專利名稱：Dpp－iv抑制劑與調(diào)節(jié)5－h(huán)t的制作方法
幾年來，已知5-羥色胺調(diào)節(jié)多種哺乳動(dòng)物模型的胃腸道(GI)的蠕動(dòng)。在二十世紀(jì)八十年代中期，鑒定出了幾種5-HT3受體亞型特異性的拮抗物，并且當(dāng)前它們在癌癥治療中用作抗嘔吐劑。最近，還對(duì)于5-HT3拮抗物用于腸易激惹綜合征“IBS”的治療進(jìn)行了研究。
許多胃腸綜合征與5-羥色胺的產(chǎn)生和作用相關(guān)，并在其在世界上非常龐大的人群中發(fā)生相當(dāng)普遍。一些非常熟知的腸胃病癥、綜合征或疾病是IBS、胃食管反流病(“GERD”)和消化不良。
IBS是伴隨有腹痛、腹脹和腸功能改變的慢性病，據(jù)估計(jì)人群中有多達(dá)10-20％受累及。有時(shí)，疾病指激惹性結(jié)腸、痙攣性結(jié)腸、痙攣性結(jié)腸炎或粘液性結(jié)腸炎。后兩個(gè)幾乎是誤稱，因?yàn)榻Y(jié)腸炎意味著結(jié)腸的炎癥，并且炎癥的缺乏是IBS診斷中的確定觀察之一。IBS的病因未知，但是牽涉眾多因素，例如飲食、生活方式、抑郁、焦慮、感染和無關(guān)的炎癥疾病，這包括導(dǎo)致中樞神經(jīng)元致敏和腸神經(jīng)元敏化的早期損傷。幾乎所有的當(dāng)前用于治療IBS的藥物不具有顯著的療效。
GERD是伴隨有胃容物通過下食管括約肌反流至食道的疾病。GERD的特征在于心痛、腹脹、腹痛、上腹部疼痛、早飽、惡心、反流、腹氣脹和嘔吐癥狀。反流被認(rèn)為是由于一過性下食管括約肌松弛發(fā)作增加而發(fā)生，導(dǎo)致胃容物進(jìn)入食道。
消化不良也是一個(gè)健康問題。與慢性消化不良癥狀的患者有關(guān)的最常見疾病是GERD、十二指腸潰瘍或胃潰瘍以及其它診斷(例如功能性/非潰瘍性消化不良、膽囊或肝臟疾病)。
這些病癥或疾病的特征在于動(dòng)力、敏感性、分泌改變和/或幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染以及潛在的心理癥狀加劇(通常下意識(shí))。目前，僅少數(shù)藥物在治療例如功能性消化不良中具有顯著臨床效果，其中一些在人體中還具有多種副作用。
GLP-1衍生物還描述于專利申請(qǐng)US 2003216292中，其可有效治療胃腸紊亂。
因此，需要調(diào)節(jié)GI動(dòng)力、敏感性和分泌變化或者使其正常化并且需要對(duì)治療每年累及數(shù)百萬人群的多種胃腸紊亂具有廣泛臨床效果的活性劑或治療法。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含至少一種如下所定義的與5-HT3或5-HT4受體相互作用的活性劑和如下所定義的作為共活性劑(co-agent)的DPP-IV抑制劑的組合具有有益的效果并可用于治療胃腸動(dòng)力、敏感性和/或分泌改變和/或腹部紊亂和可以通過DPP-IV抑制治療的病癥/紊亂。該組合也用于調(diào)節(jié)、穩(wěn)定和正?；c胃動(dòng)力、敏感性和/或分泌改變和/或腹部紊亂。
因此，本發(fā)明涉及組合，其包含(i)DPP IV抑制劑或其可藥用鹽，和(ii)至少一種選自與5-HT3相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑的治療劑或其可藥用鹽的治療劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及組合，例如組合的制劑或藥物組合物，其分別包含DPP IV抑制劑或其可藥用鹽以及至少一種選自a)與5-HT3受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽和b)與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑以及至少一種另外的可藥用載體。
優(yōu)選地，組合是藥物組合物或組合的藥物制劑。
在該藥物組合物中，組合伙伴(i)和(ii)可以以組合的單位劑量形式或者以兩個(gè)分開的單位劑量形式共同施用、一前一后施用或者分別使用。單位劑量形式也可以是固定的組合。
術(shù)語“至少一種治療劑”意味著，除了DPP IV抑制劑之外也可以組合一種或多種(例如兩種，此外三種)根據(jù)本發(fā)明指定的活性成分。優(yōu)選地，組合伙伴是a)或b)或者一種組合伙伴選自a)且一種組合伙伴選自b)。
術(shù)語“DPP-IV抑制劑”意思是指對(duì)DPP-IV和功能相關(guān)酶的酶活性表現(xiàn)出例如1-100％或20-80％抑制并且特別地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素樣肽、腸抑胃肽、組氨酸甲硫氨酸肽、P物質(zhì)、Y神經(jīng)肽和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-IV抑制劑進(jìn)行治療延長了肽底物作用的持續(xù)時(shí)間并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列與所公開的本發(fā)明相關(guān)的生物學(xué)活性。
如本文所使用的術(shù)語“DPP-IV”旨在指二肽基肽酶IV，也稱作CD26。DPP-IV是屬于在脯氨酸/丙氨酸后斷裂的氨基二肽酶族中的絲氨酸蛋白酶，其特異性地從在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白質(zhì)上去除兩個(gè)N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰島激素-胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代謝。GLP-1和GIP只有在其完整形式時(shí)才具有活性；移去其N-端兩個(gè)氨基酸則失活。
體內(nèi)施用合成性DPP-IV抑制劑阻止GLP-1和GIP的N-端降解，導(dǎo)致這些激素的血漿濃度較高、胰島素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。
術(shù)語“DPP-IV抑制劑”旨在指對(duì)DPP-IV和功能相關(guān)酶的酶活性表現(xiàn)出例如1-100％或20-80％抑制并且特別地保持底物分子作用的分子，包括但不限于GLP-1、GIP、組氨酸甲硫氨酸肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-IV抑制劑進(jìn)行治療延長了肽底物作用的持續(xù)時(shí)間并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列與所公開的本發(fā)明相關(guān)的生物學(xué)活性。
為此目的，測試了化合物抑制純化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。簡而言之，通過CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-對(duì)硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在體外(in vitro)測量其活性。DPP-IV對(duì)Gly-Pro-pNA的切割釋放產(chǎn)物對(duì)硝基苯胺(pNA)，其出現(xiàn)速率與酶活性成正比。通過特異性的酶抑制劑抑制酶活性，減緩pNA的產(chǎn)生。抑制劑與酶之間作用越強(qiáng)，pNA的產(chǎn)生速率越慢。因此對(duì)pNA積累速率的抑制程度是酶抑制強(qiáng)度的直接度量。用分光光度計(jì)測量PNA的積累。通過固定量的酶與幾種不同濃度的抑制劑和底物溫育來測定每一化合物的抑制常數(shù)Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制劑”還旨在包含其活性代謝物及前體藥物，例如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物，活性“代謝物”是DPP-IV抑制劑代謝時(shí)所產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物?！扒绑w藥物”是經(jīng)代謝產(chǎn)生DPP-IV抑制劑或經(jīng)代謝成為同樣是DPP-IV抑制劑的代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑已為本領(lǐng)域所知。例如，DPP-IV抑制劑一般并特定描述于例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于如下專利申請(qǐng)WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及實(shí)施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述實(shí)施例；WO02/068420，尤其是在實(shí)施例I至LXIII中具體所列的全部化合物及所述的相應(yīng)類似物，更優(yōu)選的化合物是在報(bào)道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是實(shí)施例1至13；US 2003096846，尤其是具體描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是實(shí)施例1至33；WO0168603，尤其是實(shí)施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是實(shí)施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是實(shí)施例1至118；WO 02083109，尤其是實(shí)施例1A至1D；WO 030003250，尤其是實(shí)施例1至166、最優(yōu)選實(shí)施例1至8；WO 03035067，尤其是實(shí)施例中所述的化合物；WO03035057，尤其是實(shí)施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是實(shí)施例1至450；WO 99/46272，尤其是權(quán)利要求12、14、15和17的化合物；WO0197808，尤其是權(quán)利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是實(shí)施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是實(shí)施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是實(shí)施例1至712；EP1245568，尤其是實(shí)施例1至7；EP1258476，尤其是實(shí)施例1至32；US 2003087950，尤其是所述實(shí)施例；WO 02/076450，尤其是實(shí)施例1至128；WO 03000180，尤其是實(shí)施例1至162；WO 03000181，尤其是實(shí)施例1至66；WO 03004498，尤其是實(shí)施例1至33；WO 0302942，尤其是實(shí)施例1至68；US 6482844，尤其是所述實(shí)施例；WO 0155105，尤其是實(shí)施例1和2中所列的化合物；WO0202560，尤其是實(shí)施例1至166；WO 03004496，尤其是實(shí)施例1至103；WO 03/024965，尤其是實(shí)施例1至54；WO 0303727，尤其是實(shí)施例1至209；WO 0368757，尤其是實(shí)施例1至88；WO 03074500，尤其是實(shí)施例1至72、實(shí)施例4.1至4.23、實(shí)施例5.1至5.10、實(shí)施例6.1至6.30、實(shí)施例7.1至7.23、實(shí)施例8.1至8.10、實(shí)施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是實(shí)施例1至53；WO 02062764，尤其是實(shí)施例1至293，優(yōu)選地是實(shí)施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異喹啉基}氧}乙酰胺鹽酸鹽)；WO 02308090，尤其是實(shí)施例1-1至1-109、實(shí)施例2-1至2-9、實(shí)施例3、實(shí)施例4-1至4-19、實(shí)施例5-1至5-39、實(shí)施例6-1至6-4、實(shí)施例7-1至7-10、實(shí)施例8-1至8-8、第90頁中的實(shí)施例7-1至7-7、第91至95頁中的實(shí)施例8-1至8-59、實(shí)施例9-1至9-33、實(shí)施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、實(shí)施例1至121的化合物，優(yōu)選地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是實(shí)施例1至320；以及US 2003096857和WO 2004/052850，尤其是具體描述的化合物，如實(shí)施例1至42和權(quán)利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如實(shí)施例1至181和權(quán)利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具體描述的化合物，如表A中所列的化合物，優(yōu)選地是表B中所列的化合物，優(yōu)選地是化合物I至XXXXVII或權(quán)利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具體描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或權(quán)利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具體描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和類似物1至140、或Beispiele 2和類似物1至174、或Beispiele 3和類似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和類似物1至5、或Beispiele7和類似物1-3、或Beispiele 8和類似物1、或Beispiele9、或Beispiele10和類似物1至531，更優(yōu)選的是權(quán)利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166，優(yōu)選地是實(shí)施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具體描述的化合物，如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具體描述的化合物，如實(shí)施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166，優(yōu)選地是實(shí)施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具體描述的化合物，如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具體描述的化合物，如實(shí)施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166，優(yōu)選地是實(shí)施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具體描述的化合物，如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具體描述的化合物，如實(shí)施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具體描述的化合物，如實(shí)施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具體描述的化合物，優(yōu)選地是第9頁至13頁中所列的化合物，最優(yōu)選地是實(shí)施例1至46的化合物，并且更優(yōu)選地是實(shí)施例9的化合物；美國專利號(hào)6,395,767，優(yōu)選地是實(shí)施例1至109的化合物，最優(yōu)選地是實(shí)施例60的化合物；2001年2月16日提出的美國申請(qǐng)系列號(hào)09/788,173(代理人申請(qǐng)LA50)，尤其是所述實(shí)施例；WO99/38501，尤其是所述實(shí)施例；WO99/46272，尤其是所述實(shí)施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、異亮氨酰-噻唑烷、異亮氨酰-吡咯烷以及異亮氨酰-噻唑烷和異亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸鹽(fumar salt)。
更優(yōu)選的DPP-IV抑制劑包括公開于美國專利號(hào)6124305和US6107317、國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 95153 09和WO 9818763中的具體實(shí)例。
在每一情況下，尤其在化合物權(quán)利要求和實(shí)際應(yīng)用實(shí)例的終產(chǎn)品的情況下，將終產(chǎn)品、藥物制劑和權(quán)利要求的主旨在此處引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些公布的參考。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9819998公開了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
已公布的專利申請(qǐng)WO 0034241和已公布的專利US 6110949分別公開了N-取代金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制劑尤其是權(quán)利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制劑。具體而言，這些申請(qǐng)描述了化合物1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷(也稱作LAF237或維格列汀)。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的氫基酸2-氰基吡咯烷酰胺。公布的專利申請(qǐng)WO 9529691公開了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相關(guān)結(jié)構(gòu)的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制劑尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制劑。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制劑尤其是在實(shí)施例1和權(quán)利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制劑。
WO01/52825特別公開了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙?；?-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制劑尤其是在實(shí)施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制劑。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9925719公開了通過培養(yǎng)鏈霉菌(Streptomyces)微生物制備的DPP-IV抑制劑sulphostin。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9938501公開了N-取代的4至8原子數(shù)的雜環(huán)。目的DPP-IV抑制劑尤其是在實(shí)施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制劑。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。目的DPP-IV抑制劑尤其是在權(quán)利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制劑。
已公布的專利申請(qǐng)WO 9967278和WO 9967279公開了DPP-IV前體藥物及形式為A-B-C的抑制劑，其中C為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的DPP-IV抑制劑。
其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是公開于專利申請(qǐng)WO 03/057200第14至27頁中的式I、II或III化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是在第28和29頁中具體描述的那些化合物。
將上述專利文件(此處引用作為參考)中公開的任何物質(zhì)視為有效的DPP-IV抑制劑用于在實(shí)施本發(fā)明中使用。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳?；u胺或其可藥用鹽。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲?；蛘呃缬傻图?jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或優(yōu)選的硝基單取代或雙取代的苯甲?；?。肽基部分優(yōu)選地包含2個(gè)α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中與羥胺的氮原子直接連接的那個(gè)氨基酸優(yōu)選地是脯氨酸。
優(yōu)選地，N-肽基-O-芳?；u胺是如下式VII化合物或其可藥用鹽， 其中j是0、1或2；Rε1代表天然氨基酸側(cè)鏈；并且Rε2代表低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或硝基。
在本發(fā)明一個(gè)極優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-肽基-O-芳酰基羥胺是如下式VIIa化合物或其可藥用鹽
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳?；u胺及其制劑由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142頁，特別是第130-132頁中描述。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨?；邕蛲椤-氨?；量┩?、L-別異亮氨酰噻唑烷、L-蘇型-異亮氨酰吡咯烷，和L-別異亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其藥用鹽。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制劑，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制劑，其公布此處引用作為參考，尤其是所述的DPP-IV抑制劑。
另一個(gè)優(yōu)選的抑制劑是公開于WO 2001068603或美國專利號(hào)6,395,767(實(shí)施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知為專利申請(qǐng)WO 2004/052850第2頁式M所圖示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸鹽(1∶1)和專利申請(qǐng)WO 2004/052850第3頁式M中圖示的相應(yīng)游離堿(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羥基三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)?；衔顱MS-477118又稱作saxagliptin。
另一個(gè)優(yōu)選的抑制劑是公開于WO 03/002531(實(shí)施例9)中的化合物GSK23A，又稱作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧芐基)磺酰]-3-甲基丁?；?-4-氟代吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。
FE-999011作為化合物編號(hào)18描述于專利申請(qǐng)WO 95/15309第14頁。
P32/98(CAS編號(hào)251572-86-8)又稱作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作如下所示的3-[(2S，3S)-2-氫基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物， 并且描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes 1998，47，1253-1258中，并且該公司還描述了化合物P93/01。
本發(fā)明的另一些極優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在國際專利申請(qǐng)WO02/076450(尤其是實(shí)施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。優(yōu)選的化合物是如下式化合物21e(表1) 另一些優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請(qǐng)WO 2004/037169(尤其是在實(shí)施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在實(shí)施例1至293中描述的那些，更優(yōu)選的是在第7頁描述的化合物3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2--二氫-6-異喹啉基]氧}乙酰胺)以及專利申請(qǐng)WO2004/024184中(尤其是在參考實(shí)施例1至4中)。
另一些優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請(qǐng)WO 03/004498，尤其是實(shí)施例1至33中，并且最優(yōu)選地是由實(shí)施例7描述的如下式化合物，也稱作MK-0431或Sitagliptin 優(yōu)選的DPP-IV抑制劑還描述于專利申請(qǐng)WO 2004/037181，尤其是實(shí)施例1至33中，并且最優(yōu)選地是權(quán)利要求3至5中所述的化合物。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是N-取代金剛烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨?；量┩?、L-別異亮氨酰噻唑烷、L-蘇型-異亮氨酰吡咯烷和L-別異亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其藥用鹽。
最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-蘇型異亮氨酰噻唑烷(根據(jù)Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧}乙酰胺及任選的其藥用鹽。-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷分別具體地公開于WO 98/19998的實(shí)施例3和WO 00/34241的實(shí)施例1中。DPP-IV抑制劑P32/98(見上)具體描述于Diabetes，1998，47，1253-1258。[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷可如WO 98/19998第20頁中或如WO 00/34241中所述進(jìn)行配制。
特別優(yōu)選的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2-(S)-氰基-吡咯烷而鹽酸鹽(DPP728)(也稱作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽) 特別是其二鹽酸鹽和單鹽酸鹽；以及下式的1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-，(S)(又稱作(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或維格列汀) 以及L-蘇型異亮氨酰噻唑烷(根據(jù)Probiodrug的化合物代碼如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氫-6-異喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧}乙酰胺及任選地其藥用鹽。
DPP728和LAF237分別具體地公開于WO 98/19998的實(shí)施例3和WO 00/34241的實(shí)施例1中。DPP-IV抑制劑P32/98(見上)具體在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20頁或WO 00/34241或國際專利申請(qǐng)?zhí)朎P2005/000400(申請(qǐng)?zhí)?中所述進(jìn)行配制。
特別優(yōu)選的是具有口服活性的DPP-IV抑制劑。
將上述專利文件或科學(xué)出版物(此處引用作為參考)中公開的任何物質(zhì)視為有效的DPP-IV抑制劑用于在實(shí)施本發(fā)明中使用。
在每一情況下，尤其在化合物權(quán)利要求和實(shí)際應(yīng)用實(shí)例的終產(chǎn)品的情況下，將終產(chǎn)品、藥物制劑和權(quán)利要求的主旨此處引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些公布的參考。
與5-HT4受體相互作用的活性劑包括5-HT4受體部分激動(dòng)劑、5-HT4受體激動(dòng)劑、5-HT4受體拮抗物或5HT3與5HT4雙激動(dòng)劑。
代表性的5-HT4受體部分激動(dòng)劑包括但不限于美國專利號(hào)5510353中所述的化合物，尤其是實(shí)施例1至117，其具有弱于5-羥色胺的內(nèi)在活性(該參考文獻(xiàn)的相應(yīng)主題在本說明書中引入作為參考)。
如5-HT4受體部分激動(dòng)劑的優(yōu)選化合物是例如US 5510353中描述的那些，其中R1是H，Z是-CH＝并且R5是OH或C1-6烷氧基。
5-HT4受體部分激動(dòng)劑的另外實(shí)例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-甲磺酰氨基]乙基-4-哌啶基)-1-丙酮)。
在US 5510353中描述的特別優(yōu)選的化合物是游離形式或可藥用鹽形式的下式化合物
該化合物的化學(xué)名為3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基氨基胍(pentylcarbazimidamide)，也稱作替加色羅(tegaserod)并且商標(biāo)為ZELMAC和ZELNORM。其作為實(shí)施例13描述于美國專利號(hào)5510353和歐洲專利號(hào)505322中，并作為5-HT4受體部分激動(dòng)劑而公開。其還以下面的互變異構(gòu)體形式存在 或者 它們包括在本發(fā)明之內(nèi)。優(yōu)選的鹽形式是馬來酸氫。
在組合中作為共活性劑的5-HT4受體激動(dòng)劑包括可以在靜止/休眠條件下激活5-HT4受體的任何化合物。這些化合物包括但不限于EP-B1-0505322中公開的式I化合物、西沙必利(cisapride)、去甲西沙必利(norcisapride)、倫扎必利、扎考必利、莫沙必利(mosapride)、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-取代哌啶-4-基)苯甲酰胺(稱作Y-34959)；SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU-1、BIMU-8和(S)-RS56532、US專利申請(qǐng)?zhí)?0040127514(尤其是實(shí)施例1至22)或者US專利申請(qǐng)?zhí)?0040122043(尤其是實(shí)施例1至9)或者US專利申請(qǐng)?zhí)朥S20040034226(尤其是實(shí)施例1是30)或者美國專利號(hào)6624162(尤其是實(shí)施例1至30)中所述的化合物。多種咪唑吡啶5-HT4受體調(diào)節(jié)物化合物描述于在2001年10月22日提出的美國申請(qǐng)?zhí)?0/343,371中。西沙必利、順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲酰胺用作胃動(dòng)力促進(jìn)劑(見A.Reyntjens等人，Drug Div.Res.，8，251(1986)以及Curr.Ther.Res.，36，1029-1070(1984))?；衔镆陨唐访鸄CENALIN、PREPULSID、RISAMOL、PULSAR和PROPULSIN投放國際市場。
優(yōu)選的一組5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑是具有選擇性的那些；選擇性意味著化合物不會(huì)充分結(jié)合或刺激5-HT3受體亞型。例如，替加色羅既不結(jié)合也不刺激5-HT3受體亞型。
用作組合1.1或1.2中的共活性劑或者組合1.3或1.4中的第一活性劑的5-HT4受體拮抗物包括結(jié)合如IUPHAR(Pharmacological Reviews，第44卷，第157-213頁，1994)所定義5-HT4受體并且不激活5-HT4受體且拮抗5-羥色胺效應(yīng)的化合物。測定化合物是否是5-HT4受體拮抗物的相關(guān)測試是B r.J.Pharm.，第1593-1599頁(1993)中所述的豚鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸測試或者在Arch.Pharmacol.，第343卷，第439-446頁(1991)所述的測試。代表性的5-HT4受體拮抗物包括例如哌波色羅；A-85380(Abbott Laboratories)(WO 94/08994)；SB 204070(SmithKline Beecham)(Drugs Fut，191109-1121，1994)；SB 207058(Exp.Opin.Invest.Drugs，3(7)767，1994)；SB 207710(Drug Data Report，15(10)949，1993)；SB 205800(Drug DataReport，15(10)949，1993)；SB 203186(Br.J.Pharmacol.，1101023-1030，1993)；N 3389(Nisshin Flour Milling)(Eur.J.Pharmacol.，271159，1994)；FK 1052(Fujisawa)(J.Pharmacol.Exp.Ther，265752，1993)；SC 56184(Searle)(R&D Focus，2(37)10，1993)；SC 53606(Searle/Monsanto)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2261339，1993)；DAU 6285(Boerhinger Ingelheim)(B r.J.Pharmacol.，105973，1992)；GR 125487(Glaxo)(Br.J.Pharmacol.，113 suppl.119P&120P，1994)；GR 113808(Br.J.Pharmacol.1101172，1993)；RS 23597(Syntex)(Bioorg Med.Chem.Lett.，4(20)2477，1994)；RS39604(B r.J.Pharmacol.，115，1087-1095，1995)；LY0353433(Eli Lilly Co.Ltd.)(J.Pharmacol.Exp.Ther，277(1)，97-104，1996)；和R59595(Eur.J.Pharmacol.，212，51-59，1992)。5-HT4受體拮抗物哌波色羅或SB-207266A還被推薦用于治療IBS。
5HT3與5HT4雙激動(dòng)劑包括倫扎必利(SmithKline Beecham)和E3620(Eisai)。還已知5HTIa激動(dòng)劑LY315535(Eli Lilly)。
與5-HT3受體相互作用的活性劑包括5-HT3受體拮抗物和5HT3與5HT4雙激動(dòng)劑。
5-HT3受體拮抗物包括例如EP29761中所述的西蘭司瓊；WO99/17755中所述的阿洛斯瓊；拉莫西??；阿扎西??；奧丹西??；多拉司瓊；雷莫司瓊；格雷西??；米氮平；吲地司瓊(indisetron)；來立司瓊(lerisetron)；Ro-93777；YM-114；他利克索；N-3389、扎考必利、西蘭司瓊、E-3620、林托必利(lintopride)、KAE-393、伊他司瓊(itasetron)、莫沙必利；多拉司瓊和托烷司瓊或者美國專利申請(qǐng)?zhí)朥S20030158221中所述的化合物(尤其是實(shí)施例1至30)。
在英國專利號(hào)2209335中尤其公開了化合物2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(現(xiàn)在稱作阿洛斯瓊)及其可藥用鹽、溶劑合物和可藥用等效物，特別是其鹽酸鹽。
具有可以在組合1.1或1.2中作為共活性劑或者在組合1.3中用作第一活性劑的5-HT3受體拮抗物和5-HT4受體激動(dòng)劑或拮抗物特征的化合物為例如西沙必利和去甲西沙必利；BIMU化合物，例如在Dumuis A.，等人，Naunyn Schmiedeber′s Arch.Pharmacol.，第343(3)卷，第245-251頁(1991)中所公開的BIMU1，BIMU8和DAU6215(也稱作伊他司瓊)；在Rizzi，CA.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第261卷，第412-419頁(1992)中公開的DAU-6236；以及DAU-6258(Turconi M，等人，J.Med.Chem.，第33(8)卷，第2101-2108頁(1990))、SDZ205-557(其為苯甲酸衍生物(酯)，Eglen R.M.等人，Proc.Br.Pharmacol.Soc，第149卷(1992))；倫扎必利；扎考必利；SB205149；SC53116；RS67333；RS67506；或者(S)-RS56532，林托必利。
所施用的與5-HT3受體相互作用的活性劑或者與5-HT4受體相互作用的活性劑的劑量通常取決于待治療受試者的健康狀況、所渴望的腸胃治療程度、同時(shí)治療的性質(zhì)和種類(如果有的話)以及治療頻率和所渴望的效果。通常，活性劑的劑量在大約0.001至大約50mg/kg受試者體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選從大約0.1至大約10mg/kg受試者體重/天范圍內(nèi)，以一次劑量或分開的劑量施用。然而，還需要取決于患者年齡、體重和種類以及預(yù)定施用途徑和待治療疾病或病癥的進(jìn)展和嚴(yán)重程度改變一般的劑量范圍。
在開展本發(fā)明方法中，所需要的與5-HT3受體相互作用的活性劑或與5-HT4受體相互作用的活性劑的日劑量會(huì)取決于例如施用模式和待治療病癥的嚴(yán)重性而變化。對(duì)于口服使用，指定日劑量范圍為大約1至大約200mg，例如2至30mg或2至24mg或2至12mg的活性劑，可以方便地一次施用或者以分開的劑量施用。
優(yōu)選的是組合，例如組合的制劑或藥物組合物，其分別包含DPP-IV抑制劑(優(yōu)選LAF237或其可藥用鹽)和第二活性劑，其中第二活性劑選自替加色羅、西沙必利、去甲西沙必利、倫扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或者每一種的可藥用鹽，尤其是馬來酸替加色羅。
此外，優(yōu)選的是組合，例如組合的制劑或藥物組合物，其分別包含DPP-IV抑制劑(優(yōu)選LAF237或其可藥用鹽)和一種選自西蘭司瓊、拉莫西隆、阿扎西隆、奧丹西隆、多拉司瓊、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司瓊、來立司瓊、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西蘭司瓊、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司瓊、莫沙必利；多拉司瓊和托烷司瓊或者每一種的可藥用鹽的活性劑。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽還可以以溶劑合物的形式使用，例如水合物或者包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
待組合的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿中心，則它可以形成酸加成鹽。如果期望，也可以形成具有額外存在的堿中心的相應(yīng)酸加成鹽。具有酸根(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。
所有這些已投放市場的產(chǎn)品可用于根據(jù)本發(fā)明的組合治療中。
通過通用名或商標(biāo)名標(biāo)識(shí)的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者從數(shù)據(jù)庫如PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相應(yīng)內(nèi)容特此引用作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性劑，并且基于這些參考還能夠制造這些活性劑和在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)測試模型中測試藥物適應(yīng)癥和特性。
更加令人驚奇的是以下實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即組合施用DPP IV抑制劑或其鹽和至少一種選自(i)至(ii)的治療劑不但導(dǎo)致了有益(特別是協(xié)同)的治療效果，而且還導(dǎo)致產(chǎn)生源自組合治療的額外益處以及與僅使用本文公開組合所用藥物活性化合物之一的單一治療相比更驚奇的有益效果。
通過建立測試模型并且特別是文中所描述的那些測試模型可見，DPP-IV抑制劑與至少一種選自(i)至(ii)的治療劑的組合導(dǎo)致更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下面所指出的疾病。具體而言，通過建立測試模型并且特別是文中所描述的那些測試模型可見，本發(fā)明的組合導(dǎo)致更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下面所指出的疾病。
如果同時(shí)治療的話，對(duì)于如文中所述的多種組合，不但產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)的有益(體別是協(xié)同)治療效果，而且還產(chǎn)生了源自同時(shí)治療的額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以及對(duì)腸易激惹綜合征、胃食管反流病、消化不良、糖尿病(特別是II型糖尿病)、IGT糖尿病相關(guān)疾病和病癥、IGT、肥胖癥的令人驚奇的有益效果。
術(shù)語“增強(qiáng)”意味著相應(yīng)的藥理學(xué)活性或治療效果分別增加。根據(jù)本發(fā)明的組合中的一種成分通過與根據(jù)本發(fā)明的另一種成分的共施用而增強(qiáng)意味著達(dá)到了比單獨(dú)一種成分所達(dá)到的效果更大的效果。
術(shù)語“協(xié)同的”意味著當(dāng)一起施用時(shí)藥物產(chǎn)生了大于單獨(dú)施用每一藥物所產(chǎn)生的效果之和的總的共同效果。
此外，對(duì)于人類患者，特別是老年人，記住同時(shí)(例如飯前)服用兩種片劑比在時(shí)間上錯(cuò)開(即根據(jù)更復(fù)雜的治療方案)服用兩種片劑更加方便和容易。更加優(yōu)選地，在文中所描述的所有情況下，將兩種活性成分作為固定組合(即作為一種片劑)施用。服用一種片劑在操作上甚至比在同一時(shí)間服用兩種片劑更容易。此外，在包裝上費(fèi)力也較少。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物測試模型來檢驗(yàn)上文和下文所指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
通過使用例如相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型，能夠證明通過施用根據(jù)本發(fā)明使用的活性劑的組合所實(shí)現(xiàn)的藥物活性。
根據(jù)本發(fā)明組合的增強(qiáng)胰島素分泌的特性可以通過在出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公開的方法測定。
這些參考文獻(xiàn)的相應(yīng)主題在本說明書中引用作為參考。
因此，根據(jù)本發(fā)明的組合可以用于預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病和紊亂。
因此，本發(fā)明的另一方面考慮了如下組合用于制造預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病和紊亂的藥物的用途，所述組合包含i)DPP IV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑。
此外，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病和紊亂的方法，其包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合有效量的組合和至少一種另外的可藥用載體，所述組合為DPP IV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑的組合。
此外，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩或治療選自能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病和紊亂的疾病或病癥的藥物組合物，其包含DPP IV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑的組合和至少一種另外的可藥用載體。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1.DPP IV抑制劑或其可藥用鹽用于制造預(yù)防、延緩或治療選自胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)的疾病和紊亂的藥物用途，所述的胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
2.預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病和紊亂的方法，其包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康腄PP IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種另外的可藥用載體。
3.預(yù)防、延緩或治療選自胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)的疾病和紊亂的方法，所述的胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛的疾病，所述方法包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康腄PP IV抑制劑或其可藥用鹽。
如上所述的方法或用途，其中疾病或病癥選自胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病癥、空腹血糖異常病癥、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化、糖尿病神經(jīng)病變、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、冠狀動(dòng)脈性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、血管再狹窄、皮膚和結(jié)締組織病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損、胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)，所述胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
最優(yōu)選地，疾病或病癥選自糖尿病、2型糖尿病、IGT和與糖尿病相關(guān)的疾病或病癥。
最優(yōu)選地，疾病或病癥選組腸易激惹綜合征(IBS)、胃食管反流病(GERD)、糖尿病性胃病、糖尿病性胃輕癱、慢性便秘和消化不良。
用于所述用途或方法的優(yōu)選組合在下文描述。
如本說明書所定義的“能通過DPP IV抑制劑抑制的疾病或病癥”包括但不限于胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病癥、空腹血糖異常病癥、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化、糖尿病神經(jīng)病變、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、冠狀動(dòng)脈性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、血管再狹窄、皮膚和結(jié)締組織病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。優(yōu)選地，“能通過DPP IV抑制劑抑制的疾病或病癥”選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病癥、空腹血糖異常病癥、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變和足部潰瘍。
如本文所使用的術(shù)語“有療效的”意味著在治療正在發(fā)展中的疾病、紊亂或病癥中有效果。
術(shù)語“預(yù)防性的”意味著對(duì)待治療疾病、紊亂或病癥發(fā)作或復(fù)發(fā)的預(yù)防。
如本文所使用的術(shù)語“延緩”意味著對(duì)處于待治療疾病前期或早期的患者進(jìn)行組合施用，所述患者為被診斷出相應(yīng)疾病的前期形式或者患者處于醫(yī)學(xué)治療狀況，或者處于意外情況(在該情況下相應(yīng)疾病會(huì)發(fā)展)。
如本文所使用的術(shù)語“組合的藥物制劑”意味著活性成分如替加色羅或馬來酸替加色羅和DPP-IV抑制劑(優(yōu)選LAF237)作為分開的實(shí)體同時(shí)、并行或相繼施用于患者，而無特定時(shí)間限制，其中此種施用提供了體內(nèi)兩種化合物的治療有效水平(優(yōu)選在同一時(shí)間)。例如，非固定的組合可以是兩種膠囊，每一種膠囊包含一種活性成分，而目的是實(shí)現(xiàn)用在身體內(nèi)的兩種活性成分共同對(duì)患者進(jìn)行治療。
優(yōu)選地，“可以通過與5-HT3或5-HT4受體的相互作用而抑制的疾病或病癥”是胃腸動(dòng)力、敏感性和/分泌改變的紊亂。
在本描述中，術(shù)語“治療”包括預(yù)防或防止性治療以及有療效性治療或抑制疾病性治療，包括對(duì)處于感染疾病危險(xiǎn)下的患者或者懷疑被感染疾病或病癥的患者以及患病的患者進(jìn)行治療。
如本文所使用的術(shù)語“胃腸動(dòng)力、敏感性和/分泌改變的紊亂”包括一種或多種累及從口至肛門的胃腸道的癥狀和病癥，其包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
如本文所使用的術(shù)語“腹部紊亂”包括累及下腹部的病癥，并且包括但不限于通過腸嗜鉻細(xì)胞功能、GI分泌、動(dòng)力、傳入和傳出纖維活性和/或腹部平滑肌細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)、穩(wěn)定和正?；委煹哪切┎“Y。
如本文所使用的術(shù)語“胃食管反流病”和“GERD”意味著通過胃內(nèi)容物反流到食道導(dǎo)致的那些病癥的出現(xiàn)和癥狀。這包括所有形式/表現(xiàn)形式的GERD，包括但不限于糜爛性和非糜爛性GERD、心痛和與GERD相伴的其它癥狀。
如本文所使用的術(shù)語“腸易激惹綜合征”和“IBS”意味著伴有不定程度腹痛、腹脹、便秘或腹瀉而沒有明顯腸炎癥的、與動(dòng)力、敏感性和分泌改變相關(guān)的功能紊亂，主要與小腸和大腸相關(guān)。
如本文所使用的術(shù)語“消化不良”意思是指這樣一種病癥，即其特征在于以上腹部疼痛、腹痛、腹脹、早飽、惡心、心痛和嘔吐癥狀作為主要胃腸功能紊亂和并發(fā)癥，但不排除這是由諸如潰瘍性疾病、闌尾炎、膽囊障礙或營養(yǎng)不良的紊亂造成的。
如本文所使用的術(shù)語“胃輕癱”意思是指由胃動(dòng)力異常(常表現(xiàn)為胃排空延遲)引起的胃的癱瘓。這也可以是諸如糖尿病、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、神經(jīng)性厭食或強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的疾病的并發(fā)癥。
如本文所使用的術(shù)語“便秘”意思是指這樣的病癥，即其特征在于源自諸如GI動(dòng)力改變、感覺或排泄功能改變、電解質(zhì)和水分分泌或重吸收的改變病癥的罕見和/或困難的糞便排泄。
如本文所使用的術(shù)語“腹瀉”意思是指這樣的病癥，即其特征在于源自諸如GI動(dòng)力改變、感覺或排泄功能改變、電解質(zhì)和水分分泌或重吸收的改變病癥的、伴有大體積的和迫切的頻繁糞便排泄。
術(shù)語“治療”包括與藥物處理相關(guān)的全部的治療性積極效果，包括降低、緩和以及減輕累及生物的癥狀或疾病。
優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的根據(jù)本發(fā)明組合的活性劑可以以任何順序如分開的(組合藥物制劑)或者以固定的組合同時(shí)或相繼施用。
在一定情況下，具有不同作用機(jī)制的藥物可以組合。然而，要考慮到具有不同作用模式但在相似范圍內(nèi)作用的藥物的任何組合不會(huì)必然產(chǎn)生具有有利效果的組合。
更加令人驚奇的是以下實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即根據(jù)本發(fā)明組合施用DPP IV抑制劑或其藥用鹽不但導(dǎo)致產(chǎn)生了有益(特別是增強(qiáng)或協(xié)同)的治療效果，還可以實(shí)現(xiàn)源自組合治療的獨(dú)立的、額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以及對(duì)糖尿病相關(guān)疾病和病癥的令人驚奇的有益效果(體重增加較低或者心血管副作用較少)。
疾病、紊亂或病癥涉及糖尿病(特別是2型糖尿病)，其包括但不限于糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病神經(jīng)病變、黃斑變性、冠狀動(dòng)脈性心臟病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌細(xì)胞死亡、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、下肢缺血性、血管再狹窄、足部潰瘍、內(nèi)皮功能障礙和/或動(dòng)脈硬化癥。
另外的益處是，可以使用待根據(jù)本發(fā)明組合的各個(gè)藥物的較低劑量以降低劑量(例如不但劑量常常較小而且使用頻率較低)或者減少副作用發(fā)生率。這與待治療患者的愿望和要求一致。
例如，已經(jīng)證明根據(jù)本發(fā)明的組合在治療糖尿病患者中或患有胃腸動(dòng)力、敏感性和/分泌改變紊亂的患者中提供了益處，例如降低了產(chǎn)生消極心血管事件的危險(xiǎn)，降低了產(chǎn)生副作用的危險(xiǎn)，控制體重增加(在糖尿病患者中)。
考慮到根據(jù)本發(fā)明所使用的DPP-IV抑制劑或與5-HT3或5-HT4受體的相互作用的活性劑的劑量的降低，在組合中存在相當(dāng)大的安全性(safetyprofile)，這使得其適合于一線治療。
如上文或下文所述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以任何順序(例如分開或作為固定組合)同時(shí)使用或相繼使用。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制劑和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑以本發(fā)明組合的形式，例如固定的組合或組合的制劑或部分試劑盒形式施用。
如本文所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，并且其中與5-HT4受體相互作用的活性劑優(yōu)選地選自替加色羅、西沙必利、去甲西沙必利、倫扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利或每種情況下的其可藥用鹽。
如本文所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2基氨基]乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷，并且其中與5-HT4受體相互作用的活性劑是替加色羅或其可藥用鹽，特別是馬來酸替加色羅。
如本文所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中與5-HT3受體相互作用的活性劑優(yōu)選地選自西蘭司瓊、拉莫西隆、阿扎西隆、奧丹西隆、多拉司瓊、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司瓊、來立司瓊、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西蘭司瓊、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司瓊、莫沙必利、多拉司瓊和托烷司瓊或者每一情況下的其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)DPP-IV抑制劑和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑一起施用時(shí)，此種組合可以相繼或同時(shí)施用，一般優(yōu)選同時(shí)施用。對(duì)于相繼施用，DPP-IV抑制劑和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑可以以任何順序施用。通常優(yōu)選口服施用。特別優(yōu)選口腹同時(shí)施用。然而，如果待治療的受試者不能吞咽或者口服吸收降低或不合意，則腸胃外施用或經(jīng)皮施用是合適的。當(dāng)DPP-IV抑制劑和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑相繼施用時(shí)，每次施用可以使用同一方法或不同方法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面是預(yù)防、延緩或治療疾病或病癥的根據(jù)本發(fā)明的試劑盒，其包含(a)一定數(shù)量的第一種單位劑量形式的DPP IV抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定數(shù)量的第二種等的單位劑量形式的、至少一種選自成分(i)至(ii)或者每一情況下的其可藥用鹽(根據(jù)需要)的治療劑；和(c)容納第一種、第二種等等單位形式的容器。
在一個(gè)其改變形式中，本發(fā)明同樣涉及“部分試劑盒”，例如在某種意義上說，根據(jù)本發(fā)明待組合的組分可以單獨(dú)施用或者通過使用具有可區(qū)別量的組分的不同固定組合施用，即同時(shí)施用或在不同時(shí)間點(diǎn)施用。于是可以同時(shí)或者在時(shí)間上交錯(cuò)施用部分試劑盒中的部分，即對(duì)于部分試劑盒中的任何部分可以在不同時(shí)間點(diǎn)以及以相同或不同時(shí)間間隔施用。優(yōu)選地，選擇這樣的時(shí)間間隔，即在組合使用部分中治療疾病或狀況的效果大于只使用任何一種組分所得到效果。
因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩或治療根據(jù)本發(fā)明的疾病或病癥的部分試劑盒，其包含(a)一定數(shù)量的第一種單位劑量形式的DPP IV抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定數(shù)量的以成分(a)至(b)的第二種或第三種或更多種分開單位形式的、至少一種選自與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑或每一情況下的其可藥用鹽(根據(jù)需要)的治療劑。
此外，本發(fā)明涉及商品包，其包含根據(jù)本發(fā)明的組合以及用于同時(shí)使用、分別使用或相繼使用的說明書。
在優(yōu)選的實(shí)施方案種，(商業(yè))產(chǎn)品是商品包，其包含作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的組合(以成分(a)或(b)的兩種或三種或更多種分開單位的形式)以及用于在延緩或治療本文所提到疾病中指導(dǎo)同時(shí)、分開或相繼施用任何組合的說明書。
本文提到的所有優(yōu)選方案適用于本發(fā)明的組合、組合物、用途、治療方法、“部分試劑盒”和商品包。
這些藥物制劑可以經(jīng)腸(例如口服)施用于恒溫動(dòng)物，還可以經(jīng)直腸或腸胃外施用于恒溫動(dòng)物，其中所述藥物制劑僅包含藥物活性組分或者包含藥物活性組分和常規(guī)藥物輔助物質(zhì)。例如，藥物制劑由大約0.1％至90％、優(yōu)選大約1％至大約80％的活性組分組成。用于經(jīng)腸或腸胃外以及經(jīng)眼施用的藥物制劑可以是例如單位劑量形式，諸如包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿劑。它們可以以本身已知的方式制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或凍干步驟。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過將活性化合物和固體賦型劑混合、將所得到的混合物制粒(如果期望的話)以及在加入適宜輔助物質(zhì)以后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片心(如果需要或必需的話)。
活性化合物的劑量取決于多種因素，諸如施用模式、恒溫動(dòng)物種類、年齡和/或個(gè)體狀況。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量是治療有效劑量，特別是商業(yè)可得的那些劑量。
正常情況下，對(duì)于體重為75kg的患者口服施用的適宜日劑量據(jù)估計(jì)為大約1mg至大約360mg。
活性化合物的劑量取決于多種因素，諸如施用模式、恒溫動(dòng)物物種、年齡和/或個(gè)體狀況。
藥物制劑可以以適宜劑量單位形式供應(yīng)，例如包含一定量(例如50mg)的與其它成分聯(lián)合有效的LAF237的膠囊劑或片劑。
如上文描述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于同時(shí)使用或者用于以任何次序相繼使用、用于分別使用和以固定組合使用。
因此，根據(jù)另一實(shí)施方案，DPP-IV抑制劑和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑優(yōu)選以固定的藥物組合物的形式施用，所述藥物組合物包含可藥用載體、媒介物或稀釋劑。因此，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可以和與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑作為固定組合以任何方便的口服、腸胃外或經(jīng)皮劑量形式施用。
待向大約70kg體重的溫血?jiǎng)游锶缛耸┯玫氖?I)的DPP-IV抑制劑的劑量，特別是在抑制DPP-IV酶中有效的劑量為每人每天大約3mg至大約3g，優(yōu)選大約10mg至大約1g，例如大約20mg至200mg，優(yōu)選分成1至4次單一劑量，單一劑量可以是同樣大小。通常，向兒童施用的劑量是成人的一半。每一個(gè)體所需的劑量可通過測定活性成分的血清濃度來檢測并調(diào)整至最佳水平。每一成人患者的單一劑量包含10、40或100mg。
(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷的每日劑量優(yōu)選為10和150mg之間，最優(yōu)選地在25和150mg、25和100mg或者25和50mg或者50-100之間。如口服劑量的優(yōu)選實(shí)例是25、30、35、45、50、55、60、80或100mg?；钚猿煞值膽?yīng)用可每天三次，優(yōu)選每天一次或兩次。
本文所提到的與5-HT3受體和/或5-HT4受體相互作用的活性劑優(yōu)選以本文和先前技術(shù)所述的適宜劑量單位形式提供，例如包含治療有效量(大約2至大約200mg)的膠囊劑或片劑?；钚猿煞值膽?yīng)用可每天三次，優(yōu)選每天一次或兩次。對(duì)于固定組合可以選擇相同的優(yōu)選劑量。
在實(shí)施本發(fā)明方法中所需的替加色羅日劑量可以取決于施用模式和待治療病癥的嚴(yán)重性而變化。對(duì)于口服施用，所指出的活性劑的日劑量范圍為大約1至大約30mg，例如2至24mg或者2至12mg，可方便地一次施用或者分開劑量施用。用于遞送替加色羅的優(yōu)選蓋倫制劑描述于國際專利申請(qǐng)WO2003053432(尤其是實(shí)施例1至3)和WO 00/10526中，其在此處引用作為參考。
相應(yīng)劑量可以在例如早晨、中午或晚上服用。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及本文所述的組合、用途或方法，其中組合包含或者在方法中每日施用i)25和150mg或者50和100mg之間的維格列汀，和ii)1和30mg或者2和12mg之間的替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及本文所述的組合、用途或方法，其中組合包含或者在方法中每日施用
-50mg維格列汀和2mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽；-50mg維格列汀和6mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽；-50mg維格列汀和12mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽；-100mg維格列汀和2mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽；-100mg維格列汀和6mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽；-100mg維格列汀和2mg替加色羅或任何情況下的其可藥用鹽。
優(yōu)選地，在自由組合的情況下，優(yōu)選的是已經(jīng)批準(zhǔn)并投放市場的市場產(chǎn)品的那些劑量。
特別優(yōu)選的是低劑量組合。
為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明(但不限制本發(fā)明)，提供了下列實(shí)施例。
實(shí)施例1替加色羅和LAF237對(duì)腸胃和結(jié)腸動(dòng)力的藥效學(xué)影響動(dòng)物準(zhǔn)備在這些實(shí)驗(yàn)中使用Beagle犬。在氟烷麻醉下，將根據(jù)Pascaud等(Am.J.Physiol.，1978，235E532-E538)建造的四應(yīng)變測量傳感器縫合在距幽門5cm的竇粘膜、距幽門10cm的十二指腸、距Treitz韌帶50cm的空腸以及距回腸-結(jié)腸連接處10cm的近端結(jié)腸中。將每一個(gè)傳感器的記錄軸與腸的橫軸平行縫合，以測量環(huán)肌層的收縮力。將應(yīng)變測量電線的游離端從皮下抽出暴露在背部肩胛骨之間。
記錄在植入前將每一個(gè)應(yīng)變測量器校準(zhǔn)。記錄通過傳感器檢測到的機(jī)械活性。按照Hachet等(J.Pharmacol.Meth.(1986)16171-180)的技術(shù)測定竇、十二指腸、空腸和結(jié)腸的動(dòng)力指數(shù)。所計(jì)算出的動(dòng)力指數(shù)對(duì)應(yīng)于30分鐘間隔內(nèi)的基線曲線和收縮曲線間的面積。
研究設(shè)計(jì)將犬分組。每組接受如下方案之一1)安慰劑，2)替加色羅，3)LAF237，4)替加色羅+LAF237。在餐前30分鐘向禁食(自由飲水)的犬口服施用不同劑量的化合物和安慰劑。在餐前30分鐘開始向禁食(自由飲水)的犬靜脈灌注不同劑量的化合物和安慰劑(媒介物)。從攝食開始記錄胃腸和結(jié)腸動(dòng)力并且總共記錄6小時(shí)。
數(shù)據(jù)分析在竇、十二指腸、空腸和結(jié)腸水平測定了與不同化合物/不同施用相關(guān)的餐后6小時(shí)內(nèi)的動(dòng)力指數(shù)變化。
與安慰劑以及單獨(dú)施用的任何化合物相比，替加色羅和LAF237的組合可以顯著增加胃腸和結(jié)腸的動(dòng)力。
實(shí)施例2替加色羅和LAF237對(duì)于胃和結(jié)腸對(duì)膨脹的敏感性以及腸的肌肉緊張性(使用恒壓膨脹)的影響1.胃敏感性與緊張性使用幾組體重200-250g的Wistar大鼠。為了進(jìn)行手術(shù)，將動(dòng)物腹膜內(nèi)注射(ip)0.3ml乙酰丙嗪(0.5mg/kg)并腹膜內(nèi)注射0.3ml氯胺酮麻醉。
將動(dòng)物置于仰臥位，在xypho-ombilical剖腹之后將胃安裝上一個(gè)持久充氣囊，該充氣囊與導(dǎo)入大彎上距胃食道連接處1cm處的瘤胃上部的管連接。將腹部閉合后，將大鼠置于俯臥位，并且使用Ruckebusch和Fioramonti，Gastroenterol.681500-1508，1975所述的技術(shù)將一組3個(gè)不銹鋼電極(長1m-直徑270μm)植入頸部肌肉中。電極的游離端和充氣囊的導(dǎo)管從頸背部穿出并用系在皮膚上的玻璃管保護(hù)起來。
使用電子恒壓器將胃恒壓膨脹(Hachet等人，Gastroenterol Clin Biol，1993，17，347-351)。充氣囊(長度5.0-5.5cm)由無儲(chǔ)池的安全套制成，并且與聚乙烯管(內(nèi)徑和外徑分別為1.0和1.8mm，長度80cm)縫合在一起。將管的末端鉆孔以便容易地將充氣囊排空。
手術(shù)10天后，使用腦電圖儀(Reega VIII，Alvar，Paris，F(xiàn)rance)以2.4cm/分鐘的記錄速度記錄肌電圖。使用短時(shí)間的放大常數(shù)以選擇性記錄峰脈沖(0.03s)。通過積分電路每20s總計(jì)一下肌電活性，并用計(jì)算機(jī)自動(dòng)作圖。
在有害的胃膨脹下，鼠伸長其身體并抬起頭和/或?qū)㈩^轉(zhuǎn)向左側(cè)和右側(cè)以觀察其側(cè)面。頸部肌肉收縮并且記錄肌電信號(hào)。此外，恒壓器與電位記錄器相連以持久記錄胃內(nèi)壓力。
將動(dòng)物分組。在對(duì)照記錄30分鐘之后，動(dòng)物接受下列方案之一1)安慰劑，2)替加色羅，3)LAF237，4)替加色羅+LAF237。
30分鐘之后開始開展胃膨脹實(shí)驗(yàn)。頸部肌肉的肌電活性(EANM)與身體姿勢變化相關(guān)，并且肌電活性與胃膨脹引起的疼痛成比例。在連續(xù)10分鐘內(nèi)總計(jì)每20s進(jìn)行積分的數(shù)值。對(duì)于膨脹的每一階段，使用下式確定頸部的活性 疼痛閾值決定為頸部肌肉電活性增加＞100％。
在電位記錄器上胃容積被測定為膨脹每階段的最大容積。疼痛閾值和胃容積以平均值±SEM的形式給出，對(duì)于非配對(duì)數(shù)值使用Student T檢驗(yàn)比較數(shù)值。
與安慰劑和任何單獨(dú)施用的化合物相比，替加色羅和LAF237的藥物組合顯著降低了與胃膨脹相關(guān)的胃疼痛并提高了胃的緊張性。
2.結(jié)腸直腸敏感性和緊張性使用恒壓膨脹方法研究替加色羅和LAF237對(duì)直腸或結(jié)腸緊張性和疼痛的影響，恒壓膨脹通過以階梯方式在連續(xù)5分鐘內(nèi)提高壓力實(shí)現(xiàn)。對(duì)于每一壓力測量了容積并估計(jì)緊張性的變化。
使用體重220-250g并單獨(dú)飼養(yǎng)的Wistar大鼠。將動(dòng)物腹膜內(nèi)注射(ip)0.5mg/kg乙酰丙嗪并腹膜內(nèi)注射100mg/kg氯胺酮麻醉。準(zhǔn)備使用Ruckebusch和Fioramonti(1975)所述的技術(shù)進(jìn)行肌電圖記錄。將鎳鉻合金電線電極對(duì)(長60cm，直徑80μm)植入側(cè)向距白線(white line)2cm的腹部條紋肌中。電極的游離端和充氣囊的導(dǎo)管從頸背部穿出并用系在皮膚上的玻璃管保護(hù)起來。
在手術(shù)8天后開始記錄肌電圖(時(shí)間常數(shù)0.03秒)。肌電活性的兩極記錄使用腦電圖儀進(jìn)行，記錄從直腸膨脹前30分鐘開始一直記錄1小時(shí)。
為了防止在膨脹過程中由于運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)記錄假象，將大鼠在膨脹之前3天適應(yīng)于聚丙烯管道中，在該管道中開展膨脹和EMG記錄。由安全套構(gòu)成的充氣囊(4cm)導(dǎo)入距肛門5cm的直腸內(nèi)并且固定在尾基部。充氣囊與恒壓器相連，用15、30、45和60mmHg壓力下的空氣逐漸向充氣囊充氣，每一壓力下使用5分鐘。
在腹膜內(nèi)注射1)安慰劑、2)替加色羅、3)LAF237、4)替加色羅+LAF237之前10分鐘，將各組大鼠分別進(jìn)行恒壓膨脹操作。將每一5分鐘階段內(nèi)出現(xiàn)的腹部峰脈沖數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過兩因素ANOVA之后的Student t檢驗(yàn)和配對(duì)數(shù)值比較進(jìn)行。P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所給出的直腸結(jié)腸容積數(shù)值為平均值±SEM以及使用Student T檢驗(yàn)(對(duì)于非配對(duì)數(shù)值)比較的數(shù)值。與安慰劑以及單獨(dú)施用的任何化合物相比，替加色羅和LAF237的藥物組合顯著降低了與直腸膨脹相關(guān)的直腸和結(jié)腸疼痛并提高了結(jié)腸直腸的緊張性。
實(shí)施例3用替加色羅和LAF237的組合治療非糜爛性GERD選擇用于研究的患者為這樣的患者，患者在進(jìn)行研究前的最近3個(gè)月內(nèi)以心痛(患有非糜爛性GERD的靶癥狀)為主要的上部胃腸癥狀并且具有在至少3天/周內(nèi)出現(xiàn)心痛的病史?；加蠫ERD并且內(nèi)窺鏡檢查無糜爛性食道炎的患者可以用于研究。在其它因素之中，不能用在進(jìn)入研究的基本階段(Day-14)前1個(gè)月內(nèi)用處方劑量的組胺H2-受體拮抗物(H2RAs)或PPIs治療的患者進(jìn)行研究，并且在進(jìn)入研究的基本階段前3個(gè)月內(nèi)持續(xù)使用PPIs的患者也不能用于研究。
研究由一周的篩選階段、兩周的無藥物基本階段和隨后八周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療階段構(gòu)成。在篩選階段(Day-21至Day-14)，用內(nèi)窺鏡檢查排除糜爛行食道炎的存在。在基本階段(Day-14至Day1)，在每天的日記中記錄患者的GERD癥狀。在該階段一開始，撤消治療GERD的藥物，例如H2Ras、PPIs、促動(dòng)力藥和其它禁止藥物并且指示患者在試驗(yàn)中不要改變飲食或生活方式。允許患者服用Maalox片劑作為控制其癥狀的挽救藥物。進(jìn)入雙盲階段的患者在最后一周基本階段的3天或更多天內(nèi)具有心痛病史。
在研究的雙盲、安慰劑對(duì)照階段，將患者隨機(jī)地平均分組。研究的該階段持續(xù)8周并且進(jìn)行12種治療。每組患者進(jìn)行下列治療之一1)安慰劑，2)替加色羅0.4mg/天，3)替加色羅1mg/天，4)替加色羅4mg/天，5)LAF237 50mg/天，6)替加色羅0.4mg/天和LAF237 50mg/天，7)替加色羅1mg/天和LAF237 50mg/天，8)替加色羅4mg/天和LAF237 50mg/天，口服一天兩次，持續(xù)8周。按照上述12組的施用在早餐和晚餐前30分鐘進(jìn)行。在8周中，每天持續(xù)日記并且患者僅使用Maaiox片劑作為救援藥物以便控制其癥狀。
在8周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究階段，與任何安慰劑、單獨(dú)的替加色羅和LAF237相比，替加色羅與LAF237的組合顯著降低了每周的心痛發(fā)生。與任何安慰劑、單獨(dú)的替加色羅和LAF237相比，替加色羅還降低了其它GERD癥狀，包括腹痛、腹脹和反流。此外，與任何安慰劑、單獨(dú)的替加色羅和LAF237相比，替加色羅組合治療的患者顯著改善了生活質(zhì)量。
根據(jù)本發(fā)明的組合，例如包含5-HT4激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如替加色羅)和DPP-IV抑制劑(例如LAF237)的藥物組合還可以使用Talley NJ，等人在Gastroenterol.Intl.，1993，6(4)，189211中所述或者Veldhuyzen vanZanten SJO等人在Gut 1999，45(增刊II)，11691177中所述的方法臨床檢測。優(yōu)選口服施用并且優(yōu)選一天一次或兩次施用。
上述實(shí)施例也可以用于證實(shí)單獨(dú)的DPP-IV抑制劑在治療本發(fā)明疾病和病癥中的效果。如果DPP-IV用作單一治療，也可使用本文所述的對(duì)于組合治療的劑量和配方。
雖然已經(jīng)參考某些優(yōu)選方案相當(dāng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但是在不背離本文所包含優(yōu)選方案的精神和范圍下其它方案也是可行的。本文提到的所有參考文獻(xiàn)和專利(美國專利和其它專利)在此全部引用作為參考，好像在此全部列出一樣。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含i)DPP IV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其包含至少一種另外的可藥用載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合，其形式為組合的制劑或固定組合。
4.下列組合用于制造預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3受體或5-HT4受體相互作用而抑制的疾病或紊亂的藥物中的用途，所述組合包含i)DPP IV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑。
5.預(yù)防、延緩或治療能通過DPP IV抑制和/或通過與5-HT3受體或5-HT4受體相互作用而抑制的疾病和紊亂的方法，其包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合有效量的組合和至少一種另外的可藥用載體，所述組合為DPP IV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種選自與5-HT3受體相互作用的活性劑和/或與5-HT4受體相互作用的活性劑或其可藥用鹽的治療劑的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中疾病或病癥選自胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病癥、空腹血糖異常病癥、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化、糖尿病神經(jīng)病變、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、冠狀動(dòng)脈性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、血管再狹窄、皮膚和結(jié)締組織病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損、胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)，所述胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑選自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷、維格列汀、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧}乙酰胺或每種情況下的其可藥用鹽。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀或其可藥用鹽。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中與5-HT4受體相互作用的活性劑優(yōu)選選自替加色羅、西沙必利、去甲西沙必利、倫扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或每種情況下的其可藥用鹽。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中與5-HT4受體相互作用的活性劑是替加色羅或每種情況下的其可藥用鹽，特別是馬來酸替加色羅。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中與5-HT3受體相互作用的活性劑優(yōu)選選自西蘭司瓊、拉莫西隆、阿扎西隆、奧丹西隆、多拉司瓊、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司瓊、來立司瓊、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西蘭司瓊、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司瓊、莫沙必利、多拉司瓊和托烷司瓊或每種情況下的其可藥用鹽。
12.DPP IV抑制劑或其可藥用鹽的用途，其用于制造預(yù)防、延緩或治療選自胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)的疾病或紊亂的藥物，所述的胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
13.預(yù)防、延緩或治療選自胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)的疾病或紊亂的方法，其包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康腄PP IV抑制劑或其可藥用鹽，其中所述的胃腸動(dòng)力、敏感性改變和/或分泌失調(diào)包括但不限于心痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、潰瘍和與之相伴的內(nèi)臟疼痛。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的用途或者根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中DPP-IV抑制劑選自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、維格列汀、MK-043 1、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧}乙酰胺或每種情況下的其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的用途或者根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀或其可藥用鹽。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中以每天25和150mg之間或者50和100mg之間的量施用維格列汀。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的組合、方法或用途，其中以每天1和30mg之間或者2和12mg之間的量施用替加色羅。
18.根據(jù)權(quán)利要求3的組合，其包含i)25和150mg之間或者50和100mg之間的維格列汀，和ii)1和30mg之間或者2和12mg之間的替加色羅，或任何情況下的其可藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合，其包含i)50mg維格列汀，和ii)2、6或12mg替加色羅，或任何情況下的其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的組合，其包含iii)100mg維格列汀，和iv)2、6或12mg替加色羅，或任何情況下的其可藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求4的用途或者根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中每天施用i)25和150mg之間或者50和100mg之間的維格列汀，和ii)1和30mg之間或者2和12mg之間的替加色羅，或任何情況下的其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合，例如組合的制劑或藥物組合物，其分別包含DPPIV抑制劑或其可藥用鹽以及至少一種選自與5－HT
文檔編號(hào)A61P3/10GK101018550SQ200580030766
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月14日
發(fā)明者E·B·維拉豪爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司