專利名稱：Dpp－ⅳ抑制劑、ppar抗糖尿病劑和二甲雙胍的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合，尤其藥物組合，如組合制劑或者藥物組合物，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，ii)選自噻唑烷二酮類(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和iii)二甲雙胍，用于同時(shí)、分開或者順序使用，特別用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或者治療二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介導(dǎo)的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低(impaired fasting plasma glucose)的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥；此類組合用于制備此類狀況的預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療的藥物制劑的用途；和此類組合用于哺乳動(dòng)物的美容治療以便實(shí)現(xiàn)體重的美容上有益減輕的效果的用途；DPP-IV介導(dǎo)的狀況的預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療的方法；改善溫血?jiǎng)游锏纳眢w外觀的方法。
PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的抗糖尿病劑將在本文中稱作“PPAR抗糖尿病劑”。
DPP-IV負(fù)責(zé)失活GLP-1。更具體地，DPP-IV產(chǎn)生GLP-1受體拮抗劑并借以縮短對(duì)GLP-1的生理應(yīng)答。GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物并且對(duì)葡萄糖處理具有直接的有益效果。
非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)的特征是增加的外周胰島素耐受性和異常胰島素分泌。認(rèn)識(shí)到胰島素分泌的至少三種異常在第一階段，胰島素分泌喪失，在第二階段，胰島素在升高的循環(huán)葡萄糖水平面前延遲并且不足。已知一些代謝、激素和藥理學(xué)實(shí)體刺激胰島素分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃腸肽。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(Diabetes Control andComplications Trial(DCCT))已經(jīng)確定，血糖的降低與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)作和進(jìn)展的減少有關(guān)(Diabetes Control and Complications TrialResearch Group；N.Engl.J.Med.1993，329，977-986)。IGT是與2型糖尿病密切相關(guān)的葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的受損。兩種狀況都傳遞了大血管疾病的很大風(fēng)險(xiǎn)。因此，一種治療焦點(diǎn)是對(duì)具有2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況或者IGT的受試者優(yōu)化和可能地正?；茄刂?。當(dāng)前可利用的活性劑需要改進(jìn)以便更好地滿足該治療挑戰(zhàn)。
本發(fā)明涉及包含1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)一種PPAR抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽和任選地至少一種可藥用的載體的組合；用于同時(shí)、分開或者順序使用。該組合物將在下文中稱作本發(fā)明的組合。
在本上下文中，“DPP-IV抑制劑”還意在包括其活性代謝物和前體藥物，如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物。“代謝物”是當(dāng)DPP-IV抑制劑被代謝時(shí)產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物?！扒绑w藥物”是代謝成DPP-IV抑制劑或者代謝成與DPP-IV抑制劑相同的代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑是本領(lǐng)域已知的。例如，在每種情況中，DPP-IV抑制劑一般性和特別地公開在例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
在下面的專利申請(qǐng)中描述優(yōu)選的DPP-IV抑制劑；WO 02053548，特別是化合物1001到1293和實(shí)施例1到124；WO 02067918，特別是化合物1000到1278和2001到2159；WO 02066627，特別是所描述的實(shí)施例；WO 02/068420，特別是實(shí)施例I到LXIII中特別列出的所有化合物和所描述的對(duì)應(yīng)的類似物，甚至優(yōu)選的化合物是報(bào)告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，特別是實(shí)施例1到13；US 2003096846，特別是特別描述的化合物；WO 2004/037181，特別是實(shí)施例1到33；WO0168603，特別是實(shí)施例1到109的化合物；EP1258480，特別是實(shí)施例1到60的化合物；WO 0181337，特別是實(shí)施例1到118；WO 02083109，特別是實(shí)施例1A到1D；WO 030003250，特別是實(shí)施例1到166的化合物，最優(yōu)選1到8；WO 03035067，特別是實(shí)施例中描述的化合物；WO03/035057特別是實(shí)施例中描述的化合物；US2003216450，特別是實(shí)施例1到450；WO 99/46272，特別是權(quán)利要求12、14、15和17中的化合物；WO 0197808，特別是權(quán)利要求2的化合物；WO 03002553，特別是實(shí)施例1到33的化合物；WO 01/34594，特別是實(shí)施例1到4中描述的化合物；WO 02051836，特別是實(shí)施例1到712；EP1245568，特別是實(shí)施例1到7；EP1258476，特別是實(shí)施例1到32；US 2003087950，特別是所描述的實(shí)施例；WO 02/076450，特別是實(shí)施例1到128；WO 03000180，特別是實(shí)施例1到162；WO 03000181，特別是實(shí)施例1到66；WO 03004498，特別是實(shí)施例1到33；WO 0302942，特別是實(shí)施例1到68；US 6482844，特別是所描述的實(shí)施例；WO 0155105，特別是實(shí)施例1和2中列出的化合物；WO 0202560，特別是實(shí)施例1到166；WO 03004496，特別是實(shí)施例1到103；WO 03/024965，特別是實(shí)施例1到54；WO 0303727，特別是實(shí)施例1到209；WO 0368757，特別是實(shí)施例1到88；WO 03074500，特別是實(shí)施例1到72、實(shí)施例4.1到4.23、實(shí)施例5.1到5.10、實(shí)施例6.1到6.30、實(shí)施例7.1到7.23、實(shí)施例8.1到8.10、實(shí)施例9.1到9.30；WO 02038541，特別是實(shí)施例1到53；WO 02062764，特別是實(shí)施例1到293，優(yōu)選實(shí)施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異喹啉基}氧基}乙酰胺鹽酸鹽)；WO 0230890，特別是90頁的實(shí)施例1-1到1-109、實(shí)施例2-1到2-9、實(shí)施例3、實(shí)施例4-1到4-19、實(shí)施例5-1到5-39、實(shí)施例6-1到6-4、實(shí)施例7-1到7-10、實(shí)施例8-1到8-8、實(shí)施例7-1到7-7、91到95頁的實(shí)施例8-1到8-59、實(shí)施例9-1到9-33、實(shí)施例10-1到10-20，US 2003225102，特別是化合物1到115、實(shí)施例1到121的化合物，優(yōu)選化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk)，WO0214271，特別是實(shí)施例1到320和US 2003096857；WO 2004/052850特別是特別描述的化合物，如實(shí)施例1到42和權(quán)利要求1的化合物；DE 10256 264 A1，特別是所描述的化合物，如實(shí)施例1到181和權(quán)利要求5的化合物；WO 04/076433，特別是特別描述的化合物，如表A中所列，優(yōu)選表B中所列化合物，優(yōu)選化合物I到XXXXVII，或者權(quán)利要求6到49的化合物；WO 04/071454，特別是特別描述的化合物，例如，表Ia到If的化合物1到53，或者權(quán)利要求2到55的化合物；WO 02/068420，特別是特別描述的化合物，例如，化合物I到LXIII或者Beispiele I和類似物1到140或Beispiele 2和類似物1到174和Beispiele 3和類似物1，或Beispiele 4到5，或Beispiele 6和類似物1到5，或Beispiele 7和類似物1-3，或Beispiele 8和類似物1，或Beispiele 9，或Beispiele 10和類似物1到531，甚至優(yōu)選的是權(quán)利要求13的化合物；WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優(yōu)選實(shí)施例1到9的化合物；WO03/024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到59、表1的化合物(1到68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；WO03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或者權(quán)利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實(shí)施例1到209的化合物；WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優(yōu)選實(shí)施例1到9的化合物；WO 03/024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到59，表1的化合物(1到68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或權(quán)利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實(shí)施例1到209的化合物；WO0238541、WO0230890。
WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優(yōu)選實(shí)施例1到9的化合物；WO 03/024942，特別是特別描述的化合物，例如化合物1到59，表1的化合物(1到68)、權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或者權(quán)利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實(shí)施例1到209的化合物；WO0238541，特別是特別描述的化合物，例如，實(shí)施例1到53的化合物。
在每種情況中，尤其在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，通過對(duì)這些出版物的引用，將最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑和權(quán)利要求引入本申請(qǐng)作為參考。
DPP-IV抑制劑可以是肽或者非肽的。優(yōu)選地，DPP-IV抑制劑是非肽的。
DPP-IV抑制劑在每種情況中一般性并且特別公開在WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，在每種情況中，尤其在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，通過對(duì)這些出版物的引用，將最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑和權(quán)利要求引入本申請(qǐng)作為參考。DPP728和LAF237特別分別公開在WO 98/19998的實(shí)施例3中和WO 00/34241的實(shí)施例1中。式VI(見上文)的DPP-IV抑制劑特別公開在Diabetes 1998，47，1253-1258中?？梢匀鏦O 98/19998的第20頁描述的配制DPP728。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳酰基羥胺或者其可藥用的鹽。芳酰基為例如，萘基羰基；或者苯甲?；?，其是未取代的或者被例如，低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或者優(yōu)選地硝基單取代或者二取代。肽基部分優(yōu)選包含兩個(gè)α-氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或者脯氨酸，其中直接附著到羥胺氮原子的氨基酸優(yōu)選是脯氨酸。WO 9819998公開了N-(N ′-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，優(yōu)選的化合物公開在實(shí)施例1到66和權(quán)利要求2到5，特別是權(quán)利要求5中，尤其1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷(DPP728)。
在WO03/002553中描述的優(yōu)選的化合物在第9到11頁列出并且引入本申請(qǐng)作為參考。
DE19616 486 A1公開了val-pyr、val-噻唑烷、異亮氨酰-噻唑烷、異亮氨酰-吡咯烷和異亮氨酰-噻唑烷和異亮氨酰-吡咯烷的fumar鹽。
公布的專利申請(qǐng)WO 0034241和公布的專利US 6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1到4中引用的那些。具體地，這些申請(qǐng)描述了化合物1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也稱作LAF237)。
WO 9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO 9529691公開了α-氨基烷基膦酸的二酯的肽基衍生物，尤其具有脯氨酸或者相關(guān)結(jié)構(gòu)的衍生物。目的DPP-IV抑制劑特別是表1到8中引用的那些。
在01/72290中，目的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1和權(quán)利要求1、4和6中引用的那些。
WO01/52825還公開了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
WO 9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制劑特別是實(shí)施例1到19中引用的那些。
公布的專利申請(qǐng)WO 9925719公開了sulphostin，其是通過培養(yǎng)鏈霉菌微生物制備的DPP-IV抑制劑。
WO 9938501公開了N-取代的4到8元雜環(huán)。目的DPP-IV抑制劑特別是實(shí)施例15到20中引用的那些。
WO 9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。目的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1到23中引用的那些。
其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是專利申請(qǐng)WO 03/057200的14到27頁中公開的式I、II或者III的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是特別在28到29頁描述的化合物。
公布的專利申請(qǐng)WO 9967278和WO 9967279公開了DPP-IV前體藥物和形式A-B-C的抑制劑，其中C是DPP-IV的穩(wěn)定或者不穩(wěn)定的抑制劑。
優(yōu)選地，N-肽基-O-芳酰基羥胺是式VII的化合物或者其可藥用的鹽，
其中J為0、1或2；Rε1代表天然氨基酸的側(cè)鏈；和Rε2代表低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或者硝基。
在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-肽基-O-芳?；u胺是式VIIa的化合物 或者其可藥用的鹽。
例如，式VII或者VIIa的N-肽基-O-芳酰基羥胺是和它們的制備由H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，Vol.2，129-142頁，特別在130-132頁描述。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003 Apr；12(4)623-33)在第5段描述的那些，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，將它們的公布，特別是所描述的DPP-IV抑制劑引入本文作為參考。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨?；邕蛲?、N-氨酰基吡咯烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰吡咯烷、和L-異亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷和其藥用鹽。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003 Apr；12(4)623-33)在第5段描述的那些，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，將它們的公布，特別是所描述的DPP-IV抑制劑引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的抑制劑是在WO 2001068603或美國專利號(hào)6,395,767中公開的化合物BMS-477118(實(shí)施例60的化合物)，也稱作(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，如專利申請(qǐng)WO 2004/052850第二頁的式M中描繪的苯甲酸鹽(1∶1)，和對(duì)應(yīng)的游離堿(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈(M′)和其一水合物(M”)，如專利申請(qǐng)WO 2004/052850第三頁的式M中描繪。化合物BMS-477118也稱作saxagliptin。
另一優(yōu)選的抑制劑是WO 03/002531(實(shí)施例9)中公開的化合物GSK23A，也稱作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基芐基)磺酰基]-3-甲基丁?；?-4-氟代吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。
FE-999011在專利申請(qǐng)WO 95/15309第14頁描述為化合物18。
本發(fā)明的其他非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在國際專利申請(qǐng)WO02/076450(特別是實(shí)施例1到128)并且特別被Wallace T.Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，特別是化合物1和表1和2中所列的化合物。優(yōu)選的化合物是下式的化合物21e(表1) P32/98或P3298(CAS編號(hào)251572-86-8)也稱作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷，可以用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸(2∶1)混合物，如下面所示
并且以Probiodrug的名義描述在WO 99/61431和Diabetes 1998，47，1253-1258中，以及該同一公司描述的化合物P93/01。
其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是專利申請(qǐng)WO 02/083128，如權(quán)利要求1到5中公開的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是特別由實(shí)施例1到13和權(quán)利要求6到10特別描述的化合物。
其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在專利申請(qǐng)WO 2004/037169中描述，特別是實(shí)施例1到48和WO 02/062764中描述的那些，特別是所描述的實(shí)施例1到293，甚至優(yōu)選的是在第7頁和專利申請(qǐng)WO2004/024184，特別是參考實(shí)施例1到4中描述的化合物3-(氨基甲基)-2-異丁基(isobuthyl)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺。
其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在專利申請(qǐng)WO 03/004498，特別是實(shí)施例1到33中描述，最優(yōu)選的是實(shí)施例7描述的下式化合物 ，其也稱作MK-0431或Sitagliptin。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑也在專利申請(qǐng)WO 2004/037181，特別是實(shí)施例1到33中描述，最優(yōu)選地，在權(quán)利要求3到5中描述的化合物。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噻唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰吡咯烷、和L-別-異亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431和其藥用鹽。
最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷和L-蘇-異亮氨酰噻唑烷(根據(jù)Probiodrug的化合物代碼P32/98，如上文描述)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選地，其藥用鹽。
尤其優(yōu)選的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)(也稱作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽)， 特別是其二氫氯化物和單鹽酸鹽，和下式的1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-，(S)(也稱作(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，LAF237或者vildagliptin) 和L-蘇-異亮氨酰噻唑烷(如上述根據(jù)Probiodrug的化合物代碼P32/98)，MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選地，其藥用鹽。
DPP728和vildagliptin分別特別公開在WO 98/19998的實(shí)施例3和WO 00/34241的實(shí)施例1中。DPP-IV抑制劑P32/98(見上文)特別描述于Diabetes 1998，47，1253-1258?？梢匀鏦O 98/19998的第20頁或者WO00/34241或者國際專利申請(qǐng)?zhí)朎P2005/000400(申請(qǐng)?zhí)?中描述的配制DPP728和LAF237。
特別優(yōu)選的是口服活性DPP-IV抑制劑。在另一實(shí)施方案中，優(yōu)選的DPP-IV抑制劑優(yōu)選不是二肽化合物和衍生物。
認(rèn)為上面提到的專利文件中公開的任何物質(zhì)(這里引入作為參考)都可能用作用于實(shí)施本發(fā)明的DPP-IV抑制劑。
將根據(jù)本發(fā)明單獨(dú)使用的DPP-IV抑制劑可以與載體結(jié)合使用。
在本上下文中，載體是工具(天然的、合成的、肽的、非肽的)，例如，將包埋在其中的特定物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過細(xì)胞膜并進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)。需要不同的載體(天然的、合成的、肽的、非肽的)來轉(zhuǎn)運(yùn)不同的物質(zhì)，因?yàn)樵O(shè)計(jì)每種載體使其識(shí)別僅一種物質(zhì)，或者一組相似的物質(zhì)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何檢測(cè)手段可以用于檢測(cè)DPP-IV與載體的結(jié)合，例如，通過標(biāo)記載體。
DPP-IV抑制劑可以是肽的或者優(yōu)選地，非肽的抑制劑。
最優(yōu)選的是口服活性DPP-IV抑制劑和其藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的活性成分或者其可藥用的鹽還可以以溶劑合物，如水合物的形式使用，或者包括用于結(jié)晶的其他溶劑。
將施用于約70kg體重的溫血?jiǎng)游?，例如人的DPP-IV抑制劑的劑量，特別是抑制DPP-IV酶，例如在降低血壓和/或改善青光眼的癥狀中有效的劑量為每人每天約3mg到約3g，優(yōu)選約10mg到約1g，例如，約20mg到200mg，優(yōu)選分成1到4個(gè)單次劑量，其可以例如是相同的大小。通常，兒童接受成人劑量的約一半。每個(gè)個(gè)體必需的劑量可以例如通過測(cè)量活性成分的血清濃度來監(jiān)測(cè)，并調(diào)節(jié)到最佳水平。單次劑量包含例如，每個(gè)成年患者10、40或者100mg。
(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷的劑量優(yōu)選為每天10到150mg，最優(yōu)選每天25到100mg或者25到50mg或者25到100mg。日口服劑量的優(yōu)選的實(shí)例是25、30、35、45、50、55、60、70、80、90或100mg?；钚猿煞值膽?yīng)用可以高達(dá)每天三次，優(yōu)選每天一或兩次。
二甲雙胍已經(jīng)廣泛被開藥方用來降低NIDDM患者中的血糖并且以500、750、850和1000mg規(guī)格上市。然而，因?yàn)槠涫嵌绦幬铮纂p胍需要每天兩次或者每天三次給藥(500-850mg片劑2-3/天或者1000mg，每次兩天隨膳服用)。美國專利號(hào)3,174,901中公開的雙胍抗高血糖藥二甲雙胍當(dāng)前在美國以其鹽酸鹽(Glucophage@)，Bristol-Myers SquibbCompany)形式上市。二甲雙胍(二甲基雙胍)和其鹽酸鹽的制備是現(xiàn)有技術(shù)并且首次由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍可以例如，以如以商標(biāo)GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
Mefformin增加宿主的外周組織中對(duì)胰島素的敏感性。Mefformin還參與抑制從腸的葡萄糖吸收、抑制肝糖異生，和抑制脂肪酸氧化。Mefformin的合適的劑量方案包括500mg單位劑量，每天2到3次，并且可以甚至增加到每天5次或者850mg，每天1次或兩次。[Martindale，TheComplete Drug Reference]。
使用抗高血糖藥如鹽酸二甲雙胍的某些控釋或者緩釋制劑已經(jīng)局限于使用發(fā)泡劑或者膠凝劑來控制藥物從劑型的釋放。該研究的實(shí)例是WO96/08243的教導(dǎo)和GLUCOPHAGE XR產(chǎn)品插入物，其是通過商業(yè)途徑從Bristol-Myers Squibb可以得到的控釋二甲雙胍產(chǎn)品。GLUCOPHAGE(鹽酸二甲雙胍片劑)應(yīng)該以分份劑量隨膳服用，而GLUCOPHAGE XR(鹽酸二甲雙胍延長釋放片劑)將一般每天一次，隨著晚餐服用。二甲雙胍優(yōu)選為鹽酸二甲雙胍的形式。
本文使用的術(shù)語“二甲雙胍”指二甲雙胍或者其可藥用的鹽，如鹽酸鹽、二甲雙胍(2∶1)延胡索酸鹽，和1999年3月4日申請(qǐng)的美國申請(qǐng)序號(hào)09/262,526中公開的二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)-氯代苯氧基乙酸鹽或者雙羥萘酸鹽，和單和二堿羧酸的其他已知的二甲雙胍鹽，包括美國專利號(hào)3,174,901中公開的那些，將所有鹽都一起稱作二甲雙胍。優(yōu)選本文使用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGE XR上市的二甲雙胍鹽酸鹽(Bristol-Myers SquibbCompany的商標(biāo))。
在本上下文中，“DPP-IV抑制劑”、“二甲雙胍”、“格列酮”或者任何特定格列酮，像“吡格列酮”、“羅格列酮”意在包含其任何可藥用的鹽、晶體形式、水合物、溶劑合物、非對(duì)映異構(gòu)體或者對(duì)映異構(gòu)體。
PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑。
抗糖尿病劑噻唑烷二酮(格列酮)為例如，(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟代-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟代甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。
優(yōu)選地，抗糖尿病劑噻唑烷二酮是式VIII的化合物
其中M代表萘基、苯并唑基、二氫苯并吡喃基、吲哚、苯基(任選被鹵素取代)或者苯基乙炔基(任選被鹵素取代)；Rβ1代表鹵素或者基團(tuán)-QRβ4，其中Q可以是氧、低級(jí)亞烷基、羰基、或者-NH-，Rβ4是萘基；苯基，其是未取代的或者被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代；或者低級(jí)烷基或者羥基低級(jí)烷基，其是未取代的或者被a)吲哚或者2，3-二氫吲哚，b)吡啶基、低級(jí)烷基-吡啶基、N-低級(jí)烷基-N-吡啶基氨基或者鹵代苯基，c)二氫苯并吡喃基，其是未取代的或者被羥基或者低級(jí)烷基取代，d)唑基，其被低級(jí)烷基和苯基取代，e)環(huán)烷基，其是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，或者f)芳基環(huán)烷基羰基所取代，Rβ2代表氫或者三氟甲基苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；缓蚏β3代表氫或者芳基磺?；?；或者其可藥用的鹽。
優(yōu)選地，式VIII的化合物選自(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟代-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)或者其可藥用的鹽。
更優(yōu)選地，式VIII的化合物選自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297、特別是羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或者其可藥用的鹽。
開發(fā)中的其他優(yōu)選的抗糖尿病劑噻唑烷二酮是AZ242(AstraZeneca)2期；KRP-297(Kyorin，授權(quán)給Merck)1-2期；MCC-555(MitsubishiChemicals，授權(quán)給J&J)2期；JTT-501(Japan Tobacco，授權(quán)給Pharmacia)2期。
格列酮5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0 193 256 A1)，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮，EP 0 306 228 A1)，5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0 139 421)，(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0 207 605 B1)，5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)，5-[6-(2-氟代-芐氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮，EP 0 332 332)，5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)，5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮，US 4,287,200)在每種情況下一般性和特別地公開在每個(gè)物質(zhì)旁括號(hào)中引用的文件中，在每種情況下，尤其化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)品中，將最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑和權(quán)利要求通過引用這些出版物并入本文作為參考。B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630中1627和1628頁中例2d和3g中描述了DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制備。可以根據(jù)J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中描述的方法進(jìn)行5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和本文提到的其中A為苯基乙炔基的其他化合物的制備。
具體地，可以如EP 0 604 983 B1的49頁30-45行公開的配制MCC555；可以如EP 0 207 605 B1的6頁52行、7頁6行或者類似于24頁實(shí)施例27或者28公開的配制恩格列酮；可以如EP 0 332 332 B1的8頁42行到54行公開的配制達(dá)格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)?？梢匀鏤S 4,997,948的4列、32到51行公開的施用AY-31637和如EP 0 306 228 A1的9頁、32到40行公開的施用羅格列酮，后者優(yōu)選為馬來酸鹽。羅格列酮可以以其按商標(biāo)AVANDIATM上市的形式施用。曲格列酮可以以其按商標(biāo)ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)上市的形式施用。吡格列酮可以如EP 0 193 256 A1的實(shí)施例2中公開，優(yōu)選以單鹽酸鹽形式施用。對(duì)應(yīng)于個(gè)體患者的需要，可能以例如按商標(biāo)ACTOSTM上市的形式施用吡格列酮。環(huán)格列酮可以例如如US 4,287,200的實(shí)施例13中公開的配制。
為了將PPAR抗糖尿病劑，特別格列酮施用于成年糖尿病患者(體重50kg)，例如，每日劑量通常為0.01到1000mg，優(yōu)選0.1到500mg。該劑量可以每天施用一次到幾次。特別地，當(dāng)鹽酸吡格列酮用作胰島素致敏劑時(shí)，每天鹽酸吡格列酮的劑量通常是7.5到60mg，優(yōu)選15到45mg。當(dāng)曲格列酮用作胰島素致敏劑時(shí)，每天曲格列酮的劑量通常為100到1000mg，優(yōu)選200到600mg。當(dāng)羅格列酮(或者其馬來酸鹽)用作胰島素致敏劑時(shí)，每天羅格列酮的劑量通常為1到12mg，優(yōu)選2到12mg。
格列酮優(yōu)選為吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或者羅格列酮(或者其馬來酸鹽)，特別優(yōu)選鹽酸吡格列酮。
本領(lǐng)域中已經(jīng)提出抗高血糖藥和噻唑烷二酮衍生物的組合的藥物劑型。例如，EPO 0 749 751教導(dǎo)了包含胰島素敏感性增強(qiáng)劑(其將是噻唑烷二酮化合物)與其他抗糖尿病劑組合的藥物組合物。更特別地，EPO 0 749751教導(dǎo)優(yōu)選的胰島素敏感性增強(qiáng)劑是吡格列酮，其可以與其他抗糖尿病劑如二甲雙胍、苯乙雙胍或者丁雙胍組合，并且這些藥物可以結(jié)合(混合和/或包衣)常規(guī)賦形劑以提供味道掩蔽或者持續(xù)釋放?？垢哐撬幒袜邕蛲槎苌锏慕M合的另一實(shí)例是美國專利號(hào)6,011,049。該專利教導(dǎo)了緩釋形式，如滲透泵或者皮膚貼劑形式的含有吡格列酮或者曲格列酮和二甲雙胍的單一藥物組合物?？垢哐撬幒袜邕蛲槎苌锏钠渌M合可以見美國專利號(hào)6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT專利申請(qǐng)WO 01/3594和WO 01/3594，將它們引入本文作為參考。
本領(lǐng)域還已知WO 99/47125和美國專利號(hào)6,099,862，其公開了用含有抗高血糖藥或者降血糖藥的速釋包衣包衣的二甲雙胍滲透泵片劑。
盡管現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了含有抗高血糖藥化合物和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑量制劑，但是本發(fā)明提供了將在下面描述的相比現(xiàn)有技術(shù)的許多益處。
在單一療法或者與磺酰脲、二甲雙胍或者胰島素組合療法中，ACTOS(吡格列酮)的劑量將不超過45mg，每天一次。ACTOS與二甲雙胍組合可以以15mg或者30mg、每天一次開始。當(dāng)前的二甲雙胍劑量可以在起始ACTOS治療時(shí)繼續(xù)。二甲雙胍的劑量不可能由于在與ACTOS的組合療法中的低血糖而將需要調(diào)整。ACTOS可以以15mg、30mg和45mg的片劑得到。
AVANDIA(羅格列酮)可以作為單次日劑量以4mg起始劑量施用或者分份并且在早晨和晚上施用。對(duì)于治療8到12周后應(yīng)答不足(如通過FPG的減少測(cè)定的)的患者，劑量可以作為單一療法或者與二甲雙胍組合增加到每天8mg。AVANDIA的劑量應(yīng)該不超過每天8mg，作為單次劑量或者分成每天兩次。AVANDIA可以以2mg、4mg和8mg片劑得到。
還可以根據(jù)本發(fā)明使用包含二甲雙胍和噻唑烷二酮衍生物的上市的組合。具體地，可以以例如按商標(biāo)AVANDAMET上市的形式施用羅格列酮與二甲雙胍的組合。使用AVANDAMET的抗糖尿病療法的劑量應(yīng)該基于有效性和耐受性個(gè)體化并且不超過8mg/2,000mg的最大推薦日劑量。AVANDAMET提供了不同種類的片劑。每個(gè)片劑含有作為馬來酸鹽的羅格列酮和鹽酸二甲雙胍，如下1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/1,000mg、4mg/1,000mg。
非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑特別是N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，例如，GI-262570和JTT501。
如本文使用的術(shù)語“雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑”指同時(shí)為PPARγ和PPARα激動(dòng)劑的化合物。優(yōu)選的雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑特別是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸鹽(酯)和其類似物，非常特別為WO99/08501中描述的化合物DRF-554158和Fukui在Diabetes 2000，49(5)，759-767中描述的化合物NC-2100。
雙重作用PPARα/γ激動(dòng)劑尤其包括在2003年3月30日公布的共有的國際申請(qǐng)PCT/EP02/13025與公布號(hào)WO 03/043985中公開的那些，尤其權(quán)利要求19的化合物，最優(yōu)選實(shí)施例4的化合物19，如化合物4-19所示，式 在下文中稱作化合物L(fēng)。
另一種優(yōu)選的PPARα/γ激動(dòng)劑是3-異丁基-8-(6-甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
優(yōu)選的PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮(格列酮)或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑，最優(yōu)選地選自噻唑烷二酮。
優(yōu)選的PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或者羅格列酮或者馬來酸羅格列酮，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
多次給藥方案、以及大劑量、依賴劑量的吸收、弱生物利用率不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼘?dǎo)致患者的非依從性、潛在的副作用和超劑量的危險(xiǎn)。因此必須從多次給藥轉(zhuǎn)移到新的和理想的每天一次或者每天兩次給藥方案。因此，申請(qǐng)人開發(fā)了新的患者方便的、劃算的藥物劑型以提高治療質(zhì)量。
從而，在另一方面，本發(fā)明還涉及優(yōu)選的藥物劑型以提供本文已經(jīng)描述的優(yōu)點(diǎn)和改善疾病，特別是2型糖尿病和IGT的治療。
優(yōu)選地，組合為固定組合劑型的形式，例如，三種活性成分在相同片劑或者膠囊劑中，如下述。
-劑型，其中DPP-IV抑制劑、PPAR抗糖尿病劑和二甲雙胍為常規(guī)的速釋制劑的形式。
-劑型，其中1)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規(guī)的速釋制劑的形式和2)二甲雙胍為延長釋放的制劑。
-劑型，其中1)PPAR抗糖尿病劑為常規(guī)的速釋制劑的形式；和2)二甲雙胍和DPP-IV抑制劑為延長釋放制劑。
-劑型，其中1)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規(guī)的速釋制劑的形式和2)二甲雙胍為部分常規(guī)的速釋制劑和部分的延長釋放制劑。
-劑型，其中1)PPAR抗糖尿病劑為常規(guī)的速釋制劑的形式和2)二甲雙胍和DPP-IV抑制劑為部分常規(guī)的速釋制劑和部分的延長釋放制劑。
劑型優(yōu)選為用于經(jīng)口施用的固體藥物劑型。
劑型可以是片劑或者膠囊劑。片劑為多層或者兩層片劑的形式。片劑可以包括包衣。
膠囊劑可以包括丸劑、小珠、粒劑、多微粒、片劑和粉劑的一種或多種。
劑型可以包含二甲雙胍的延長釋放核心和PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的速釋層。
劑型可以是膠囊劑，其包含PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑(在相同的或者分開的粒劑、丸劑或者多微粒中)的速釋粒劑(或者如下文描述的丸劑或者多微粒)和二甲雙胍的延長釋放粒劑(或者如下文描述的丸劑或者多微粒)。
劑型可以是片劑，其包含含有PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的速釋層和含有二甲雙胍的延長釋放層。劑型還可以是片劑，其包含含有PPAR抗糖尿病劑的速釋層、含有DPP-IV抑制劑的第二個(gè)速釋層和含有二甲雙胍的延長釋放層。
延長釋放層可以是核心并且速釋層可以覆蓋該核心的至少一部分。劑型可以是多層或者雙層劑型。核心可以是基質(zhì)并且基質(zhì)可以是二甲雙胍和一種或多種速率控制聚合物的均勻混合物并且可以還包括一種或多種可藥用的賦形劑。速釋外層可以還包括膜形成聚合物并且；任選地其他可藥用的賦形劑。膜形成聚合物可以是水溶性聚合物。可藥用的賦形劑可以是增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
經(jīng)口施用后，二甲雙胍可以在約4到約36小時(shí)的期間內(nèi)，更具體地，約8到約24小時(shí)的期間內(nèi)釋放。
延長釋放制劑包含可藥用的賦形劑(用于延長釋放層或者粒劑或者片劑中)并且是本領(lǐng)域公知的，并且例如在本文引用的現(xiàn)有技術(shù)文件中描述。延長釋放層可以是基質(zhì)并且基質(zhì)可以是二甲雙胍和一種或多種速率控制聚合物的均勻混合物。所述一種或多種速率控制聚合物可以是親水聚合物、疏水聚合物，或者其組合?；|(zhì)可以還包括一種或多種可藥用的賦形劑?？伤幱玫馁x形劑可以是稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和增香劑的一種或多種。優(yōu)選地，例如，含有二甲雙胍的粒劑形式的制劑能夠有效壓縮成單個(gè)片劑系統(tǒng)，其顯示出二甲雙胍的獨(dú)立于pH的延長釋放。
速釋制劑包含可藥用的賦形劑(用于延長釋放層或者粒劑或者片劑中)并且是本領(lǐng)域公知的，并且例如在本文引用的現(xiàn)有技術(shù)文件中描述。然而，速釋制劑可以僅僅局限于一種或多種活性成分，不用加入其他可藥用的賦形劑。
本文使用的術(shù)語“雙層的”意在包括固體劑型，其中有兩個(gè)單獨(dú)的藥物層，僅一個(gè)表面相互接觸。這些可以例如，通過將在以前壓縮的顆粒上壓縮額外的顆?；蛘邆溥x地，通過將以前壓縮的片劑喂入機(jī)器中并在預(yù)形成的片劑周圍壓縮另一顆粒層來制備。
雙層片劑生產(chǎn)方法的另一實(shí)例包括(1)將一定量的PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑與多種賦形劑、著色劑和/或其他可藥用的賦形劑和添加劑混合以形成速釋制劑，(2)將一定量的二甲雙胍與速率控制聚合物和多種賦形劑、著色劑、和/或其他藥物添加劑混合以形成延長釋放制劑，和(3)將PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的一定量的速釋制劑與二甲雙胍的一定量的延長釋放制劑壓縮以形成雙層片劑。
生產(chǎn)方法還可以包括分別制備含有二甲雙胍、PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的特定配制的粒劑，然后將它們(三種分開的粒劑)壓縮成多層片劑，其顯示出延長(優(yōu)選在體外獨(dú)立于pH的)釋放二甲雙胍和速釋PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑。優(yōu)選地，二甲雙胍的獨(dú)立于pH的體外釋放長達(dá)8-12小時(shí)。
一個(gè)實(shí)施方案包括提供延長釋放層和速釋層之間的親水聚合物的封閉衣。
其他實(shí)施方案包括涉及用聚合物包衣片劑以便修飾藥物的釋放的修飾。固體劑型可以任選用本領(lǐng)域公知的非功能包衣包衣，或者用進(jìn)一步修飾藥物從劑型釋放的包衣包衣。如可以進(jìn)行并且本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的所有此類修飾都在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，一種此類修飾包括將組合物制成分層片劑，其中組合物提供了一種以上的治療劑的延長釋放，或者一種治療劑的延長釋放和其他治療劑的速釋或者延遲釋放。
本發(fā)明還涉及任一種上述劑型生產(chǎn)本發(fā)明的藥物的藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防、延遲二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介導(dǎo)的狀況的進(jìn)展或者治療所述狀況，所述狀況尤其是糖尿病，更尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥。
二甲雙胍(二甲基雙胍)和其鹽酸鹽的制備是現(xiàn)有技術(shù)并且首次由EmilA.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍可以例如，以按照商標(biāo)GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
還包含對(duì)應(yīng)的立體異構(gòu)體以及對(duì)應(yīng)的多晶型物，例如，晶體修飾，其公開在所引用的專利文件中。
在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑選自(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷和(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、羅格列酮、吡格列酮，并且第三種化合物是二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
在本發(fā)明的第二種非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑是L-蘇-異亮氨酰噻唑烷(P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，并且PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、羅格列酮、吡格列酮，并且第三種化合物是二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
術(shù)語“預(yù)防”指對(duì)健康患者預(yù)防性施用所述組合以防止本文提到的狀況的爆發(fā)。此外，術(shù)語“預(yù)防”指對(duì)待治療的處于該狀況(特別是糖尿病)的前期的患者施用這種組合。
本文使用的術(shù)語“進(jìn)展的延遲”指對(duì)待治療的處于該狀況(特別是糖尿病)的前期的患者施用組合，如組合制劑或者藥物組合物，在所述患者中，診斷對(duì)應(yīng)的狀況的預(yù)先形式。
通過代碼、一般或者商品名鑒定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)一覽表“The Merck Index”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫，例如，PatentsInternational(例如，IMS World Publications)得到。將其對(duì)應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠基于這些參考文獻(xiàn)鑒定活性劑，同樣能夠生產(chǎn)和測(cè)試在體外和體內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試模型中的藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。
將組合的化合物可以作為可藥用的鹽存在。如果這些化合物例如，具有至少一個(gè)堿性中心，那么它們可以形成酸加成鹽。如果希望，還可以形成具有額外存在的堿性中心的對(duì)應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如，COOH)的化合物也可以與堿形成鹽。例如，將組合的化合物可以作為鈉鹽、或者作為馬來酸鹽或者作為二氫氯化物存在。活性成分或者其可藥用的鹽還可以以水合物的形式使用或者包括用于結(jié)晶的其他溶劑。
組合制劑，其包含1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽和任選用于同時(shí)、分開或者順序使用的至少一種，即一種或多種，例如，兩種可藥用的載體。
在如下意義上，特別覆蓋“套藥包”(kit of parts)1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽，可以獨(dú)立給藥或者通過使用不同的固定組合與不同量的組分，即在不同的時(shí)間點(diǎn)或者同時(shí)給藥。套藥包的部分可以例如，同時(shí)或者在時(shí)間上錯(cuò)開施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)施用，并且對(duì)于套藥包的任一部分具有相等或者不同的時(shí)間間隔。優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔使得在部分的組合使用中，對(duì)所治療的疾病或狀況的效果大于通過僅僅使用任一種組分得到的效果更大。優(yōu)選地，有至少一種有益效果，例如，與抗糖尿病劑2)和3)組合的DPP-IV抑制劑(或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽)的效果的相互增強(qiáng)、額外的有益效果、更小的副作用、在一種或每種組分的非有效劑量中組合的治療效果，和特別是抗糖尿病劑2)和3)與DPP-IV抑制劑(或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽)組合之間加強(qiáng)或者協(xié)同作用，例如，大于累加的效果。
DPP-IV介導(dǎo)的狀況，特別是糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的性質(zhì)是多因素的。在一些情況中，可以組合具有不同作用機(jī)理的藥物。然而，僅考慮具有不同作用方式但是在相似領(lǐng)域作用的藥物的任一組合不一定導(dǎo)致具有有利效果的組合。
更加驚奇的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合施用1)DPP-IV抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，不僅導(dǎo)致有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且導(dǎo)致組合治療產(chǎn)生的額外的益處，如功效的令人驚奇的延長、更多樣的治療性治療和對(duì)與糖尿病相關(guān)的疾病和狀況的令人驚奇的有益效果，例如，較小的體重增加。
其他益處是將根據(jù)本發(fā)明組合的各藥物的較低的劑量可以用于減小劑量，例如，所需的劑量不僅通常更小而且應(yīng)用的頻率更低，或者可以用來減小副作用的發(fā)生率。這根據(jù)將治療的患者的希望和需要。
通過所建立的測(cè)試模型和特別是本文描述的那些測(cè)試模型，可以表明1)DPP-IV抑制劑，特別是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或者(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)，和2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑和3)二甲雙胍的組合導(dǎo)致更有效地(例如，加強(qiáng)或者協(xié)同效果)預(yù)防或者優(yōu)選治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，特別是糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖降低介導(dǎo)的狀況，和IGT的狀況。
術(shù)語“加強(qiáng)”將分別指對(duì)應(yīng)的藥理學(xué)活性或者治療效果的提高。通過共同施用根據(jù)本發(fā)明的其他組分加強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的組合的一種組分指所實(shí)現(xiàn)的效果大于僅用一種組分實(shí)現(xiàn)的效果或者大于每種組分的效果之和。
術(shù)語“協(xié)同的”將指幾種藥物一起施用時(shí)產(chǎn)生大于每種藥物單獨(dú)施用時(shí)的效果的總和的總聯(lián)合效果。
相關(guān)領(lǐng)域中的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動(dòng)物測(cè)試模型來證明此前和此后指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。藥理學(xué)活性可以例如基本按照小鼠中體內(nèi)測(cè)試步驟或者如下文描述的臨床研究來證明。
用于血糖控制的小鼠中的體內(nèi)測(cè)試ICR-CDI小鼠(雄性，5周齡，體重約20g)避開食物18小時(shí)，然后用作測(cè)試受試者。將根據(jù)本發(fā)明的組合和僅活性成分懸浮在0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩沖液(pH 7.4)中。將所得到的溶液以固定的體積量施用于測(cè)試受試者。預(yù)定時(shí)間后，測(cè)定相對(duì)于對(duì)照組，血糖的百分比降低。
在僅在飲食上不充分控制的2型糖尿病受試者中臨床雙盲的隨機(jī)化平行組研究該研究具體證明了分別所要求保護(hù)的組合制劑或者藥物組合物的協(xié)同作用。對(duì)DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其2型糖尿病的有益效果可以通過該研究的結(jié)果直接測(cè)定，或者通過該研究設(shè)計(jì)中的改變來測(cè)定，所述改變是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
具體地，該研究適于比較使用本發(fā)明的組合配偶體的單一療法對(duì)血糖過多控制的效果與DPP-IV抑制劑加上這些化合物之一對(duì)血糖過多控制的效果。
術(shù)語“本發(fā)明的組合配偶體”指1)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的抗糖尿病劑，和2)二甲雙胍。
僅選擇就餐時(shí)沒有實(shí)現(xiàn)接近血糖量正常(HbA1c＜6.8％)的診斷為2型糖尿病的受試者用于該試驗(yàn)。用安慰劑實(shí)現(xiàn)對(duì)照24小時(shí)后，在該研究中確定用DPP-IV單一療法、用選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑的單一療法或者用二甲雙胍的單一療法和1)DPP-IV抑制劑加上2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍的組合療法實(shí)現(xiàn)的對(duì)血糖過多控制的效果，所有受試者繼續(xù)與在治療前期間內(nèi)相同的飲食。血糖過多控制的測(cè)量是糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)。HbA1c是用于評(píng)估血糖過多控制的唯一最可靠的度量(D.Goldstein等人，Tests of Glycemiain Diabetes；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)并且是該研究中的主要應(yīng)答變量。因?yàn)樵诋a(chǎn)生每個(gè)紅細(xì)胞時(shí)，通過葡萄糖濃度測(cè)定血紅蛋白的糖基化，所以HbA1c提供了對(duì)以前的三個(gè)月的平均血糖的估計(jì)。
用雙盲治療開始24小時(shí)前，在早餐、中餐和晚餐前，對(duì)受試者施用安慰劑配合1)DPP-IV抑制劑，例如，DPP728和LAF237，和安慰劑配合2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，為期4周(I期)。例如，如果選擇抗糖尿病劑噻唑烷二酮吡格列酮用于該研究，那么與吡格列酮配合的安慰劑優(yōu)選在I期僅與早餐一起施用。如果選擇二甲雙胍用于該研究，那么配合安慰劑優(yōu)選在早餐和晚餐前施用。
對(duì)于選擇DPP728作為DPP-IV抑制劑和抗糖尿病劑噻唑烷二酮吡格列酮或者羅格列酮和二甲雙胍作為組合配偶體的情況，如表1到11所述(包括備選組合選項(xiàng))將受試者分成四個(gè)治療組用于24周的雙盲研究(II期)。
將施用的組合的實(shí)例和治療方案如果必須每天一次施用三種活性成分，那么如上述的劑型將是優(yōu)選的實(shí)施方案。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的治療方案在下文描述。在下面的實(shí)施例中，羅格列酮為馬來酸羅格列酮的形式。
表1LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237施用***如果為延長釋放的片劑形式，那么每天施用一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起；或者如果不是延長釋放的片劑形式，那么每天兩次(250mg×2)，優(yōu)選與膳食一起施用。
表2LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237施用***如果為延長釋放的片劑形式，那么每天施用一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起；或者如果不是延長釋放的片劑形式，那么每天兩次(250mg×2)，優(yōu)選與膳食一起施用。
表3LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如與早餐或者分份并且每天施用兩次，例如，早餐和在晚上，優(yōu)選伴隨LAF237施用***與膳食(例如，早餐)一起或者與LAF和羅格列酮每天施用一次。
表4LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如，與早餐，或者分份和每天施用兩次，即2×2mg，例如早餐和在晚上，優(yōu)選伴隨LAF237施用***與膳食(例如，早餐)一起或者與LAF和羅格列酮一起每天施用一次。
表5LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg
**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237施用***與膳食每天施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，那么每天一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起施用。
表6LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如，與早餐一起，或者分份并且每天施用兩次，即2×2mg，例如在早晨和晚上，優(yōu)選與LAF237相伴施用***與膳食每天施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，那么每天施用一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起施用。
表7LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237***如果為延長釋放片劑的形式，那么每天施用一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和吡格列酮一起或者如果不是延長釋放片劑的形式，那么每天兩次(250mg×2)，優(yōu)選與膳食一起。
表8LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237每天施用一次***與膳食(例如早餐)或者與LAF和吡格列酮一起每天施用一次。
表9LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237每天施用一次***如果為延長釋放的片劑形式，每天施用一次(優(yōu)選與晚餐或者與LAF和吡格列酮；或者如果不是延長釋放的片劑形式，每天施用兩次(250mg×2)(優(yōu)選與膳食一起)。
表10LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237每天施用一次
***每天與膳食一起施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，每天一次，優(yōu)選與晚餐或者與LAF和吡格列酮一起。
表11LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優(yōu)選伴隨LAF237每天施用一次***如果為延長釋放的片劑形式，每天施用一次(優(yōu)選與晚餐或者與LAF和吡格列酮；或者如果不是延長釋放的片劑形式，每天施用兩次(250mg×2)(優(yōu)選與膳食一起)。
LAF片劑含有50mg化合物或者匹配的安慰劑。吡格列酮或羅格列酮片劑和二甲雙胍片劑可以通過商業(yè)途徑購買并且過包膠(overencapsulated)以匹配對(duì)應(yīng)的安慰劑膠囊。
將LAF237或者其藥用鹽的100mg日劑量每天一次施用或者分成兩個(gè)50mg單獨(dú)施用，優(yōu)選與單獨(dú)的膳食一起或者在膳食前施用。
備選地，本發(fā)明還涉及上述組合療法，其中將羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者任何其他鹽的8mg日劑量每天施用一次或者分份每天兩次，即2×4mg。
備選地，本發(fā)明還涉及上述組合療法，其中將2550mg二甲雙胍以每天三次，即3×850mg施用，或者2000mg二甲雙胍每天兩次，即2×1000mg施用，或者將1500mg以每天兩次(即2×750)或者每天三次(即3×500mg)施用。
根據(jù)本發(fā)明的組合，其中3種活性成分的劑量在上面表1到11中描述(包括上述的2550mg、2000mg或1500mg二甲雙胍施用備選方法)。
LAF237優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前(例如，飯前30分鐘)施用。
然后將受試者分成四個(gè)治療組用于如表1中所述的24小時(shí)雙盲研究(II期)。每個(gè)治療組隨機(jī)化約170名受試者?？傃芯砍掷m(xù)時(shí)間為28周，包括每個(gè)受試者的導(dǎo)入期(run-in period)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
建議受試者在預(yù)定的研究就診當(dāng)天不服用研究藥物的早晨劑量或者吃早餐。在收集所有禁食實(shí)驗(yàn)樣品和完成所有研究步驟后由接待人員施用早晨劑量。安排就診在I期期間以2周間隔進(jìn)行，在II期期間以4到8周間隔進(jìn)行。受試者在每次就診時(shí)禁食了至少7小時(shí)。在上午7:10到上午10:00之間抽取用于實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的所有血樣。根據(jù)優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GoodLaboratory Practice)原則按照本領(lǐng)域已知的步驟進(jìn)行所有測(cè)試。
在Bio-Rad Diamat分析儀上使用離子交換方法通過高效液相層析(HPLC)測(cè)量HbA1c。如果觀察到異常血紅蛋白或者血紅蛋白降解，那么使用備用親和方法。
將測(cè)定的其他參數(shù)是空腹血糖(FPG)、空腹脂類(總的，HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇，和甘油三酯)和體重。將使用己糖激酶方法測(cè)量FPG并且如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)，那么使用Friedewald公式計(jì)算LDL-膽固醇。
可以鑒定上述研究的多種參數(shù)，例如，以便優(yōu)化特定疾病或者上述適應(yīng)癥的劑量，以處理研究期間的耐受性問題或者以較小的努力得到相似或者相同的結(jié)果。例如，不同的受試者群體可以參與這種臨床試驗(yàn)，例如，診斷為2型糖尿病并且僅在飲食上實(shí)現(xiàn)了接近血糖量正常(HbA1c＜6.8％)的受試者、具有不同于糖尿病的疾病(例如，其他代謝病癥)的受試者，或者通過其他標(biāo)準(zhǔn)(例如，年齡或者性別)選擇的受試者；受試者數(shù)目可以減少到例如每個(gè)治療組70到150，特別是100或200個(gè)受試者；(表1中所列示例性)治療組可以刪除，即例如，以用DPP-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體的組合與僅僅DPP-IV抑制劑或者僅僅二甲雙胍或者僅僅吡格列酮或者僅僅羅格列酮或者雙重組合，即本發(fā)明的組合配偶體(例如，二甲雙胍+吡格列酮)比較進(jìn)行研究；安慰劑導(dǎo)入期(I期)的期限可以改變，即，它可以延長、縮短或者刪除；就診時(shí)間表可以延長到例如，每10、12或14周；就診指示可以改變，例如，必須在上午7:00到上午10:00之間抽取用于實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)的血樣的指令；可以通過其他方式測(cè)定HbA1c；或者在上述研究期間將測(cè)定的一種或多種參數(shù)(例如，F(xiàn)PG或者空腹脂類)可以刪減或者可以添加對(duì)額外參數(shù)(見下文)的測(cè)定。
可以在研究過程中，例如，通過額外測(cè)試測(cè)定額外參數(shù)。此類額外測(cè)試可以包括分析身體脂類以便確定如下面列出的參數(shù)的量或者數(shù)目并且可以例如，用于確定所施用的活性成分的耐受性測(cè)定血液中血細(xì)胞比容和血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、總的和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)(嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、分葉核嗜中性粒細(xì)胞和總的嗜中性粒細(xì)胞)；測(cè)定白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、血液尿素氮或者尿素、碳酸氫鹽、鈣、氯化物、總的肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-腦部分同工酶(如果CPK升高)、直接膽紅素、肌酸肝、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質(zhì)和尿酸；測(cè)定受試者尿中的膽紅素、葡萄糖、酮、pH、蛋白質(zhì)和比重；測(cè)定體重、血壓(收縮和舒張壓，靜坐3分鐘后)和橈動(dòng)脈搏動(dòng)(靜坐3分鐘后)。
研究結(jié)果表明根據(jù)本發(fā)明的組合可以用于預(yù)防和優(yōu)選地用于治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其2型糖尿病。本發(fā)明的組合還可以用于預(yù)防和優(yōu)選用于治療DPP-IV介導(dǎo)的其他狀況。
此外，在如本文公開的多種組合中，用組分之一觀察到的副作用令人驚奇地在應(yīng)用組合時(shí)不積累。
優(yōu)選地，游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種其他藥學(xué)活性化合物的聯(lián)合治療有效量同時(shí)或者以任何順序順序、單獨(dú)或者以固定組合施用。
DPP-IV介導(dǎo)的狀況優(yōu)選選自糖尿病、空腹血糖降低、葡萄糖耐量降低、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥。
非常優(yōu)選地，DPP-IV介導(dǎo)的狀況是2型糖尿病。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供藥物組合物，其包含一定量的DPP-IV抑制劑(i)或者其可藥用的鹽和(ii)本發(fā)明的組合配偶體和至少一種可藥用的載體，所述量對(duì)DPP-IV介導(dǎo)的狀況聯(lián)合治療有效，所述狀況尤其為糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式制備并且適于經(jīng)腸，如經(jīng)口或者直腸和腸胃外施用于哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?，包括人，所述藥物組合物包含治療有效量的藥學(xué)活性化合物，其單獨(dú)存在或者與一種或多種可藥用的載體，特別是適于經(jīng)腸或者腸胃外應(yīng)用的載體組合。
該新穎的藥物制劑含有例如，約10％到約100％，例如，80％或90％，優(yōu)選約20％到約60％的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的用于經(jīng)腸或者腸胃外施用的藥物制劑是例如，單位劑型，如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或者栓劑，和安瓿劑的制劑。這些根據(jù)本身已知的方式制備，例如，通過常規(guī)混合、?；?、糖包衣、溶解或者凍干方法。從而，可以通過將活性成分與固體載體組合，如果希望，粒化所得混合物，并加工該混合物或者粒劑，如果希望或者必須，加入合適的賦形劑得到片劑或者糖衣片劑核心來得到用于經(jīng)口使用的藥物制劑。
在該組合物中，組分(i)和(ii)可以一起施用、在一個(gè)組合的單位劑型中相繼或者分開施用或者以兩個(gè)或三個(gè)分開的單位劑型施用(例如，在一個(gè)單位劑型中的DPP-IV抑制劑+二甲雙胍和在分開的單位劑型中的PPAR抗糖尿病劑，或在一個(gè)單位劑型中的DPP-IV抑制劑+PPAR抗糖尿病劑和單獨(dú)的單位劑型中的二甲雙胍或者在分開的單位劑型中的每種化合物)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單位劑型為固定組合。在固定組合中，組分，例如，DPP-IV抑制劑+二甲雙胍或DPP-IV抑制劑+PPAR抗糖尿病劑或者二甲雙胍+PPAR抗糖尿病劑或者優(yōu)選地DPP-IV抑制劑+二甲雙胍+PPAR抗糖尿病劑以單一蓋侖制劑(例如，單一片劑或者單一浸劑)的形式施用。
本發(fā)明的另一方面是包含DPP-IV抑制劑和至少一種其他本發(fā)明的組合配偶體(在每種情況中為游離形式或者可藥用的鹽的形式)的藥物組合物用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其為糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況。
本發(fā)明組合的每種組分的治療有效量可以同時(shí)或者以任何順序順序地施用，并且組分可以單獨(dú)或者作為固定組合施用。例如，本發(fā)明的治療方法可以包含(i)施用游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和(ii)同時(shí)或者以任何順序順序地施用本發(fā)明的組合配偶體，以聯(lián)合有效量，優(yōu)選以協(xié)同有效量，例如，以對(duì)應(yīng)于本文描述的比例的日劑量施用。
對(duì)應(yīng)的活性成分或者其可藥用的鹽可以以水合物的形式使用或者包括用于結(jié)晶的其他溶劑。
此外，術(shù)語施用還包括使用任一種抗糖尿病藥物的前體藥物，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成選擇性抗糖尿病藥物。因此，將本發(fā)明理解為包括所有此類同時(shí)或者交替治療的方案并且術(shù)語“施用”將相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明尤其涉及商業(yè)包裝，其包含聯(lián)合治療有效量的游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體以及其用于治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況的使用說明。
用途+方法在本發(fā)明的其他方面，涉及肽基二肽酶-IV(DPP-IV)與i)選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和ii)二甲雙胍，或者在每種情況下這種化合物的可藥用的鹽的組合用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介導(dǎo)的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥。
LAF237或者其藥用鹽與
i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在任何情況下其藥用鹽，的組合用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介導(dǎo)的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥，其中上述治療方案如表1到11使用(包括上述2550mg、2000mg或1500mg二甲雙胍施用備選方法)。
本發(fā)明的另一方面是治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其2型糖尿病的方法，其包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑，和本發(fā)明的組合配偶體。優(yōu)選地，在治療方法中，活性成分同時(shí)或者以任何順序相繼、單獨(dú)或者以固定組合施用。在這種方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，聯(lián)合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的二肽基肽酶-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體作為組合制劑提供。
治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況，尤其2型糖尿病的方法，其包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的LAF237或者其藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在任何情況下其藥用鹽的組合。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其藥用鹽的50mg或100mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其藥用鹽的100mg的日劑量，并且以50mg的兩個(gè)單獨(dú)施用分份，優(yōu)選與分開的膳食一起或者在膳食之前施用。
如上所述的方法或者用途，其中施用吡格列酮或者其藥用鹽的15、30或45mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽的4或8mg的日劑量。如上所述的方法或者用途，其中作為單次劑量或者分份以每天兩次，例如，2×2mg或2×4mg施用羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽的4或8mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用二甲雙胍或者其藥用鹽的250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中以固定組合的形式施用至少一種片劑，所述組合包含i)LAF237和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，ii)吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iii)羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iv)LAF237和吡格列酮或在任何情況下其鹽，v)LAF237和羅格列酮或在任何情況下其鹽，vi)LAF237和吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，或vii)LAF237和羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽。
此外，本發(fā)明提供了治療葡萄糖耐量降低和空腹血糖降低的狀況的方法，其包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體。
此外，本發(fā)明涉及改善哺乳動(dòng)物的身體外觀的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物，包括人，特別是患有代謝病癥，尤其2型糖尿病的人經(jīng)口施用本文描述的組合制劑或者藥物組合物，其劑量有效影響，例如增加或者減小葡萄糖代謝，或者通過其他機(jī)制影響體重，并重復(fù)所述劑量直到發(fā)生了美容上有益的體重減輕。本文描述的組合還可以用于預(yù)防(由于美容的原因)經(jīng)歷體重增加的人的體重的進(jìn)一步增加。此外，本發(fā)明涉及本文描述的組合，其用于改善哺乳動(dòng)物，特別是人的身體外觀，和這種組合用于改善哺乳動(dòng)物，特別是人的身體外觀的用途。超重是患代謝性病癥，尤其2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，并且同時(shí)通常是這種代謝性病癥，尤其2型糖尿病的結(jié)果。此外，已知多種抗糖尿病劑導(dǎo)致體重增加。因此，患有代謝性病癥，尤其2型糖尿病的人通常面臨超重。所以，可以在患有代謝性病癥，如2型糖尿病的人中特別實(shí)現(xiàn)體重的美容上有益的減輕。本文描述的組合還可以用于替代或者補(bǔ)充患有2型糖尿病的人服用的抗糖尿病藥物，以便為了美容的原因防止體重的進(jìn)一步增加。
將使用的DPP-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體的組合的劑量范圍取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，包括溫血?jiǎng)游锏奈锓N、體重和年齡、待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用方式和將使用的具體物質(zhì)。除非在本文中另外陳述，DPP-IV抑制劑和本發(fā)明的組合配偶體優(yōu)選分份并且每天施用1到4次。
尤其取決于所治療的溫血?jiǎng)游锏男枰?，DPP728或LAF237或其可藥用的鹽與本發(fā)明的組合配偶體的日劑量的重量比可以在寬范圍內(nèi)變動(dòng)。
在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，將施用下面的重量比的DPP728或LAF237或其可藥用的鹽與本發(fā)明的組合配偶體以便得到組分的協(xié)同效果
如果溫血?jiǎng)游锸羌s70kg體重的人，那么至少一種其他藥學(xué)活性化合物的劑量優(yōu)選為下面的
下面的實(shí)施例將闡明上述發(fā)明；然而，它們不意以任何方式在限制本發(fā)明的范圍。
根據(jù)本發(fā)明的組合、組合的制劑、藥物制劑或者制品、劑型、治療方法、用途、套藥包(Kit of Parts)或者商業(yè)藥盒，其中-優(yōu)選的PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮、羅格列酮馬來酸鹽或在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
-優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)，特別是其二氫氯化物；(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)；L-蘇-異亮氨酰噻唑烷(如上述根據(jù)Probiodrug的化合物代碼P32/98)；MK-0431；3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
-優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)和MK-0431和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
實(shí)施例雙層片劑(一層二甲雙胍和一層包含(DPP-IV抑制劑和吡格列酮)的制備成分Mg/片劑；二甲雙胍鹽酸鹽500；微晶纖維素245；羧甲基纖維素鈉150；羥丙基甲基纖維素100；硬脂酸鎂；羥丙基甲基纖維素E5 15.6；Seal Coat聚乙二醇4000 4.8；二氧化鈦2.4；吡格列酮鹽酸鹽，等同于吡格列酮(30ma)39.672吡格列酮；DPP-IV抑制劑50；乳糖80；紫菜羥丙基纖維素2.4；羧甲基纖維素鈣3.6；硬脂酸鎂1.2；純化水足量。
步驟1.將二甲雙胍鹽酸鹽碾磨并與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合?；旌衔镞^篩。
2.將羥丙基甲基纖維素單獨(dú)過篩并在低剪切混合機(jī)中與步驟1的混合物混合。然后將混合物與硬脂酸鎂混合并穿過滾筒壓緊機(jī)，然后再次碾磨形成顆粒。
3.將吡格列酮、DPP-IV抑制劑、乳糖、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣混合并用純化水?；?br> 4.將步驟3的濕潤團(tuán)塊?；?、干燥并過篩。
5.用旋轉(zhuǎn)壓縮機(jī)將二甲雙胍和(吡格列酮+DPP-IV抑制劑)的潤滑的顆粒壓縮成雙層片劑，即一層為二甲雙胍，一層包含(DPP-4抑制劑和吡格列酮)。
此外，預(yù)期本文描述的發(fā)明變通方案的單個(gè)特征或者任選特征的任一組合特別從所要求保護(hù)的發(fā)明排除并且因此描述為否定限制。因此，本發(fā)明僅僅被所附權(quán)利要求所限制。
將上述專利文件或者文獻(xiàn)中公開的任何物質(zhì)，例如，化合物或者制劑引入作為參考。
權(quán)利要求
1.組合，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，ii)一種PPAR抗糖尿病劑，其選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑，和iii)二甲雙胍，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽和任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分開或者順序使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其是固定組合的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的固定組合，其中DPP-IV抑制劑、PPAR抗糖尿病劑和二甲雙胍為常規(guī)速釋制劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的固定組合，其中i)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規(guī)速釋制劑的形式，和ii)二甲雙胍為延長釋放制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的組合，其中PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮、羅格列酮馬來酸鹽，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的組合，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)，特別是其二氫氯化物、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)、L-蘇-異亮氨酰噻唑烷(如上述根據(jù)Probiodrug的化合物代碼P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的組合，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)并且PPAR抗糖尿病劑選自化合物L(fēng)、吡格列酮或羅格列酮，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
8.LAF237或其可藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在所有情況中其藥用鹽的組合的用途，用于生產(chǎn)預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療二肽基肽酶-IV介導(dǎo)的狀況。
9.治療DPP-IV介導(dǎo)的狀況的方法，其包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的LAF237或其藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在所有情況中其藥用鹽的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的用途或者根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中二肽基肽酶-IV介導(dǎo)的狀況選自糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求8到10任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用50mg或100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求8到10任一項(xiàng)的方法或用途，其中每天一次施用100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求8到10任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，并且分成50mg的兩次單獨(dú)的施用，優(yōu)選與分開的膳食一起或者在分開在膳食前施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求8到13任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用15、30或45mg日劑量的吡格列酮或其藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求8到13任一項(xiàng)的方法或用途，其中每天一次施用15或30mg日劑量的吡格列酮或其藥用鹽，優(yōu)選與LAF237或其藥用鹽伴隨施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求8到15任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求8到16任一項(xiàng)的方法或用途，其中作為每天單次劑量或者分成兩次施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求8到17任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽，優(yōu)選與LAF237或其藥用鹽伴隨施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg日劑量的二甲雙胍或其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量2550mg的二甲雙胍或其鹽，并且分成每天850mg的三次施用，優(yōu)選與每餐一起或者在每餐前施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量2000mg的二甲雙胍或其鹽，并且分成每天1000mg的兩次施用，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量1500mg的二甲雙胍或其鹽，并且分成每天750mg的兩次施用，或者每天500mg的三次施用，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
22.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量為1000mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天500mg兩次施用，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
23.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量為750mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天250mg三次施用，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
24.根據(jù)權(quán)利要求8到18任一項(xiàng)的方法或用途，其中施用日劑量為500mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天250mg兩次施用，優(yōu)選與膳食一起或者在膳食前施用。
25.根據(jù)權(quán)利要求8到24任一項(xiàng)的方法或用途，其中至少一種片劑以固定組合的形式施用，所述組合包含i)LAF237和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，ii)吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iii)羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iv)LAF237和吡格列酮或在任何情況下其鹽，v)LAF237和羅格列酮或在任何情況下其鹽，vi)LAF237和吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，或vii)LAF237和羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合如組合制劑或者藥物組合物，其包含i)二肽基肽酶－IV(DPP－IV)抑制劑，ii)選自噻唑烷二酮類(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑或者雙PPARγ/PPARα激動(dòng)劑的一種抗糖尿病劑，和iii)二甲雙胍，用于同時(shí)、分開或者順序使用，特別用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或者治療二肽基肽酶－IV(DPP－IV)介導(dǎo)的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥；此類組合用于制備此類狀況的預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療的藥物制劑的用途；此類組合用于哺乳動(dòng)物的美容治療以便實(shí)現(xiàn)體重的美容上有益減輕的效果的用途；DPP－IV介導(dǎo)的狀況的預(yù)防、延遲進(jìn)展或者治療的方法；改善溫血?jiǎng)游锏纳眢w外觀的方法。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101035522SQ200580034381
公開日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者B·布爾凱, T·E·休斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司