專(zhuān)利名稱(chēng)：角膜結(jié)膜病變治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、絲狀角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜結(jié)膜病變的治療劑，所述治療劑含有(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸以及上述化合物的鹽中的至少一種作為有效成分。
背景技術(shù)：
角膜為直徑約1cm、厚度約1mm的透明、無(wú)血管組織，另外，結(jié)膜為覆蓋角膜緣后方的眼球表面和眼瞼背面的粘膜，角膜或結(jié)膜對(duì)視功能產(chǎn)生重要影響。如果由角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、干眼癥等各種疾患引起的角膜結(jié)膜病變因某種理由導(dǎo)致修復(fù)延遲，或未進(jìn)行修復(fù)而遷延化，則由于角膜和結(jié)膜為相連的組織，因此對(duì)上皮的正常構(gòu)成產(chǎn)生不良影響，甚至損傷角膜實(shí)質(zhì)或內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)或功能。近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，涉及細(xì)胞分裂·移動(dòng)·粘結(jié)·伸展·分化等的因子已經(jīng)被闡明，在角膜病變的修復(fù)方面，上述因子承擔(dān)重要作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1、非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
另一方面，公開(kāi)了E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸或Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸等氧亞氨基鏈烷酸衍生物作為糖尿病、高脂血癥等的治療劑·預(yù)防劑是有用的(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。另外，還暗示2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸或2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸等白三烯拮抗性取代苯基苯酚作為炎癥性疾病或過(guò)敏性疾病的治療劑是有用的(專(zhuān)利文獻(xiàn)2、專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。
但是，尚未有研究上述羧酸化合物對(duì)角膜結(jié)膜病變等眼疾病的藥理作用的報(bào)道。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1專(zhuān)利第3074532號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2專(zhuān)利第3417582號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)第2002/100813號(hào)說(shuō)明書(shū)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1臨眼，46,738-743(1992)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2眼科手術(shù)，5,719-727(1992)發(fā)明內(nèi)容探索E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸或上述化合物的鹽的新型醫(yī)藥用途是一個(gè)非常有趣的課題。
本發(fā)明人等為探索上述羧酸化合物的新型醫(yī)藥用途進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在使用角膜病變模型的角膜病變治愈效力試驗(yàn)中，上述化合物均對(duì)角膜病變發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及一種干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑，所述治療劑含有(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸以及上述化合物的鹽(以下將這些化合物和鹽稱(chēng)為“本化合物”)中的至少一種作為有效成分。
作為上述(1)～(4)的羧酸化合物的鹽，只要是作為醫(yī)藥允許的鹽即可，沒(méi)有特別限定，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及與鹽酸、硝酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸等有機(jī)酸形成的鹽等，季銨鹽也包括在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。優(yōu)選鈉鹽及鉀鹽。需要說(shuō)明的是，本化合物也可以形成水合物及溶劑合物的形態(tài)。另外，本化合物的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、多晶型體等也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中，角膜結(jié)膜病變是指由各種原因?qū)е陆悄せ蚪Y(jié)膜受損的狀態(tài)，例如可以舉出干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等。
本發(fā)明的角膜結(jié)膜病變治療劑可以口服給藥，也可以非口服給藥。
作為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏劑、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑?？梢圆捎贸Ｓ眉夹g(shù)制成制劑。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行配制氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯等防腐劑等。pH只要在眼科制劑所允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選在4～8的范圍內(nèi)。
眼軟膏劑可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用基質(zhì)進(jìn)行調(diào)制。另外，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行調(diào)制乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤(rùn)滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙甲纖維素等崩解劑，羥丙甲纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等包衣劑，明膠涂膜等涂膜劑等。
本發(fā)明還涉及給與患者治療有效量的上述(1)～(4)的羧酸化合物及其鹽的至少一種的角膜結(jié)膜病變治療方法。
給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，如果是滴眼劑，則只要1日1次～數(shù)次、按0.0001～5％(w/v)、優(yōu)選0.001～3％(w/v)的劑量滴眼給藥即可。如果為口服制劑，則通常只要1日1次或分?jǐn)?shù)次、按0.1～5000mg、優(yōu)選1～1000mg的劑量口服給藥即可。
如下所述實(shí)施角膜病變的治愈效力試驗(yàn)時(shí)，本化合物均對(duì)角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，因此可有效用作干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。
具體實(shí)施例方式
下面給出藥理試驗(yàn)及制劑例的結(jié)果，上述例子用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不限定于此。
角膜病變的治愈效力試驗(yàn)使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)96-100(2001))，制作角膜病變模型。制成角膜病變模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)87-90(2004))，判定角膜病變的改善率。
(實(shí)驗(yàn)方法)使用雄性SD大鼠，給予戊巴比妥鈉實(shí)施全身麻醉，然后，摘除眼窩外淚腺，經(jīng)2個(gè)月誘發(fā)角膜病變。
然后，如下所述對(duì)誘發(fā)了角膜病變的大鼠給予E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸(化合物A)、Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(化合物B)、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉(化合物C)以及2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸(化合物D)。
化合物A滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物A(0.006％)的生理鹽水溶液，1日6次，滴眼7日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物B滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物B(0.006％)的生理鹽水溶液，1日6次，滴眼7日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物C滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物C(0.006％)的生理鹽水溶液，1日6次，滴眼7日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物D滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物D(0.002％)的生理磷酸緩沖液(PBS)水溶液，1日6次，滴眼7日(一組4只大鼠，8只眼)。
對(duì)照組中，在兩眼內(nèi)滴入生理鹽水或PBS，1日6次，滴眼7日(一組4只大鼠，8只眼)。
滴眼開(kāi)始7日后，用熒光素將角膜的病變部分染色。按下述基準(zhǔn)分別對(duì)角膜的上部、中部及下部的熒光素染色程度進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算上述各部分?jǐn)?shù)總和的平均值。
(判定基準(zhǔn))0未被染色1染色稀疏，各點(diǎn)狀的染色部分分離2染色為中等程度，點(diǎn)狀的染色部分一部分相鄰3染色密集，各點(diǎn)狀的染色部分鄰接(結(jié)果)以對(duì)照組(生理鹽水或PBS)的分?jǐn)?shù)平均值為基準(zhǔn)(改善率0％)算出的化合物A滴眼組、化合物B滴眼組、化合物C滴眼組的各改善率示于表1，化合物D滴眼組的改善率示于表2。需要說(shuō)明的是，分?jǐn)?shù)的平均值為8例的平均值。按照下面的計(jì)算式算出改善率。
改善率(％)＝{(對(duì)照組)-(本化合物)}/病變度×100病變度＝{(對(duì)照組)-(正常眼)}[表1]表1

*對(duì)照組用生理鹽水滴眼[表2]表2

*對(duì)照組用PBS滴眼(討論)如上述使用大鼠的藥理試驗(yàn)的結(jié)果所示，化合物A～D的羧酸化合物均顯著改善角膜病變。
下面給出使用化合物A～D的代表性制劑例。
處方例1100ml中化合物A 10mg氯化鈉900mg滅菌蒸餾水適量通過(guò)改變化合物A的添加量，可以調(diào)制濃度為0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼劑。
處方例2100ml中化合物B 100mg氯化鈉800mg磷酸氫二鈉100mg磷酸二氫鈉適量滅菌蒸餾水適量通過(guò)改變化合物B的添加量，可以調(diào)制濃度為0.003％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例3100ml中化合物C 50mg氯化鈉800mg磷酸氫二鈉100mg磷酸二氫鈉適量滅菌蒸餾水適量通過(guò)改變化合物C的添加量，可以調(diào)制濃度為0.002％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例4100ml中化合物D 20mg氯化鈉800mg磷酸氫二鈉100mg磷酸二氫鈉適量滅菌蒸餾水適量通過(guò)改變化合物D的添加量，可以調(diào)制濃度為0.001％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例5100g中化合物C 0.3g液體石蠟 10.0g白色凡士林適量通過(guò)改變化合物C的添加量可以調(diào)制濃度為1％(w/w)、3％(w/w)的眼軟膏劑。
權(quán)利要求
1.一種角膜結(jié)膜病變治療劑，含有下述(1)～(4)的羧酸化合物及其鹽中的至少一種作為有效成分，(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，所述角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
3.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，所述治療劑的劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
4.一種角膜結(jié)膜病變的治療方法，所述方法為對(duì)患者給與治療有效量的下述(1)～(4)的羧酸化合物及其鹽中的至少一種，(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
5.如權(quán)利要求4所述的治療方法，其中，所述角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
6.如權(quán)利要求4所述的治療方法，其中，所述治療劑的劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
7.下述(1)～(4)的羧酸化合物及其鹽中的至少一種在制備角膜結(jié)膜病變治療劑中的用途，(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
9.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述治療劑的劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于探索E－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]－4－苯基丁酸、Z－2－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]－2－(4－苯氧基苯基)乙酸、2－[2－丙基－3－[3－[2－乙基－4－(4－氟苯基)－5－羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、2(S)－甲氧基－3－[4－[3－(4－苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸或上述化合物的鹽的新型醫(yī)藥用途。上述羧酸化合物或其鹽均對(duì)角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，可有效用作干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。
文檔編號(hào)A61P27/02GK101014332SQ20058003019
公開(kāi)日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者中村雅胤, 平井慎一郎, 柴垣圭一 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社