專利名稱：以上升的零級(jí)釋放模式釋藥的藥物緩釋組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將期望的藥物療效維持較長(zhǎng)治療時(shí)間的方法和裝置。本發(fā)明的目標(biāo)是提供在胃腸道內(nèi)以上升的釋放速率長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物的方法和裝置。通過(guò)這種方式，藥物在給藥期間的足夠長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)以上升釋放速率釋放，以在更長(zhǎng)的治療時(shí)間里維持期望的治療藥效。
背景技術(shù)：
藥物要產(chǎn)生藥理作用，必須以適當(dāng)?shù)臐舛仍隗w內(nèi)作用部位加以利用。其利用度受到多種因素的影響，包括給藥劑量、給藥部位對(duì)藥物吸收的程度和速度、藥物分布、在組織內(nèi)的結(jié)合或分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等。我們通常用的藥物利用度的指標(biāo)是服藥后患者的血液或者血漿中的藥物濃度，或者其他合適的體液或者組織的藥物濃度。為了方便起見(jiàn)，這個(gè)濃度在下文中又稱為“血藥濃度”，其中包括任何合適的體液或者組織中檢測(cè)到的藥物濃度。血藥濃度測(cè)定提供了很有用的信息，比如，不同劑型或不同給藥途徑之間的比較信息。另外，對(duì)于許多藥物而言，各種藥效，包括期望的藥理作用如治療作用以及不期望的藥理作用如副作用，這些都與特定的血藥濃度或者血藥濃度范圍有關(guān)。對(duì)于口服藥物劑型而言，其主要在胃腸道中(GI)被吸收，并受到很多因素的影響，這些因素包括局部微環(huán)境的理化性質(zhì)，比如表面積、血流和膜的特性(胃腸道的不同部位其特性差異較大)、藥物的理化性質(zhì)、藥物濃度、藥物特定轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的存在和活性等等。影響口服藥物吸收的一個(gè)重要因素是藥物從制劑中釋放出來(lái)的速度?？诜幬飫┬退幬镝尫潘俣却硇缘臏y(cè)量方法是體外溶出率，即單位時(shí)間內(nèi)從劑型中釋放出的藥物的量。傳統(tǒng)的口服劑型被稱為“速釋型”，因?yàn)?，通常口服劑型中的所有藥物基本上在給藥后的很短的時(shí)間內(nèi)從制劑中釋放出來(lái)，例如幾分鐘。當(dāng)這種釋藥方式的藥物被吸收后，血藥濃度迅速達(dá)到最大濃度或者峰濃度，隨后隨著藥物的分布、在組織內(nèi)結(jié)合與保留、生物轉(zhuǎn)化和/或排泄等，藥物濃度逐漸下降。藥物濃度下降的時(shí)間因藥物的不同而不同，而且與很多因素有關(guān)，但是這個(gè)時(shí)間對(duì)特定的藥物應(yīng)該是特征性的。一般來(lái)說(shuō)，在血藥濃度先上升，達(dá)到峰濃度，然后下降這段時(shí)間的部分時(shí)段，藥物發(fā)揮療效，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)了有效濃度。此外，在這段時(shí)間某些時(shí)間點(diǎn)藥效消失，即血藥濃度下降到有效濃度以下。另外，往往當(dāng)藥物濃度在峰濃度附近時(shí)，即血藥濃度到達(dá)它的最大范圍以內(nèi)時(shí)，意想不到的副作用也可能出現(xiàn)。綜上所述，比較合適的情況是血藥濃度在有效的血藥濃度范圍以內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)的治療作用。由于血藥濃度隨時(shí)間降低，然而，速釋藥物制劑的多次給藥必須控制在合適的間隔內(nèi)進(jìn)行，以保證血藥濃度維持在或者再次上升到有效濃度范圍內(nèi)。同時(shí)，又要避免或者減小藥物保持在容易產(chǎn)生毒副作用的高濃度范圍以內(nèi)太長(zhǎng)時(shí)間。因此，對(duì)于那些多次分開(kāi)給藥的速釋制劑必須在合適的時(shí)間間隔內(nèi)給藥，以在長(zhǎng)時(shí)間的治療期間內(nèi)保持期望的與不期望的藥理療效之間令人滿意的平衡。改進(jìn)藥物療效的研究中的焦點(diǎn)是制備非速釋型口服制劑，這種劑型主要通過(guò)改變藥物從劑型中釋放出來(lái)的速度來(lái)影響藥物的吸收。非速釋型給藥系統(tǒng)的實(shí)例包括遲釋和緩釋系統(tǒng)。緩釋制劑與速釋制劑相比通常延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間。有許多本技術(shù)領(lǐng)域中已知方法可以實(shí)現(xiàn)藥物從口服劑型中緩慢釋放。如Remington′sPharmaceutical Sciences，1990 ed.，pp.1682-1685中所述，這些方法包括，例如擴(kuò)散系統(tǒng)如貯庫(kù)型裝置和骨架裝置；溶出系統(tǒng)如包囊溶出系統(tǒng)(包括微丸)及骨架溶蝕系統(tǒng)，擴(kuò)散/溶蝕混合系統(tǒng)，滲透系統(tǒng)，離子交換樹(shù)脂系統(tǒng)。這里引用的所有參考文獻(xiàn)都通過(guò)引用結(jié)合到本文中?，F(xiàn)在認(rèn)為研制出一種能讓藥物在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以基本恒定的速率釋放的口服緩釋制劑是非常讓人期望的。在這個(gè)方法中，對(duì)于許多藥物而言，血藥濃度在給藥后的很短時(shí)間內(nèi)上升到需要濃度，接著血藥濃度達(dá)到恒定，藥物繼續(xù)以恒定的速率持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間釋放。對(duì)于大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，與血藥濃度的基本恒定相伴隨的是長(zhǎng)時(shí)間恒定的藥物作用效果。另外，由于藥物吸收開(kāi)始時(shí)相對(duì)較高的血藥濃度被避免，副作用將不是重要的問(wèn)題。因此，恒速釋放型劑型的優(yōu)點(diǎn)包括減少給藥量和給藥次數(shù)，并且使期望的藥理學(xué)作用和不期望的藥理學(xué)作用間達(dá)到更好的平衡。盡管已證明恒速釋放劑型對(duì)許多不同藥物治療都有效，但是這些劑型在臨床表現(xiàn)中并不是完全的令人滿意。經(jīng)觀察，盡管理論上持續(xù)的恒速的藥物釋放會(huì)出現(xiàn)恒定的治療作用，一些接受恒速釋放劑型治療的患者在期望治療時(shí)間段結(jié)束前藥物的治療效果會(huì)下降。因此，有必要提供不同模式中替代的控制藥物釋放的方法。在這種情況下，緩釋制劑以基本恒定的速度長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物并不足夠，必須使藥物釋放速率上升，而不是以恒定速度。例如中樞神經(jīng)激動(dòng)藥在臨床上使用長(zhǎng)時(shí)間保持恒速釋放藥物的口服緩釋試劑治療不同病癥如注意力不集中(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)時(shí)并不理想。Lam等在公布的美國(guó)專利申請(qǐng)中(申請(qǐng)?zhí)?0010012847)稱運(yùn)用釋放速率上升的劑型治療上面提及的病癥有效。釋放速率上升的藥物劑型是這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)非常有用的補(bǔ)充。因此，開(kāi)發(fā)出緩釋骨架劑型及其制作方法和使用方法以提供藥物在理想的治療時(shí)間內(nèi)按這個(gè)速率釋藥的需求不斷增加。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及到一種緩釋劑型，該劑型包括緩釋層，包含(i)聚合物骨架和(ii)微囊化藥物，其中緩釋層基本上不含非微囊化藥物；第二層，包含(iii)聚合物骨架和(iv)非微囊化藥物骨架；其中第二層與緩釋層的位置鄰接。另外一方面，本發(fā)明涉及到一種緩釋制劑的制備方法，該方法包括提供緩釋層，緩釋層包括(v)聚合物骨架和(vi)微囊化藥物，其中緩釋層基本上不含非微囊化藥物；提供第二層，第二層包括(vii)聚合物骨架和(viii)非微囊化藥物骨架；并將第二層與緩釋層相鄰接。
附圖簡(jiǎn)述

圖1所示為本發(fā)明的一種劑型圖2所示為本發(fā)明的一種劑型圖3所示為本發(fā)明的一種劑型圖4所示為本發(fā)明的一種劑型圖5所示為本發(fā)明的一種劑型圖6所示為本發(fā)明的一種劑型圖7給出釋放速率數(shù)據(jù)圖8給出釋放速率數(shù)據(jù)圖9所示為本發(fā)明的一種劑型圖10給出釋放速率數(shù)據(jù)圖11給出釋放速率數(shù)據(jù)圖12給出劑型布局圖13給出釋放速率數(shù)據(jù)發(fā)明詳述發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)以上所提的本領(lǐng)域的這些問(wèn)題可以通過(guò)聚合物骨架、非微囊化藥物和微囊化藥物的組合來(lái)解決。特別是，本技術(shù)中的難題可以通過(guò)下述藥物緩釋劑型解決，該劑型包括緩釋層，其包含聚合物骨架和微囊化藥物，其中緩釋層基本上不含非微囊化藥物；第二層，其包含聚合物骨架和非微囊化藥物骨架；其中第二層緊接著緩釋層。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及的劑型中，緩釋層中微囊化藥物重量和第二層中非微囊化藥物重量的比例范圍從0.01∶1到10∶1。雖然不希望受限于特定的機(jī)制，本發(fā)明涉及的劑型中的藥物釋放可能是通過(guò)擴(kuò)散和溶蝕相結(jié)合的方式起作用的。試驗(yàn)中，聚合物骨架由于介質(zhì)滲透而水合和膨脹。這使得聚合物骨架里面分成幾個(gè)的不同區(qū)域(干燥片心，凝膠層和不溶解凝膠層)并產(chǎn)生三種運(yùn)動(dòng)前沿膨脹前沿、溶蝕前沿和擴(kuò)散前沿。水、聚合物、賦形劑和藥物之間的相互作用是決定藥物釋放的主要因素。微囊化藥物的加入提供了一個(gè)貯藥庫(kù)，因?yàn)槲⒛一牧系乃t緩，使這些藥物釋放的速度比非微囊化藥物釋放速度更慢。除了極少數(shù)碰巧位于劑型表面的微囊化藥物和非微囊化藥物以外，任何藥物從劑型里釋放都依靠聚合物的舒張、膨脹和溶出，以及藥物穿過(guò)聚合物骨架凝膠層的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物骨架材料和微囊化材料的選擇標(biāo)準(zhǔn)是微囊化藥物從聚合物骨架釋放的釋放速度比非微囊化藥物從聚合物骨架釋放的釋放速度慢約0.1到3倍，優(yōu)選約0.5到1.0倍。另一實(shí)施方案中，附加層如亞層，可以包含在本發(fā)明劑型中以調(diào)整藥物從劑型中釋放的整體速率。例如，添加上基本不含有或者含有特定量的藥物——微囊化或非微囊化——的層可在劑型操作期間的不同時(shí)間延緩或降低藥物從劑型里釋放出來(lái)的速度。其他能影響藥物釋放的變量(假設(shè)聚合物骨架和微囊化材料保持不變)包括藥物和聚合物濃度比例(增加聚合物，減少藥物將降低釋放速度)和劑型的幾何學(xué)(可用于釋放藥物的表面積增加將增加釋放速度)。聚合物分子量的降低可以降低高分子的聚合程度。因此，聚合物鏈吸水后的活動(dòng)性增大相應(yīng)增大了水和藥物間的擴(kuò)散系數(shù)，提高了藥物的釋放速率。詳細(xì)描述本發(fā)明前，除非有其他方式，本發(fā)明應(yīng)理解為不僅僅限于具體藥物、賦形劑、聚合物、鹽等，因?yàn)檫@些都是可變的。同樣，還應(yīng)理解這里所用的術(shù)語(yǔ)也只是用來(lái)描述特定的實(shí)施方案，不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明提出的數(shù)值范圍，可理解為每個(gè)中間值，除非本文指明，至其下限單位的十分之一，在這個(gè)范圍的上限和下限之間及在該范圍內(nèi)的其他任何特定值或中間值也都包括在本發(fā)明內(nèi)。更小范圍的上限和下限可獨(dú)立包含在這個(gè)小范圍內(nèi)，但也都包括在本發(fā)明內(nèi)，受指定范圍內(nèi)特別排除的端點(diǎn)的限制。這里所述的指定范圍包括一個(gè)端點(diǎn)或兩個(gè)端點(diǎn)都有，排除所包含的端點(diǎn)中任何一個(gè)或兩個(gè)都排除的范圍也包含在本發(fā)明中。盡管這里提到的本發(fā)明舉例說(shuō)明時(shí)用到了包括具體示例藥的示例劑型、這些劑型的制備方法以及用含有托吡酯、帕潘立酮、利培酮的劑型達(dá)到期望的治療結(jié)果的方法，但本發(fā)明不僅僅限于這些示例性實(shí)施方案。本發(fā)明廣泛包括在更長(zhǎng)時(shí)間里以上升釋放速率釋放藥物的口服緩釋劑型，這種劑型的制作方法以及將這種劑型應(yīng)用在任何合適的藥物和藥物治療中使其在延長(zhǎng)的治療時(shí)間內(nèi)維持治療效果的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本公開(kāi)的內(nèi)容得到這種劑型并掌握上述方法?！吧仙尫潘俾省边@個(gè)術(shù)語(yǔ)是指其中藥物釋放量作為時(shí)間的函數(shù)在一段時(shí)間內(nèi)增加，優(yōu)選連續(xù)并逐漸增加的釋放速率。優(yōu)選的，藥物釋放速率作為時(shí)間函數(shù)以平穩(wěn)(非臺(tái)階式)的方式增長(zhǎng)。更優(yōu)選的，上升釋放速率具有以下特征。劑型釋放速率作為時(shí)間函數(shù)，以藥物釋放的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間或以藥物每小時(shí)釋放的毫克數(shù)對(duì)時(shí)間來(lái)測(cè)量和繪圖。上升釋放速率的特征是在2小時(shí)到12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選是在2小時(shí)到18小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，更優(yōu)選是在4小時(shí)到12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，最優(yōu)選的是在4小時(shí)到18小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，給定的2小時(shí)時(shí)間跨度內(nèi)的平均速率(以mg/小時(shí)表示)要高于之前的2小時(shí)時(shí)間跨度內(nèi)的平均速率。優(yōu)選，平均速率增長(zhǎng)是逐漸的，從而使任意2小時(shí)的時(shí)間跨度內(nèi)藥物釋放量低于30％，更優(yōu)選在任意2小時(shí)的時(shí)間跨度內(nèi)藥物釋放量低于25％。優(yōu)選的藥物上升釋放速率能一直保持到至少約50％藥物釋放，更優(yōu)選保持到至少75％的藥物釋放出來(lái)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二層中的非微囊化藥物和緩釋層中的微囊化藥物的重量比是根據(jù)要達(dá)到的釋放量選擇的，在約T25時(shí)有大約總量10％到40％的藥物釋放出來(lái)，在約T50時(shí)有大約總量40％到65％的藥物釋放，在約T75時(shí)有大約總量65％到85％的藥物釋放出來(lái)，在約T90時(shí)有大約總量85％到90％的藥物釋放出來(lái)。比較令人滿意的是，所測(cè)的定期檢測(cè)的釋放速率如t＝1小時(shí)(除非等于0)時(shí)檢測(cè)的速率總是比之前的速率大，例如，相比較給藥前的時(shí)間，第一個(gè)定期檢測(cè)釋放速率總是出現(xiàn)釋放速率上升。本文實(shí)施例中講到的上升釋放速率指以下兩方面藥物從適于提供緩釋的劑型中釋放的釋放速率以及藥物劑量中除緩釋成分外還含有起始速釋成分的實(shí)施方案。因此，就該第二個(gè)實(shí)施方案而言，初始的藥峰后，接下來(lái)測(cè)量到的釋放速率也比之前的釋放速率要大。本發(fā)明也適用于另外包含將速釋型藥物包裹到基礎(chǔ)劑型上作為包衣的劑型實(shí)施方案，t＝1小時(shí)時(shí)測(cè)到的釋放速率一般既反映了從速釋藥物包衣中釋放的藥物也反映了基礎(chǔ)劑型中釋放出的藥物，然而，在確定t＝2小時(shí)時(shí)的釋放速率是否要比t＝1小時(shí)時(shí)的釋放速率高時(shí)，從藥物包衣里釋放出來(lái)的藥物量可忽略。本發(fā)明提到釋放速率上升的時(shí)間段時(shí)，“延長(zhǎng)的時(shí)間段”是指從t＝0時(shí)開(kāi)始持續(xù)到至少到中間點(diǎn)，優(yōu)選超過(guò)中間點(diǎn)，達(dá)到該劑型相應(yīng)的T.sub.90。因?yàn)楸景l(fā)明的緩釋劑型目的是為了提供藥物的緩釋，而本發(fā)明所要達(dá)到的T.sub.90至少需約6個(gè)小時(shí)，因此，釋放速率上升的“延長(zhǎng)的時(shí)間段”至少為約3小時(shí)?！吧仙帩舛取笔侵冈陂_(kāi)始給藥后的最初約24小時(shí)內(nèi)的血藥濃度曲線中顯示藥物濃度上升，達(dá)到最大值的時(shí)間出現(xiàn)在開(kāi)始給藥后的大約6小時(shí)后，優(yōu)選在開(kāi)始給藥后的8小時(shí)后，更優(yōu)選在開(kāi)始給藥后的12小時(shí)后?！熬忈寣印笔侵钢辽倬哂胁糠盅泳徦幬飶膭┬椭嗅尫诺墓δ軐??！搬尫拧焙汀皞鬟f”是指將藥物與劑型分開(kāi)過(guò)程，其中藥物可以溶解在所用環(huán)境的液體中?！皠┬汀笔侵赴幬锏乃幬锝M合物或者裝置，所述組合物或者裝置任選含有不具有藥效活性的成分，即藥學(xué)可接受的賦形劑，比如聚合物、懸浮劑、表面活性劑、崩解劑、溶出調(diào)節(jié)劑、黏合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣材料和一些用來(lái)生產(chǎn)和傳遞藥物的材料?！八幬铩笔侵杆帉W(xué)活性劑或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明實(shí)踐中的有用的藥物包括但不限于乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普如卡因、硫酸苯丙胺、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸苯異丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、氯化氨甲酰甲膽堿、氯化醋甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、碘化異丙酰胺、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、哌甲酯、膽茶堿、頭孢氨芐鹽酸鹽、地芬尼多、鹽酸氯苯甲嗪、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮丁四硝酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異唑、紅霉素、托吡酯、帕潘立酮、利培酮、奧昔布寧、甲基非尼汀、氫化可的松、氫化皮甾酮醋酸鹽、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物，例如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇-3-甲基醚、潑尼松龍、17-順和/或反式(varies)乙酸羥孕酮、19-去甲-黃體酮、炔諾孕酮、炔諾酮、黃體酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、撲熱息痛、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂(lè)定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、茶堿、葡萄糖酸銻鈉、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春胺、地西泮、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、capropril、mando、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、苯乙酰脲、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲滅酸、氟芬那酸、二氟尼柳(difuinal)、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮、地西泮、阿米替林、丙米嗪、鹽酸特拉唑嗪二水合物。蛋白質(zhì)和多肽的實(shí)例包括但不局限于胰島素、秋水仙素、胰高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促濾泡素、絨促性素、促性腺激素釋放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、加壓素、生長(zhǎng)激素釋放因子、催乳素、生長(zhǎng)抑素、賴氨加壓素、促胰酶素、促黃體發(fā)生激素、促黃體(生成)激素-釋放激素、促黃體(生成)激素-釋放激素激動(dòng)劑和拮抗劑、醋酸亮丙瑞林、干擾素、白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)激素如人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素、生育力抑制劑如前列腺素、生育力促因子、生長(zhǎng)因素、凝血因子、人胰島素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物鹽或其類似物和衍生物的藥學(xué)可接受鹽，以及這些化合物的各種組合，和這些化合物與上述化合物的各種藥學(xué)可接受鹽的各種組合物?！八籴寗┬汀笔侵冈诮o藥后的很短的時(shí)間里，藥物基本完全釋放出來(lái)的劑型，即一般是在幾分鐘到一小時(shí)以內(nèi)。“骨架”是指本發(fā)明劑型中提供支持和結(jié)構(gòu)的成分，特別是在包繞和/或成型意義上的成分。這里的“患者”是指動(dòng)物，代表性的指哺乳動(dòng)物，特別是需要治療某種疾病或者障礙的人。除非特別說(shuō)明，這里用到的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指這些鹽的陽(yáng)離子或者陰離子不會(huì)對(duì)其毒性或者藥理學(xué)活性有較大的影響，也就是說(shuō)它們是這些化合物的酸或者堿的藥理學(xué)等效物。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，這些鹽可以通過(guò)與下述合適的藥學(xué)可接受酸反應(yīng)而形成，如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或者磷酸；和堿加成鹽，包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣、鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽如季胺鹽，其可通過(guò)將藥物化合物與合適的藥學(xué)可接受的堿反應(yīng)而相應(yīng)制備。代表性的藥學(xué)可接受的鹽包括但不局限于醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、重硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鹽鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鉀、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油對(duì)氨基苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、羥鈷胺、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲基酯、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖氨銨鹽、油酸鹽、雙萘水楊酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸酯、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、戊酸鹽，及其組合。可用來(lái)制備藥學(xué)可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下酸，其中包括醋酸、2，2-二氯乙酸、乙酰氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1、2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基(hydrocy)-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡庚糖酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸(nicotinc acid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、sebaic acid、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸和十一碳烯酸；堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、羥鈷胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅，及其組合?！熬酆衔铩卑ㄌ烊坏暮秃铣傻木酆衔铮?dāng)水解時(shí)，產(chǎn)生粘稠的凝膠狀表面屏障或者凝膠層，它可以控制藥物從劑型中釋放和液體滲透到劑型中。在某些實(shí)施方案中，凝膠層的理化性質(zhì)控制水的吸收和藥物從劑型中釋放的機(jī)理。盡管可溶性藥物可從外層快速突釋，但隨時(shí)間的推移藥物的釋放受到藥物穿過(guò)凝膠層的擴(kuò)散的控制或受到凝膠的不斷溶蝕的控制，從而將含有藥物的新鮮界面暴露于溶出介質(zhì)。擴(kuò)散是控制水溶性藥物釋放的主要機(jī)制，溶蝕是控制水不溶性藥物的主要機(jī)制。然而，藥物釋放通常同時(shí)受到這兩種機(jī)制的控制。合適的聚合物的實(shí)例包括但不限于親水性纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥基甲基纖維素和羧基甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯；和多糖。優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)和其衍生物。HPMC衍生物有低、中、高粘度級(jí)別的可以使用。聚合物的粘度控制藥物從制劑中釋放的速率。比較合適的HPMC有MethocelK100M、K15M、F4M、E4M、K4M、K100LV、K3、E15LV、E15LN、E15CLV、E50、E5和E3(得自Dow Chemical，Midland MI)。首選是Methocel K100M?！熬酆衔锖头俏⒛一幬锕羌堋笔侵赴酆衔锖头俏⒛一幬锏墓羌??！熬酆衔锕羌堋笔侵赴酆衔锏墓羌?。“微囊化藥物”是指用微囊化材料包裹的藥物顆粒。這些材料包括，但不限于蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、蠟、油脂、天然及合成的聚合物、樹(shù)脂或其組合。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，微囊化材料包含合成的聚合物，更優(yōu)選包含丙稀酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。制作微囊化藥物的方法包括但不限于流化床包衣、噴霧干燥、噴霧冷凍、轉(zhuǎn)盤(pán)包衣、固定噴嘴共擠壓、制藥丸作用、離心頂共擠壓、液下噴嘴共擠壓、衣鍋包衣、溶劑蒸發(fā)、凝聚(簡(jiǎn)單和復(fù)雜)和相分離、界面縮聚法、原位聚合、脂質(zhì)體技術(shù)和納米包衣技術(shù)。優(yōu)選的實(shí)施方案為流化床包衣法。本發(fā)明實(shí)踐中用到的其它技術(shù)和材料包括但不限于PJ Watts等的Microencapsulation usingemulsification/solvent evaporationan overview of techniques andapplications(用乳化作用/溶劑蒸發(fā)法微膠囊化相關(guān)技術(shù)和應(yīng)用的總結(jié))，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1990；7(3)235-59；lee等的美國(guó)專利5,362,424，1994年11月8日授權(quán)，名稱為Microencapsulation forcontrolled oral drug delivery system(微膠囊控制口服給藥系統(tǒng))；Tice等的美國(guó)專利5,407,609，授予時(shí)間1995年4月18日，名稱Microencapisulation process and products therefrom(微膠囊化過(guò)程和產(chǎn)物)；Deibig等的美國(guó)專利4,451,452，授予時(shí)間1984年5月29日，名稱為Pharmaceutical compositions containing biodegradablepolymers(包含生物可降解聚合物的藥用組合物)。典型的微囊化藥物顆粒的粒徑范圍列舉如下；本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)調(diào)整包囊方法可以得到所需的粒徑。
“非微囊化藥物”是指基本沒(méi)有被微囊化的藥物。非微囊化藥物可位于本發(fā)明劑型的一層或者多層中。在非微囊化藥物不止在一層中出現(xiàn)的實(shí)施方案中，在每層中的微囊化藥物的濃度可相同或不同。本發(fā)明劑型中可存在一種或多種非微囊化藥物(即不同或混合的)。藥物的“釋放速率”是指單位時(shí)間內(nèi)從劑型里釋放出來(lái)的藥物的量，例如每小時(shí)釋放的藥物的毫克數(shù)。一般藥物釋放速率通過(guò)體外溶出率來(lái)測(cè)量，例如在合適的條件和適合的液體中測(cè)定藥物從劑型中釋放出來(lái)的量。比如，溶出試驗(yàn)可以在USP VII型水浴分度器的金屬線圈樣品容器里完成，其浸泡在50ml的酸溶液中(PH＝3)，水浴溫度保持在恒溫37℃。測(cè)定溶出率取樣液，來(lái)檢測(cè)藥物從劑型中釋放出來(lái)的量，例如，在測(cè)試期間，可以將藥物進(jìn)行分析或者可以將其注入色譜系統(tǒng)來(lái)確定釋放出來(lái)的藥物的量。除非特別說(shuō)明，測(cè)得藥物釋放速率的特定時(shí)間“給藥后”指的是藥物在體外特定時(shí)間使用合適的溶出試驗(yàn)裝置獲得的釋放率。藥物從劑型中釋放出來(lái)的特定的百分?jǐn)?shù)所在的這個(gè)時(shí)間稱作“Tx”值，“x”是指被釋放出來(lái)的藥物的百分?jǐn)?shù)。例如，通常用來(lái)評(píng)估藥物從劑型中釋放的指標(biāo)是90％的藥物被釋放出來(lái)時(shí)的時(shí)間。該劑型的這個(gè)指標(biāo)為“T90”。為了清楚簡(jiǎn)潔，通常指定給藥時(shí)的時(shí)間為0時(shí)間(t＝0)和給藥后的合適時(shí)間，例如t＝30分鐘或者t＝2小時(shí)，等等。“基本不含”是指文中討論的劑型、層或者成分基本不含所討論的材料。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所討論的劑型、層或者成分中所討論的材料的含量，以所討論的劑型、層或者成分的總重量計(jì)算，低于約5wt％，優(yōu)選低于約2.5wt％，最優(yōu)選低于約1wt％。“緩釋”指的是，在約12個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，藥物以血液(血漿)濃度維持在治療范圍之內(nèi)但低于毒副作用水平的速率從緩釋試劑中釋放?！熬忈寗┬汀钡囊馑际侵羔屗帟r(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)至數(shù)十小時(shí)的劑型。本發(fā)明中的劑型的T90值至少4小時(shí)或以上，優(yōu)選達(dá)到24小時(shí)或者超過(guò)24小時(shí)，一天只要給一次藥。這些劑型持續(xù)釋放藥物，釋放至少持續(xù)約6個(gè)小時(shí)，優(yōu)選可以持續(xù)約8小時(shí)甚至更長(zhǎng)，在特殊的實(shí)施方案中，可以持續(xù)12小時(shí)或更長(zhǎng)。“零級(jí)血漿曲線”或者“平坦血漿曲線”是指在特定的時(shí)間段內(nèi)病人血漿中特定的藥物的量基本持平或者不改變。一般的，零級(jí)血漿曲線從某一時(shí)間間隔到接下來(lái)的時(shí)間間隔的改變不會(huì)超過(guò)10％?！傲慵?jí)釋放速率”是指基本穩(wěn)定的釋放速率，藥物以基本恒定的速率溶解于使用的環(huán)境溶液中。特別是，在測(cè)量時(shí)間段里，藥物釋放速率作為時(shí)間的函數(shù)的改變應(yīng)低于約30％，優(yōu)選低于約20％，更優(yōu)選低于約10％，最優(yōu)選低于約5％，劑型中的藥物累積釋放率要占到劑型中藥物總重量的大約25％到75％之間，優(yōu)選在大約25％到90％之間。“基本包裹”是指討論的劑型、層或者成分基本將討論中的材料包覆、包衣或覆蓋。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所討論的劑型、層或成分對(duì)所討論材料的包裹率超過(guò)所討論材料總表面積的大約30％，優(yōu)選超過(guò)約50％，更優(yōu)選超過(guò)約75％，最優(yōu)選約100％。
實(shí)施方案描述圖1給出了本發(fā)明中的緩釋劑型100。緩釋劑型100包括緩釋層102，第二層104，微囊化藥物110，和非微囊化藥物112。緩釋層102鄰接第二層104。緩釋層102包含聚合物骨架120和微囊化藥物110。第二層104包含聚合物骨架122和非微囊化藥物112。試驗(yàn)中，緩釋層102通過(guò)延遲非微囊化藥物112從緩釋層102與第二層104相接觸部分形成的界面釋放，從而延緩藥物從緩釋劑型100中釋放。這可通過(guò)緩釋層的溶蝕和藥物透過(guò)緩釋層的擴(kuò)散相結(jié)合的方式起作用。微囊化藥物110的釋放由于微囊化作用而進(jìn)一步延緩?？傊?也就是說(shuō)這個(gè)機(jī)理可以解釋本發(fā)明中許多實(shí)施方案的操作)，當(dāng)微囊化藥物110接觸到溶媒，比如胃腸液(不管是在劑型100的表面，聚合物骨架120的溶蝕或者是透過(guò)聚合物骨架120的擴(kuò)散)，微囊化材料以控制的形式慢慢溶解并在包衣層上留下孔，從而使藥物從孔中釋放出來(lái)。緩釋層的作用和藥物的微囊化作用疊加的結(jié)果是釋放速率提高。圖2給出本發(fā)明中的緩釋劑型200。緩釋劑型200包含緩釋層202，第二層204，第二緩釋層206，微囊化藥物210，非微囊化藥物212，第一聚合物骨架220，第二聚合物骨架222，和第三聚合物骨架224。緩釋層202鄰接第二層204。緩釋層202包含聚合物骨架220和微囊化藥物210。第二層204包含聚合物骨架222和非微囊化藥物212。第二緩釋層206鄰接著第二層204，位于劑型200中對(duì)著緩釋層202的部分。第二緩釋層206包含聚合物骨架224和微囊化藥物210。實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)需要接受治療的病人服用了劑型200，緩釋層202和第二緩釋層206通過(guò)延緩非微囊化藥物212從第二層204與緩釋層202和第二緩釋層206相接觸的部分形成的界面中釋放，從而起到延緩藥物從劑型200中釋放出來(lái)的作用。這可通過(guò)緩釋層的溶蝕和藥物透過(guò)緩釋層的擴(kuò)散相結(jié)合的方式起作用。由于微囊化的作用，微囊化藥物210的釋放的延緩時(shí)間更長(zhǎng)。劑型200包含一種多孔性質(zhì)的聚合物骨架。當(dāng)聚合物骨架與水或者胃腸液接觸的時(shí)候，聚合物骨架里的聚合物吸水或者液體而膨脹或者水解。這個(gè)過(guò)程導(dǎo)致聚合物鏈?zhǔn)鎻?，接著鏈解開(kāi)，結(jié)果使鏈之間的間隔增大，藥物釋放出來(lái)。如上所述，綜合聚合物骨架的溶蝕，擴(kuò)散，膨脹，和微囊的溶出是系統(tǒng)控制藥物釋放的不同方法。通過(guò)平衡聚合物骨架和微囊化材料的釋放因素，可以得到一個(gè)上升的釋放曲線。這里以本發(fā)明中的劑型200為例(同樣也適用于其它的劑型)，與傳統(tǒng)的聚合物骨架比較(例如與實(shí)施例1比較)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以觀察到該釋放曲線與傳統(tǒng)釋放曲線三個(gè)明顯的區(qū)別(a)開(kāi)始時(shí)的突釋減弱。雖然不希望受特別的機(jī)理約束，但這個(gè)現(xiàn)象可能歸因于外層的微囊化藥物和外層的組成(大量的弱親水性聚合物使緩釋層的疏水性增強(qiáng)，這阻礙了開(kāi)始的突然膨脹和藥物的釋放)相結(jié)合的方式；(b)曲線中有個(gè)峰值，因此我們將曲線稱為“上升曲線”。這個(gè)現(xiàn)象可以結(jié)合非微囊化藥物隨著時(shí)間釋放和微囊化藥物以溶蝕和擴(kuò)散的機(jī)理通過(guò)聚合物骨架來(lái)解釋。(c)曲線末端停止釋放。這個(gè)現(xiàn)象可能由微囊化藥物的釋放和聚合物的擴(kuò)散和溶蝕導(dǎo)致。圖3展示本發(fā)明中的緩釋劑型300。緩釋劑型300包括緩釋層302，第二層204，微囊化藥物310，非微囊化藥物312，第一聚合物骨架320，第二聚合物骨架322。緩釋層302基本上包裹第二層304。緩釋層302包含聚合物骨架320和微囊化藥物310。第二層304包含聚合物骨架322和非微囊化藥物312。試驗(yàn)中，需要治療的病人服用劑型300后，緩釋層302通過(guò)延緩非微囊化藥物312從第二層306中釋放，從而起到延緩藥物從劑型300中釋放出來(lái)的作用。其釋藥機(jī)理可能是緩釋層的溶蝕和藥物穿過(guò)緩釋層的擴(kuò)散作用相結(jié)合的方式。適用于緩釋劑型300的釋放機(jī)理已經(jīng)在以上劑型200里討論過(guò)。圖4展示了本發(fā)明中緩釋劑型400。緩釋劑型400包括緩釋層402，第二層404，第二緩釋層406，微囊化藥物410，非微囊化藥物412，第一聚合物骨架420，第二聚合物骨架422，和第三聚合物骨架424。緩釋層402鄰接第二層404。緩釋層402包含聚合物骨架420和微囊化藥物410。第二層404包含聚合物骨架422，微囊化藥物410，和非微囊化藥物412。第二緩釋層406鄰接第二層404，位于劑型400中與緩釋層402相對(duì)的部分。第二緩釋層406包含聚合物骨架424和微囊化藥物410。試驗(yàn)中，需要治療的病人服用劑型400后，緩釋層402和第二緩釋層406通過(guò)延緩非微囊化藥物從第二層404與緩釋層402和第二緩釋層406相接觸的部分形成的界面釋放，從而起到延緩藥物從劑型400中釋放出來(lái)的作用。這可通過(guò)緩釋層的溶蝕和藥物透過(guò)緩釋層的擴(kuò)散起作用。適用于緩釋劑型400的釋放機(jī)理已經(jīng)在劑型200里討論過(guò)。圖5展示本發(fā)明中的緩釋劑型500。緩釋劑型500包括緩釋層502，第二層504，外部緩釋層508，微囊化藥物510，非微囊化藥物512，第一聚合物骨架520，第二聚合物骨架522，和第三聚合物骨架524。外部緩釋層508基本包裹緩釋層502。緩釋層502基本包裹第二層504。外部緩釋層508包含聚合物骨架524。緩釋層502包含第一聚合物骨架520和微囊化藥物510。第二層504包含聚合物骨架522和非微囊化藥物512。試驗(yàn)中，需要治療的病人服用劑型500后，緩釋層502通過(guò)延緩非微囊化藥物512從第二層504中釋放，從而起到延緩藥物從劑型500中釋放出來(lái)的作用。這可通過(guò)緩釋層的溶蝕和藥物透過(guò)緩釋層的擴(kuò)散起作用。外部緩釋層508進(jìn)一步延緩釋放，以助于減少藥物從劑型500中釋放時(shí)的初始突然釋放或者初始不受控的釋放。適用于劑型500的釋放機(jī)理已經(jīng)在劑型200中討論過(guò)。如圖6所示為本發(fā)明緩釋劑型600。緩釋劑型600包括緩釋層602，第二層604，第二緩釋層606，第三緩釋層608，第四緩釋層609，微囊化藥物610，非微囊化藥物612，第一聚合物骨架620，第二聚合物骨架622，第三聚合物骨架624，第四聚合物骨架626，和第五聚合物骨架628。緩釋層602鄰接第三緩釋層608。緩釋層602包含第一聚合物骨架620和微囊化藥物610。第三緩釋層608鄰接第二層604。第三緩釋層608包含聚合物骨架622。第二層604包含第三聚合物骨架624和非微囊化藥物612。第四緩釋層609與第二層604鄰接，位于劑型600中緩釋層602對(duì)面的部分。第四緩釋層606包含第四聚合物骨架626。第二緩釋層606與第四緩釋層609鄰接，位于與第二層604對(duì)著的第四緩釋層609的一側(cè)。第二緩釋層606包含第五聚合物骨架628和微囊化藥物610。試驗(yàn)中，需要治療的病人服用劑型600后，緩釋層602，第二緩釋層606，第三緩釋層608，和第四緩釋層609通過(guò)延緩非微囊化藥物612的釋放，從而起到延緩藥物從劑型600中釋放的作用。這可通過(guò)緩釋層的溶蝕和藥物透過(guò)緩釋層的擴(kuò)散相結(jié)合的方式起作用。特別是，第三緩釋層608和第四緩釋層609的成分和厚度的選擇可以減少非微囊化藥物612從劑型600的初始釋放或者突釋。適用于劑型600的釋放機(jī)理已經(jīng)在劑型200中討論過(guò)。本發(fā)明劑型可以用已知的常用技術(shù)來(lái)制備。這些技術(shù)包括但不局限于授予Katzhendler等人的美國(guó)專利5,980,942中公開(kāi)的技術(shù)。其他制備本發(fā)明劑型的相關(guān)信息可以在以下文獻(xiàn)中找到Development of a Controlled Release Matrix Tablet Containing aWater-Soluble Drug Utilizing Hypromellose and Ethylcellulose(利用羥丙甲纖維素和乙基纖維素研制包含水溶性藥物的控釋骨架片)。TinaDasbach，Pushpa Inbasekaran，and Karen Balwinski.The Dow ChemicalCompany，Midland，MI 48674；The Effect of Process Conditions onVarious Sustained Release Formulations During Wet Granulation(濕法制粒中加工條件對(duì)不同緩釋制劑的影響)。Pushpa Inbasekaran and KarenBalwinski.The Dow Chemical Company，Midland，MI 48674；DirectCompression of Sustained-Release Hydrophilic Matrix Tablets ContainingHypromelose and MCCEffects of a Lubricant(直接壓片法制作包含羥丙甲纖維素和MCC的緩釋親水骨架片潤(rùn)滑劑的作用)。T.D.Cabelka.Technical Service and Development for METHOCEL Cellulose EthersLarkin Laboratory，The Dow Chemical Company，Midland，MI 48674USA；Lab-Scale to Full Production Scale Evaluation of a Controlled-Release Formulation Based on Hypromellose and Manufactured UsingRoll Compaction Technology(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模到大規(guī)模生產(chǎn)基于羥丙甲纖維素和用滾軸緊壓技術(shù)生產(chǎn)的控釋制劑的評(píng)價(jià))。Paul Sheskeyl，KerryPacholke1，Gary Sackett2，and Larry Maher，1 The Dow ChemicalCompany Larkin Laboratory Midland，MI 48674.2 The VectorCorporation Marion，IA 52302；The Utility of HydroxypropylMethylcellulose as a Porosity Modifier in an Ethylcellulose CompressionCoating(利用羥丙基甲基纖維素作為乙基纖維素壓制包衣中的多孔性調(diào)節(jié)劑)。Douglas K.Pollock and Karen M.Balwinski.at the 27thInternational Symposium on Controlled Release of Bioactive MaterialsParis(27屆世界生物材料控釋座談會(huì)論文，法國(guó)巴黎)2000-7-7-13，TheDow Chemical Company Larkin Laboratory，Midland，MI 48674 USA。本發(fā)明劑型中的藥物的量根據(jù)不同的藥物，治療效果和期望的給藥時(shí)間而變化，例如每12小時(shí)，每24小時(shí)，等等。根據(jù)期望給予的藥物的量，可給予一個(gè)或者多個(gè)劑型。通過(guò)服用能夠長(zhǎng)時(shí)間提供緩釋和上升的釋放速率的劑型，很多的臨床表現(xiàn)和藥物療法可以得到改善。本文公開(kāi)的示例性劑型包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和心血管藥物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)本發(fā)明適用于其它其他類型的藥物和藥物療法。合適的藥物類型的實(shí)例包括，但不限于抗感染藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、鎮(zhèn)喘藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗偏頭痛、抗瘤藥、抗帕金森藥、止癢藥、抗精神病藥物、解熱藥、解痙藥、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻斷藥、β-阻滯劑、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、ACE阻斷藥、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、解充血藥、激素、催眠藥、免疫抑制劑、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、蛋白質(zhì)、肽、鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)定劑。本發(fā)明中的劑型可以用來(lái)治療很多的癥狀，包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和心血管病癥。下述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明，并且這些實(shí)施例不應(yīng)該以任何方式被解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開(kāi)及所附權(quán)利要求書(shū)，可以熟練掌握這些實(shí)施例和它的其他等同方案。
實(shí)施例實(shí)施例1約5％標(biāo)示量的藥物在制劑的緩釋層中以微囊化藥物形式存在，大約95％標(biāo)示量的藥物在第二層中以游離藥物形式存在。這種結(jié)構(gòu)的目的是提高釋放速率。托吡酯微囊化稱取50g的托吡酯放入燒杯。取6g Kollicoat30DEMM逐滴加入到托吡酯中，用刮刀混合5分鐘。濕粒過(guò)8目篩后風(fēng)干72小時(shí)。干粒過(guò)12目篩。將顆粒放在托盤(pán)中，將6g Kollidon30DEMM噴在顆粒的表面，放在28C環(huán)境濕度的烘箱中。包衣過(guò)程再重復(fù)兩次，每次加入6g左右的Kollidon 30DEMM。第三次包衣后，顆粒在烘箱中放置過(guò)夜，然后干顆粒過(guò)8目篩。緩釋層的制備230.8mg上面制備好的微囊化托吡酯與1.3g的HPMC K 100M Prem CR和1.3g乙基纖維素混合。這些材料在滾軸混合器(美國(guó)Stoneware瓷制球磨罐(型號(hào)764AVM))中混合30分鐘。第二層的制備2.8g托吡酯和1.9g HPMC K 15M Prem CR和1.7g乙基纖維素在滾軸混合器(美國(guó)Stoneware瓷制球磨罐(型號(hào)764AVM))混合30分鐘。3.4g PEG 3350和30mg的黑色三氧化二鐵在滾軸磨碎機(jī)中混合20分鐘。加入30mg硬脂酸鎂并混合30秒。片劑的壓制稱量32.5mg緩釋層組合物加入3/8”圓形的凹面壓片裝置(punch set)的沖模腔中。輕壓緩釋層。335mg的第二層組合物加入輕壓的緩釋層并輕壓。加入32.5mg緩釋層組合物，并且用2噸的壓力在壓片機(jī)(carver press)中壓制成片劑。藥物釋放的檢測(cè)壓制的片劑用USP 2型設(shè)備在水中分析藥物釋放。結(jié)果如圖7。
實(shí)施例2大約5％標(biāo)示量的藥物在制劑的緩釋層中以微囊化藥物形式存在，大約95％標(biāo)示量的藥物在第二層中以42.5％的非微囊化藥物和42.5％微囊化藥物形式存在。這種結(jié)構(gòu)的目的是提高釋放速率。托吡酯微囊的制備和實(shí)施例1中的制備方法一樣。緩釋層組合物的制備也和實(shí)施例1中的一樣。第二層的制備將1.4g托吡酯與1.4g微囊化托吡酯(制備方法與實(shí)施例1相同)、1.9g HPMC K 15M Prem CR和1.7g乙基纖維素在滾軸混合機(jī)(美國(guó)Stoneware瓷制球磨罐(型號(hào)764AVM))中混合30分鐘。加入3.4g PEG 3350和30mg黑色三氧化二鐵，在滾軸磨碎機(jī)中混合20分鐘。加入30mg硬脂酸鎂，混合30分鐘。壓片過(guò)程與實(shí)施例1中的過(guò)程相同，緩釋層組合物如實(shí)施例1所述制備，第二層組合物如上所述制備。結(jié)果如圖8。
實(shí)施例367％標(biāo)示量的藥物在制劑核心中以微囊化藥物形式存在，33％標(biāo)示量的藥物在制劑核心層中以微囊化藥物形式存在。外端覆蓋層不含藥物。這個(gè)結(jié)構(gòu)提供上升釋放曲線。
步驟1帕潘立酮微囊化批次#1稱量1mg帕潘立酮，與2mg HPMC K100 Prem一起置于燒杯中。加入大約1.4mg乙醇/Kollicoat EMM 30D(83/17wt./wt.)混合物，將混合物制粒。批次#2稱量6mg帕潘立酮，與2mg HPMC K100 Prem一起置于燒杯中。加入大約1.8mg乙醇/Kollicoat EMM 30D(75/25wt./wt.)混合物，將混合物制粒。批次#3約4.8mg的Kollicoat EMM 30D加入1.35mg批次#2，將混合物制粒。
步驟2外層，內(nèi)藥物層和內(nèi)核的制備
步驟3核心的壓制稱量30mg內(nèi)部核心層，加入到5/32”圓形凹面壓片機(jī)的沖模腔中。將1噸的壓力作用在壓片機(jī)上，得到單層內(nèi)核。稱量80mg外層，加入到3/8”圓形凹面壓片機(jī)的沖模腔中。輕壓這層。稱量329mg內(nèi)部層。將部分內(nèi)部藥物層加入到輕壓過(guò)的外部層，并將內(nèi)部輕壓過(guò)的核心置于沖模腔的中心。剩余的內(nèi)部藥物層顆粒加入沖模腔中，并且輕壓。稱量80mg外層，加入沖模腔，將帶有包囊化內(nèi)核的三層核心用2噸的壓力壓制。核心布局如圖9。
步驟4藥物釋放的檢測(cè)將步驟3得到的壓制的核心用USP II型設(shè)備在AGF中檢測(cè)藥物的釋放(UV檢測(cè))。結(jié)果如圖10。
實(shí)施例467％標(biāo)示量的藥物在內(nèi)核中以微囊化藥物存在，33％標(biāo)示量的藥物在內(nèi)層中以微囊化藥物形式存在。外端覆蓋層不含藥物。這個(gè)結(jié)構(gòu)提供上升釋放曲線。
步驟1利培酮的微囊化批次#1
稱量1mg的利培酮和2mg的HPMC K100 Prem，置于燒杯中。加入大約1.4mg的乙醇/Kollicoat EMM 30D(83/17wt./wt.)混合物，將混合物制粒。批次#2
稱量6mg的利培酮和2mg的HPMC K100 Prem，置于燒杯中。加入大約1.8mg的乙醇/Kollicoat EMM 30D(75/25wt./wt.)混合物，將混合物制粒。批次#3
1.34mg批次#2中加入大約4.8mg Kollicoat EMM 30D，將混合物制粒。
步驟2外層，內(nèi)藥物層和內(nèi)核的制備
步驟3核心壓制
用實(shí)施例3中的操作來(lái)制備壓制片，并且使用實(shí)施例3中的核心層組合物。
對(duì)照實(shí)施例1
100％標(biāo)示量的藥物存在于骨架核心中。發(fā)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)可以提供約零級(jí)釋放速率，見(jiàn)下述。將28.6g托吡酯與21.5g HPMC K100M Prem和14.3g乙基纖維素和35.14g聚乙二醇3350混合。這些成分在滾軸混合器(美國(guó)Stoneware瓷制球磨罐(型號(hào)764 AVM))中混合30分鐘。加入0.5g硬脂酸鎂，混合30秒鐘。將350mg混合物用2噸的壓力壓制，使用3/8”沖模壓片機(jī)。藥物釋放的檢測(cè)壓制的片劑用USP 2型設(shè)備在水中分析。結(jié)果如圖11。
對(duì)照實(shí)施例2
100％標(biāo)示量的藥物以微囊化藥物形式存在于內(nèi)層中。外端覆蓋層(cap)不含藥物。這個(gè)結(jié)構(gòu)可以提供零級(jí)釋放曲線。
步驟1外層和內(nèi)部藥物層的制備
第二步核心的壓制
稱量75mg外層，加入到3/8”圓凹面壓片裝置的沖模腔中。輕壓外層。稱量300mg內(nèi)層，加入到輕壓過(guò)的外層。輕壓顆粒。稱量75mg外層，加入到?jīng)_模腔中，將三層核心用3噸的壓力在壓片機(jī)中壓制。核心布局如圖12。
第三步藥物釋放的檢測(cè)
第二步得到的壓制的核心的藥物釋放用USP II型設(shè)備在AGF中檢測(cè)(UV檢測(cè))。結(jié)果如圖13。
權(quán)利要求
1.一種藥物緩釋劑型，包括緩釋層，包含(i)聚合物骨架，和(ii)微囊化藥物，其中緩釋層基本上不含非微囊化藥物；和第二層，包含(iii)聚合物骨架，和(iv)非微囊化藥物骨架；其中第二層與緩釋層相鄰接。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中緩釋層中微囊化藥物的重量與第二層中非微囊化藥物的重量的比例在約0.01∶1到約10∶1之間。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中第二層還包含微囊化藥物。
4.權(quán)利要求1的劑型，在緩釋層與第二層之間還含有亞層。
5.權(quán)利要求1的劑型，還包括含聚合物骨架材料和微囊化藥物的第二緩釋層，其中第二緩釋層基本不含非微囊化藥物；且其中第二緩釋層鄰接第二層，位于劑型中與緩釋層相對(duì)的部分。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中緩釋層基本上包裹著第二層。
7.權(quán)利要求1的劑型，其中藥物包括托吡酯、利培酮或者帕潘立酮。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中托吡酯的用量范圍在約10到約1000mg之間。
9.權(quán)利要求7的劑型，其中利培酮的用量范圍在約1到約15mg之間。
10.權(quán)利要求7的劑型，其中帕潘立酮的用量范圍在約1到約15mg之間。
11.權(quán)利要求1的劑型，其中微囊化藥物被微囊化材料包裹，這些材料包括蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、蠟、油脂、天然和合成的聚合物、樹(shù)脂或其組合。
12.一種制備藥物緩釋劑型的方法，包括提供包含以下的緩釋層(v)聚合物骨架，和(vi)微囊化藥物，其中緩釋層基本上不含非微囊化藥物；并提供包含以下的第二層(vii)聚合物骨架，和(viii)非微囊化藥物骨架；并將第二層鄰接于緩釋層。
13.權(quán)利要求12的方法，其中緩釋層中微囊化藥物的重量與第二層中非微囊化藥物的重量的重量比在約0.01∶1到約10∶1之間。
14.權(quán)利要求12的方法，其中第二層還包含微囊化藥物。
15.權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括提供位于緩釋層與第二層之間的亞層。
16.權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括提供第二緩釋層，該層包括聚合物骨架材料和微囊化藥物，其中第二緩釋層基本上不含非微囊化藥物；且其中將第二緩釋層鄰接于第二層，使其位于劑型中與緩釋層相對(duì)的部分。
17.權(quán)利要求12的方法，其中緩釋層基本上包裹著第二層。
18.權(quán)利要求12的方法，其中藥物包括托吡酯、利培酮或者帕潘立酮。
19.權(quán)利要求18的方法，其中托吡酯的用量范圍在約10到約1000mg之間。
20.權(quán)利要求18的方法，其中利培酮的用量范圍在約1到約15mg之間。
21.權(quán)利要求18的方法，其中帕潘立酮的用量范圍在約1到約15mg之間。
22.權(quán)利要求12的方法，其中微囊化藥物被微囊化材料包裹，這些材料包括蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、蠟、油脂、天然和合成的聚合物、樹(shù)脂或其組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物緩釋劑型及其制備方法，該劑型包括含聚合物骨架和微囊化藥物的緩釋層，其中緩釋層中基本不含非微囊化藥物；含聚合物骨架和非微囊化藥物骨架的第二層；其中第二層鄰接緩釋層。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101035519SQ200580033594
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者G·卡薩德瓦爾, R·蘇布拉馬尼安, B·巴克萊, C·阿爾芬, P·什瓦南德, N·V·亞姆 申請(qǐng)人:阿爾扎公司