專利名稱：含有微粒的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有難溶性藥物微粒的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于難溶性藥物在水中的溶解度低，因此通常難以作為注射劑進(jìn)行制劑化。另外，配合在固體制劑中時，存在難從固體制劑中溶出、生物利用度易降低等難點。因此，通過使難溶性藥物微細(xì)化、提高水中的分散性來嘗試解決上述問題。例如，已知含有被調(diào)整為納米尺寸的抗癌劑等的注射劑顯示低毒性及高生物利用度。
難溶性藥物微粒的制備方法以使用水或有機(jī)溶劑的濕式粉碎為主流，并且，濕式粉碎時使用表面活性劑等表面改性劑。原因在于，通過表面活性劑等使難溶性藥物的粒子表面具有靜電的或立體的斥力，能夠防止液體中粒子的凝集，易于維持懸濁液的均勻分散性。并且，用壓熱器等高溫處理含有由表面活性劑分散的難溶性藥物微粒的懸濁液時，為了不損壞表面活性劑的功能，可以并用濁化點調(diào)節(jié)劑。例如公開了離子型表面活性劑與甘露醇、右旋糖或氯化鈉等等滲劑的組合(例如，參見美國專利第5,298,262號說明書)，或非離子型表面活性劑和二醇類、乙醇或羥丙基環(huán)糊精等濁化點調(diào)節(jié)劑的組合(例如，參見美國專利第5,346,702號說明書)。并且，通過使用普魯洛尼克(Pluronic)等非離子型表面活性劑和高分子物質(zhì)，將難溶性藥物的粒子尺寸限定在150～350nm，即使在壓熱器等中進(jìn)行高溫處理也可以得到穩(wěn)定的注射劑(例如，參見特表2002-538199號公報)。
另一方面，公開了為了得到含有納米尺寸的難溶性藥物微粒的組合物，將采用上述難溶性藥物微粒的制備方法得到的懸濁液再通過凍干法、噴霧干燥法或流動層造粒進(jìn)行干燥的方法。例如，公開了一種注射用凍干制劑，該注射用凍干制劑是通過使用凍干法的制備方法制得的，含有作為防凍劑的蔗糖和作為表面穩(wěn)定劑的聚乙烯基吡咯烷酮作為必須成分(例如，參見美國專利第5,302,401號說明書)。
但是，使用甘露醇等糖醇或非離子型表面活性劑的固體組合物，不能得到目標(biāo)的凍干劑。另外，作為使用噴霧干燥法的制備方法，公開了在配制含有羥丙基纖維素及脫氧膽酸鈉的HER2抑制物質(zhì)的懸濁液之后，進(jìn)行噴霧干燥的方法(例如，參見特開2003-26676號公報)。結(jié)果懸濁液中的藥物粒子及粉末化后的藥物粒子為900nm左右，沒有變化。并且，作為采用流動層造粒的方法，公開了一種在使用高分子化合物、表面活性劑或糖類作為藥物粒子的表面改性劑，配制含有500～1500nm的微粒的懸濁液后，通過流動層將此懸濁液造粒制成固體組合物的方法(例如，參見特開2004-175795號公報)。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，難溶性藥物的微?；夹g(shù)主要應(yīng)用于以改善液體中微粒的分散穩(wěn)定性為目的的含有水等介質(zhì)的注射劑，關(guān)于在常用的固體制劑中的應(yīng)用尚未進(jìn)行充分研究。雖然現(xiàn)有技術(shù)考慮到了在液體中微粒的保存穩(wěn)定性，但尚未公開著眼于微粒在固體組合物中的穩(wěn)定性的難溶性藥物微粒的制備方法或組合物。具體而言，在現(xiàn)有的難溶性藥物微粒的制備方法中，表面活性劑是用于將難溶性藥物的表面改性、提高在液體中的水分散性的必須成分。但是，在分散于固體組合物中的狀態(tài)下，表面活性劑并非為必要成分，令人擔(dān)心會產(chǎn)生促進(jìn)藥物微粒的結(jié)晶生長或微粒之間熱粘接問題。
另一方面，藥品在其流通過程中要求確?；瘜W(xué)、物理穩(wěn)定性等品質(zhì)。其原因在于保存過程中藥物或組合物的化學(xué)變化或物理變化不僅使藥品不能適當(dāng)?shù)厥褂?，而且可能對服藥患者的安全性產(chǎn)生影響。當(dāng)然，在含有難溶性藥物微粒的組合物中，其粒子尺寸的變化也能使藥物微粒的水分散性降低，對生物利用度產(chǎn)生影響。
本發(fā)明人等對上述課題進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述方法，即，在含有難溶性藥物及表面活性劑的溶液中濕式粉碎得到的難溶性藥物微粒的懸濁液(以下，稱為微粒分散液)中，通過再加入環(huán)狀寡糖，得到即使在干燥工序等固體化過程中以及在固態(tài)化后于高溫或高濕度條件下保存、也能夠抑制難溶性藥物微粒的再凝集或結(jié)晶生長、維持藥物微粒的尺寸的組合物。另外，還發(fā)現(xiàn)下述微粒穩(wěn)定化方法，即，將在含有難溶性藥物及表面活性劑的溶液中濕式粉碎得到的難溶性藥物的微粒分散液干燥，得到含有微粒的組合物，通過在該組合物中進(jìn)一步混合環(huán)狀寡糖與少量的難溶性藥物的不良溶液，使含有微粒的組合物中的難溶性藥物微粒穩(wěn)定化，從而完成本發(fā)明。上述發(fā)明公開了通過環(huán)狀寡糖包合表面活性劑來抑制固態(tài)組合物中的表面活性劑對難溶性藥物微粒的影響、例如溶解或熱粘接等的新型方法。
即，本發(fā)明提供1、一種含有微粒的組合物，所述組合物含有難溶性藥物微粒、表面活性劑及環(huán)狀寡糖，其特征為，所述微粒的平均粒徑在50nm以上1000nm以下。
2、如前項1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法制備，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)在上述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的添加工序及(IV)干燥含有上述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的干燥工序。
3、如前項1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法制備，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑及環(huán)狀寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序及(III)干燥上述微粒分散液的干燥工序。
4、如前項1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法制備，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及第一不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)通過干燥上述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向上述第一混合物中添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑得到第二混合物的添加工序；(V)干燥上述第二混合物的第二干燥工序。
5、如前項2至4中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，在所述混合工序中混合將難溶性藥物溶于良溶劑得到的難溶性藥物溶液。
6、如前項2至5中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，還包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前濃縮所述微粒分散液或含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的濃縮工序。
7、如前項2至6中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用噴霧干燥法的干燥工序。
8、如前項2至7中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述濕式分散機(jī)是均化器。
9、如前項1至8中任一項所述的含有微粒的組合物，其特征為，所述環(huán)狀寡糖包合所述表面活性劑。
10、如前項1至9中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述環(huán)狀寡糖為環(huán)糊精。
11、如前項1至10中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述表面活性劑是具有碳原子數(shù)在4以上的烴鏈的表面活性劑。
12、如前項1至11中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，相對于100質(zhì)量份所述含有微粒的組合物，難溶性藥物為0.1～40質(zhì)量份。
13、一種固態(tài)醫(yī)藥組合物，含有前項1至13中任一項所述的含有微粒的組合物。
14、如前項13所述的固態(tài)藥物組合物，其中，所述固態(tài)藥物組合物選自片劑、顆粒劑、膠囊劑及干糖漿劑。
15、一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)在上述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的添加工序及(IV)干燥上述含有環(huán)狀寡糖的微粒分散液的干燥工序。
16、一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑、不良溶劑及環(huán)狀寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)干燥上述微粒分散液的干燥工序。
17、一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及第一不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)通過干燥上述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向上述第一混合物中添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑得到第二混合物的添加工序；(V)干燥上述第二混合物的第二干燥工序。
18、如前項15至17中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，在所述混合工序中，混合將難溶性藥物溶于良溶劑得到的難溶性藥物溶液。
19、如前項15至18中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，還包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前濃縮所述微粒分散液或含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的濃縮工序。
20、如前項15至19中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用噴霧干燥法的干燥工序。
21、如前項15至20中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述濕式分散機(jī)是均化器。
22、如前項15至21中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其特征為，在所述添加工序中所述環(huán)狀寡糖包合所述表面活性劑。
23、如前項15至22中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述環(huán)狀寡糖為環(huán)糊精。
24、如前項15至23中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述表面活性劑是具有碳原子數(shù)在4以上的烴鏈的表面活性劑。
25、如前項15至24中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，相對于100質(zhì)量份所述含有微粒的組合物，難溶性藥物為0.1～40質(zhì)量份。
根據(jù)本發(fā)明，在通過使用表面活性劑的濕式粉碎將難溶性藥物微?；募夹g(shù)中，通過進(jìn)一步使用環(huán)狀寡糖，即使在干燥含有難溶性藥物微粒的懸濁液的干燥工序中及干燥后的組合物中，也能夠抑制此難溶性藥物微粒的經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長。另外，本發(fā)明能夠提供一種含有微粒的組合物，在該組合物中難溶性藥物微粒不受溫度或濕度等保存環(huán)境的影響可物理性質(zhì)穩(wěn)定地存在。因此，本發(fā)明能夠簡單地將難溶性藥物微粒配合到作為口服制劑常用的片劑及膠囊劑、或能夠再分散化到水中的用時配制型干糖漿劑等中。并且，本發(fā)明能夠提供一種醫(yī)藥組合物，所述組合物由于能夠維持難溶性藥物作為微粒的尺寸地進(jìn)行口服給藥，因此能夠促進(jìn)難溶性藥物的吸收，提高生物利用度或?qū)崿F(xiàn)藥物量的減量化等，服藥順從性優(yōu)異。除此之外，本發(fā)明的含有微粒的組合物或含有其的醫(yī)藥組合物，由于保存穩(wěn)定性優(yōu)異，因此容易作為藥品的預(yù)混合原料或藥品進(jìn)行運輸·流通，能夠廣泛普及。


是表示本發(fā)明中第一實施方案的制備工序的流程圖。
是表示本發(fā)明中第二實施方案的制備工序的流程圖。
是表示本發(fā)明的第三實施方案的制備工序的流程圖。
是表示本發(fā)明的第四實施方案的制備工序的流程圖。
是表示在含有格列本脲(glibenclamide)微粒的分散液中相對于α-CD/SDS摩爾比的微粒平均粒徑變化的圖。
是表示α-CD及SDS共存時格列本脲的溶解度的圖。
是表示含有格列本脲微粒的片劑的溶出曲線的圖。
是表示含有格列本脲微粒的片劑在保存試驗前后的溶出曲線的圖。
具體實施例方式
以下的實施方案是用于說明本發(fā)明的示例，并沒有將本發(fā)明僅限定于此實施方案的意思。本發(fā)明只要不脫離其要旨，可以按照多種方案實施。
本發(fā)明的含有微粒的組合物表示難溶性藥物微粒存在于固相中的組合物。本發(fā)明的含有微粒的組合物含有難溶性藥物、表面活性劑及環(huán)狀寡糖，難溶性藥物的微粒分散在該組合物中。另外，該組合物必要時也可以含有其他糖類或高分子物質(zhì)等添加物。本發(fā)明的含有微粒的組合物可以通過在含有難溶性藥物微粒的微粒分散液中進(jìn)一步加入環(huán)狀寡糖后，使其干燥而制得，所述難溶性藥物微粒是通過在含有難溶性藥物及表面活性劑的溶液中濕式粉碎而得到的。另外，環(huán)狀寡糖在濕式粉碎前也可以與難溶性藥物及表面活性劑混合使用。除此之外，也可以將在含有難溶性藥物及表面活性劑的溶液中濕式粉碎得到的難溶性藥物微粒分散液干燥，得到含有難溶性藥物微粒及表面活性劑的組合物，在得到的組合物中進(jìn)一步添加環(huán)狀寡糖和少量的不良溶劑，進(jìn)行混合干燥，得到本發(fā)明的含有微粒的組合物。在上述制備方法中，通過環(huán)狀寡糖與部分或全部的表面活性劑形成包合體，在干燥工序或含有微粒的組合物的保存過程中有助于難溶性藥物微粒的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的所謂微粒，表示平均粒徑在1μm以下的納米尺寸的粒子，也稱所謂的納米粒子，其平均粒徑可以使用光散射法進(jìn)行測定。例如，將含有難溶性藥物微粒的組合物與不良溶劑混合，使該難溶性藥物微粒分散，必要時進(jìn)行稀釋，可以采用能夠測定納米尺寸的粒徑的儀器，例如大塚電子株式會社的動態(tài)光散射光度計DLS-7000或激光Z電位計ELS-8000等進(jìn)行測定。同樣，微粒分散液中的難溶性藥物微粒也可以適當(dāng)?shù)夭捎秒y溶性藥物的不良溶劑稀釋進(jìn)行測定。本發(fā)明中難溶性藥物微粒的平均粒徑采用光散射法使固體分散體分散到水中進(jìn)行測定時，其上限為1000nm，優(yōu)選為900nm，更優(yōu)選為800nm。平均粒徑的下限沒有特殊的限定，可以為50nm，優(yōu)選為100nm，更優(yōu)選為200nm。所以，本發(fā)明的難溶性藥物微粒的平均粒徑為50nm～1000nm，優(yōu)選100nm～900nm，更優(yōu)選200nm～800nm。
本發(fā)明中，所謂藥物含有治療藥或診斷藥。治療藥可以為含有合成化合物、蛋白質(zhì)及肽等來自生物的藥物的醫(yī)藥，診斷藥是X線造影劑或其他用于診斷的藥物。藥物優(yōu)選為難溶性，可以分散在至少一種液體介質(zhì)中。此處，所謂難溶性，作為藥物在溶劑中的溶解性，在日本藥典十四版(以下，日本藥典)或美國藥典24版(以下USP)中記載的用語中表示“難溶”、“極難溶”或“幾乎不溶”的狀態(tài)。具體而言，日本藥典中，溶解性是指在藥物為固態(tài)的情況下，成為粉末后，加入溶劑中，在20±5℃每5分鐘強(qiáng)烈振搖30秒混合時，在30分鐘內(nèi)的溶解程度，所謂“難溶”表示溶解1g藥物所需的水量在100mL以上不足1000mL。另外，所謂“極難溶”表示溶解1g藥物所需的水量在1000mL以上不足10000mL，所謂“幾乎不溶”表示溶解1g藥物所需的水量在10000mL以上。本發(fā)明中，難溶性藥物優(yōu)選對水的溶解性為“極難溶”或“幾乎不溶”的藥物，即，溶解1g藥物所需的水量在1000mL以上的藥物。難溶性藥物優(yōu)選對水的溶解性為“幾乎不溶”的藥物，即，溶解1g藥物所需的水量在10000mL以上的藥物。
本發(fā)明的難溶性藥物沒有特殊的限定，例如為甾類藥物、酶抑制劑、鎮(zhèn)痛劑、抗真菌劑、癌癥治療劑、止吐劑、鎮(zhèn)痛劑、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消炎劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常劑、抗生素(包括青霉素)、抗凝固劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗癡呆劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗蕈毒堿劑、抗分枝桿菌藥、抗惡性腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(催眠劑及神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、β腎上腺素受體阻斷劑、血液制劑及代用劑、強(qiáng)心藥、造影劑、皮質(zhì)甾類、止咳劑(去痰劑及粘液溶解劑)、診斷劑、診斷用造影劑、利尿劑、多巴胺激動劑(抗帕金森病劑)、止血劑、免疫劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、前列腺素、放射性醫(yī)藥品、激素制劑、抗過敏劑、刺激劑及厭食劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴(kuò)張劑等，可以從多種藥物中選擇。上述難溶性藥物可以為一種或合用兩種以上。
含有微粒的組合物中難溶性藥物的配合量，相對于100質(zhì)量份的含有微粒的組合物，為0.1～40質(zhì)量份，優(yōu)選0.5～35質(zhì)量份，較優(yōu)選1～30質(zhì)量份，更優(yōu)選1～25質(zhì)量份。
本發(fā)明的表面活性劑可以在使難溶性藥物微細(xì)化時與難溶性藥物一同使用，具有有效地使難溶性藥物微細(xì)化的作用。或者，在將本發(fā)明的含有微粒的組合物再次分散到水等溶劑中時，具有使難溶性藥物微粒均勻分散的作用。因此，只要是具有表面活性能力的物質(zhì)即可，沒有特殊的限定，優(yōu)選能夠提高難溶性藥物微粒的水分散性的高HLB表面活性，例如HLB在8以上、優(yōu)選HLB在10以上、更優(yōu)選HLB在12以上的表面活性劑。
另外，本發(fā)明的表面活性劑只要是該表面活性劑的至少一部分能夠被環(huán)糊精包合的物質(zhì)即可，沒有特殊的限定。例如為具有烴鏈的表面活性劑，烴鏈可以為直鏈、支鏈、環(huán)狀，沒有特殊的限定，例如可以舉出具有烴鏈的非離子型表面活性劑、離子型表面活性劑、天然表面活性劑。本發(fā)明的表面活性劑優(yōu)選為烴鏈的碳原子數(shù)在4以上、較優(yōu)選在6以上、更優(yōu)選在8以上的表面活性劑，特別優(yōu)選烴鏈的碳原子數(shù)在10以上的表面活性劑。具體的表面活性劑的例子如下所示，但并不限定于此。作為非離子型表面活性劑，可以舉出甘油單硬脂酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、單肉豆蔻酸十甘油酯、單月桂酸六甘油酯或單油酸甘油酯等聚脂肪酸甘油酯(日光化學(xué)株式會社)、蔗糖脂肪酸酯(三菱化成食品株式會社)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CO系列(注冊商標(biāo))、日光化學(xué)株式會社)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如、HCO系列(注冊商標(biāo))、日光化學(xué)株式會社)、椰子油單脂肪酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯80(商品名Tween80等)、聚山梨酸酯20(商品名Tween20等)等聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚桂醇(Lauromacrogol)或聚氧乙烯(20)十六烷基醚、聚氧乙烯(15)油基醚等聚氧乙烯烷基醚(日光化學(xué)株式會社)、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)十六烷基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(日光化學(xué)株式會社)、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯或聚乙二醇單油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯(日光化學(xué)株式會社)。作為離子型表面活性劑，可以舉出脂肪酸皂、硬脂酰基乳酸鈉或硬脂?；樗徕}等?；樗猁}、十二烷基硫酸鈉(和光純藥工業(yè)株式會社)等烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸鹽、苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎓等。作為天然表面活性劑，可以舉出大豆卵磷脂(True-Lecithin工業(yè))、加氫大豆磷脂(True-Lecithin工業(yè)株式會社)或蛋黃卵磷脂(Q.P.株式會社)、溶血卵磷脂(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社)、氫氧化卵磷脂(日光化學(xué)株式會社)等卵磷脂類、膽酸鈉或脫氧膽酸鈉等膽酸鹽。上述表面活性劑可以單獨使用，也可以2種以上合用。優(yōu)選烷基硫酸酯鹽、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚脂肪酸甘油酯，更優(yōu)選烷基硫酸酯鹽、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20。
本發(fā)明中使用的環(huán)狀寡糖只要是具有包合表面活性劑的性能的物質(zhì)即可，則沒有特殊的限定，例如為由4～12個葡萄糖單元構(gòu)成的環(huán)狀寡糖或由乳糖單元構(gòu)成的環(huán)狀寡乳糖，優(yōu)選α-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社)、β-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社)、γ-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社)或、環(huán)狀四糖(株式會社林原生物化學(xué)研究所)，更優(yōu)選α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精。上述環(huán)狀寡糖，可以單獨使用，也可以2種以上組合使用。
本發(fā)明的含有微粒的組合物中的難溶性藥物、表面活性劑及環(huán)狀寡糖的相對量沒有特殊的限定，另外，也可以含有上述成分之外的成分。例如，在含有微粒的組合物中相對于1質(zhì)量份難溶性藥物，環(huán)狀寡糖的配合比為0.5～1000質(zhì)量份，優(yōu)選為1～500質(zhì)量份，較優(yōu)選為2～200質(zhì)量份，更優(yōu)選為3～100質(zhì)量份。另外，含有微粒的組合物中相對于1質(zhì)量份難溶性藥物，表面活性劑的配合比為0.1～10質(zhì)量份，優(yōu)選為0.2～5質(zhì)量份，較優(yōu)選為0.2～2質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.4～1質(zhì)量份。
本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法包括以下工序，即，在表面活性劑存在的條件下將難溶性藥物制成微粒的微細(xì)化工序，添加環(huán)狀寡糖的添加工序，干燥微粒分散液的干燥工序。通過包括添加環(huán)狀寡糖的添加工序，包合在微細(xì)化工序中使用的表面活性劑，即游離的表面活性劑或吸附在難溶性藥物表面的表面活性劑。結(jié)果在干燥工序中或干燥后的組合物中，能夠抑制由于表面活性劑的存在引起的難溶性藥物微粒的凝集或難溶性藥物的結(jié)晶生長。所以，通過以下的實施方案舉例說明本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法。
(本發(fā)明的第一實施方案)圖1是關(guān)于本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法的第一實施方案的過程說明圖。本實施方案的特征為，在將難溶性藥物微細(xì)化后，向微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖。即(I)在混合工序中，混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，得到混合液。然后(II)在微細(xì)化工序中，用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液；再于(III)添加工序中，向上述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖，進(jìn)行混合，接著(IV)通過第一干燥工序，干燥含有上述環(huán)狀寡糖的微粒分散液，能夠得到本發(fā)明的含有微粒的組合物。
(本發(fā)明的第二實施方案)圖2是關(guān)于本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法的第二實施方案的過程說明圖。本實施方案的特征為在環(huán)狀寡糖共存下，將難溶性藥物微細(xì)化。即(I)在混合工序中，混合難溶性藥物、表面活性劑、環(huán)狀寡糖及不良溶劑，得到混合液；然后(II)通過微細(xì)化工序，用濕式分散機(jī)將含有上述環(huán)狀寡糖的混合液微細(xì)化，得到上述難溶性藥物的微粒的分散液。再(III)通過干燥工序，干燥含有上述環(huán)狀寡糖的微粒分散液，能夠得到本發(fā)明的含有微粒的組合物。
(本發(fā)明的第三實施方案)圖3是關(guān)于本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法的第三實施方案的過程說明圖。本實施方案的特征為，在得到含有難溶性藥物微粒及表面活性劑的組合物后，添加環(huán)狀寡糖及不良溶劑進(jìn)行混合。即(I)在混合工序中，混合難溶性藥物、表面活性劑及第一不良溶劑，得到混合液。然后(II)通過微細(xì)化工序，用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液。再(III)通過第一干燥工序，干燥上述微粒分散液，得到含有上述難溶性藥物微粒及上述表面活性劑的混合物(以下，稱為第一混合物)。接著(IV)通過添加工序，向第一混合物中添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑，進(jìn)行混合，得到混合物(以下，稱為第二混合物)。接下來，為了除去第二不良溶劑，(V)作為第二干燥工序，干燥第二混合物，可得到含有微粒的組合物。此處，第一不良溶劑與第二不良溶劑可以相同，也可以不同。另外，得到第一混合物或第二混合物的工序，可以使用其它的糖類或高分子物質(zhì)等。需要說明的是，第二干燥工序能夠除去第二不良溶劑即可，其方法沒有特殊的限定。
(本發(fā)明的第四實施方案)本發(fā)明的微細(xì)化工序采用的分散技術(shù)使用了均化器或碾磨機(jī)等濕式分散機(jī)及表面活性劑，優(yōu)選進(jìn)一步組合晶析技術(shù)的方法。例如，可以如圖4所示與第一實施方案組合。即，包括在將難溶性藥物以溶于良溶劑得到的難溶性藥物溶液的形式與表面活性劑、不良溶劑混合得到混合液的混合工序之后用濕式分散機(jī)將上述混合液微細(xì)化得到微粒分散液的微細(xì)化工序的制備方法。此處，希望表面活性劑或環(huán)狀寡糖預(yù)先溶解、分散于難溶性藥物溶液或不良溶劑中進(jìn)行混合。并且，為了從上述混合液中除去良溶劑，或為了進(jìn)一步除去不良溶劑，優(yōu)選在干燥工序之前加入濃縮工序。具體而言，對于含有環(huán)狀寡糖的微粒分散液，可以使用超濾法或透析法除去良溶劑或不良溶劑，濃縮微粒分散液，之后，通過干燥工序能夠得到本發(fā)明的含有微粒的組合物。需要說明的是，與第一實施方案相同，通過使第二或第三實施方案也包括上述晶析技術(shù)或濃縮工序，能夠得到更加微細(xì)的微粒，能夠提高本發(fā)明的效果。
除此之外，作為本發(fā)明的含有微粒的組合物的制備方法，可以將第一、第二或第四的實施方案與第三實施方案組合。例如，通過第一實施方案得到本發(fā)明的含有微粒的組合物后，可以進(jìn)一步包括添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑進(jìn)行混合的添加工序及用于除去第二不良溶劑的第二干燥工序。或者，也可以包括在含有采用其他方法預(yù)先得到的難溶性藥物微粒及表面活性劑的組合物中添加環(huán)狀寡糖及不良溶劑進(jìn)行混合的添加工序及用于除去添加的不良溶劑的干燥工序。本發(fā)明的實施方案并不僅限定于此。
本發(fā)明的混合工序是在本發(fā)明的微細(xì)化工序之前混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，再根據(jù)需要混合環(huán)狀寡糖或其他添加物，得到混合液的工序。為了在接下來的微細(xì)化工序中高效地得到微粒，期望混合液為各成分均勻混合的狀態(tài)。因此，在混合工序中進(jìn)行了用于分散難溶性藥物粒子、破碎藥物粉體、改性藥物粉體表面的各種操作。例如，在混合液的攪拌、藥物粉體的粉碎等操作時，除了使用螺旋槳攪拌機(jī)或均相分散機(jī)(Mizuho工業(yè)株式會社)、均相混合機(jī)(Mizuho工業(yè)株式會社)、均相噴射機(jī)(特殊機(jī)化工業(yè)株式會社)、加壓乳化機(jī)、膠體磨(特殊機(jī)化工業(yè)株式會社)、噴射式粉碎機(jī)(栗本鐵工所株式會社)、破碎機(jī)等之外，可以適當(dāng)?shù)厥褂梦⒓?xì)化工序中使用的濕式分散機(jī)。例如，將難溶性藥物直接以粉體形式在噴射式粉碎機(jī)或破碎機(jī)中粗粉碎后進(jìn)行使用，在均相混合機(jī)中與表面活性劑或不良溶劑等混合。另外，也可以用破碎機(jī)或研磨機(jī)將難溶性藥物和表面活性劑捏合或混合后，加入溶劑，在本發(fā)明的濕式分散機(jī)中進(jìn)行微細(xì)化。
在本發(fā)明的微?；ば蛑?，作為難溶性藥物的分散技術(shù)，采用表面活性劑，并且與濕式分散機(jī)合用。即，在本發(fā)明的混合工序所得的混合液、即含有難溶性藥物及表面活性劑的溶液中，用濕式分散機(jī)將難溶性藥物微細(xì)化，得到含有難溶性藥物微粒的微粒分散液的工序。微細(xì)化時的混合液中的表面活性劑的濃度沒有特殊的限定，通常為0.01～5w/v％，優(yōu)選為0.1～4w/v％，更優(yōu)選為0.3～3w/v％。
本發(fā)明的微細(xì)化工序中進(jìn)一步使用晶析技術(shù)時，在本發(fā)明的混合工序中通過將難溶性藥物溶解于良溶劑得到的難溶性藥物溶液和不良溶劑混合的混合工序，能夠析出難溶性藥物的微粒。此時，混合工序中使用的表面活性劑可以添加到不良溶劑或良溶劑中的任一種中、或添加到二者中使用。另外，采用晶析技術(shù)時，優(yōu)選在混合工序后立即使用濕式分散機(jī)。即，混合工序后，通常在5分鐘內(nèi)、優(yōu)選在3分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在1分鐘內(nèi)使用濕式分散機(jī)進(jìn)行微細(xì)化，由此調(diào)制難溶性藥物微粒的分散液。
本發(fā)明中的良溶劑是完全溶解難溶性藥物的溶劑，沒有特殊的限定，例如可以舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等低級醇，丙酮、甲基乙基酮等酮類，乙腈、二噁烷、甲醚、氯仿或上述溶劑的混合溶劑。另外，本發(fā)明的不良溶劑是幾乎不溶解難溶性藥物的溶劑，沒有特殊的限定，例如可以舉出水、加入各種酸的酸性水、加入各種堿的堿性水。需要說明的是，使用晶析技術(shù)時，不良溶劑優(yōu)選為能夠與上述溶于良溶劑的藥物溶液混合的溶劑。溶于良溶劑的難溶性藥物溶液與不良溶劑混合時，混合比例只要能夠使藥物析出即可，沒有特殊的限定，良溶劑的量相對于不良溶劑，通常為0.001～50v/v％，優(yōu)選為0.01～10v/v％，更優(yōu)選為0.01～5v/v％。
本發(fā)明的微細(xì)化工序中使用的濕式分散機(jī)，只要具有將難溶性藥物制成本發(fā)明的微粒的能力即可，沒有特殊的限制。作為研磨機(jī)，能夠通過由珠、球、環(huán)或輥等的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的壓縮、剪切作用進(jìn)行微細(xì)化。例如可以舉出商品名Dyno-mill(W.A.Bachofen社，瑞士)，球磨機(jī)(Fritsch社，德國)，商品名Micros(株式會社奈良機(jī)械制作所)、商品名Super Clean Mill(奈良機(jī)械制作所)、商品名Drais Bead Mill(德萊士公司，美國)等。作為均化器，只要是能夠提供可使難溶性藥物微粒微細(xì)化的剪切力、沖擊力、氣蝕力、高速流速、超聲波等的裝置即可，對其結(jié)構(gòu)沒有特殊的限定。例如可以舉出使處理液相互沖擊或使其通過微小的孔的高壓均化器，利用由轉(zhuǎn)子、定子或篩網(wǎng)等的微間隙產(chǎn)生的剪切力或氣蝕力的高速旋轉(zhuǎn)型均化器，或超聲波均化器等均化器。作為高壓均化器，可以舉出商品名Nanomizer(吉田機(jī)械興業(yè)株式會社)、商品名Microfluidizer(MFI社，美國)、Piston gap均化器(商品名EmulsiFlex-C160，Avestin Inc.加拿大)、APV式均化器(Invensys Systems株式會社)、商品名Clear-SS5(M·Technique株式會社)、Niro Soavi社均化器(同榮商事株式會社)、商品名Ultimizer(株式會社Sugino Machine)等，沒有特殊的限定。高速旋轉(zhuǎn)型均化器，可以舉出高性能分散乳化機(jī)(商品名Clearmix，M.Technique株式會社)、商品名Polytron均化器(KINEMATICA社)、商品名Hiscotron(株式會社Microtech·Nichion)等。作為超聲波均化器，可以舉出高效率超聲波均化器(日本Siber Hegner)等。本發(fā)明的濕式分散機(jī)優(yōu)選均化器，更優(yōu)選高壓均化器。
使用高壓均化器作為本發(fā)明的濕式分散機(jī)時，由于微細(xì)化時的壓力取決于裝置能力，所以沒有特殊的限定，不使用其它的分散技術(shù)時，通常為14000psi～60000psi，優(yōu)選為20000psi～60000psi，更優(yōu)選為30000psi～60000psi。與晶析技術(shù)等合用時，意外的是高壓均化器的微細(xì)化時的壓力為更低的壓力，通常為500～40000psi，優(yōu)選為1000～30000psi，更優(yōu)選為3000～30000psi。另外，本發(fā)明使用高壓均化器進(jìn)行微細(xì)化時液體溫度，沒有特殊的限定，通常為難溶性藥物未完全溶解于溶劑的溫度，下限為溶劑未固化或粘稠化的溫度，具體而言為1～40℃。特別優(yōu)選為1～30℃。并且，利用高壓均化器進(jìn)行的微細(xì)化，對通過次數(shù)沒有特殊的限定，可以以串聯(lián)式連續(xù)進(jìn)行，得到目標(biāo)微粒。
使用高速旋轉(zhuǎn)型均化器作為本發(fā)明的濕式分散機(jī)時，微細(xì)化時的旋轉(zhuǎn)次數(shù)也取決于裝置，通常在12000rpm以上，優(yōu)選在15000rpm以上、更優(yōu)選在18000rpm以上。另外，在該處理中被處理的液體的溫度沒有特殊的限定，通常為難溶性藥物未完全溶解于溶劑的溫度，下限為溶劑未固化或粘稠化的溫度，具體而言為1～40℃。特別優(yōu)選為1～30℃。
使用研磨機(jī)作為本發(fā)明的濕式分散機(jī)時，配制微粒分散液的方法包括在含有表面活性劑的溶液中對難溶性藥物進(jìn)行粗處理后，在粉碎介質(zhì)的存在下進(jìn)行研磨的工序。
本發(fā)明的添加工序為添加環(huán)狀寡糖進(jìn)行混合的工序，其目的為使環(huán)狀寡糖包合表面活性劑。此時，必要時可以使環(huán)狀寡糖溶解或分散于難溶性藥物的不良溶劑例如水中等后進(jìn)行添加。另外，此處的混合只要是能夠使表面活性劑與環(huán)狀寡糖接觸的混合即可，其混合方法沒有特殊的限定。例如可以利用混合工序中的攪拌操作或裝置。需要說明的是，如第三實施方案，在向含有難溶性藥物微粒及表面活性劑的第一混合物中添加環(huán)狀寡糖時，添加第二不良溶劑進(jìn)行混合。第二不良溶劑可以與用于混合工序的第一不良溶劑相同，也可以為其它的不良溶劑。另外，添加第二不良溶劑進(jìn)行混合的方法或第二不良溶劑的添加量沒有特殊的限定，通過添加第二不良溶劑得到的第二混合物可以為液體狀、糊狀或者為濕性粉體。優(yōu)選在第三實施方案的添加工序中向通過第一干燥工序得到的第一混合物中與環(huán)狀寡糖一起添加第二不良溶劑作為所謂濕式造粒中的粘合劑溶液。通過干燥此造粒物，可以得到本發(fā)明的含有微粒的組合物。
本發(fā)明的干燥工序是干燥微粒分散液或第二混合物的工序，可以除去其中含有的良溶劑或不良溶劑。上述的干燥工序可以單獨使用例如噴霧干燥法、流動層造粒法、凍干法或擱板式干燥法等公知的方法或組合使用多種方法，但并不限定于此。噴霧干燥法用噴霧干燥器等噴霧本發(fā)明的微粒分散液使其干燥可以得到含有微粒的組合物。噴霧干燥時的流入空氣溫度通常在80℃～200℃以上，優(yōu)選在90℃～180℃，更優(yōu)選100℃～160℃。另外，噴霧干燥時的微粒分散液的固態(tài)成分濃度例如為0.5～30％，優(yōu)選為1～20％，更優(yōu)選為3～15％。此處，所謂固態(tài)成分濃度表示分散液中在各干燥工序中不揮發(fā)的成分、即難溶性藥物、表面活性劑、環(huán)狀寡糖、其它賦形劑等的總濃度。另外，流動層造粒法通過向乳糖或淀粉等的粉末中霧狀噴射本發(fā)明的微粒分散液進(jìn)行造粒，得到含有微粒的組合物。凍干法是向微粒分散液中添加糖類等等滲劑等后，使用凍干機(jī)，通常凍結(jié)至-20℃～-60℃除去溶劑使其干燥，得到含有微粒的組合物。擱板式干燥法是將微粒分散液直接或者再使賦形劑吸附溶劑之后，通常在50℃～80℃下干燥，得到含有微粒的組合物。本發(fā)明的干燥工序或第三實施方案中的第一干燥工序，優(yōu)選噴霧干燥法、凍干法或流動層造粒法，更優(yōu)選噴霧干燥法。噴霧干燥后，可以再采用流動層裝置或擱板式干燥，進(jìn)一步進(jìn)行二次干燥。另外，第三實施方案中的第二干燥工序，可以根據(jù)第二不良溶劑的添加量，即，根據(jù)第二混合物的性狀，選擇干燥方法。例如，第二混合物如果為液體狀，則可以使用與微粒分散液的干燥方法相同的方法。為濕式粉體時，可以使用流動層造粒法。需要說明的是，本發(fā)明的干燥工序中，也可以并用用二氧化硅等吸附的方法等，還可以使用上述方法以外的方法固體化。
本發(fā)明的干燥工序中，可以配合在公知方法中利用的粉末化所必須的賦形劑或粘合劑等添加劑。但是，由于通過添加環(huán)狀寡糖，能夠?qū)崿F(xiàn)難溶性藥物微粒的物理穩(wěn)定化，所以沒有必要添加必要量以上的上述添加物。因此，由于可得到配合有比最終藥品制劑中的難溶性藥物濃度還高的高含量的難溶性藥物微粒的組合物，所以可用于多種類型的固態(tài)醫(yī)藥組合物中。
本發(fā)明的含有微粒的組合物可以通過口服、經(jīng)直腸、非口服(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下)、囊內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、局部或口腔或鼻腔給與人或動物。
使用本發(fā)明的含有微粒的組合物，可以進(jìn)一步配制成用于各種給藥方式的醫(yī)藥組合物。作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，可以口服給與片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、干糖漿劑、糖錠劑、液劑、懸濁劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、糖錠劑等，另外可以非口服給與吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、貼劑、糊劑、眼軟膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、洗劑等。此時，含有微粒的組合物也可以使用難溶性藥物的種類或濃度不同的2種以上含有微粒的組合物。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以直接使用含有微粒的組合物，可以使用藥理學(xué)允許的添加物。為固態(tài)醫(yī)藥組合物時，可以使用常用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、包衣劑等。然后，配合上述添加物，通過公知的方法，即，可以將混合、造粒、壓縮、打片、膠囊填充等操作組合，配制固態(tài)醫(yī)藥組合物。
注射劑可以根據(jù)需要向本發(fā)明的含有微粒的組合物中加入助溶劑、等滲劑、穩(wěn)定化劑、無痛化劑、緩沖劑、懸濁化劑、抗氧化劑等，根據(jù)常用方法進(jìn)行制劑化。注射劑時，也可以為凍干制劑。由于注射劑為無菌制劑，因此在例如121℃的條件下高壓加熱滅菌8分鐘以上。另外，注射劑可以對靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥。本發(fā)明的注射劑優(yōu)選為用時配制型的注射劑。用時配制型的注射劑可以直接使用本發(fā)明的含有微粒的組合物，或也可以加入蔗糖、葡萄糖、D-甘露醇、氯化鈉等等滲劑。例如，在難溶性藥物的微粒分散液中，根據(jù)需要加入上述等滲劑，通過凍干法干燥得到含有微粒的組合物，可以將得到的含有微粒的組合物制成用時配制型的注射劑。
本發(fā)明的外用劑，在本發(fā)明的含有微粒的組合物中加入基材、乳化劑、增稠劑、保存劑、穩(wěn)定劑等，根據(jù)常用方法，可以制備成軟膏劑、霜劑、栓劑、貼劑、洗劑等。或者，與注射劑相同地制成用時配制型的洗劑。作為使用的基劑原料，可以使用醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品、化妝品等中通常使用的各種原料，例如可以舉出動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、硅油、表面活性劑、磷脂類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、粘土礦物類、蒸餾水等原料，必要時可以添加pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、保存劑、著色劑、香料等。
作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中使用的添加物的具體例，例如，賦形劑為D-甘露醇、乳糖(包含無水乳糖)、白糖(包含精制白糖)、碳酸氫鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、部分α化淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅、無水磷酸氫鈣、磷酸一氫鈣、三代磷酸鈣、沉降碳酸鈣、硅酸鈣等；粘合劑可以舉出聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、α化淀粉、藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯膠粉末等，但并不限定于上述物質(zhì)。作為潤滑劑，有氫化油、氫化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、山崳酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉等；作為崩解劑，可以配合低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等，但并不限定于上述物質(zhì)。并且，作為包衣劑，可以舉出羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲乙纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等纖維素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、2-甲基-5-乙烯基吡啶丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸類高分子、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇等合成高分子物質(zhì)、支鏈淀粉、脫乙酰殼多糖等多糖類或明膠、琥珀酸明膠(succinated gelatin)、阿拉伯膠、紫膠等天然類高分子物質(zhì)等。作為增塑劑，可以舉出己二酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油、濃甘油、丙二醇等；作為懸濁劑或乳化劑，可以舉出卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物等；作為增香劑，可以舉出薄荷醇、薄荷油、檸檬油、橙油等；作為抗氧化劑，可以舉出抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、天然維生素E等；作為糖衣劑，可以舉出白糖、乳糖、淀粉糖漿、沉降碳酸鈣、阿拉伯膠、巴西棕櫚蠟、紫膠、蜂蠟、聚乙二醇、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；作為防潮劑，可以舉出硅酸鎂、輕質(zhì)二氧化硅、氫化油、硬脂酸、硬脂酸鎂、石蠟、蓖麻油、聚乙二醇、醋酸乙烯酯樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、紫膠等；作為助流劑，可以舉出含水二氧化硅、輕質(zhì)二氧化硅、重質(zhì)二氧化硅、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、偏硅鋁酸鎂(magnesium metasilicate aluminate)、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、三代磷酸鈣、滑石粉、玉米淀粉等；另外，作為著色劑，可以舉出食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色102號、食用藍(lán)色1號、食用藍(lán)色2號(靛藍(lán)胭脂紅)、食用黃色4號鋁色淀等焦油類色素、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵(鐵丹)、黑氧化鐵、氧化鈦、氧化鋅、滑石粉、姜黃萃取液、焦糖、胡蘿卜素液、β-胡蘿卜素、銅葉綠素、銅葉綠素鈉、核黃素、炭黑、藥用炭等。作為溶劑，可以舉出水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、安息香酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、聚乙二醇等，但并不限定于上述物質(zhì)。
本發(fā)明的含有微粒的組合物，具體而言可以按照以下方法進(jìn)行配制。向38mL的10.5mg/mL十二烷基硫酸鈉(和光純藥工業(yè)株式會社，以下簡稱SDS)水溶液中加入2mL的200mg/mL格列本脲(glibenclamide)(4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基](N-環(huán)己基氨基甲?；?苯-磺酰胺，幾乎不溶于水，和光純藥工業(yè)株式會社，以下簡稱格列本脲)的二甲基亞砜(和光純藥工業(yè)株式會社、以下簡稱DMSO)溶液，攪拌后，迅速加入到納米超微粒子加工機(jī)Nanomizer(吉田機(jī)械興業(yè)株式會社、以下簡稱Nanomizer)中，處理10分鐘，由此得到微粒分散液。通過使用10mg/mL的SDS水溶液對上述分散液進(jìn)行透析處理，除去DMSO，得到濃縮的微粒分散液。每7.5mL此微粒分散液A中加入1350mg α-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社、以下簡稱α-CD)、12.5mL蒸餾水進(jìn)行混合。通過使用旋轉(zhuǎn)干燥器Pulvis Mini-Spray GB22(大和科學(xué)株式會社、以下簡稱S.D.-GB22)噴霧干燥此溶液，得到固體化的含有微粒的組合物。將通過此方法配制的含有微粒的組合物與賦形劑、崩解劑、潤滑劑等混合后，進(jìn)行造粒、打片或膠囊填充，可以用作顆粒劑、片劑或膠囊劑進(jìn)行使用。
下面，舉出實施例，進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。另外，藥品組合物中的添加物使用符合日本藥典、藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)2003、日本藥典外藥品標(biāo)準(zhǔn)1997等官方標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)或試劑。
實施例(實施例1)向38mL的10.5mg/mLSDS水溶液中加入2mL的200mg/mL格列本脲的DMSO溶液攪拌后，迅速加入到Nanomizer中，處理10分鐘得到微粒分散液。使用10mg/mLSDS水溶液對此分散液進(jìn)行透析處理除去DMSO，得到濃縮的分散液(以下，稱為分散液A)。每7.5mL分散液A中加入1350mg α-CD、12.2mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度7.5％＝分散液中的格列本脲、SDS及α-CD的濃度)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。噴霧干燥得到含有微粒的組合物。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、90質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(實施例2～實施例3)在實施例1的制備方法中，用β-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社、以下簡稱β-CD)或γ-環(huán)糊精(日本食品加工株式會社、以下簡稱γ-CD)代替α-CD進(jìn)行配制，分別得到含有β-CD的含有微粒的組合物(實施例2)、含有γ-CD的含有微粒的組合物(實施例3)。
(比較例1～6、對照例1)使用表1所示的糖類得到含有微粒的組合物。比較例1的含有乳糖的含有微粒的組合物，以實施例1所述的方法為基準(zhǔn)進(jìn)行配制，在噴霧干燥溫度為175℃的條件下得到。比較例2的含有D-甘露醇的含有微粒的組合物，根據(jù)實施例1所述的方法制得。另外，含有赤蘚醇、蔗糖、海藻糖的含有微粒的組合物按照如下方法配制，即，向39mL的5.1mg/mLSDS水溶液中加入1mL的200mg/mL格列本脲的DMSO溶液攪拌后，迅速加入到Nanomizer中，處理10分鐘得到微粒分散液。使用5mg/mLSDS水溶液對此分散液進(jìn)行透析處理除去DMSO，得到濃縮的分散液(以下，稱為分散液B)。每15mL分散液B中加入1350mg各糖類、5mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度7.5％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下(比較例3、比較例5、對照例1)或175℃的條件下(比較例4)，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其結(jié)果與實施例1相同，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、90質(zhì)量份糖類的含有微粒的組合物。并且，使用氯化鈉代替赤蘚醇，嘗試著進(jìn)行配制，但分散液中微粒凝集及沉淀，不能進(jìn)行噴霧干燥。另外，對照例1為未加環(huán)糊精或糖類的體系，在115℃下噴霧干燥分散液B(固態(tài)成分濃度1％)(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)，得到不含環(huán)糊精的含有微粒的組合物(100質(zhì)量份組合物中含有50質(zhì)量份格列本脲、50質(zhì)量份SDS)。
(試驗例1)(保存試驗)將上述實施例或比較例配制的含有微粒的組合物分別填充到玻璃瓶中，此玻璃瓶不加蓋直接放于環(huán)境條件為60℃、75％(相對濕度)的保存庫中保存1周。測定保存前后的各含有微粒的組合物中微粒的粒徑。
(平均粒徑的測定方法)將含有微粒的組合物添加到蒸餾水中攪拌，得到難溶性藥物微粒分散的溶液。此時的測定用分散液中的格列本脲濃度為0.25mg/mL。使用ELS-8000(大塚電子株式會社)通過動態(tài)光散射法進(jìn)行粒徑的測定，采用累積直徑作為平均粒徑。根據(jù)測定值，求出保存后的平均粒徑相對于初期平均粒徑的變化率。
結(jié)果如表1所示。分散液A中的格列本脲微粒的平均粒徑為205.8nm。另外，分散液B中，平均粒徑為198.6nm。令人驚奇的是，含有環(huán)糊精的含有微粒的組合物幾乎沒有發(fā)生由噴霧干燥引起的粒徑變化、并且即使粉末化后保存在高濕度的環(huán)境中，也幾乎沒有出現(xiàn)格列本脲微粒的經(jīng)時粒徑變化。
作為對照的糖類，在噴霧干燥后，與配合環(huán)糊精的體系幾乎相同，但粉末化后的平均粒徑增大，即使是變化最少的D-甘露醇，也增大至1.4倍以上。此外，沒有配合環(huán)糊精或糖類的對照例通過噴霧干燥平均粒徑變?yōu)?000nm以上。并且，在保存試驗中平均粒徑也增大。因此，可以判定環(huán)狀寡糖有助于抑制在干燥工序的噴霧干燥時、或制備后的保存時難溶性藥物微粒的凝集或結(jié)晶生長。特別是，可以確認(rèn)與其他糖類比較，具有能夠顯著地抑制固體化微粒的粒徑變化、即在固體化狀態(tài)下的凝集和結(jié)晶生長的效果。


配合比格列本脲/SDS/糖類＝5/5/90對照例1格列本脲/SDS/糖類＝50/50/0(實施例4)按照實施例1所述的方法配制分散液A。每7.5mL此分散液A中加入225mg α-CD進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度5％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有20質(zhì)量份格列本脲、20質(zhì)量份SDS、60質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(比較例7)在實施例4的方法中，使用D-甘露醇代替α-CD進(jìn)行配制。在試驗例1中，D-甘露醇在除CD類之外的糖類中最能抑制微粒平均粒徑的變化。
(試驗例2)與試驗例1相同地進(jìn)行保存試驗，測定難溶性藥物微粒的平均粒徑。其結(jié)果如表2所示。在含有高濃度藥物的固體化含有微粒的組合物中，環(huán)狀寡糖也具有抑制由經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長引起的粒徑變化的效果。需要說明的是，實施例4的分散液A的微粒的平均粒徑為214.8nm。


配合比格列本脲/SDS/糖類＝20/20/60(實施例5)每7.5mL實施例4所述的分散液A中加入1275mg乳糖、75mg α-CD、12.5mL蒸餾水進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度7.5％)。使用S.D.-GB22，在流入空氣溫度為175℃的條件下噴霧干燥上述溶液，得到固體化的含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、5質(zhì)量份α-CD、85質(zhì)量粉乳糖的含有微粒的組合物。
(實施例6)每7.5mL實施例4所述的分散液A中加入1200mg乳糖、150mgα-CD、12.5mL蒸餾水進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度7.5％)。通過使用S.D.-GB22噴霧干燥上述溶液，得到固體化的含有微粒的組合物。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、10質(zhì)量份α-CD、80質(zhì)量粉乳糖的含有微粒的組合物。
(試驗例3)與試驗例1相同地進(jìn)行保存試驗及測定平均粒徑。其結(jié)果如表3所示。在與乳糖之類其他賦形劑的混合體系中，環(huán)狀寡糖也具有抑制由經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長引起的粒徑變化的效果。


配合比格列本脲/SDS/α-CD/乳糖(實施例7)向40mL的20mg/mLSDS水溶液中加入2000mg格列本脲攪拌后，迅速加入到Nanomizer中，處理10分鐘得到微粒分散液(以下，稱為分散液C)。每2mL分散液C加入1860mg α-CD、28mL蒸餾水進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物含有5質(zhì)量份格列本脲、2質(zhì)量份SDS、93質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(實施例8)每2mL實施例7所述的分散液C中加入860mg α-CD、13mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物含有10質(zhì)量份格列本脲、4質(zhì)量份SDS、86質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(實施例9)每2mL實施例7所述的分散液C中加入360mg α-CD、5.5mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物含有20質(zhì)量份格列本脲、8質(zhì)量份SDS、72質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(實施例10)每2mL實施例7所述的分散液C中加入110mg α-CD、1.75mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。結(jié)果得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有40質(zhì)量份格列本脲、16質(zhì)量份SDS、44質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(對照例2)使用S.D.-GB22，在流入空氣溫度為115℃的條件下，將實施例7所述分散液C(固態(tài)成分濃度7.0％)直接進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。
(試驗例4)與試驗例1相同地進(jìn)行保存試驗及平均粒徑的測定。結(jié)果如表4所示。表中雖然未示出，但分散液C中微粒的平均粒徑為675.6nm?？梢源_認(rèn)，與未配合CD的對照例2相比較，配合CD的實施例即使藥物濃度為40％的高濃度，也可抑制由噴霧干燥引起的粒徑變化。特別指出的是，藥物濃度為5～20％濃度時，在含有藥物的被固體化的含有微粒的組合物中，環(huán)狀寡糖也具有抑制由經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長引起的粒徑變化的效果。另外，根據(jù)本試驗可知，與使用分散液A或分散液B制備得到的含有微粒的組合物相同，在使用分散液C時，雖然藥物微粒的平均粒徑稍稍變大，但仍能得到穩(wěn)定的含有微粒的組合物，其中，上述分散液A或分散液B是在混合工序中將難溶性藥物溶解于良溶劑而制得的，上述分散液C是不將難溶性藥物溶于良溶劑即進(jìn)行混合并實施微細(xì)化而制得的。


含有比格列本脲/SDS/α-CD(實施例11)將100mg實施例1所得的含有微粒的組合物、400mg乳糖、15mg羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達(dá))及10％ α-CD水溶液55μL在乳缽中混合。將此混合物在60℃下干燥2小時后，通過強(qiáng)制性篩過16目的篩進(jìn)行造粒，得到含有格列本脲微粒及α-CD的顆粒劑。
(實施例12)將100mg實施例2所得的含有微粒的組合物、400mg乳糖、11.5mgHPC-L及7％HPC-L水溶液54μL在乳缽中混合。將此混合物在60℃下干燥2小時后，通過強(qiáng)制性篩過16目的篩網(wǎng)進(jìn)行造粒，得到含有格列本脲微粒及β-CD的顆粒劑。
(實施例13)
將100mg比較例1所得的含有微粒的組合物、310mg乳糖、90mgα-CD、15mgHPC-L及10％ α-CD水溶液55μL在乳缽中混合。將此混合物在60℃下干燥2小時后，通過強(qiáng)制性篩過16目的篩網(wǎng)進(jìn)行造粒，得到含有格列本脲的微粒及α-CD的顆粒劑。
(比較例8)將100mg比較例1所得的含有微粒的組合物、400mg乳糖、15mgHPC-L及50μL蒸餾水在乳缽中混合。將此混合物在60℃下干燥2小時后，通過強(qiáng)制性篩過16目的篩網(wǎng)進(jìn)行造粒，得到含有格列本脲微粒及乳糖、不含CD類的顆粒劑。
(比較例9)將100mg比較例1所得的含有微粒的組合物、400mg乳糖、11.5mgHPC-L及7％HPC-L水溶液54μL在乳缽中混合。將此混合物在60℃下干燥2小時后，通過強(qiáng)制性篩過16目的篩網(wǎng)進(jìn)行造粒，得到含有格列本脲微粒及乳糖、不含CD類的顆粒劑。
(試驗例5)在與試驗例1相同的條件下進(jìn)行保存試驗。也與試驗例1相同地測定平均粒徑。結(jié)果如表5所示。其結(jié)果表明，使用被固體化的含有微粒的組合物配制的顆粒劑，在實施造粒操作后，也能夠抑制由難溶性藥物微粒的凝集及結(jié)晶生長導(dǎo)致的粒徑變化。并且，令人驚奇的是，處方中含有環(huán)狀寡糖的實施例11-13，幾乎可以完全抑制由經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長導(dǎo)致的粒徑增加。特別是實施例13，可以確認(rèn)即使在造粒階段加入環(huán)狀寡糖，也能夠有效地抑制由經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長導(dǎo)致的粒徑變化。即，可以確認(rèn)不僅在向干燥前的微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的情況下，而且在于干燥后向固體化混合物(第三實施方案的第一混合物等)中添加的情況下，也能防止保存時難溶性藥物微粒的粒徑增大。此結(jié)果證實，本發(fā)明的環(huán)狀寡糖的效果具有與所謂的難溶性藥物的包合化不同的作用。


(對照例3)將200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL加入到38mL蒸餾水中攪拌后，迅速地投入Nanomizer中，進(jìn)行Nanomizer處理。但是，在不使用SDS的配制條件下，由于Nanomizer的流路閉塞，因此不能配制納米懸濁液。配合表面活性劑的對照例2，能夠得到含有1000nm以下的微粒的微粒分散液及干燥后的含有微粒的組合物，由此可以確認(rèn)在本發(fā)明的制備方法中，特別是在濕式粉碎時表面活性劑的存在是十分重要的。
(試驗例6)為了確認(rèn)環(huán)糊精的影響，改變SDS和環(huán)糊精的濃度比，按照以下方法配制含有格列本脲微粒的分散液，比較平均粒徑。按照與試驗例1相同的方法測量平均粒徑。
(配制方法)向38mL含有200mg SDS及169mg α-CD的水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL攪拌后，迅速地投入Nanomizer中，通過處理10分鐘得到含有微粒的分散液。同樣向38mL分別含有337mg、675mg、1350mg、2700mg α-CD的水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL，得到含有微粒的分散液。
(試驗結(jié)果)試驗結(jié)果如圖5所示。其結(jié)果可以確認(rèn)，配制含有微粒的分散液時通過提高相對于SDS的α-CD濃度，在SDS與α-CD的摩爾比約為1∶1～1∶2時，平均粒徑急劇變化。此結(jié)果表示SDS的表面活性能力降低，推斷SDS與α-CD間形成包合體。從上述結(jié)果可以確認(rèn)，為了得到平均粒徑更小的粒子，優(yōu)選在將含有藥物與表面活性劑的分散液微細(xì)化后，通過添加環(huán)糊精包合過剩存在的表面活性劑。當(dāng)然，也可以預(yù)先向含有藥物和表面活性劑的分散液中添加環(huán)糊精，從而實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
(試驗例7)在試驗例6中暗示通過環(huán)糊精和SDS將表面活性劑包合。因此，在兩者共存的條件下進(jìn)行溶解度測定試驗，對包合化進(jìn)行探討。
(試驗方法)向4ml含有α-CD、SDS的水溶液中添加20mg格列本脲，在室溫下攪拌3天以上。用孔隙尺寸為0.45μm的Millex-HV過濾器(Millipore制)過濾上述溶液后，用Unison UK-C18柱(Imtakt制)通過HPLC測定濾液中的格列本脲濃度。
(試驗結(jié)果)圖6表示相對于各種α-CD濃度下的SDS濃度，格列本脲的溶解度。α-CD為0.0mM時，相對于SDS濃度，溶解度也增加，但在添加α-CD的體系內(nèi)，相對于SDS濃度，存在表示最小溶解度的彎曲點。出現(xiàn)上述溶解度曲線圖時，表示兩者形成包合體。并且，其彎曲點相當(dāng)于α-CD/SDS的摩爾比為1～2，與圖5的結(jié)果一致。
(實施例14)按照實施例1所述的方法配制分散液A，每7.5mL分散液A中加入1350mg α-CD、12.5mL蒸餾水進(jìn)行混合。此時，在含有藥物微粒的分散液中的微粒的平均粒徑為222.8nm。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為175℃的條件下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其結(jié)果，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、90質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。此含有微粒的組合物中的微粒的平均粒徑為314.7nm(175℃)。與噴霧干燥溫度為115℃(其他條件相同)的實施例1相比，粒子尺寸稍稍增大，可得到含有1000nm以下的微細(xì)粒子的含有微粒的組合物。
(實施例15)按照實施例1所述的方法配制分散液A后，每7.5mL分散液A中加入1350mg β-CD、92.5mL蒸餾水進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度1.5％)。此時，在含有藥物微粒的分散液中，微粒的平均粒徑為222.8nm。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度115℃、風(fēng)量0.5m3/min、霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min的條件下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物。其結(jié)果，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5質(zhì)量份格列本脲、5質(zhì)量份SDS、90質(zhì)量份β-CD的含有微粒的組合物。此組合物中的微粒的平均粒徑為407.9nm。與含有微粒的分散液中的固態(tài)成分濃度為7.5％的實施例2相比，粒子尺寸稍稍增大，可得到含有1000nm以下的微細(xì)粒子的含有微粒的組合物。
(實施例16)向40mL的2mg/mL SDS水溶液中加入100mg甲滅酸(2-(2，3-二甲基苯基氨基)苯甲酸，幾乎不溶于水、和光純藥)攪拌后，迅速投入Nanomizer中，處理10min得到微粒分散液(以下、稱為分散液X)。此時，分散液Z中的藥物微粒的平均粒徑為609nm。每1mL分散液X加入40mg α-CD進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度4.4％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其結(jié)果，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5.6質(zhì)量份甲滅酸、4.5質(zhì)量份SDS、89.9質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(比較例10)每1mL實施例16配制的分散液X中加入40mg D-甘露醇，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度4.4％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其結(jié)果，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5.6質(zhì)量份甲滅酸、4.5質(zhì)量份SDS、89.9質(zhì)量份D-甘露醇的含有微粒的組合物。
(實施例17)向40mL的5mg/mL SDS水溶液中加入100mg螺甾內(nèi)酯(7α-乙酰硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17β-丁內(nèi)酯，7α-acetylsulfanyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21，17β-carbolactone，幾乎不溶于水、和光純藥)攪拌后，迅速投入Nanomizer中，處理10min得到微粒分散液(以下、稱為分散液Y)。此時，分散液Z中的藥物微粒的平均粒徑為562nm。每1mL此分散液Y中加入42.5mg α-CD進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度5％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對上述溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其結(jié)果，得到每100質(zhì)量份含有微粒的組合物中含有5質(zhì)量份螺甾內(nèi)酯、10質(zhì)量份SDS、85質(zhì)量份α-CD的含有微粒的組合物。
(試驗例8)
與試驗例1相同地進(jìn)行保存試驗及平均粒徑的測定。但是，平均粒徑測定時采用的藥物濃度為0.1mg/ml。結(jié)果如表6所示。從表6可知，與使用甲滅酸作為藥物、使用SDS作為表面活性劑的實施例16及比較例10比較，通過配合α-CD，可以顯著地抑制于高濕度下保存時的粒徑增加。另外，表中雖然未示出，但使用螺甾內(nèi)酯作為藥物、SDS作為表面活性劑的實施例17在固體化后的初期粒徑為756.1nm，而保存后的粒徑變?yōu)?26.9nm，變化率為9％，幾乎未觀察到粒徑增加。令人驚訝的是以上的結(jié)果顯示即使在多種藥物與表面活性劑的組合中仍能得到抑制α-CD的粒徑增加的效果。


配合比甲滅酸/SDS/糖類＝5.6/4.5/89.9向38mL的4.2mg/mLSDS水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL，攪拌后，迅速加入到Nanomizer中，處理10min得到微粒分散液。使用4mg/mLSDS水溶液對此分散液進(jìn)行透析處理除去DMSO，得到分散液(以下，稱為分散液D)。此時，分散液Z中的藥物微粒的平均粒徑為207nm。每1mL分散液D中加入186mg α-CD、1.67mL蒸餾水，進(jìn)行混合(固態(tài)成分濃度7.5％)。使用S.D.-GB22在流入空氣溫度為115℃的條件下，對此溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到含有微粒的組合物(風(fēng)量0.5m3/min，霧化空氣1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。噴霧干燥得到含有微粒的組合物。將0.1N磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝9/11混合液作為流動相，使用ODS柱通過高效液相色譜法(檢測波長230nm)測定含有微粒的組合物中格列本脲的含有率，結(jié)果為4.15wt％。相對于2318mg上述含有微粒的組合物，加入5282mg D-甘露醇、1000mg玉米淀粉、500mg低取代羥丙基纖維素、300mg羥丙基纖維素、適量蒸餾水，在乳缽中混合后，用恒溫槽進(jìn)行加熱干燥。相對于8554mg干燥后的顆粒，加入455mg低取代羥丙基纖維素、91mg硬脂酸鎂進(jìn)行混合。秤取130mg上述混合物，用AUTOGRAPHAG5000A(島津制作所)打片，得到含有1.25mg格列本脲的直徑7mm的片劑。
(比較例11)相對于96.2mg格列本脲，加入2571.3mg α-CD、4894.0mg D-甘露醇、38.5mg SDS、1000mg玉米淀粉、500mg低取代羥丙基纖維素、300mg羥丙基纖維素、適量蒸餾水，在乳缽中混合后，用恒溫槽進(jìn)行加熱干燥。相對于8554mg干燥后的顆粒，加入455mg低取代羥丙基纖維素、91mg硬脂酸鎂混合。秤取130mg上述混合物，用AUTOGRAPHAG5000A(島津制作所)打片，得到含有1.25mg格列本脲的直徑7mm的片劑。
(試驗例9)采用實施例18，與試驗例1相同地進(jìn)行保存試驗及平均粒徑的測定。本試驗中保存條件設(shè)定為60℃ 75％RH、1周及1個月。另外，由于片劑含有不溶性添加物，因此在使用孔隙尺寸為5μm的過濾器過濾后測定平均粒徑。其結(jié)果為，在制備剛剛結(jié)束后的片劑中格列本脲微粒的平均粒徑為360.3nm，另外，在保存后1周為404.7nm，保存后1個月為403.3nm，相對于初期的平均粒徑，保存后的平均粒徑的變化率為11～12％。使用本發(fā)明的含有微粒的組合物，通過壓縮成型工序加工形成的片劑，藥物微粒穩(wěn)定。通過本試驗可以確認(rèn)，本發(fā)明的微粒穩(wěn)定不受制備時的壓縮工序、賦形劑或保存條件的影響。
(試驗例10)對于實施例18和比較例11進(jìn)行溶出試驗。另外，對于實施例18，使用用于試驗例7的保存試驗的樣品進(jìn)行溶出試驗。溶出試驗根據(jù)第14版日本藥典的溶出試驗法，使用水作為試驗液，在槳葉轉(zhuǎn)數(shù)為50rpm的條件下進(jìn)行試驗。此外，使用Millipore社的PVDF過濾器(孔隙尺寸0.22μm)過濾經(jīng)時采集的樣品液后，通過HPLC分析，計算采集的樣品液中的格列本脲濃度，求出溶出率。HPLC分析在流動相0.1N磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝9/11混合液、檢測波長230nm的條件下，使用ODS柱進(jìn)行測定。其結(jié)果，與配合未微細(xì)化的藥物的比較例12相比較，藥物作為微粒進(jìn)行配合的實施例19具有改善藥物溶出的效果(參見圖7)。另外，實施例19在保存前后的溶出曲線幾乎沒有變化(參見圖8)。所以，可以確認(rèn)本發(fā)明的含有微粒的組合物能夠改善難溶性藥物的溶出性，并且，藥物從制劑中的溶出穩(wěn)定，不會由于保存而發(fā)生變化。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明在通過使用表面活性劑的濕式粉碎使難溶性藥物微?；募夹g(shù)中，通過進(jìn)一步使用環(huán)狀寡糖，在干燥含有難溶性藥物微粒的懸濁液的工序中及干燥后的組合物中，都能夠抑制難溶性藥物微粒的經(jīng)時凝集及結(jié)晶生長。另外，本發(fā)明能夠提供一種含有微粒的組合物，該組合物中的難溶性藥物微粒不受溫度或濕度等保存環(huán)境的影響、物理性質(zhì)穩(wěn)定地存在。所以，本發(fā)明能夠簡單地將難溶性藥物微粒配合到作為口服制劑廣泛使用的片劑及膠囊劑中、或可以向水中再分散化的用時配制型干糖漿劑等中。并且，本發(fā)明提供了一種醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物中將難溶性藥物維持微粒尺寸直接口服給與，因此能夠促進(jìn)難溶性藥物的吸收，提高生物利用度，或?qū)崿F(xiàn)藥物量的減量化，服藥順從性優(yōu)異。除此之外，本發(fā)明的含有微粒的組合物或含有該組合物的醫(yī)藥組合物，由于保存穩(wěn)定性優(yōu)異，因此易于作為藥品的預(yù)混合原料或藥品輸送·流通，能夠廣泛應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種含有微粒的組合物，所述組合物含有難溶性藥物微粒、表面活性劑及環(huán)狀寡糖，其特征為，所述微粒的平均粒徑在50nm以上1000nm以下。
2.如權(quán)利要求1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法進(jìn)行制備，即(I)將難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑混合，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)向所述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的干燥工序。
3.如權(quán)利要求1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法進(jìn)行制備，即(I)將難溶性藥物、表面活性劑、不良溶劑及環(huán)狀寡糖混合，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序及(III)干燥所述微粒分散液的干燥工序。
4.如權(quán)利要求1所述的含有微粒的組合物，所述組合物通過包括下述工序的制備方法進(jìn)行制備，即(I)將難溶性藥物、表面活性劑及第一不良溶劑混合，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)通過干燥所述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向所述第一混合物中添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑得到第二混合物的添加工序；(V)干燥所述第二混合物的第二干燥工序。
5.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，在所述混合工序中混合將難溶性藥物溶于良溶劑得到的難溶性藥物溶液。
6.如權(quán)利要求2至5中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，還包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前濃縮所述微粒分散液或含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的濃縮工序。
7.如權(quán)利要求2至6中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用噴霧干燥法的干燥工序。
8.如權(quán)利要求2至7中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述濕式分散機(jī)是均化器。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的含有微粒的組合物，其特征為，所述環(huán)狀寡糖包合所述表面活性劑。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述環(huán)狀寡糖為環(huán)糊精。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，所述表面活性劑是具有碳原子數(shù)在4以上的烴鏈的表面活性劑。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的含有微粒的組合物，其中，相對于100質(zhì)量份所述含有微粒的組合物，難溶性藥物為0.1～40質(zhì)量份。
13.一種固態(tài)醫(yī)藥組合物，所述組合物含有如權(quán)利要求1至13中任一項的所述含有微粒的組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，所述固態(tài)醫(yī)藥組合物選自片劑、顆粒劑、膠囊劑及干糖漿劑。
15.一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)向所述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的干燥工序。
16.一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑、不良溶劑及環(huán)狀寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序及(III)干燥所述微粒分散液的干燥工序。
17.一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及第一不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)通過干燥所述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向所述第一混合物中添加環(huán)狀寡糖及第二不良溶劑得到第二混合物的添加工序；(V)干燥所述第二混合物的第二干燥工序。
18.如權(quán)利要求15至17中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，在所述混合工序中混合將難溶性藥物溶于良溶劑得到的難溶性藥物溶液。
19.如權(quán)利要求15至18中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，還包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前濃縮所述微粒分散液或含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的濃縮工序。
20.如權(quán)利要求15至19中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用噴霧干燥法的干燥工序。
21.如權(quán)利要求15至20中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述濕式分散機(jī)是均化器。
22.如權(quán)利要求15至21中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其特征為，在所述添加工序中所述環(huán)狀寡糖包合所述表面活性劑。
23.如權(quán)利要求15至22中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述環(huán)狀寡糖為環(huán)糊精。
24.如權(quán)利要求15至23中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，所述表面活性劑是具有碳原子數(shù)在4以上的烴鏈的表面活性劑。
25.如權(quán)利要求15至24中任一項所述的含有微粒的組合物的制備方法，其中，相對于100質(zhì)量份所述含有微粒的組合物，難溶性藥物為0.1～40質(zhì)量份。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有不受保存環(huán)境影響的穩(wěn)定的難溶性藥物微粒的組合物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種含有微粒的組合物，所述組合物由難溶性藥物微粒、表面活性劑及環(huán)狀寡糖構(gòu)成，其特征為，所述微粒的平均粒徑在50nm以上1000nm以下。另外，本發(fā)明公開了一種含有微粒的組合物的制備方法，所述制備方法包括下述工序，即(I)混合難溶性藥物、表面活性劑及不良溶劑，得到混合液的混合工序；(II)用濕式分散機(jī)將所述混合液微細(xì)化，得到微粒分散液的微細(xì)化工序；(III)向所述微粒分散液中添加環(huán)狀寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述環(huán)狀寡糖的微粒分散液的干燥工序。
文檔編號A61K9/48GK101031285SQ200580033259
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月1日
發(fā)明者植木洋祐 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司