專利名稱：糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑。本發(fā)明的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，對于作為糖尿病性并發(fā)癥之一的糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防是有效的。
背景技術(shù)：
糖尿病是近年來在日本患者數(shù)增加明顯的疾病之一，由平成9年糖尿病狀況調(diào)查(厚生省)可知，推測患者為690萬人。該患者數(shù)基本與高脂血癥或高血壓癥相當(dāng)，確定今后也持續(xù)地增加，也預(yù)測在2010年前后增加成現(xiàn)在的2～3倍。在治療糖尿病時(shí)，最重要的是良好地控制血糖，以及如何地抑制網(wǎng)膜癥、神經(jīng)癥、腎癥、末梢循環(huán)障礙、或皮膚潰瘍等的并發(fā)癥的發(fā)病、進(jìn)展。
作為糖尿病的治療藥，傳統(tǒng)上是使用胰島素、磺酰脲系化合物，已知它們有效地降低血糖值。然而，即使利用這些糖尿病治療藥，仍難以完全治療糖尿病，隨著患病期間長期化，產(chǎn)生各種并發(fā)癥，例如除了糖尿病性神經(jīng)癥以外，還有糖尿病性網(wǎng)膜癥、糖尿病性腎癥、或糖尿病性末梢循環(huán)障礙。
在糖尿病性神經(jīng)癥中，施旺(Schwann)細(xì)胞的節(jié)段性脫髓鞘(segmental demyelination)是有力的說法。在糖尿病性神經(jīng)癥患者中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)血管的基底膜肥厚、堵塞。認(rèn)為這些血管障礙造成輸往神經(jīng)的血液不足，從而引起神經(jīng)障礙。
作為這樣的糖尿病性神經(jīng)障礙治療藥，與糖尿病治療藥分別進(jìn)行開發(fā)，提出例如以硫茚衍生物為有效成分的糖尿病性并發(fā)癥治療、預(yù)防劑(專利文獻(xiàn)1)、以鉀離子通道活性劑為有效成分的糠尿病性并發(fā)癥治療劑(專利文獻(xiàn)2)、或以餐后降糖劑為有效成分的糖尿病性并發(fā)癥用的藥劑(專利文獻(xiàn)3)等。
然而可以說，作為這樣的糖尿病性神經(jīng)障礙的治療法，得到國際認(rèn)可的方法除了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乜刂蒲且酝猓o他法，并且，對于糖尿病患者，要與健康者同樣地得到血糖動(dòng)態(tài)是極為困難的，僅盡可能地嚴(yán)格地控制血糖，不可能完全地阻止神經(jīng)障礙的發(fā)病、進(jìn)展(例如非專利文獻(xiàn)1)。
另一方面，記載了已知以球形活性碳為有效成分的抗糖尿病劑，對由施用鏈脲霉素而導(dǎo)致血糖值上升的大鼠(I型糖尿病模型大鼠)，經(jīng)口施用球形活性碳，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在4周后及6周后血糖值降低，并且即使對正常大鼠經(jīng)口施用球形活性碳，也不引起低血糖癥(專利文獻(xiàn)4)。然而，目前從未知道上述的球形活性碳對糖尿病性并發(fā)癥有效，尤其從未知道其對糖尿病性神經(jīng)障礙有效。
專利文獻(xiàn)1特開平7-223955號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開平11-106352號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3WO01/068136號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開平6-298653號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1中村二郎“糖尿病性神経障害の治瘵法”“別冊·醫(yī)學(xué)のあゆみ糖尿病·代謝癥候群-state of arts 2004-2006”醫(yī)齒藥出版株式會(huì)社，2003年11月29日，p.467-470。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者在開發(fā)糖尿病性神經(jīng)障礙的治療藥時(shí)，對已知為自然發(fā)病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠(Goto-Kakizaki大鼠)，施用球形活性碳，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，雖然血糖值不降低，但是改善了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocityMNCV)，球形活性碳對糖尿病性神經(jīng)障礙的治療是有效的。
上述球形活性碳對I型糖尿病模型具有降低血糖值的效果(上述專利文獻(xiàn)4)，與此相對，對自然發(fā)病型II型糖尿病模型大鼠，顯示完全不同行為的理由，雖然至今仍未充分地了解，但是可以認(rèn)為原因之一是，作為自然發(fā)病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠，與施用鏈脲霉素的I型糖尿病模型大鼠比較，糖尿病的病態(tài)階段進(jìn)一步發(fā)展，處于高血糖濃度的期間長。
另外，新發(fā)現(xiàn)了，雖然即使對自然發(fā)病型II型糖尿病模型大鼠即GK大鼠經(jīng)口施用上述的球形活性碳，也不能降低血糖值，但是經(jīng)口施用上述的球形活性碳對神經(jīng)障礙是有效的，這暗示高血糖以外的未知的神經(jīng)障礙因素的存在，進(jìn)而，令人驚訝的是，上述球形活性碳對于這樣的高血糖以外的神經(jīng)障礙因素的除去是有效的。
本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)的發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及以球形活性碳為有效成分的糠尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防劑。
本發(fā)明的優(yōu)選方案的糖尿病性神經(jīng)障礙治療及預(yù)防劑是用于經(jīng)口施用的。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，球形活性碳的粒徑是0.01～2mm。
進(jìn)而，本發(fā)明的其他優(yōu)選方案是一種糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，其是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度遲緩的改善劑。
利用本發(fā)明的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，可有效地治療和預(yù)防作為糖尿病性并發(fā)癥之一的糖尿病性神經(jīng)障礙。另外，即使連續(xù)地經(jīng)口施用，也無毒性、無便秘等的有害的副作用。
另外，一般而言，糖尿病治療藥對糖尿病并發(fā)癥的治療無效，所以這些治療藥是分別另外開發(fā)的，但是作為本發(fā)明的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑的有效成分的球形活性碳，如上所述，對于初期階段的糖尿病，有效地降低血糖值，對于長期的糖尿病，雖然不能降低血糖值，但是對神經(jīng)障礙有效，因此成為糖尿病及其并發(fā)癥的有效的治療或預(yù)防劑。
具體實(shí)施例方式
作為本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的有效成分的球形活性碳，只要是可在醫(yī)療中使用的球形活性碳即可，無特別的限制，但是優(yōu)選用于經(jīng)口施用的球形活性碳即在醫(yī)療用時(shí)可內(nèi)服使用的球形活性碳。上述球形活性碳的粒徑是優(yōu)選為0.01～2mm，更優(yōu)選為0.05～2mm，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05～1mm。
作為上述的球形活性碳，可使用例如特開平11-292770號(hào)公報(bào)或特開2002-308785號(hào)公報(bào)(日本專利第3522708號(hào)公報(bào))所記載的球形活性碳。下面，對特開平11-292770號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳進(jìn)行說明，接著說明特開2002-308785號(hào)公報(bào)(日本專利第3522708號(hào)公報(bào))所記載的球形活性碳。
特開平11-292770號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，優(yōu)選直徑0.05～2mm，更優(yōu)選0.1～1mm的球形活性碳。另外，優(yōu)選比表面積500～2000m2/g，更優(yōu)選700～1500m2/g的球形活性碳。另外，優(yōu)選細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g，更優(yōu)選為0.05～0.8mL/g的球形活性碳。另外，上述的比表面積是由使用自動(dòng)吸附量測定裝置的甲醇吸附法所測定的值?？障读渴怯伤y壓入孔度計(jì)測定的值。上述的球形活性碳與粉末活性碳比較，服用時(shí)不飛散，并且，即使連續(xù)使用，也不引起便秘，在這點(diǎn)上是有利的。
球形活性碳的形狀是重要因素之一，重要的是實(shí)質(zhì)上為球形。球形活性碳中，因?yàn)楹笫龅氖拖禐r青來源的球形活性碳接近正球形，所以特別優(yōu)選。
在特開平11-292770號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳的制造中，可使用任意的活性碳原料，例如鋸屑、煤、椰子殼、石油系或煤系的各種瀝青類或有機(jī)合成高分子。球形活性碳，例如可以用碳化原料后活性化的方法制造。作為活性化的方法，可以使用水蒸氣活化、藥品活化、空氣活化或二氧化碳活化等的各種方法，但是必須維持醫(yī)療上所允許的純度。
作為特開平11-292770號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，是來自碳質(zhì)粉末的造粒活性碳、煅燒有機(jī)高分子的球形活性碳及來自石油系烴(石油系瀝青)的球形活性碳等。
來自碳質(zhì)粉末的造粒活性碳，例如可以如下那樣來獲得，即，以焦油、瀝青等的粘合劑，將碳質(zhì)粉末原料造粒成球形小粒后，在惰性氣氛中，加熱煅燒至600～1000℃的溫度而碳化，接著，進(jìn)行活化。作為活化方法，可以使用水蒸氣活化、藥品活化、空氣活化或二氧化碳活化等的各種方法。水蒸氣活化是例如在水蒸氣氣氛中，在800～1100℃的溫度下進(jìn)行。
煅燒有機(jī)高分子的球形活性碳例如特公昭61-1366號(hào)公報(bào)中公開的那樣，可以如下述那樣制造。在縮合型或加聚型的熱硬化性預(yù)聚體中，混合硬化劑、硬化催化劑、乳化劑等，在攪拌下在水中乳化，在室溫或加溫下持續(xù)攪拌進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)系統(tǒng)首先成為懸濁狀態(tài)，通過進(jìn)一步攪拌而出現(xiàn)熱硬化性樹脂球狀物。將其回收，在惰性氣氛中，加熱至500℃以上的溫度而碳化，利用上述方法進(jìn)行活化，可以獲得煅燒有機(jī)高分子的球形活性碳。
來自石油系瀝青的球形活性碳，優(yōu)選直徑為0.05～2mm，更優(yōu)選為0.1～1mm，比表面積優(yōu)選為500～2000m2/g，進(jìn)一步優(yōu)選為700～1500m2/g，細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量優(yōu)選為0.01～1mL/g。該來源于石油系瀝青的球形活性碳例如可以用下述2種方法制造。
第1種方法是如特公昭51-76號(hào)公報(bào)(美國專利第3917806號(hào)說明書)及特開昭54-89010號(hào)公報(bào)(美國專利第4761284號(hào)說明書)所記載那樣，首先，利用氧使在熔融狀態(tài)下形成小粒球形狀的瀝青類不融化后，在惰性氣氛中，加熱煅燒至600～1000℃的溫度而碳化，接著，在水蒸氣氣氛中，在850～1100℃的溫度下活化的方法。第2種方法是如特公昭59-10930號(hào)公報(bào)(美國專利第4420433號(hào)說明書)所記載的那樣，首先將在熔融狀態(tài)下形成繩索狀的瀝青類粉碎后，投入熱水中進(jìn)行球形化，接著利用氧進(jìn)行不融化后，在與上述的第1種方法相同的條件下碳化、活化的方法。
在本發(fā)明中，作為有效成分的球形活性碳，可使用(1)實(shí)施氨處理等的球形活性碳、(2)實(shí)施氧化和/或還原處理的球形活性碳等?？蓪?shí)施這樣的處理的球形活性碳，可以是上述的來自石油系瀝青的球形活性碳、碳質(zhì)粉末的造粒活性碳、煅燒有機(jī)高分子的球形活性碳中任一種。
所謂上述的氨處理，例如如下那樣操作，用含有1～1000ppm氨的氨水溶液，將球形活性碳在氨水溶液與球形活性碳的體積比為2～10，溫度為10～50℃的條件下，處理0.5～5小時(shí)。作為對上述的來自石油系瀝青的球形活性碳實(shí)施氨處理的活性碳，可以列舉出例如特開昭56-5313號(hào)公報(bào)(美國專利第4761284號(hào)說明書)所記載的球形活性碳。例如，作為實(shí)施了氨處理的球形活性碳，可以列舉出例如，直徑為0.05～2mm，優(yōu)選為0.1～1mm，比表面積為500～2000m2/g，優(yōu)選為700～1500m2/g，細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g，pH為6～8的球形活性碳。
所謂上述的氧化處理，是指在含氧的氧化氣氛中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，作為氧源，可以使用純氧、氧化氮或空氣等。另外，所謂還原處理，是指在對碳惰性的氣氛中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，對碳惰性的氣氛可使用氮、氬或氦或它們的混合氣體來形成。
上述的氧化處理，優(yōu)選在含氧量為0.5～25體積％，更優(yōu)選在含氧量為3～10體積％的氣氛中，優(yōu)選在300～700℃，更優(yōu)選在400～600℃的溫度下進(jìn)行。上述的還原處理，優(yōu)選在700～1100℃、更優(yōu)選在800～1000℃的溫度下，在惰性氣氛中進(jìn)行。
作為對上述的來自石油系瀝青的球形活性碳實(shí)施氧化和/或還原處理的例子，可以列舉出，特公昭62-11611號(hào)公報(bào)(美國專利第4681764號(hào)說明書)所記載的球形活性碳。
作為實(shí)施了氧化和/或還原處理的球形活性碳，優(yōu)選下述球形活性碳，即，直徑為0.05～2mm，優(yōu)選為0.1～1mm，比表面積為500～2000m2/g，優(yōu)選為700～1500m2/g，細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g的球形活性碳。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳是直徑為0.01～1mm，由BET法求出的比表面積為700m2/g以上，細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積為0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，總酸性基為0.30～1.20meq/g，總堿性基為0.20～0.70meq/g的球形活性碳。特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳具有特定范圍的細(xì)孔容積。即，細(xì)孔直徑200～15000nm的細(xì)孔容積為0.04mL/g以上，小于0.10mL/g。另外，在本發(fā)明中，也可使用總堿性基為0.20～1.00meq/g的球形性活性碳(參考特愿2002-293906號(hào)或特愿2002-293907號(hào))。
另一方面，上述特開平11-292770號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙容積(即，細(xì)孔直徑為20～15000nm的細(xì)孔容積)為0.1～1mL/g。依據(jù)特開2002-308785號(hào)公報(bào)的記載，如果將細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積調(diào)整為0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，則可以維持對毒性物質(zhì)β-氨基異丁酸的高吸附特性，并且顯著降低對有益物質(zhì)α-淀粉酶的吸附特性。因?yàn)榍蛐位钚蕴嫉募?xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積越大，越容易發(fā)生消化酵素等有益物質(zhì)的吸附，所以從減少有益物質(zhì)吸附的觀點(diǎn)出發(fā)，上述細(xì)孔容積愈小愈好。然而，另一方面，當(dāng)細(xì)孔容積過小時(shí)，毒性物質(zhì)的吸附量也降低。因此，對于用于經(jīng)口施用的吸附劑，毒性物質(zhì)的吸附量(T)對有益物質(zhì)的吸附量(U)的比(T/U)，即，選擇吸附率是重要的。例如球形活性碳的選擇吸附率，可以以DL-β-氨基異丁酸(毒性物質(zhì))的吸附量(Tb)對α-淀粉酶(有益物質(zhì))的吸附量(Ua)的比(Tb/Ua)的形式來評(píng)價(jià)。即，選擇吸附率例如可由下式評(píng)價(jià)A＝Tb/Ua(這里，A為選擇吸附率，Tb為DL-β-氨基異丁酸的吸附量，Ua為α-淀粉酶的吸附量)。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，在細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積為0.04mL/g以上、小于0.10mL/g的范圍內(nèi)，顯示優(yōu)異的選擇吸附率，在上述細(xì)孔容積為0.05mL/g以上、小于0.10mL/g的范圍內(nèi)，顯示更優(yōu)異的選擇吸附率。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳的直徑為0.01～1mm。直徑優(yōu)選為0.02～0.8mm。另外，本說明書中所謂“直徑為Dl～Du”，是指依據(jù)JIS K 1474所作成的粒度累積曲線圖(關(guān)于平均粒徑的測定方法，說明如后)，對應(yīng)篩目Dl～Du的范圍的篩過百分率(％)為90％以上。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，由BET法求出的比表面積(以下有時(shí)簡稱為“SSA”)為700m2/g以上。SSA小于700m2/g的球形活性碳，因?yàn)槎拘晕镔|(zhì)的吸附性能變低，所以不優(yōu)選。SSA優(yōu)選為800m2/g以上。對SSA的上限沒有特別的限定，但是從體積密度和強(qiáng)度的觀點(diǎn)出發(fā)，SSA優(yōu)選為2500m2/g以下。
另外，特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳，在官能基的構(gòu)成中，總酸性基為0.30～1.20meq/g，總堿性基為0.20～0.70meq/g。在官能基的構(gòu)成中，不能滿足總酸性基為0.30～1.20meq/g，總堿性基為0.20～0.70meq/g的條件的球形活性碳，因?yàn)樯鲜鲇卸疚镔|(zhì)的吸附能力變低，所以不是優(yōu)選的。在官能基構(gòu)成中，總酸性基優(yōu)選為0.30～1.00meq/g，總堿性基優(yōu)選為0.30～0.60meq/g。該官能基的構(gòu)成優(yōu)選為，總酸性基為0.30～1.20meq/g，總堿性基0.20～0.70meq/g，酚性羥基為0.30～0.70meq/g，羧基在0.15meq/g以下的范圍內(nèi)，并且，總酸性基(a)與總堿性基(b)的比(a/b)為0.40～2.5，總堿性基(b)與酚性羥基(c)與羧基(d)的關(guān)系[(b+c)-d]為0.60以上。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳例如可由下述方法制造。
首先，在石油瀝青或煤瀝青等的瀝青中，加入沸點(diǎn)為200℃以上的雙環(huán)式或3環(huán)式的芳香族化合物或其混合物作為添加劑，加熱混合后，成形，獲得瀝青成形體。另外，因?yàn)樯鲜龅那蛐位钚蕴际怯糜诮?jīng)口施用的，所以其原料也必須具有安全上足夠的純度，并且品質(zhì)穩(wěn)定。
接著，在70～180℃的熱水中，在攪拌下將上述的瀝青成形體分散造粒來進(jìn)行微小球化。另外，用對瀝青具有低溶解度并且對上述添加劑具有高溶解度的溶劑，從瀝青成形體中提取除去添加劑，使用氧化劑將所得的多孔性瀝青氧化，可得到對熱具有不融性的多孔性瀝青。將如此所得的不融性多孔性瀝青，進(jìn)而在與碳具有反應(yīng)性的氣流(例如蒸汽或二氧化碳)中，在800～1000℃的溫度下處理時(shí)，可以獲得多孔性碳質(zhì)物質(zhì)。
接著，將如此所得的多孔性碳質(zhì)物質(zhì)，在含氧量為0.1～50vol％(優(yōu)選為1～30vol％，特別優(yōu)選為3～20vol％)的氣氛下，在300～800℃(優(yōu)選為320～600℃)的溫度下進(jìn)行氧化處理，進(jìn)而在800～1200℃(優(yōu)選為800～1000℃)的溫度下，在非氧化性氣體氣氛下，通過加熱反應(yīng)來進(jìn)行還原處理，由此可獲得特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳。
在上述的制造方法中，作為含有特定量的氧的氣氛，可使用純氧、氧化氮或空氣等作為氧源。另外，作為對碳為惰性的氣氛，可單獨(dú)使用例如氮、氬或氦等，或使用它們的混合物。
在上述的原料瀝青中添加芳香族化合物的目的是，通過降低原料瀝青的軟化點(diǎn)來提高流動(dòng)性，容易微球化，以及通過從成形后的瀝青成形體中提取除去該添加劑而使成形體成多孔性，通過后續(xù)工序的氧化使得碳質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)控制和煅燒變得容易。作為這樣的添加劑，例如可以使用單獨(dú)的萘、甲基萘、苯基萘、芐基萘、甲基蒽、菲或聯(lián)苯等，或它們的2種以上的混合物。其相對于瀝青的添加量優(yōu)選為，相對于100重量份的瀝青，芳香族化合物在10～50重量份的范圍內(nèi)。
瀝青與添加劑的混合，為了實(shí)現(xiàn)均勻的混合，優(yōu)選進(jìn)行加熱而以熔融狀態(tài)進(jìn)行。為了控制所得的多孔性球形碳質(zhì)的粒徑(直徑)，瀝青與添加劑的混合物，優(yōu)選成形為粒徑約0.01～1mm的粒子。成形可以在熔融狀態(tài)下進(jìn)行，另外，也可利用在冷卻混合物后粉碎等的方法來進(jìn)行。
作為用于從瀝青與添加劑的混合物中提取除去添加劑的溶劑，適合使用例如丁烷、戊烷、己烷或庚烷等的脂肪族烴；石腦油或煤油等的脂肪族烴為主要成分的混合物；或甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的脂肪族醇類等。
通過用這樣的溶劑從瀝青與添加劑的混合物成形體中提取添加劑，可維持成形體原本形狀，從成形體中除去添加劑。推測此時(shí)在成形體中形成添加劑的除去孔洞，獲得具有均勻的多孔性的瀝青成形體。
另外，添加劑的除去孔洞尺寸(即，細(xì)孔容積)的控制，可通過常法例如控制添加劑的量、瀝青成形體在微球化工序中的添加劑的析出溫度(冷卻溫度)來實(shí)施。另外，通過提取添加劑而生成的細(xì)孔容積也受到不融化條件的影響。例如，如果強(qiáng)化不融化處理，則由熱處理導(dǎo)致的熱收縮變小，有容易維持通過提取添加劑而獲得的細(xì)孔的傾向。
接著，對這樣獲得的多孔性瀝青成形體進(jìn)行不融化處理，即，使用氧化劑，優(yōu)選在常溫～300℃的溫度下進(jìn)行氧化處理，由此可得到對熱具有不融性的多孔性不融性瀝青成形體。作為這里使用的氧化劑，可以列舉出例如氧氣(O2)、或用空氣或氮?dú)獾认♂屟鯕?O2)而成的混合氣體。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)所記載的球形活性碳所具有的各物性值，即平均粒徑、比表面積、細(xì)孔容積、總酸性基和總堿性基由下述方法測定。
(1)平均粒徑關(guān)于球形活性碳，依據(jù)JIS K 1474制作粒度累積曲線圖。平均粒徑，是在粒度累積曲線圖中，從橫軸的50％的點(diǎn)的垂直線與粒度累積曲線的交點(diǎn)引出沿橫軸的水平線，求出交點(diǎn)所表示的篩目(mm)作為平均粒徑。
(2)比表面積可以使用利用連續(xù)流通式的氣體吸附法的比表面積測定器(例如，MICROMERITICS社制“Flow Sorb II 2300”)，測定球形活性碳試樣的氣體吸附量，由BET式計(jì)算比表面積。具體來說，是在試樣管中充填球形活性碳試樣，在該試樣管中流通含有30vol％氮?dú)獾暮猓M(jìn)行以下的操作，求出對球形活性碳試樣的氮吸附量。即，將試樣管冷卻到-196℃，使氮吸附在球形活性碳試樣上。接著，使試樣管恢復(fù)至室溫。用熱傳導(dǎo)度型檢測器測定此時(shí)從球形活性碳試樣中脫離出來的氮量，作為吸附氣體量(v)。
使用從BET式推導(dǎo)出的近似式vm＝1/(v·(1-x))求出在液態(tài)氮溫度下由氮吸附的1點(diǎn)法(相對壓力x＝0.3)，求出vm，由下式計(jì)算試樣的比表面積。
比表面積＝4.35×vm(m2/g)在上述的各計(jì)算式中，vm是在試樣表面形成單分子層所需的吸附量(cm3/g)，v是實(shí)際測量的吸附量(cm3/g)，x是相對壓力。
(3)由水銀壓入法測定的細(xì)孔容積可以使用水銀孔度計(jì)(例如，MICROMERITICS社制“AUTOPORE9200”)，測定細(xì)孔容積。在試樣容器中放入球形活性碳試樣，在2.67Pa以下的壓力下，脫氣30分鐘。接著，在試樣容器內(nèi)導(dǎo)入水銀，緩緩加壓，將水銀壓入到球形活性碳試樣的細(xì)孔中(最高壓力＝414MPa)。根據(jù)此時(shí)的壓力與水銀的壓入量的關(guān)系，使用下述的各計(jì)算式，測定球形活性碳試樣的細(xì)孔容積分布。
具體來說，測定在相當(dāng)于細(xì)孔直徑15μm的壓力(0.07MPa)～最高壓力(414MPa相當(dāng)于細(xì)孔直徑3nm)的范圍內(nèi)，壓入在球形活性碳試樣中的水銀的體積。細(xì)孔直徑的計(jì)算如下，在以壓力(P)在直徑(D)的圓筒形細(xì)孔中壓入水銀的情況下，設(shè)水銀的表面張力為“γ”，水銀與細(xì)孔壁的接觸角為“θ”，根據(jù)表面張力與作用在細(xì)孔截面的壓力的平衡，成立下式-πDγcosθ＝π(D/2)2·P。
因此，D＝(-4γcosθ/P)成立。
在本說明書中，設(shè)水銀的表面張力為484dyne/cm，水銀與碳的接觸角為130度，壓力P為MPa，并且，將細(xì)孔直徑D用μm表示，由下式D＝1.27/P求出壓力P與細(xì)孔直徑D的關(guān)系。本發(fā)明中的所謂的細(xì)孔直徑20～15000nm的范圍的細(xì)孔容積，相當(dāng)于在水銀壓入壓0.07MPa～63.5Mpa的范圍內(nèi)所壓入的水銀體積。
(4)總酸性基在50mL的0.05當(dāng)量的NaOH溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳試樣，振動(dòng)48小時(shí)后，過濾球形活性碳試樣，通過中和滴定求出的NaOH的消耗量。
(5)總堿性基在50mL的0.05當(dāng)量的HCl溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳試樣，振動(dòng)24小時(shí)后，過濾球形活性碳試樣，通過中和滴定求出的HCl的消耗量。
另外，作為本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的有效成分的球形活性碳，進(jìn)而也可使用特愿2004-110575號(hào)說明書所記載的平均粒徑小的球形活性碳，即，平均粒徑為50～200μm，由BET法求出的比表面積為700m2/g以上的球形活性碳，或特愿2004-110576號(hào)說明書所記載的平均粒徑小的表面改性球形活性碳，即，平均粒徑為50～200μm，由BET法求出的比表面積為700m2/g以上，總酸性基為0.30meq/g～1.20meq/g，并且，總堿性基為0.20meq/g～0.9meq/g的表面改性球形活性碳。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以有效地治療及預(yù)防作為糖尿病性并發(fā)癥之一的糖尿病性神經(jīng)障礙，例如即使連續(xù)地經(jīng)口施用，也無毒性、無便秘等的有害的副作用。
另外，如后述實(shí)施例所示，如果對已知為自然發(fā)病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠經(jīng)口施用球形活性碳，則即使沒有顯著降低血糖值，仍可顯著地改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)。由此顯示，球形活性碳可有效地治療及預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙。
作為本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中的有效成分的球形活性碳(優(yōu)選粒徑為0.01～2mm的球形活性碳)，其單獨(dú)或根據(jù)需要與藥劑學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上所允許的通常的載體或稀釋劑一起，以有效量施用于需要治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的對象[動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物(尤其是人)]。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑優(yōu)選經(jīng)口施用。其施用量依賴于例如對象(哺乳動(dòng)物、尤其是人)、年齡、個(gè)人差異和/或病狀等。例如人的每天施用量，通常來說，以球形活性碳量計(jì)，為0.2～20g，根據(jù)癥狀，可適當(dāng)?shù)卦鰷p施用量。另外，施用可以1次，或分成幾次進(jìn)行。球形活性碳可直接施用，也可作為活性碳制劑施用。在直接施用球形活性碳的情況下，可將球形活性碳懸浮在飲料水等中，以漿料的形式施用。
作為活性碳制劑的劑形，可采用例如顆粒、片劑、糖衣片、膠囊劑、棒狀劑、分包包裝體或懸濁劑等的任意劑形。在膠囊劑的情況下，除了通常的明膠膠囊以外，根據(jù)需要，也可使用腸溶性的膠囊。用作顆粒、片劑、或糖衣片的情況下，必須在體內(nèi)崩解成原來的微小粒子?；钚蕴贾苿┲械那蛐位钚蕴嫉暮?，通常為1～100％。在本發(fā)明中，優(yōu)選的活性碳制劑是膠囊劑、棒狀劑、或分包包裝體。在這些制劑的情況下，球形活性碳直接密封在容器中。
實(shí)施例下面，根據(jù)實(shí)施例，具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不局限于此。
<制造例1多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)的制造>
與專利第3522708號(hào)(特開2002-308785號(hào)公報(bào))的實(shí)施例1所記載的方法同樣操作，得到多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)。具體的操作如下所述。
在附有攪拌槳的內(nèi)容積為300L的耐壓容器內(nèi)加入68kg的石油系瀝青(軟化點(diǎn)＝210℃喹啉不溶成分＝1重量％以下；H/C原子比＝0.63)和32kg的萘，在180℃進(jìn)行熔融混合后，冷卻至80～90℃后擠出，得到繩索狀成形體。接著，粉碎該繩索狀成形體，使直徑與長度比約成為1～2。
在溶解了0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)、加熱至93℃的水溶液中，加入上述的粉碎物，通過攪拌分散而球狀化后，用水代替上述的聚乙烯醇水溶液進(jìn)行冷卻，在20℃冷卻3小時(shí)，進(jìn)行瀝青的固化及萘結(jié)晶的析出，獲得球狀瀝青成形體漿料。
通過過濾來除去大部分的水后，用球狀瀝青成形體的約6倍重量的正己烷，提取除去瀝青成形體中的萘。將如此所得的多孔性球狀瀝青，使用流動(dòng)床，在流通加熱空氣下，升溫至235℃，在235℃保持1小時(shí)進(jìn)行氧化，獲得對熱具有不融性的多孔性球狀氧化瀝青。
接著，使用流動(dòng)床，將多孔性球狀氧化瀝青在含有50vol％水蒸氣的氮?dú)鈿夥罩校?00℃活化處理170分鐘，獲得多孔性球形活性碳，進(jìn)而，利用流動(dòng)床將其在氧濃度為18.5vol％的氮與氧的混合氣體氣氛下，在470℃氧化處理3小時(shí)15分鐘，接著，利用流動(dòng)床，在氮?dú)鈿夥障?，?00℃進(jìn)行還原處理17分鐘，獲得多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)。將如此獲得的多孔性球形碳質(zhì)物質(zhì)在下述的藥理試驗(yàn)例中，作為球形活性碳使用。
所得的碳質(zhì)材料的主要特性如下所述。
比表面積＝1300m2/g(BET法)；細(xì)孔容積＝0.08mL/g(由水銀壓入法求出的細(xì)孔直徑在20～15000nm范圍內(nèi)的細(xì)孔容積)；平均粒徑＝350μm；
總酸性基＝0.67meq/g；及總堿性基＝0.54meq/g。
<藥理試驗(yàn)例>
(a)試驗(yàn)方法作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使用糖尿病(性)神經(jīng)障礙常用的自然發(fā)病型II型糖尿病的GK/Jcl(Goto-Kakizaki/Jcl)大鼠。自日本クヲア購入該GK/Jcl大鼠(雄性；20周大)10只。馴化飼養(yǎng)后，基于體重、血糖值、HbAlc和成為糖尿病(性)神經(jīng)障礙指標(biāo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerveconduction velocityMNCV)，使組間不發(fā)生偏頗地分成對照組(DC)5只和球形活性碳施用組(DX)5只。分組后立即向?qū)φ战M(DC)經(jīng)口強(qiáng)制施用(5次/周)甲基纖維素水溶液(MC)。另一方面，對于球形活性碳施用組(DX)，將上述制造例1所得的球形活性碳，以26.7％(W/V)的量，混合在MC水溶液中，以4g/kg體重的量經(jīng)口強(qiáng)制施用(5次/周)。分別觀察8周。
另外，HbAlc由乳膠凝聚法(DCA2000體系三共株式會(huì)社)測定，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)由Neuropackμ(日本光電工業(yè)株式會(huì)社)測定。
(b)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)開始4周后及8周后，測定體重、血糖值、HbAlc、及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)，評(píng)價(jià)糖尿病(性)神經(jīng)障礙。分組時(shí)的測定結(jié)果如表1所示，4周后的測定結(jié)果如表2所示，8周后的測定結(jié)果如表3所示。另外，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)的變化率(ΔMNCV)如表4所示。另外，在表1～表4中，“NS”意味著在T-test中有顯著差異。
分組時(shí)

(Mean±SD)[表2]施用4周后

(Mean±SD) 施用8周后

(Mean±SD)[表4]運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化率(ΔMNCV)

(Mean±SD)如表1～4所示，相對于對照組，球形活性碳施用組，試驗(yàn)期間的體重、血糖值及HbAlc并無變化，顯著提高改善了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度遲緩(降低)。因此，確認(rèn)對糖尿病(性)(末梢)神經(jīng)障礙具有效果。
<制劑調(diào)制例1膠囊劑的調(diào)制>
將上述制造例1所得的球形活性碳200mg密封在明膠膠囊中，調(diào)制膠囊劑。
<制劑調(diào)制例2棒狀劑的調(diào)制>
將上述制造例1所得的球形活性碳2g充填在層合薄膜制棒狀物后，熱封而成棒狀劑。
工業(yè)可利用性本發(fā)明的抗糖尿病性神經(jīng)障礙劑可有效地治療或預(yù)防作為糖尿病性并發(fā)癥之一的糖尿病性神經(jīng)障礙。
上面通過特定的形態(tài)說明了本發(fā)明，但是本發(fā)明還包括對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的各種變形和改良。
權(quán)利要求
1.一種糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，其特征在于，以球形活性碳為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，是用于經(jīng)口施用的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
4.如權(quán)利要求1～3的任一項(xiàng)所述的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善劑。
5.一種糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，含有球形活性碳、和藥劑學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上允許的載體或稀釋劑。
6.如權(quán)利要求5所述的糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，是用于經(jīng)口施用的。
7.如權(quán)利要求5或6所述的糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
8.如權(quán)利要求5～7的任一項(xiàng)所述的糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善劑。
9.一種治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的方法，包含將球形活性碳以有效量施用于需要治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的對象的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的方法，用于經(jīng)口施用。
11.如權(quán)利要求9或10所述的治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的方法，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
12.如權(quán)利要求9～11的任一項(xiàng)所述的治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)障礙的方法，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善劑。
13.球形活性碳的用于制造糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，是用于經(jīng)口施用的。
15.如權(quán)利要求13或14所述的用途，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
16.如權(quán)利要求13～15的任一項(xiàng)所述的用途，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供可有效地治療或預(yù)防作為糖尿病性并發(fā)癥之一的糖尿病性神經(jīng)障礙的糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑。本發(fā)明通過提供下述物質(zhì)而解決了上述課題，即，一種糖尿病性神經(jīng)障礙治療或預(yù)防劑，其特征在于，以球形活性碳為有效成分。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101022817SQ200580031628
公開日2007年8月22日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者樋口祐介, 小原一美, 西島冬彥 申請人:株式會(huì)社吳羽