專利名稱：用作大麻素受體調(diào)節(jié)物的三環(huán)吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物、其位置異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、合成過程中涉及的新中間體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備通式(I)的化合物、其位置異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、包含它們的藥物組合物以及合成過程中涉及的新中間體的方法。
背景技術(shù)大麻素存在于印第安大麻(Cannabis sativa)中，其醫(yī)學(xué)特性早已是熟知的。然而大麻素作為治療劑卻是最近的現(xiàn)象。(Williamson E.M.& EvansE.J.Drugs 2000 Dec；60(6)1303-14)該領(lǐng)域最近十年的研究提供了有關(guān)大麻素受體及其激動(dòng)劑和拮抗劑的非常重要的信息。具有較低親油性的中樞大麻素受體配體的發(fā)育(J.Med.Chem.2003；46642-645)。兩種不同亞類的大麻素受體-CB1(中樞亞類)和CB2(外圍亞類)的進(jìn)一步克隆和分離以及第一個(gè)內(nèi)源配體N-花生四烯酰乙醇胺酰胺(AEA)；Anadamide(Matsuda LA et.al.，Nature 1990；346561-4；Devane WA et.al.J. Med.Chem.1992；352065-9；Munro，S.et.al.，Nature 1993，365，61-5)促進(jìn)了該領(lǐng)域的研究。許多藥物公司對(duì)開發(fā)用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂關(guān)連疾病的藥物也興趣大增(Greenberg D.A.，Drugs News & Perspectives 1999；12458；Kulkarni S.K.&Ninan，Indian Journal of Pharmacology 2001；33170-184；Piomelli D et.al.，Trends Pharmacol Sci.2000 Jun；21(6)218-24)。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了幾種CB1和/或CB2拮抗劑的化合物，它們處于不同的發(fā)展階段，例如SR-141716 A(Sanofi)、CP-272871(Pfizer)、LY-320135(Eli Lily)、AM-630(Alexis)、SR-144528(Sanofi)等等。US 5925768、US 6344474、US 6028084、US 5462960、EP 0656354、US 6432984、US 6509367 B1、US 5624941、EP1230222、EP 122952、FR28 1 6938、FR 2761266、FR 2800375、EP 0656354、EP 0576357、WO 03027076、WO 03026648、WO 03026647、WO 03020217、WO 0158450、WO 0185092、WO 0132663、WO 0132629也報(bào)導(dǎo)了作為選擇性CB1和/或CB2拮抗劑的新化合物、其制備方法及其在藥品中的用途，這些均整體引入作為參考。Bioorg.Med.Chem.，2005，13，3309-3320描述了新的基于4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑的大麻素受體配體的合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。
J Pharmacology & Experimental Therapeutics，2003，306(1)，363-370公開了作為CB1拮抗劑的三環(huán)吡唑衍生物(NESS 0327)的合成。Bioorg.Med.Chem.，2003，11，251-263公開了CB1和CB2受體的三環(huán)吡唑配體的合成及活性。
Magn.Reson.Chem.2003，41，265-268描述了新的環(huán)狀約束二芳基吡唑CB1大麻素受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)。
Chem.Pharm.Bull.2002，50，1109-1113公開了剛性大麻素CB1大麻素受體拮抗體的合成及生物學(xué)活性。
作為環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑的三環(huán)苯并吡唑衍生物已在WO9609304中公開，在此也將其引入作為參考。
盡管大麻素領(lǐng)域的研究已進(jìn)行了十余年，但是調(diào)節(jié)大麻素受體的藥品很少，副作用較小的藥品則更少?？紤]到大麻素的有益效果，強(qiáng)烈需要開發(fā)化合物以調(diào)節(jié)大麻素受體，使其具有更好或可比較的吸收、代謝性穩(wěn)定性以及更低毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了用作大麻素受體調(diào)節(jié)劑的新化合物。所述新化合物由下述通式(I)定義 本發(fā)明的化合物模擬大麻素的作用，用于阻止或逆轉(zhuǎn)人類或其它哺乳動(dòng)物中可由大麻、它的一些衍生物和合成大麻素治療的癥狀。優(yōu)選本發(fā)明的化合物作為大麻素CB1-受體的選擇性拮抗劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明的目的是提供通式(I)的新化合物、其互變異構(gòu)體、其位置異構(gòu)體、合成過程中涉及的新中間體、其藥學(xué)上可接受的鹽和包含它們的藥物組合物或其混合物以及其在藥品中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種制備方法，用于制備通式(I)新化合物、其位置異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、合成過程中涉及的新中間體、藥學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物。
另一實(shí)施方案則提供了含有通式(I)化合物的藥物組合物，和通式(I)化合物的互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，以及它與藥學(xué)上可接受的載體、溶劑、稀釋劑、賦形劑和用于其制備的其它常規(guī)介質(zhì)所組成的混合物。
另一實(shí)施方案則提供了一種治療疾病的方法，即對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效治療且無毒劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物，其中所述疾病可以采用大麻素或其天然/合成的衍生物對(duì)其進(jìn)行治療或逆轉(zhuǎn)其癥狀。
詳細(xì)描述本發(fā)明的新化合物由下述通式(I)所定義 其中‘Ar’代表選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)(C1-C12)烷基和雜芳(C1-C12)烷基中的單個(gè)或稠合基團(tuán)，其中每個(gè)基團(tuán)都可獨(dú)立地、任意地被取代；‘A’代表任意被取代的雜芳(heteroaromatic)基團(tuán)，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基基團(tuán)，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表取代的芳基，“X’選自O(shè)、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基基團(tuán)，并且m和n代表滿足2≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的雜環(huán)基團(tuán)， X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基基團(tuán)，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的脂環(huán)基，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基基團(tuán)，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者R1代表O、S或N-Q所代表的基團(tuán)，其中Q代表H、取代或未取代烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，或SO2R”所代表的基團(tuán)，其中R”代表H、-OH、鹵素、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基；
R2為H或(C1-C6)烷基；R3為-NRaRbRc或-NRbRc，其中Ra為(C1-C6)烷基或者Ra形成含1-2個(gè)原子的橋，帶有一個(gè)由-NRbRc構(gòu)成的雜環(huán)基原子(withone of the atoms of the heterocyclic radical formed by-NRbRc)；Rb和Rc代表任意取代的烷基、芳烷基或鏈烯基基團(tuán)，或者Rb和Rc與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的雜環(huán)基或雜芳基，其可以被任意取代并且可以稠合；‘A’上的取代基可以選自羥基、氧基(oxo)、鹵素、硫、硝基、氨基、氰基、甲?；约叭我馊〈闹辨溁蛑ф溚榛?、鹵代烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵烷氧基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、酰胺基、單基取代或雙基取代氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧氨基、羥基氨基；‘A’上的取代基優(yōu)選自鹵素、羥基、硫、硝基、氨基、氰基，以及任意取代的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、硫代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、?；?、氨基烷基；‘Ar’上的取代基選自羥基、鹵素、硫、硝基、氨基、氰基、甲?；?、脒基，任意取代的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵烷氧基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基、單取代或雙基取代氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、羥基氨基、亞磺酰衍生物(sulfenyl derivateives)、磺酰衍生物、磺酸及其衍生物；‘Ar’上的取代基優(yōu)選自羥基、鹵素、氨基，以及任意取代的直鏈或支鏈烷基、單基取代或雙基取代氨基、烷氧基、?；?、烷硫基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、羧酸及其衍生物例如酯和酰胺；‘A’或‘Ar’上的取代基可以進(jìn)一步被如上所述的任何基團(tuán)任意取代。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，上述的基團(tuán)、原子團(tuán)選自
-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷基”，指包含一至八個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、異己基、庚基、辛基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“鏈烯基”，選自含二至十二個(gè)碳的基團(tuán)，優(yōu)選自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基等基團(tuán)；“鏈烯基”包括直鏈和支鏈的二烯和三烯；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“炔基”，選自含二至十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。術(shù)語“炔基”包括二炔和三炔；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“環(huán)烷基”或“脂環(huán)基”，選自含三至七個(gè)碳的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“環(huán)烯基”，優(yōu)選自環(huán)丙烯基、1-環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基、1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷氧基”，選自與氧原子直接連接的上述烷基的基團(tuán)，優(yōu)選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等基團(tuán)；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“鏈烯氧基”，選自與氧原子連接的上述鏈烯基的基團(tuán)，優(yōu)選自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等基團(tuán)；-“鹵代烷基”，選自被一種或多種鹵素適當(dāng)取代的上述定義的烷基；如全鹵烷基，優(yōu)選全氟(C1-C6)烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、單或多鹵取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-“鹵代烷氧基”，選自與氧原子直接連接的以上定義的合適的鹵代烷基，優(yōu)選自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等基團(tuán)；-“全鹵烷氧基”，選自與氧原子直接連接的以上定義的合適的全鹵烷基，優(yōu)選自三氟甲氧基、三氟乙氧基等基團(tuán)；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“芳基”或“芳香”基團(tuán)，選自包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的合適的芳烴系統(tǒng)，這些環(huán)可以以獨(dú)立的方式(pendantmanner)連接在一起或者稠合，優(yōu)選苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚、聯(lián)苯等基團(tuán)；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“雜環(huán)基(heterocyclyl)”或“雜環(huán)(heterocyclic)”基團(tuán)，選自合適的飽和、部分飽和或不飽和芳香或非芳香的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)且包含一個(gè)或多個(gè)氮、硫或氧雜原子，優(yōu)選自氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶、4-氧代哌啶、2-氧代哌嗪、3-氧代哌嗪、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代嗎啉基、氮雜卓基(azepinyl)、二氮雜卓基、oxapinyl、硫氮雜卓基(thiazepinyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“雜芳基(heteroaryl)”或“雜芳香基團(tuán)(heteroaromatic)”，選自合適的單個(gè)或稠合的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳香雜環(huán)基且包含一個(gè)或多個(gè)O、N或S雜原子，優(yōu)選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、噠嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、phthalazynil、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等基團(tuán)；-基團(tuán)“雜芳氧基”、“雜芳烷氧基”、“雜環(huán)氧基”、“雜環(huán)烷氧基”，分別選自與氧原子連接的上述定義的合適的雜芳基、雜芳環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“?；?，選自包含一至八個(gè)碳的基團(tuán)，優(yōu)選甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、己?；?、庚?；?、苯甲?；?，它們可以被取代；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“酰氧基”，選自與氧原子直接連接的以上定義的合適的?；?，這種基團(tuán)優(yōu)選乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“酰胺基”，選自與氨基連接的如上定義的合適的?；?，優(yōu)選CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等基團(tuán)，它們可以被取代；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“單基取代氨基”，表示被如上定義的(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳烷基中的一個(gè)基團(tuán)所取代的氨基，這些基團(tuán)優(yōu)選甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“雙基取代氨基”，表示由相同或不同的兩個(gè)基團(tuán)所取代的氨基，所述兩個(gè)基團(tuán)選自以上定義的(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳烷基，所述基團(tuán)優(yōu)選二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苯基甲基氨基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“芳氨基”，表示與氨基氮原子的自由價(jià)鍵連接的以上定義的芳基，優(yōu)選苯氨基、萘氨基、N-甲基苯胺基等基團(tuán)；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)例如上述的烷基組合使用的“氧基”或“羰基”(-C＝O-)，例如“烷基羰基”，表示被上述烷基如?；蛲轷；〈聂驶?-C＝O-)；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“羧酸”基團(tuán)指-COOH基團(tuán)，包括羧酸的衍生物如酯和酰胺；
-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“酯”基，指-COO-基團(tuán)，包括羧酸衍生物，所述酯基團(tuán)優(yōu)選烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等，其可以被任意取代；芳氧羰基如苯氧羰基、萘氧羰基等，其可以被任意取代；芳烷氧羰基如芐氧羰基、苯乙氧羰基、萘甲氧羰基等，其可以被任意取代；雜芳氧羰基、雜芳烷氧羰基，其中所述雜芳基如上所定義并且可以被任意取代；雜環(huán)氧羰基，其中所述雜環(huán)如早先所定義并且可以被任意取代；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“酰胺”基，表示氨基羰基(H2N-C＝O-)，其中所述氨基可以是單基或雙基取代的或未被取代的，所述基團(tuán)優(yōu)選甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“氨基羰基”，可以選自‘氨基羰基’、‘氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羥氨基羰基”和“N-烷基-N-羥氨基羰基烷基”，每種均可被任意取代。術(shù)語“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分別指被一個(gè)烷基和兩個(gè)烷基取代的如上所定義的氨基羰基。優(yōu)選具有與氨基羰基連接的上述低級(jí)烷基的低級(jí)烷基氨基羰基。術(shù)語“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分別指被一個(gè)芳基或一個(gè)烷基和一個(gè)芳基所取代的氨基羰基。術(shù)語“氨基羰基烷基”是指由氨基羰基取代的烷基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“羥烷基”，選自被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的如上定義的烷基，所述基團(tuán)優(yōu)選羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)使用的“氨基烷基”，指與上述烷基連接的氨基(-NH2)基團(tuán)，其可被取代，如單基和雙基取代的氨基烷基。此處單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語“烷基氨基”指與氨基連接的如上定義的烷基，其可被取代，如單基和二基取代的烷氨基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷氧烷基”，指與上述烷基連接的如上定義的烷氧基，所述基團(tuán)優(yōu)選甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等；
-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷硫基”，指包含以上定義的烷基的直鏈或支鏈或環(huán)狀單價(jià)取代基，所述烷基通過具有自由價(jià)鍵的二價(jià)硫原子連接，所述基團(tuán)優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等，或者環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等環(huán)狀烷硫基，其可以被任意取代；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“硫代烷基”，指與-SR’基團(tuán)連接的上述烷基，其中R’代表氫、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，其可以被任意取代。
-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷氧羰基氨基”，選自與氨基連接的以上定義的合適的烷氧羰基，優(yōu)選甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基等；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”，分別為與氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基連接的羰基氨基(-CONH2)，其中烷基如上所定義；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“脒基”，代表-C(＝NH)-NH2基團(tuán)；“烷基脒基”，代表與脒基連接的上述烷基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“肼基”，代表由上述其它基團(tuán)適當(dāng)取代的-NHNH-的基團(tuán)，如烷基肼基，其中以上定義的烷基與肼基連接；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“烷氧氨基”，代表與氨基連接的以上定義的合適的烷氧基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“羥基氨基”，代表-NHOH基團(tuán)，可以由上述合適的基團(tuán)所取代；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用的“亞磺?；被颉皝喕酋Ｑ苌铩?，代表二價(jià)基團(tuán)-SO-或RxSO，其中Rx為上述的任意取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基；-單獨(dú)或與其它基團(tuán)、術(shù)語組合使用的“磺?；被颉绊垦苌铩比缤榛酋；?，代表二價(jià)基團(tuán)-SO2-、或RxSO2-，其中Rx如以上所定義。所述基團(tuán)優(yōu)選“烷基磺?；保渲羞x自上述的烷基與磺?；B接，如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?；“芳基磺?；保渲幸陨隙x的芳基與磺?；B接，如苯磺酰基等。
所述基團(tuán)上的合適的基團(tuán)和取代基可以選自說明書中任何地方所描述的那些。
本發(fā)明特別有用化合物是4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羥基-哌啶-1-基-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉-4-基-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉基-4-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸N’-環(huán)丙基-酰肼及其藥學(xué)上可接受的鹽；
8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜(thia)-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6，7-二硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-硫雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明的化合物可以利用如下所述的方法連同有機(jī)合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)或其本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的變化形式制備。
涉及的方法包括但不限于如下所述的那些，其中所有符號(hào)如上定義。
反應(yīng)路線本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)描述了用類似方法適當(dāng)修飾的式2化合物[Chem.Pharm.Bull.2002，50，1109-1113]。用適當(dāng)取代的式3氫氯化肼在合適溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、醋酸等或其混合物中將2回流來制備式4化合物，其中‘Ar’如前所定義。利用合適的堿象NaOH、KOH、LiOH、AgNO3、Na2CO3、CsCO3和溶劑如甲醇、甲醇/水、甲醇/THF或THF/H2O等或其混合物中堿水解4得到相應(yīng)的式5酸。首先通過合適的鹵化劑在合適溶劑如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等或其混合物中處理式5化合物將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；?，鹵化劑選自SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等。隨后可以用合適的取代或未取代的胺、二環(huán)胺、取代或未取代的肼處理原地產(chǎn)生的?；?，以獲得式(I)的化合物。
或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；群?，可以用合適的式6化合物在三乙胺、DMSO、DMF、二異丙基乙胺等或其混合物的溶劑中處理式5化合物，以獲得式7的化合物，其中‘Q’如前所定義。
用合適的鹵化劑如SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等在合適的溶劑如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等或其混合物中處理式7化合物，得到式8化合物。將式8化合物與合適的胺NHR2R3在甲醇、乙醇、水、THF等溶劑中攪拌，獲得式(I)化合物，其中R2和R3如前所定義。
通過合適的調(diào)整、采用本領(lǐng)域熟練人員已知的技術(shù)和方法，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化合適的藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述任何反應(yīng)中，可以依照常規(guī)化學(xué)操作保護(hù)底物分子中的任何活性基團(tuán)。上述任何反應(yīng)中的合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域常規(guī)使用的那些保護(hù)基團(tuán)。形成和去除這些保護(hù)基團(tuán)的方法是適合于被保護(hù)分子的那些常規(guī)方法。T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的“Protective groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，Inc，1999，3rdEd.，201-245連同其中的參考文獻(xiàn)提供了這些常規(guī)方法，此處將其加入作為參考。
本發(fā)明的新化合物可以通過與熟知的合適賦形劑組合而配制為合適的藥學(xué)上可接受的組合物。
式(I)的化合物或包含它們的藥物組合物可以通過口服、局部或非腸胃給藥。
反應(yīng)式 所述藥物組合物采用傳統(tǒng)技術(shù)制備。優(yōu)選所述組合物為包含有效量的活性組分即本發(fā)明式(I)化合物的單位劑量形式。
可以根據(jù)特定使用方法、特定化合物的功效和所需濃度而大幅改變或調(diào)整藥物組合物及其單位劑量形式中活性組分即本發(fā)明式(I)化合物的用量?；钚越M分的通常用量以組合物的重量計(jì)在0.5％至90％范圍內(nèi)。
以下的實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所提供的實(shí)施例僅用于舉例說明，因此不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。
上述總反應(yīng)式中描述的一種或多種方法可用于制備本發(fā)明的化合物。表中提供的1H NMR光譜數(shù)據(jù)(見后)利用300MHz分光計(jì)(BrukerAVANCE-300)記錄并以δ尺度(scale)報(bào)告。除非另有說明，NMR所用的溶劑為CDCl3，四尸硅烷用作內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例14-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-12-二氮雜-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺通過適當(dāng)?shù)恼{(diào)整、采用本領(lǐng)域已知的類似技術(shù)和方法來制備8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸。
步驟A4-氯-N{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺利用甲苯中的亞硫酰氯(2.31mL，31.66mmol)在約110℃回流1h將8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(4.3g，10.55mmol)轉(zhuǎn)化為酰基氯。
減壓蒸發(fā)所述溶劑。將所得殘留物加到二氯甲烷(20mL)中，所得溶液添加到4-氯苯磺酰胺(2.7g，4.137mmol)和TEA(1.97mL，14.137mmol)的二氯甲烷(50mL)冷卻懸浮液中。反應(yīng)混合物于約27℃攪拌30min，用水(150mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。
分離有機(jī)層，在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)，獲得粗制無色油。通過柱色譜純化所述油，獲得4-氯-N-{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺(4.75g，8.175mmol)白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.38(s，1H)，8.0(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.2(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝6.3，1.9Hz，1H)，6.5(d，J＝8.4Hz，1H)，2.6(t，J＝6.6，6.3Hz，2H)，2.2(br，2H)1.26(br，2H)。
步驟B
4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺(化合物1)氯苯(20mL)中的4-氯-N-{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺(2.0g，3.44mmol)和PCl5(1.56g，6.88mmol)于大約120℃回流3.0h。減壓蒸發(fā)溶劑，獲得黃色粘性固體。將粘性固體加入到二氯甲烷中并冷卻至0-5℃。將40％一甲胺水溶液(5.0mL)添加到該冷卻的溶液中，于大約29℃攪拌1h。用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)，獲得黃色油。柱色譜法純化所述油，獲得標(biāo)題化合物14-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-基]}-甲基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺(0.175g，0.294mmol)白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.8(d，J＝7.5Hz，2H)，7.4(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.5(d，J＝5.4Hz，1H)，3.27(d，J＝5.1Hz，2H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.6(m，3H)，1.5(s，3H)。
實(shí)施例28-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽a)采用本領(lǐng)域已知的類似技術(shù)和方法、通過適當(dāng)調(diào)整，制備8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸。
b)8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜1，2-二氮-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基-酰胺的鹽酸鹽(化合物2)在約27℃并且存在溶于二氯甲烷的1-羥基-苯并三唑一水化物(HOBt.H2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl)和TEA(25mL)情況下，8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(0.500g，1.221mmol)與1-氨基-哌啶(0.197mL，1.832mmol)偶聯(lián)25-30min。用H2O(30mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取。分離二氯甲烷層，在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)，獲得棕色油。將棕色油置于無水甲醇中并于0-5℃用稀HCl(約4mL)處理。減壓去除溶劑，殘留物在乙酸乙酯中搗碎，得到固體。用二乙醚過濾、沖洗所述固體，得到標(biāo)題化合物2的淺棕色固體(0.435g，0.824mmol)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ9.35(s，1H)，7.51(d，J＝1.74Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，7.14(d，J＝1.95 Hz，1H)，6.62(d，J＝8.55Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.06(bs，3H)，3.48(bs，3H)，3.26(m，2H)，3.11(m，2H)，1.67(bs，4H)，1.41(m，1H)，1.18(m，1H).
(DMSO-D6，300MHz)δ10.53(s，1H)，7.89(d，J＝2.01Hz，1H)，7.78(d，J＝8.49Hz，1H)，7.68(dd，J＝10.47，1.95Hz，1H)，7.26(d，J＝1.95Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.56，1.95Hz，1H)，6.72(d，J＝8.61Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.25(bs，1H)，3.23(bs，4H)，3.06(m，3H)，1.72(bs，4H)，1.42(bs，2H)，1.16(t，1H)，0.98(t，1H)。
改進(jìn)、變更合成化合物2所描述的方法的反應(yīng)物、反應(yīng)條件、反應(yīng)步驟，制備以下的化合物。
化合物38-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羥基-哌啶-1-基-酰胺的鹽酸鹽(hydrochloride)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ10.26(bs，1H)，7.9(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.2(d，J＝1.8Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，3.38(bs，2H)，3.21(bs，4H)，3.0(bs，4H)，2.7(bs，2H)。
化合物48-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(dd，J＝6.66Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.71(dd，J＝6.33，2.19Hz，1H)，7.26(d，J＝2.10Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.45，2.16Hz，1H)，6.72(d，J＝8.55Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.25(m，2H)，1.90-1.80(bs，6H)，1.79(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)。
化合物5
8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.24(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(m，2H)，7.15(d，J＝1.86Hz，2H)，6.82(m，1H)，6.62(d，J＝8.49Hz，1H)，4.45(bs，2H)，3.96(bs，3H)，3.71(bs，2H)，3.38(bs，2H)，3.27(bs，2H)，1.73(bs，6H)。
(DMSO-D6)δ11.03(s，1H)，7.90(d，J＝1.86Hz，1H)，7.79(d，J＝8.52Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.41，1.89Hz，1H)，7.26(d，J＝1.83Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.41，1.83Hz，1H)，6.73(d，J＝8.58Hz，1H)，4.50(bs，1H)，4.25(bs，2H)，3.69(bs，2H)，3.45(m，1H)，3.40(m，1H)，3.06(bs，2H)，2.96(bs，2H)，1.71(bs，4H)，1.62(bs，2H)。
化合物68-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.8(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，1H)，3.6(m，4H)，2.8(m，4H)，1.22(s，2H)。
化合物78-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.7(s，1H)，7.8(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.4Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，1H)，3.7(m，1H)，3.1(bs，4H)，2.7(s，3H)，1.22(s，4H)。
化合物88-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.0(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(dJ＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.1(bs，4H)，2.7(d，J-4.8Hz，2H)，1.97(bs，4H)，1.4(bs，2H)。
化合物98-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.1(s，1H)，7.5(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.3(t，J＝6.3Hz，2H)，3.1(bs，4H)，2.7(d，J＝4.8Hz，2H)，1.97(bs，4H)，1.4(bs，2H)。
化合物108-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉基-4-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.5(s，1H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.2(t，J＝6.6Hz，2H)，3.0(m，2H)，2.8(m，4H)，2.7(m，2H)。
化合物118-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸-N’-環(huán)丙基-酰肼的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.7(s，1H)，8.3(d，J＝4.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(m，4H)，4.0(m，4H)，2.8(m，2H)，0.5(m，5H)。
化合物128-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.66(s，1H)，7.52(s，3H)，7.39(d，J＝2.9Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.99(d，J＝8.55Hz，1H)，4.40(t，J＝5.95Hz，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，3H)，3.18(d，J＝6.99Hz，4H)，1.74(s，3H)，1.43(s，2H)。
化合物131-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.53(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(m，2H)，6.91(s，1H)，6.64(d，J＝7.66Hz，1H)，6.56(d，J＝8.09Hz，1H)，4.13(bs，4H)，4.05(bs，4H)，3.48(bs，3H)，2.28(s，3H)，2.06(s，4H)。
化合物141-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，2H)，6.91(s，1H)，6.58(m，2H)，4.36(bs，2H)，3.90(bs，4H)，3.39(bs，2H)，2.28(bs，6H)。
(DMSO-D6)11.70(s，1H)，7.99(d，J＝2.13Hz，1H)，7.75(d，J＝8.49Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.71(d，J＝7.35Hz，1H)，6.59(d，J＝8.07Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.21(m，1H)，3.56(bs，1H)，3.34(m，2H)，2.21(s，3H)，1.21(bs，4H)。
化合物151-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.15(s，1H)，7.58(d，J＝8.52Hz，1H)，7.40(d，J＝8.52Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.75(d，J＝7.95Hz，1H)，6.63(d，J＝8.01Hz，1H)，4.30(bs，2H)，3.75(t，2H)，3.37(s，4H)，3.24(t，2H)，2.24(s，3H)，1.80(s，4H)，1.46(m，2H)。
化合物161-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.60(s，1H)，7.4(d，2H)，5.9(s，1H)，3.9(bs，5H)，3.1(s，3H)，2.9(t，2H)，2.1(bs，6H)。
化合物178-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.50(s，1H)，7.4(d，2H)，5.9(s，1H)，4.4(bs，2H)，3.9(bs，2H)，3.1(s，2H)，3.0(bs，2H)，2.8(t，2H)，2.0(bs，2H)，1.9-1.6(m，6H)。
化合物188-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1 H-6，7-二硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.50(s，1H)，7.4(d，3H)，6.1(s，1H)，3.9(bs，4H)，3.4(d，J＝5.8Hz，2H)，3.2(d，J＝5.46Hz，2H)，2.1(s，6H)。
化合物197-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.62(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝8.49HZ，1H)，7.71(dd，J＝8.49，2.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.23(s，2H)，2.89(m，4H)，1.67(m，4H)，1.10(m，6H)。
化合物207-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11(s，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5HZ，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.2(s，3H)，3.6(bs，2H)，2.9(s，2H)，2.8(d，2H)，1.9(bs，2H)。
化合物218-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-硫雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.55(s，1H)，7.88(d，J＝2.01Hz，1H)，7.80(d，J＝8.50Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.46，1.93Hz，1H)，7.24(d，J＝1.92Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.56，1.93Hz，1H)，6.75(d，J＝8.63Hz，1H)，4.47(bs，1H)，4.23(bs，1H)，3.25(bs，4H)，3.04(m，3H)，1.75(bs，4H)，1.40(bs，2H)，1.18(t，1H)，1.00(t，1H)。
化合物228-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的鹽酸鹽1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.52(s，1H)，7.86(d，J＝2.01Hz，1H)，7.73(d，J＝8.40Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.43，1.98Hz，1H)，7.30(d，J＝1.99Hz，1H)，7.08(dd，J＝10.44，1.98Hz，1H)，6.73(d，J＝8.50Hz，1H)，4.48(bs，1H)，4.22(bs，1H)，3.25(bs，4H)，3.08(m，3H)，1.77(bs，4H)，1.42(bs，2H)，1.18(t，1H)，0.99(t，1H)。
生物學(xué)活性cAMP累積模型中，本發(fā)明的化合物拮抗hCB1-CHO細(xì)胞中forskolin-誘導(dǎo)的cAMP累積的WIN-55、212-2抑制[JPharmacol.Exp.Ther.，1998，284，291-297]。在小鼠輸精管制品中，代表性化合物導(dǎo)致WIN-55、212-2濃度-響應(yīng)曲線的右移(Eur.J.Pharm.1995，284，241-247)。本發(fā)明的代表性化合物在大鼠模型中已顯示蔗糖溶液攝入的降低[Psychopharmacology，1997，132，104-106]。
表1動(dòng)物模型中代表性化合物對(duì)5％蔗糖溶液攝入的影響

*計(jì)算公式 試驗(yàn)組的動(dòng)物數(shù)＝6本發(fā)明的任何化合物都沒有觀察到明顯的不良影響。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽，其中‘Ar’代表選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)(C1-C12)烷基和雜芳(C1-C12)烷基的單個(gè)或稠合基團(tuán)，其中每個(gè)均可獨(dú)立地被任意取代；‘A’代表被任意取代的雜芳基團(tuán)，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表取代的芳基，“X’選自O(shè)、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足2≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的雜環(huán)基團(tuán)，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的脂環(huán)基，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的雜環(huán)基團(tuán)，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的脂環(huán)基，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者R1代表O、S或N-Q代表的基團(tuán)，其中Q代表H、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，或由SO2R”代表的基團(tuán)，其中R”代表H、-OH、鹵素或取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)或脂環(huán)基；R2為H或(C1-C6)烷基；R3為-NRaRbRc或-NRbRc，其中Ra為(C1-C6)烷基或者Ra形成含1-2個(gè)原子的橋，帶有一個(gè)由-NRbRc構(gòu)成的雜環(huán)基原子；Rb和Rc代表任意取代的烷基、芳烷基或鏈烯基，或者Rb和Rc它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的雜環(huán)基或雜芳基，它們可以被任意取代并且可以稠合。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述烷基選自包含一至八個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述芳基選自單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基。
4.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述芳基選自苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚、聯(lián)苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述雜環(huán)基選自飽和、部分飽和或不飽和芳香或非芳香的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)且包含一個(gè)或多個(gè)N、O、S雜原子。
6.如權(quán)利要求1或5所述的化合物，其中所述雜環(huán)基選自氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代嗎啉基、氮雜卓、二氮雜卓基、氧雜卓基(oxapinyl)、硫氮雜卓基、噁唑烷基、噻唑烷基、、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述雜芳基選自任意稠合的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳香雜環(huán)且包含一個(gè)或多個(gè)O、N或S雜原子。
8.如權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中所述雜芳基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、噠嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、phthalazynil、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述脂環(huán)基選自包含三至七個(gè)碳的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中‘A’上的取代基選自羥基、氧基、鹵素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵烷氧基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、酰胺基、單基取代或二基取代的氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧氨基、羥基氨基。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中‘A’上的取代基選自鹵素、羥基、硫代、硝基、氨基、氰基、任意取代的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、硫代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、?；?、氨基烷基。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中‘Ar’上的取代基選自羥基、鹵素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或任意取代的脒基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵烷氧基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基、單基取代或二基取代的氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、羥基氨基、亞磺?；苌?、磺?；苌铩⒒撬峒捌溲苌?。
13.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中‘Ar’上的取代基選自羥基、鹵素、氨基，或任意取代的直鏈或支鏈烷基、單基取代或二基取代的氨基、烷氧基、酰基、烷硫基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺。
14.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，選自4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亞甲基}-苯磺酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羥基-哌啶-1-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉-4-基-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸嗎啉基-4-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸N’-環(huán)丙基-酰肼及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；1-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-7-硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6，7-二硫雜-1，2-二氮雜-環(huán)戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氫-4，6-二硫雜-1，2-二氮雜-as-indacene-3-羧酸(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-硫雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；8-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氫-1H-6-氧雜-1，2-二氮雜-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種藥物組合物，包含前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種治療與大麻素受體相關(guān)的疾病的方法，對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物特別是人提供治療學(xué)推薦劑量的前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或包含所述化合物的制劑。
17.一種治療/減輕與大麻素受體相關(guān)的疾病的藥品，包含權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
18.前述任一權(quán)利要求所定義的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、包含它們的藥物組合物和藥品作為藥劑的用途，所述藥劑適于治療與大麻素系統(tǒng)相關(guān)的疾病。
19.一種制備式(I)化合物的方法，包含以下步驟i)通過與合適的被取代的式(3)鹽酸肼反應(yīng)，將式(2)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?4)化合物； ii)水解式(4)化合物得到式(5)的酸； iii)通過用合適的取代胺NR2R3處理，將式(5)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1)化合物，其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義； 或者，iv)通過化合物NH2Q處理，將式(5)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?7)化合物，其中Q如權(quán)利要求1中所定義的； v)將式(7)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?8)化合物； vi)用合適的取代胺NR2R3的處理，將式(8)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1)化合物，其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義；
20.式(2)中間體 其中，‘A’代表任意取代的雜芳基團(tuán)，“X’選自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表取代的芳基，“X’選自O(shè)、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足2≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的雜環(huán)基團(tuán)，“X’選自‘-CH2-’、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；或者‘A’代表任意取代的脂環(huán)基，“X’選自‘-CH2-’、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，并且m和n代表滿足1≤m+n≤3的整數(shù)；R代表如上定義的烷基，所有其它術(shù)語如上所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物、其位置異構(gòu)體、互變異構(gòu)體以及合成過程中涉及到的新的中間體。本發(fā)明還涉及制備通式(I)的化合物、其位置異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、包含它們的藥物組合物以及合成過程中涉及的新中間體的方法。
文檔編號(hào)A61K31/416GK101014605SQ200580030114
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月12日
發(fā)明者布杰·布尚·瑞, 維迪亞·布尚·瑞, 布瑞杰斯·斯瑞瓦斯它哇 申請(qǐng)人:卡地拉健康護(hù)理有限公司