的組合提供了大約相等或更高的洛匹那韋AUC。
合成方法在反應(yīng)方案和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)如下DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亞砜，THF是四氫呋喃，NMMO是4-甲基嗎啉N-氧化物，HOBT是1-羥基苯并三唑水合物，DCC是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，EDAC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶，EtOAc是乙酸乙酯。
結(jié)合下列合成反應(yīng)方案，可更好地理解本發(fā)明化合物和方法，這些合成反應(yīng)方案舉例說(shuō)明了可制備本發(fā)明化合物的方法。原料可從商業(yè)來(lái)源獲得，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法制得。除非另有說(shuō)明，基團(tuán)A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、Ma、Mb、q和t如上所定義。
本發(fā)明包括通過(guò)合成方法或代謝過(guò)程制得的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。通過(guò)代謝過(guò)程制備本發(fā)明化合物包括在人或動(dòng)物體內(nèi)(體內(nèi))發(fā)生的過(guò)程或在體外發(fā)生的過(guò)程。
本發(fā)明化合物可根據(jù)如下所示的反應(yīng)方案1-4中描述的方法來(lái)制得。
反應(yīng)方案1 通過(guò)與具有式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中L2是CR1R2，氧化劑反應(yīng)，采用或不采用堿，可將式(1)的洛匹那韋或利托那韋轉(zhuǎn)化成式(2)的烷硫基烷基醚。該反應(yīng)可在溶劑利潤(rùn)但不限于乙腈或四氫呋喃中于約-10℃-約50℃溫度下進(jìn)行。烷基硫醚的實(shí)例包括但不限于甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚和叔丁基甲基硫醚。合適的氧化劑的實(shí)例包括但不限于過(guò)氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亞胺和N-氯-N-甲基乙酰胺。堿的實(shí)例包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、三丁基胺、嗎啉和1-甲基咪唑?；蛘撸?2)的硫醚可由烷基亞砜例如二甲亞砜，和酸酐例如乙酸酐，在溶劑例如乙腈、乙酸或二甲亞砜中于約20℃-約50℃溫度下制得。化合物(2)還可以這樣制得在堿存在下，在溶劑中，或者在銀鹽例如AgNO3存在下，將洛匹那韋或利托那韋用具有式XL2SR90的鹵代烷基烷基硫醚處理，其中X是Cl、Br、F或I，且L2是(CR1R2)m。合適的鹵代烷基烷基硫醚的實(shí)例包括但不限于氯甲基甲基硫醚。合適的堿的實(shí)例包括但不限于金屬氫化物(例如氫化鈉等)、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀，該反應(yīng)可在溶劑例如但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙醚中于約-78℃-約所采用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。可將式(2)化合物與磷酸反應(yīng)，以獲得其中R3和R4是氫的式(3)化合物，或者將式(2)化合物與磷酸的相應(yīng)二酯或單酯反應(yīng)，以獲得式(3)化合物，其中R3和R4當(dāng)中的一個(gè)或兩個(gè)是烷基或芐基，并且其中R3和R4可相同或不同。該反應(yīng)一般是這樣進(jìn)行的將式(2)化合物，試劑1，采用或不采用脫水劑，在溶劑中接觸。試劑1的實(shí)例包括但不限于N-碘琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、碘二可力丁三氟甲磺酸鹽、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。脫水劑的實(shí)例包括但不限于分子篩、硫酸鎂、Na2SO4和K2CO3。該反應(yīng)可在溶劑例如但不限于乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于約-40℃-約室溫進(jìn)行。
反應(yīng)方案2 可在偶聯(lián)試劑存在下，不在或在堿存在下，將式A-H的洛匹那韋或利托那韋與具有式(6)的羧酸反應(yīng)，以獲得式(4)化合物，其中L2是(CR1R2)m。該反應(yīng)可在溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于約0℃-約所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。偶聯(lián)試劑的實(shí)例包括但不限于1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，加入或不加入1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)或N-羥基琥珀酰亞胺。合適的堿的實(shí)例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶?；蛘?，式(4)化合物可這樣獲得(a)將羧酸用草酰氯在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下處理或者用亞硫酰氯處理，和(b)將步驟(a)的產(chǎn)物與洛匹那韋或利托那韋在堿存在下，在溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于約0℃-約所用溶劑的回流溫度下反應(yīng)。對(duì)于步驟(b)，合適的堿的實(shí)例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶?？赏ㄟ^(guò)以下方式將其中R3和R4是芐基的式(4)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3和R4是H的式(4)化合物使用催化劑例如披鈀碳(Pd/C)、以碳為載體的氫氧化鈀或披鉑碳，在溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙酸乙酯中，于約1-約5個(gè)大氣壓下，在約10℃-約60℃下，與氫氣反應(yīng)。另一種方法在甲醇中，在回流溫度于惰性氣氛下(例如氮?dú)饣驓鍤?采用試劑例如甲酸銨和Pd/C，該方法也是有效的。通過(guò)與合適的酸例如鹽酸或三氟乙酸反應(yīng)，可將其中R3和R4是叔丁基的式(4)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3和R4是H的式(4)化合物。通過(guò)用BBr3、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘處理，可將其中R3和R4是甲基的式(4)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3和R4是H的式(4)化合物。
反應(yīng)方案3 式(6)的羧酸可以由式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇制得。該二醇可以通過(guò)以下方式由相應(yīng)的二酸制得將二酸與還原劑在合適的溶劑例如但不限于乙醚或四氫呋喃中于約0℃-約60℃反應(yīng)。還原劑的實(shí)例包括但不限于氫化鋰鋁或硼烷。可通過(guò)以下方式將具有式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇轉(zhuǎn)化成式(5)的磷酸三酯，其中L2、R3和R4如式(I)中所定義(a)將二醇與磷酰亞胺酸酯例如二乙基磷酰亞胺酸二芐酯或二乙基磷酰亞胺酸二叔丁酯在1H-四唑存在下，在溶劑例如但不限于四氫呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷中于約0℃-約25℃溫度下反應(yīng)，和(b)將步驟(a)的產(chǎn)物與氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸在溶劑例如四氫呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷中于約-45℃-約室溫反應(yīng)。或者，可通過(guò)以下方式將具有式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇轉(zhuǎn)化成式(5)的磷酸三酯將二醇與氯磷酸二烷基酯例如氯磷酸二芐酯或氯磷酸二叔丁酯，在堿存在下，在溶劑例如但不限于四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)。合適的堿的實(shí)例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、金屬氫化物(例如氫化鈉等)、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。酸(6)可以由(5)通過(guò)與氧化劑在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中反應(yīng)來(lái)獲得。氧化劑的實(shí)例包括但不限于吡啶二鉻酸鹽、K2MnO4或RuO2/NaIO4?；蛘撸刹捎脙刹窖趸?，首先使用Swern氧化條件、吡啶氯鉻酸鹽、過(guò)釕酸四丙基銨(TPAP)或Dess-Marinperiodinane將(5)氧化成相應(yīng)的醛，然后使用NaClO2將相應(yīng)的醛氧化成酸。
式(6)的酸還可以這樣制得(a)在堿例如咪唑或三乙胺存在下，在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在約0℃-約室溫，通過(guò)將二醇與甲硅烷基化試劑反應(yīng)來(lái)把式OH-CH2(CR1R2)m-OH單甲硅烷基化，(b)將步驟(a)的產(chǎn)物與磷酰亞胺酸酯例如但不限于二乙基磷酰亞胺酸二芐酯或二乙基磷酰亞胺酸二叔丁酯在1H-四唑存在下反應(yīng)，然后用氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸氧化，或者，將步驟(a)的產(chǎn)物與氯磷酸二烷基酯例如氯磷酸二芐酯或氯磷酸二叔丁酯，在堿例如上一段落所述堿存在下反應(yīng)，和(c)將步驟(b)的產(chǎn)物用去甲硅烷基化劑在溶劑例如四氫呋喃中于約0℃-約室溫去甲硅烷基化。甲硅烷基化劑的實(shí)例包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCI)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCI)或三乙基甲硅烷基氯(TESCI)。去甲硅烷基化劑的實(shí)例包括但不限于氟化四丁基銨(TBAF)和HF。步驟(b)可以使用在前一段落中描述的用于將二醇轉(zhuǎn)化成式(5)化合物的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)方案4 通過(guò)在原位或者在將式(Ia)化合物從反應(yīng)方案1或2的反應(yīng)混合物中分離出來(lái)之后，與約1或2當(dāng)量的多種無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿反應(yīng)，可將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成式(II)或(III)的鹽。式(III)化合物可通過(guò)一步反應(yīng)或多步由式(Ia)化合物獲得。該反應(yīng)可在含水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在約-10℃-約70℃進(jìn)行約5分鐘-約48小時(shí)。把溶劑蒸發(fā)后，獲得了所需的固體鹽。
下面結(jié)合一些優(yōu)選的實(shí)施方案來(lái)描述本發(fā)明，這些實(shí)施方案不是為了限制本發(fā)明的范圍。相反，本發(fā)明包括所有供選擇的方案、變型和等同方案，其都包括在權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)。因此，包括優(yōu)選實(shí)施方案的下列實(shí)施例將舉例說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施，應(yīng)當(dāng)理解，提供這些實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明一些優(yōu)選的實(shí)施方案，并且據(jù)信其是最有用的，容易理解其操作和概念方面的描述。
本發(fā)明化合物是通過(guò)ACD/ChemSketch version 5.06(通過(guò)Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada開(kāi)發(fā)的)命名的或者其命名與ACD命名法則一致。
實(shí)施例1N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-羥基-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺本標(biāo)題化合物的合成描述在US 5541206的實(shí)施例1U中。
實(shí)施例2二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例2AN1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，用向?qū)嵤├?的化合物(5.0g，6.9mmol)和甲硫醚(4.1mL)在乙腈(35mL)內(nèi)的溶液中分四批加入過(guò)氧化苯甲酰(6.7g)，并且將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用33-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(4.56g，84％產(chǎn)率)。
實(shí)施例2B二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向含有實(shí)施例2A的產(chǎn)物(4.56g，5.8mm0l)、磷酸(4.0g)和分子篩(4，18g)在THF(60mL)內(nèi)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(2.0g)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并且用甲醇洗滌。將濾液用1M Na2S2O3處理直至其變澄清，通過(guò)加入碳酸鈉來(lái)調(diào)節(jié)至pH10，并且通過(guò)過(guò)濾除去沉淀。將濾液減壓濃縮，使用C18柱通過(guò)HPLC純化殘余物，用0-100％甲醇在水中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(2.64g，52％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35(d，J＝7.0 Hz，6H)，1.64-1.73(m，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.60-2.90(m，4H)，2.98(s，3H)，3.24-3.28(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.46-4.64(m，2H)，4.95(dd，J＝5.3，10.5Hz，1H)，5.10(q，J＝12.5Hz，2H)，5.10-5.15(m，1H)，7.07-7.21(m，11H)，7.77(s，1H)，8.93(s，1H).
實(shí)施例3(2S)-N-((1 S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-3-羥5-苯基戊基)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺本標(biāo)題化合物的合成描述在US 5914332的實(shí)施例2中。
實(shí)施例4[((1S，3S)-1-(1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{((2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉實(shí)施例4A(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺方法A在室溫，向?qū)嵤├?的化合物(3.0g，4.8mmol)、DMSO(18mL)、和乙酸(3.6mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸酐(23mL)，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)用冰處理，加入10％碳酸鈉以調(diào)節(jié)pH至7。將該混合物用乙酸乙酯萃取，并且用10％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜純化，首先用25-100％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(2.1g，64％產(chǎn)率)。
方法B將實(shí)施例3(50.4g，0.080mol)、85mL DMSO(15當(dāng)量)、75mL乙酸酐(10當(dāng)量)、135ml乙酸(30當(dāng)量)在室溫于氮?dú)庀禄旌?天。把該反應(yīng)用預(yù)先冷卻至0℃的1500mL 17％Na2CO3水溶液處理。將該混合物用1400mL乙酸乙酯萃取，然后用500mL乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層合并，并且用700mL 10％Na2CO3、水600mL×3和500ml飽和鹽水依次洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮并且用庚烷洗滌，獲得了56.4g本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。
實(shí)施例4B[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉方法A在室溫，向在THF(25mL)內(nèi)含有實(shí)施例4A的產(chǎn)物(1.73g，2.5mmol)、磷酸(1.23g)和分子篩(4，8.6g)內(nèi)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(1.13g)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)用甲醇稀釋?zhuān)⑶医?jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液用1M Na2S2O3處理直至其變澄清，通過(guò)加入10％碳酸鈉來(lái)調(diào)節(jié)至pH10。通過(guò)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾除去固體，并且將溶劑蒸發(fā)。使用C18柱通過(guò)HPLC純化粗產(chǎn)物，用0-100％甲醇在水中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.19g，60％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.54-1.77(m，3H)，1.98-2.19(m，2H)，2.12(s，6H)，2.64-2.78(m，2H)，2.87-2.95(m，2H)，3.04-3.23(m，4H)，3.80(dd，J＝3.4，10.3Hz，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.71(dd，J.0，10.6Hz，1H，5.09(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，5.15(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)，6.87-6.98(m，3H)，7.08-7.25(m，8H)，7.31-7.33(m，2H).
方法B在氮?dú)庀?，?0.7g實(shí)施例4A的粗產(chǎn)物(89％純度，0.0396mol)溶解在275mL無(wú)水四氫呋喃中。向該溶液中加入磷酸晶體(37g，0.378mol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后冷卻至5℃。加入N-碘琥珀酰亞胺(14g，0.0622mol)，并且將該混合物在5℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用20mL甲醇處理。將該混合物用飽和碳酸鈉水溶液處理至pH4-5。加入13ml飽和Na2S2O5水溶液，以除去淺紅棕色。加入水(95mL)，將該混合物用1升乙酸乙酯萃取，然后用100mL乙酸乙酯反萃取。合并有機(jī)層，并且用飽和鹽水(250g×3)洗滌。在混合下向有機(jī)層中加入290g飽和碳酸鈉溶液、1200mL庚烷和120mL水。分離出水層。將50mL水加到水層中，并且把該溶液用360mL乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗滌以除去雜質(zhì)。將水層用110g NaCl處理，并且用1100mL乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用250g飽和鹽水洗滌，然后用300mL水萃取。將水層用0.5g Na2CO3、55g NaCl處理，然后用1500mL乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在70℃把殘余物溶解在400mL乙酸乙酯中，過(guò)濾，濃縮并且用庚烷洗滌，獲得了白色固體。將固體產(chǎn)物在室溫真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例5AN1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)(甲)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向?qū)嵤├?的化合物(0.50g，0.69mmol)和乙硫醚(1.9mL)在乙腈(5mL)內(nèi)的溶液中用3小時(shí)分三批加入過(guò)氧化苯甲酰(0.84g)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣?0％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.42g，75％產(chǎn)率)。
實(shí)施例5B二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向在DMF(4.5mL)內(nèi)含有實(shí)施例5A的產(chǎn)物(0.15g，0.19mmol)、分子篩(4，0.60g)和磷酸(0.090g)內(nèi)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(0.084g)，將該混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗滌。通過(guò)加入10％碳酸鈉把濾液調(diào)節(jié)至pH9，并且用1 MNa2S2O3處理直至其變澄清。把溶劑蒸發(fā)，使用C18柱通過(guò)HPLC純化粗產(chǎn)物，用0-100％甲醇在水中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.080g，48％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.84-0.99(m，6H，1.33-1.39(m，9H)，1.44-1.71(m，1H)，1.95-2.11(m，1.5H)，2.20-2.35(m，0.5H)，2.55-2.97(m，4H)，3.01(s，3H)，3.22-3.27(m，1H)，3.74-3.84(m，0.5H)，3.90-4.02(m，1.5H)，4.07-4.16(m，1.5H)，4.21-4.31(m，0.5H)，4.42-4.63(m，2H)，4.91-4.96(m，1H)，5.07-5.12(m，1H)，5.31-5.38(m，0.5H)，5.42-5.48(m，0.5H)，6.94-7.25(m，11H)，7.65-7.73(m，1H)，8.90-8.92(m，1H).
實(shí)施例61-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉實(shí)施例6A(2S)-N-{[(1S，3S，4S)-1-芐基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺方法A在0℃，向?qū)嵤├?的化合物(0.50g，0.80mmol)和乙硫醚(2.1mL)在乙腈(6mL)內(nèi)的溶液中用3小時(shí)分三批加入過(guò)氧化苯甲酰(1.16g)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣?0％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.36g，61％產(chǎn)率)。
方法B將N-氯琥珀酰亞胺(6.5g，48.7mmol)在四氫呋喃(50mL)中的漿液冷卻至-10℃，然后加入乙硫醚(7.0mL)，然后加入實(shí)施例3的產(chǎn)物(5.0g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。然后滴加三乙胺(9.0mL)在四氫呋喃(15mL)中的溶液，然后在-10℃攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)用10％Na2CO3處理，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并且用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物(7.5g)。
實(shí)施例6B1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉在0℃，向在DMF(4.5mL)內(nèi)含有實(shí)施例6A的產(chǎn)物(0.15g，0.21mmol)、分子篩(4，0.60g)和磷酸(0.082g)內(nèi)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(0.094g)，并且將該混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用甲醇稀釋。將濾液用1M Na2S2O3處理直至其變澄清，通過(guò)加入10％碳酸鈉來(lái)調(diào)節(jié)至pH9。將溶劑蒸發(fā)，使用C18柱通過(guò)HPLC純化粗產(chǎn)物，用0-100％甲醇在水中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.066g，39％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.85(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.94(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.96(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.45(d，J＝5.1Hz，1.5H)，1.46(d，J＝5.1Hz，1.5H)，1.50-1.74(m，3H)，1.88-1.98(m，0.5H)，2.09-2.25(m，1.5H)，2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，2.74-2.77(m，2H)，2.85-3.19(m，6H)，3.92-4.03(m，2.5H)，4.16-4.21(m，0.5H)，4.23(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.35(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.40-4.54(m，1H)，4.63-4.70(m，1H)，5.39-5.50(m，1H)，6.88-6.99(m，3H)，7.07-7.30(m，10H).
實(shí)施例7(1S，3S)-1-(1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基磷酸二鈉實(shí)施例7A(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基磷酸二芐酯將實(shí)施例3的化合物(0.250g，0.40mmol)、二乙基磷酰亞胺酸二芐酯(0.28mL)和1H-四唑(0.14g)在THF(4.0mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入二氯甲烷(4.0mL)，將該混合物冷卻至-45℃，然后加入間氯過(guò)苯甲酸(0.089g)。在-45℃攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣?0％Na2CO3洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從33％乙酸乙酯在氯仿中的混合物開(kāi)始，以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.324g，90％產(chǎn)率)。
實(shí)施例7B(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基磷酸二鈉向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.320g，0.36mmol)在乙酸乙酯(1.8mL)和甲醇(1.8mL)的混合物內(nèi)的溶液中加入以碳為載體的Pd(OH)2(0.100g，20％wt.Pd)，將該混合物在氫氣氛下(氣囊壓力)攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并且蒸發(fā)。加入甲醇和水，通過(guò)加入10％碳酸鈉溶液把pH調(diào)節(jié)至9，并且使用C18柱通過(guò)色譜法純化，從水開(kāi)始以甲醇結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.215g，79％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δ ppm 0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.55-1.77(m，3H)，2.03-2.23(m，2H)，2.10(s，6H)，2.71(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.06-3.19(m，4H)，3.94(q，J＝14.3Hz，2H)，4.36-4.45(m，1H)，4.46(d，J＝11.0Hz，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.08-7.24(m，8H)，7.30-7.32(m，2H).
實(shí)施例8二鈉N1-(1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-(膦酸根合氧基)-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例8AN1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[二(芐氧基)磷?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺將實(shí)施例1的化合物(6.0g，8.32mmol)、二乙基磷酰亞胺酸二芐酯(3.96g)和1H-四唑(2.63g)在THF(100mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物冷卻至-45℃，然后滴加間氯過(guò)苯甲酸(7.2g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?小時(shí)。加入10％Na2S2O3溶液(100mL)，并且將該混合物攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并且用10％Na2S2O3和飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用含有0.05％NH4OH的2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(6.2 g，76％產(chǎn)率)。
實(shí)施例8B二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-(膦酸根合氧基)-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(6.2g，6.32mmol)在二氯甲烷(200mL)內(nèi)的溶液中通過(guò)注射器加入三甲基甲硅烷基溴(3.87g)，并且將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)。把溶劑蒸發(fā)，將殘余物用水(50mL)研制，然后減壓蒸發(fā)，將殘余物通過(guò)色譜法純化(C18)，用20％乙腈的水溶液(0.1％三氟乙酸)洗脫，然后用40％乙腈的水溶液(0.1％三氟乙酸)洗脫，獲得了1.21g純的酸。通過(guò)將1.21g純酸在乙腈(75mL)中的溶液用NaHCO3(0.254g)在水(50mL)中的溶液處理來(lái)形成二鈉鹽。攪拌15分鐘后，把溶劑蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δppm0.66(d，J＝6.1 Hz，3H)，0.75(d，J＝6.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45-1.61(m，2H)，1.80-1.93(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.86(s，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.82(t，J＝9.0Hz，1H)，3.94-4.07(m，2H)，4.35-4.52(m，2H)，5.07(d，J＝12.9Hz，2H)，5.23(d，J＝12.9Hz，1H)，6.99-7.19(m，10H)，7.25(s，1H)，7.83(s，1H)，9.03(s，1H).
實(shí)施例93-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉實(shí)施例9A2，2-二甲基丁-1，4-二醇在0℃，向2，2-二甲基琥珀酸(2.0g，13.7mmol)在THF(30mL)內(nèi)的溶液中滴加氫化鋰鋁在THF中的溶液(41mL，1M)。加入完全后，將該混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(2mL)，然后加入3M NaOH(3mL)，之后加入水(4mL)。將固體過(guò)濾，并且用乙醚洗滌。將濾液分配，并且將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。把殘余物溶解在氯仿中，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.58g)。
實(shí)施例9B4-羥基-2，2-二甲基丁基磷酸二芐酯在0℃，向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.80g，6.8mmol)和1H-四唑(0.190g)在THF (7.0mL)內(nèi)的溶液中加入二乙基磷酰亞胺酸二芐酯(0.96mL)，讓該溶液溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢?8小時(shí)。向該溶液中加入二氯甲烷(7.0mL)，并且將該混合物冷卻至-45℃，然后加入間氯過(guò)苯甲酸(1.3g)。將該混合物在-45℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入10％Na2CO3，并且將該反應(yīng)用氯仿萃取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.396g，17％)。
實(shí)施例9C4-{[二(芐氧基)磷?；鵠氧基}-3，3-二甲基丁酸在室溫，向?qū)嵤├?B的產(chǎn)物(0.396g，1.0mmol)在DMF(10mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶二鉻酸鹽(2.3g)，并且將該混合物攪拌48小時(shí)。加入10％檸檬酸，并且將該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用0-5％甲醇在氯仿中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.334g，81％)。
實(shí)施例9D(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基4-{[二(芐氧基)磷?；鵠氧基}-3，3-二甲基丁酸酯向在DMF(1.2mL)內(nèi)含有實(shí)施例3的化合物(0.075g，0.12mmol)、實(shí)施例9C的產(chǎn)物(0.056g)和DMAP(0.017g)內(nèi)的溶液中加入EDAC(0.027g)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入另外的實(shí)施例9C的產(chǎn)物(0.056g)和EDAC(0.027g)，并且將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，把該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從33％乙酸乙酯在氯仿中的混合物開(kāi)始，以5％甲醇在氯仿中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.101g，84％)。
實(shí)施例9E3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉向?qū)嵤├?D的產(chǎn)物(0.095g，0.095mmol)在乙酸乙酯(0.7mL)和甲醇(0.7mL)的混合物內(nèi)的溶液中加入以碳為載體的Pd(OH)2(0.050g，20％wt.Pd)，將該混合物在氫氣氛下(氣囊壓力)攪拌68小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并且把溶劑蒸發(fā)。加入甲醇和水，通過(guò)加入10％碳酸鈉溶液把pH調(diào)節(jié)至9，并且使用C18柱通過(guò)HPLC純化，用0-100％甲醇在水中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.063g，77％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.09(s，3H)，1.10(s，3H)，1.27-1.32(m，1H)，1.44-1.55(m，1H)，1.62-1.88(m，3H)，2.16(s，6H)，2.46-2.56(m，2H)，2.59(dd，J＝9.9，13.6Hz，1H)2.73-2.85(m，4H)，2.98-3.09(m，1H)，3.11-3.16(m，2H)，3.57(d，J＝4.0Hz，2H)，4.09-4.19(m，2H)，4.26(d，J＝11.0Hz，1H)，4.43-4.52(m，1H)，4.93-4.98(m，1H)，5.03-5.08(m，1H)，6.88-7.00(m，3H)，7.10-7.32(m，10H).
實(shí)施例10二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例10A4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丁-1-醇在室溫，向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.80g，6.8mmol)咪唑(0.462g)在THF(8.0mL)內(nèi)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.02g)，并且將該溶液攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從33％己烷在氯仿中的混合物開(kāi)始，以25％乙酸乙酯在氯仿中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.153g，73％)。
實(shí)施例10B4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丁基磷酸二叔丁酯在室溫，向得自實(shí)施例10A的產(chǎn)物(0.630g，2.7mmol)和1H-四唑(0.568g)在二氯甲烷(11.0mL)內(nèi)的溶液中加入二乙基磷酰亞胺酸二叔丁酯(1.02g)，并且將該溶液攪拌1小時(shí)。將該溶液冷卻至-45℃，然后加入間氯過(guò)苯甲酸(1.33g)。在-45℃保持1小時(shí)后，再加入間氯過(guò)苯甲酸(1.33g)，讓該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋?zhuān)⑶矣?0％碳酸鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.441g，38％)。
實(shí)施例10C4-羥基-2 2-二甲基丁基磷酸二叔丁酯向?qū)嵤├?0B的產(chǎn)物(0.435g，1.03mmol)在THF(3.8mL)內(nèi)的溶液中加入氟化四丁基銨在THF中的溶液(1M，1.2mL)，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣盟望}水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用33％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.239g，75％)。
實(shí)施例10D4-[(二叔丁氧基磷?；?氧基]-3，3-二甲基丁酸在室溫，向?qū)嵤├?0C的產(chǎn)物(0.235g，0.76mmol)在DMF(7.6mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶二鉻酸鹽(1.71g)，并且將該混合物攪拌16小時(shí)。加入10％檸檬酸，并且將該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從氯仿開(kāi)始，以5％甲醇在氯仿中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.144g，60％)。
實(shí)施例10E(1S，3S)-3-[(N-{[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨?；?氨基]-4-苯基-1-((1S)-2-苯基-1-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)丁基4-[(二叔丁氧基磷?；?氧基]-3，3-二甲基丁酸酯向在DMF(1.4mL)內(nèi)含有實(shí)施例1的化合物(0.10g，0.14mmol)、實(shí)施例10D的產(chǎn)物(0.045g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.017g)內(nèi)的溶液中加入EDAC(0.027g)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。再加入另外的實(shí)施例10D產(chǎn)物(0.045g)和EDAC(0.027g)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。把溶劑蒸發(fā)，將濃縮物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從乙酸乙酯開(kāi)始，以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.115g，81％產(chǎn)率)。
實(shí)施例10F二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺將實(shí)施例10E的產(chǎn)物(0.112g，0.11mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的混合物中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。將溶劑蒸發(fā)，加入甲醇和水。通過(guò)加入10％Na2CO3溶液把pH調(diào)節(jié)至10，使用C18柱通過(guò)色譜法純化，從水開(kāi)始以甲醇結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.068g，64％產(chǎn)率)。
.1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(s，3H)，1.07(s，3H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)，1.57-1.80(m，2H)，1.89-2.01(m，1H)，2.41-2.53(m，2H)，2.59-2.74(m，4H)，2.96(s，3H)，3.57(d，J＝4.0Hz，2H)，3.98(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32-4.43(m，2H)，4.50(q，J＝16.2Hz，2H)，4.85-5.01(m，2H)，5.17(s，2H)，7.01-7.21(m，11H)，7.79(s，1H)，8.93(s，1H).
實(shí)施例113-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基1-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉實(shí)施例11A4-羥基-3，3-二甲基丁基磷酸二芐酯在0℃，向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.80g，6.8mmol)和1H-四唑(0.190g)在THF(7.0mL)內(nèi)的溶液中加入加入二乙基磷酰亞胺酸二芐酯(0.96mL)，讓該溶液溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?8小時(shí)。向該溶液中加入二氯甲烷(7.0mL)，并且將該混合物冷卻至-45℃，然后加入間氯過(guò)苯甲酸(1.3g)。將該混合物在-45℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入10％Na2CO3，并且將該反應(yīng)用氯仿萃取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從50％乙酸乙酯在氯仿中的混合物開(kāi)始以乙酸乙酯結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.922g，45％)。
實(shí)施例11B4-{[二(芐氧基)磷酰基]氧基}-2，2-二甲基丁酸在室溫，向?qū)嵤├?1A的產(chǎn)物(0.922g，2.4mmol)在DMF(20mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶二鉻酸鹽(5.5g)，并且將該混合物攪拌16小時(shí)。加入10％檸檬酸，并且將該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從氯仿開(kāi)始以5％甲醇在氯仿中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.839g，88％)。
實(shí)施例11C4-氯-3，3-二甲基-4-氧代丁基磷酸二芐酯在0℃，向?qū)嵤├?1B的產(chǎn)物(0.211g，0.538mmol)在二氯甲烷(1.35mL)內(nèi)的溶液中加入DMF(4μL)和草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2M，0.538mL)，并且將該混合物在0℃攪拌45分鐘。將溶劑減壓蒸發(fā)，所得殘余物不用進(jìn)一步純化直接使用。
實(shí)施例11D(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基4-{[二(芐氧基)磷?；鵠氧基}-2，2-二甲基丁酸酯在0℃，向?qū)嵤├?1C的產(chǎn)物(0.538mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.085g，0.134mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.066g)，并且讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)。將該反應(yīng)用二氯甲烷稀釋?zhuān)延袡C(jī)層用10％檸檬酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，從二氯甲烷開(kāi)始以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.075g，56％)。
實(shí)施例11E3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉向?qū)嵤├?1D(0.066g，0.066mmol)在乙酸乙酯(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物內(nèi)的溶液中加入以碳為載體的Pd(OH)2(0.066g，20％wt.Pd)，將該混合物在氫氣氛下(氣囊壓力)攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并且把溶劑蒸發(fā)。加入甲醇和水，通過(guò)加入10％碳酸鈉溶液把pH調(diào)節(jié)至9，并且使用C18柱通過(guò)色譜法純化，從水開(kāi)始以甲醇結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.039g，68％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(s，6H)，1.43-1.54(m，1H)，1.67-1.87(m，3H)，1.89-2.13(m，3H)，2.18(s，6H)，2.59(dd，J＝10.3，13.6Hz，1H)，2.71-2.89(m，4H)，3.01-3.06(m，1H)，3.08-3.17(m，2H)，3.88-3.95(m，2H)，4.15(s，2H)4.25(d，J＝11.0Hz，1H)，4.42-4.50(m，1H)，4.90-4.95(m，1H)，5.06-5.10(m，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.10-7.31(m，10H).
實(shí)施例12二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例12AN1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(丁硫基)丁氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}L-纈氨酰胺在0℃，向?qū)嵤├?的化合物(3.0g，4.2mmol)和丁硫醚(18mL)在乙腈(24mL)內(nèi)的溶液中用3小時(shí)分三批加入過(guò)氧化苯甲酰(2.0g)，將該反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在室溫用2小時(shí)分兩批加入另外的過(guò)氧化苯甲酰(4.0g)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣?0％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化濃縮物，從50％乙酸乙酯在氯仿中的混合物開(kāi)始以乙酸乙酯結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(2.43g，68％產(chǎn)率)。
實(shí)施例12B二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向含有實(shí)施例12A的產(chǎn)物(1.2g，1.4mmo)、分子篩(4，6.0g)和磷酸(0.85g)在DMF(28mL)內(nèi)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(0.406g)，并且將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將該冷的反應(yīng)中加入10％碳酸鈉以調(diào)節(jié)pH至9，將該混合物用甲醇稀釋并且過(guò)濾。將濾液用1M Na2S2O3處理直至其變澄清，用甲醇稀釋?zhuān)俅芜^(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)，使用C18柱通過(guò)HPLC來(lái)純化粗產(chǎn)物，從水開(kāi)始以甲醇結(jié)束來(lái)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.605g，47％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.88-0.98(m，9H)，1.33-1.36(m，6H)，1.44-2.24(m，7H)，2.56-2.85(m，4H)，2.88-2.98(m，1H)，3.01(s，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.03-4.16(m，2H)，4.18-4.26(m，0.5H)，4.29-4.39(m，0.5H)，4.46-4.65(m，2H)，4.93-5.02(m，1H)，5.08-5.14(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.97-7.25(m，11H)，7.65-7.74(m，1H)，8.91-8.92(m，1H).
實(shí)施例13二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺實(shí)施例13AN1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[1-(異丁硫基)-2-甲基丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向?qū)嵤├?的化合物(1.0g，1.38mmol)和二異丁硫醚(6.2mL)在乙腈(10mL)內(nèi)的溶液中用30分鐘分三批加入過(guò)氧化苯甲酰(2.0g)，并且將該反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％碳酸鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā).將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物(0.890g，75％產(chǎn)率)。
實(shí)施例13B二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺在0℃，向在DMF(20mL)內(nèi)含有實(shí)施例13A的產(chǎn)物(0.888g，1.03mmol)、分子篩(4，3.5g)和磷酸(0.50g)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(0.46g)，并且將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)。向該冷的反應(yīng)混合物中加入10％Na2CO3以調(diào)節(jié)pH至9，并且將該混合物用甲醇稀釋?zhuān)?MNa2S2O3處理直至其澄清，并且過(guò)濾以除去固體。將溶劑蒸發(fā)，使用C18柱通過(guò)HPLC純化粗產(chǎn)物，從水開(kāi)始以甲醇結(jié)束進(jìn)行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物(0.49g，52％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.86-1.03(m，12H)1.33-1.36(m，6H)，1.44-1.75(m，1H)，1.85-2.27(m，3H)，2.54-2.9(m，5H)，3.01(s，3H)，3.78-4.38(m，4H)，4.46-4.68(m，2H)，4.91-5.15(m，3H)，6.97-7.26(m，11H)，7.64-7.73(m，1H)，8.91-8.92(m，1H).
上述說(shuō)明僅是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，不是將本發(fā)明限制為公開(kāi)的化合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的變型和改變包括在由權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明范圍和性質(zhì)內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(HI)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及條件是當(dāng)A是 且L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
2.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是氫。
3.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
4.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是氫，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
5.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
6.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
7.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
8.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸鈣；和1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸鈣。
10.二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
11.鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
12.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物， 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1；以及當(dāng)L1是一個(gè)鍵時(shí)，則L2不是-CH2-。
13.權(quán)利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
14.權(quán)利要求12的具有式(I)、(II)或(IH)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
15.權(quán)利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
16.權(quán)利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
17.權(quán)利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
18.權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物選自二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺；和二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
19.權(quán)利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一個(gè)鍵、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基連接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C12烷基；R3是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氫、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氫、烷基、羥基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氫、烷基、羥基烷基或芳基烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者，R5和R6與他們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氫、烷基或芳基烷基；R11是氫或烷基；R12是氫或烷基；或者，R9和R11與他們所連接的氮原子一起形成哌嗪環(huán)；Z1是氫或烷基；Z2是氫或烷基；Z3是氫、烷基或芳基烷基；且A是 條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ma是M1；當(dāng)q是2時(shí)，Ma是M2；當(dāng)t是1時(shí)，Mb是M2；以及當(dāng)t是2時(shí)，Mb是M1。
20.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。
21.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是氫。
22.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，且R2是C1-C12烷基。
23.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
24.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氫，R2是氫，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
25.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
26.權(quán)利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
27.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物選自[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉。
28.制備式(I)化合物的方法 其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1選自氫和C1-C12烷基；R2選自氫和C1-C12烷基；R3是氫，R4是氫，且A是 所述方法包括(a)將式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是烷基，氧化劑，采用或不采用堿，在溶劑中接觸，以提供式(2)的化合物A-L2-SR90(2)和(b)將式(2)化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中在步驟(a)中的式H-L2-SR90的烷基硫醚是甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚或二異丁基硫醚。
30.權(quán)利要求28的方法，其中在步驟(a)中的氧化劑是過(guò)氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亞胺或N-氯-N-甲基乙酰胺。
31.權(quán)利要求28的方法，其中在步驟(b)中，試劑1是N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、碘二可力丁三氟甲磺酸鹽、甲基碘、AgNO3或三甲基甲硅烷基氯。
32.制備式(I)化合物的方法 其中L1是一個(gè)鍵，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1選自氫和C1-C12烷基；R2選自氫和C1-C12烷基；R3是氫，R4是氫，且A是 所述方法包括(a)將式A-H化合物，式(R91)2SO的二烷基亞砜，其中R91是烷基，酸和酸酐接觸，以提供式(2A)的化合物A-L2-SR91(2A)和(b)將式(2A)化合物、磷酸、試劑1在溶劑中接觸，采用或不采用脫水劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中在步驟(a)中，二烷基亞砜是二甲亞砜、二乙基亞砜或二丁基亞砜。
34.權(quán)利要求32的方法，其中在步驟(a)中，酸酐是乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐。
35.權(quán)利要求32的方法，其中在步驟(a)中，酸是乙酸、丙酸或苯甲酸。
36.權(quán)利要求32的方法，其中在步驟(b)中，試劑1是N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、碘二可力丁三氟甲磺酸鹽、甲基碘、AgNO3或三甲基甲硅烷基氯。
37.權(quán)利要求32的方法，其中在步驟(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐，二烷基亞砜是二甲亞砜；并且在步驟(b)中，試劑1是N-碘琥珀酰亞胺。
38.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物組合和可藥用裁體。
39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
40.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和可藥用載體。
41.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉。
42.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉。
43.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物組合與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述第二種HIV蛋白酶抑制劑選自利托那韋、洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋、膦沙那韋、奈非那韋、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X。
45.權(quán)利要求43的組合物，其中所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自拉米夫定、司他夫定、齊多夫定、阿巴卡韋、扎西他賓、去羥肌苷、替諾福韋、恩曲他濱、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖、卡普韋林、乙米韋林、紅厚殼屬植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125。
46.權(quán)利要求43的組合物，其中所述HIV進(jìn)入/融合抑制劑選自enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO 2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、ScheringD(SCH-D)、TNX-355和UK-427857。
47.權(quán)利要求43的組合物，其中所述HIV整合酶抑制劑選自S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810。
48.權(quán)利要求43的組合物，其中所述HIV芽殖/成熟抑制劑是PA-457。
49.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
50.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺與一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑，和可藥用載體。
51.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉。
52.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中權(quán)利要求1的化合物是[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉。
53.抑制哺乳動(dòng)物中HIV蛋白酶活性的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求38-52任一項(xiàng)的藥物組合物。
54.治療哺乳動(dòng)物中HIV感染的方法，所述方法包括給所述需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求38-52任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
56.治療HIV感染的方法，所述方法包括給所述需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物組合的步驟。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物選自[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二鈉，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，1-[((1S，3S)-1-((1 S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二鈉，3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二鈉，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁?；鵠氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二鈉，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸鈣，鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺，和1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁?；鵠氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸鈣。
58.治療HIV感染的方法，所述方法包括給所述需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的選自下列的化合物二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
59.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑。
60.權(quán)利要求57的方法，所述方法還包括一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自下列的活性劑第二種HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV進(jìn)入/融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑和HIV芽殖/成熟抑制劑。
61.改善被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥動(dòng)學(xué)特性的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用治療有效量的所述藥物或其可藥用鹽與權(quán)利要求10、11或12的化合物的組合。
62.提高被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血液水平的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用治療有效量的所述藥物或其可藥用鹽與權(quán)利要求10、11或12的化合物的組合。
63.權(quán)利要求61的方法，其中所述被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物選自洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋、膦沙那韋、奈非那韋、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684 and GW640385X、SC-52151、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227、環(huán)胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、紫杉醇、泰索帝、卡普韋林、紅厚殼屬植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
64.權(quán)利要求61的方法，其中所述被細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物選自洛匹那韋、沙奎那韋、氨普奈韋、膦沙那韋、奈非那韋、替拉那韋、茚地那韋、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684 and GW640385X、SC-52151、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227、環(huán)胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、紫杉醇、泰索帝、卡普韋林、紅厚殼屬植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
65.抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的方法，所述方法包括給有此需要的人施用能有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的一定量的權(quán)利要求10、11或12的化合物。
66.權(quán)利要求61的方法，其中所述權(quán)利要求12的化合物選自二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
67.權(quán)利要求62的方法，其中所述權(quán)利要求12的化合物選自二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
68.權(quán)利要求65的方法，其中所述權(quán)利要求12的化合物選自二鈉N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺和鈣N1-((1S，3S，4S)-1-芐基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-纈氨酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了作為HIV蛋白酶抑制劑的前藥的下式的化合物。本發(fā)明還公開(kāi)了用于抑制HIV蛋白酶活性和治療HIV感染的方法和組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101023090SQ200580029924
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月6日
發(fā)明者D·A·德格伊, W·J·弗洛西, D·J·格拉姆波夫尼克, L·L·克萊因, D·J·坎普夫, X·C·王 申請(qǐng)人:艾博特公司