專利名稱：內(nèi)皮縮血管肽a受體(et的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及包含內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑的聯(lián)合療法、包含ETA拮抗劑和PDE5抑制劑的藥物組合物和包括給予ETA拮抗劑和PDE5抑制劑治療不同疾病的方法。具體而言，該聯(lián)合療法和藥物組合物適用于治療和/或預(yù)防心臟病，如肺動(dòng)脈高血壓(PAH)。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)高血壓，也稱作高血壓，是動(dòng)脈或靜脈內(nèi)血壓異常高的狀況。血壓被定義為血液對血管壁施加的力。通常，心臟的泵送產(chǎn)生血液沿著并相對于血管壁有節(jié)律的脈沖，血管壁是柔韌的，足以舒張或收縮且因此保持壓力恒定。大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為健康成年人的正常系統(tǒng)血壓約為120/80-即相當(dāng)于心臟收縮過程中(收縮期)120mm高汞柱施加的壓力和舒張過程中(舒張期)80mm高汞柱施加的壓力。然而，由于種種原因，血管可能喪失它們的柔韌性，或圍繞它們的肌肉可強(qiáng)制它們收縮。結(jié)果，心臟必須更有力地泵送，以通過變窄的脈管將相同量的血液運(yùn)送到毛細(xì)管中，由此使血壓增加。不論機(jī)理，已經(jīng)顯示血壓在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致整個(gè)軀體顯著的心血管損害，例如，充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)和進(jìn)行性腎衰竭。充血性心力衰竭常常構(gòu)成心臟負(fù)荷過重的末期并發(fā)癥，其由系統(tǒng)高血壓或心臟瓣膜功能障礙所致，但也可由急性或慢性局部缺血性心臟病和自發(fā)性心肌病引起(Battegay，J.Mol.Med.，73333(1995))?；加邢到y(tǒng)高血壓或主動(dòng)脈瓣功能障礙的患者能夠從適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁虬昴ぶ脫Q中受益，但肥大和心力衰竭可能變得不可逆(Golia等人，Int.J.Cardiol.，6081(1997))。
通常根據(jù)原因?qū)⑾到y(tǒng)高血壓分為特發(fā)性的(未知起因的)或繼發(fā)性的(特定疾病、障礙或其它狀況的結(jié)果)。繼發(fā)性高血壓可由各種各樣的原因引起。例如，腎性高血壓影響整個(gè)體循環(huán)并由腎動(dòng)脈內(nèi)高血壓引起，其從主動(dòng)脈分支出來為腎臟供給血液。高血壓還可由腎上腺的外層物質(zhì)或皮質(zhì)的異?；顒?dòng)過程中分泌的過量激素引起(庫興氏綜合征；醛固酮增多癥)；由嗜鉻細(xì)胞瘤所致的過量激素引起，嗜鉻細(xì)胞瘤是腎上腺內(nèi)部物質(zhì)(髓質(zhì))的腫瘤；或由垂體腫瘤分泌的過量激素引起。繼發(fā)性高血壓的其它原因是主動(dòng)脈的縮窄--局限性變窄、妊娠和使用口服避孕藥。在所有繼發(fā)性病例中，通過治療潛在的狀況或原因緩解了高血壓。目前，高血壓的尤其最普遍形式(病例的90％)是特發(fā)性或自發(fā)性高血壓。雖然在這類病例中不能確定具體的原因，但研究已經(jīng)指出若干起作用的因素。這些包括高血壓家族史、肥胖、高鹽攝取、吸煙和最重要的，情緒和身體應(yīng)激。
在其較輕度的形式中，特發(fā)性高血壓通常使用自助方案治療，其包括無-鹽飲食和可能包括減輕-體重的飲食、減少或終止吸煙、適度運(yùn)動(dòng)、和避免或成功處理應(yīng)激狀態(tài)。如果自助方案不能幫助降低患者的血壓，那么醫(yī)師通常將開利尿劑或交感神經(jīng)阻斷劑處方。神經(jīng)阻斷劑通常通過減少心臟輸出和對血流的外周阻力而發(fā)揮作用。β-阻斷劑是這些藥物中最常使用的且包括美托洛爾、納多洛爾和普萘洛爾。更嚴(yán)重的高血壓常常需要使用被稱作血管舒張劑的藥物，其擴(kuò)張動(dòng)脈，由此降低血壓。口服血管舒張劑，包括肼苯噠嗪和米諾地爾，常與利尿劑和交感神經(jīng)阻斷劑聯(lián)合使用，以抑制軀體應(yīng)動(dòng)脈擴(kuò)張而增加流體潴留和增加血流量的自然趨向。嚴(yán)重并直接威脅生命的高血壓，不論是繼發(fā)性的還是特發(fā)性的，被稱作惡性高血壓且通常需要住院和急性醫(yī)學(xué)護(hù)理。治療包括靜脈內(nèi)給予血管舒張劑如二氮嗪。
環(huán)核苷酸第二信使(cAMP和cGMP)在生理學(xué)反應(yīng)，如血管舒張的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起中心作用。它們的胞內(nèi)水平由復(fù)合超家族的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)控制。PDE抑制劑是可經(jīng)由與酶別構(gòu)相互作用或與酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而激活或抑制PDE的藥劑。PDE家族包括至少19種不同的基因和至少11種PDE同工酶家族，迄今已經(jīng)鑒定出超過50種同工酶。PDE由(a)底物特異性，即，cGMP-特異性、cAMP-特異性或非特異性PDE，(b)組織、細(xì)胞甚或亞細(xì)胞分布，和(c)由不同的別構(gòu)活化劑或抑制劑調(diào)節(jié)而區(qū)別。PDE抑制劑包括非特異性PDE抑制劑和特異性PDE抑制劑(抑制單一類型的磷酸二酯酶，對任何其它類型的磷酸二酯酶具有很少(如果有的話)作用的那些)。
肺動(dòng)脈高血壓(PAH)是一種涉及高血壓和肺動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變的狀況，肺動(dòng)脈是連接心臟右側(cè)與肺的血管。PAH引起呼吸短促，限制活動(dòng)，且除非通過心臟和肺移植成功治療，否則最終是致命的。估計(jì)全世界有約80,000-100,000人受原發(fā)性和繼發(fā)性PAH折磨，且他們中多數(shù)是兒童和年輕女性。
PAH患者的標(biāo)準(zhǔn)處理包括使用華法令(COUMADIN，和其它)抗凝治療結(jié)合利尿劑如呋塞米(LASIX，和其它)來處理右側(cè)心力衰竭引起的流體潴留，且對于選定的患者，結(jié)合鈣-通道阻斷劑如氨氯地平(NORVASC)(JR Runo和JE Loyd，Lancet，3611533(2003)；JPMaloney，Curr.Opin.Pulm.Med.；9139(2003))。其中一種5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，西地那非(REVATIO)，近來已被批準(zhǔn)以20mg劑量(TID)治療PAH。PDE5是肺脈管系統(tǒng)中的主要磷酸二酯酶；抑制它維持高水平的cGMP，其促進(jìn)內(nèi)源性一氧化氮的血管舒張作用(MHumbert和G Simonneau，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1696(2004))。
然而，PDE5抑制劑，如西地那非具有多種副作用。例如，在西地那非(VIAGRA)用于勃起功能障礙的間歇使用中，每天一次25-100mg劑量引起頭痛、消化不良和視覺障礙。它最嚴(yán)重的作用是在因心絞痛而服用硝酸酯類的患者中嚴(yán)重的，有時(shí)是致死的低血壓(見，Abramowicz，ed.，Sildenafil for Pulmonary Hypertension，TheMedical Letter on Drugs and Therapeutics，Vol.46，Issue 1177，(March 1，2004)。因此，提供一種稱贊的治療并減少劑量和/或與使用PDE5抑制劑治療有關(guān)的副作用將是有益的。
內(nèi)皮縮血管肽是一種由21個(gè)氨基酸組成的肽，且由血管內(nèi)皮合成并釋放。內(nèi)皮縮血管肽以三種同工型存在ET-1、ET-2和ET-3。內(nèi)皮縮血管肽是一種強(qiáng)效的血管收縮劑且對血管緊張具有強(qiáng)的作用。血管收縮作用由內(nèi)皮縮血管肽與它在血管平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合而引起(Nature，332411-415(1988)；FEBS Letters，231440-444(1988)；Biochem.Biophys.Res.Commun.154868-875(1988))。
內(nèi)皮縮血管肽釋放增加或異常引起外周、腎和腦血管中持續(xù)性血管收縮，其可導(dǎo)致疾病。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道，在高血壓、急性心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾氏綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化患者的血漿中和哮喘患者的氣道中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮縮血管肽水平升高(Japan J.Hypertension，1279(1989)；J.Vascular Med.Biology 2207(1990)；J.Am.Med.Association 2642868(1990))。
已經(jīng)鑒定出兩種不同的內(nèi)皮縮血管肽受體，被命名為ETA和ETB，且已經(jīng)分離出編碼各受體的DNA克隆(Arai等人，Nature，348(6303)730-732(1990)；Sakurai等人，Nature，348(6303)732-735(1990))?；谟煽寺〉腄NA編碼的蛋白的氨基酸序列，似乎是各受體含有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域且顯示出與G-蛋白-偶聯(lián)的膜蛋白的結(jié)構(gòu)相似性。已經(jīng)在多種組織，包括心臟、肺、腎和腦中檢測出編碼上述兩種受體的信使RNA。受體亞型的分布是組織特異性的(Martin等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，162130-137(1989))。ETA似乎對內(nèi)皮縮血管肽-1是選擇性的且主要位于心血管組織中。ETB主要位于非心血管組織，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎中，且與三種內(nèi)皮縮血管肽異肽相互作用(Sakurai等人，Nature，348(6303)732-735(1990))。此外，ETA存在于血管平滑肌上，與血管收縮相關(guān)連且與心血管、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，而ETB位于血管內(nèi)皮上，與血管舒張相關(guān)連(Takayanagi等人，F(xiàn)EBS Letters.，282103-106(1991))且與支氣管收縮病有關(guān)。
由于受體類型的分布和各異肽對各受體類型的不同親和性，內(nèi)皮縮血管肽異肽的活性在不同組織中有所不同。例如，較之內(nèi)皮縮血管肽-3，內(nèi)皮縮血管肽-1對心血管組織中125I-標(biāo)記的內(nèi)皮縮血管肽-1結(jié)合的抑制更強(qiáng)40-700倍。內(nèi)皮縮血管肽-1和內(nèi)皮縮血管肽-3對非-心血管組織，如腎、腎上腺和小腦中125I-標(biāo)記的內(nèi)皮縮血管肽-1結(jié)合的抑制達(dá)到相等程度，其表明ETA主要位于心血管組織中，ETB主要存在于非-心血管組織中。
內(nèi)皮縮血管肽血漿水平在某些疾病狀態(tài)下升高(見，例如，國際申請No.WO 94/27979和美國專利No.5,382,569)。通過放射免疫測定法(RIA)測量，健康個(gè)體中內(nèi)皮縮血管肽-1的血漿水平為約0.26-5pg/ml。在休克、心肌梗塞、血管痙攣性絞痛、腎衰竭和多種結(jié)締組織障礙中，內(nèi)皮縮血管肽-1及其前體，較大的內(nèi)皮縮血管肽的血液水平升高。在經(jīng)歷血液透析或腎移植或患有心源性休克、心肌梗塞或肺動(dòng)脈高血壓的患者中，觀察到內(nèi)皮縮血管肽-1的血液水平高達(dá)35pg/ml(見，Stewart等人，Annals Internal Med.，114464-469(1991))。因?yàn)閮?nèi)皮縮血管肽可能是局部，而不是全身的調(diào)節(jié)因子，所以很有可能在內(nèi)皮/平滑肌界面處的內(nèi)皮縮血管肽水平比循環(huán)水平高得多。
還在患有局部缺血性心臟疾病的患者中測量到內(nèi)皮縮血管肽水平升高(Yasuda等人，Amer.Heart J.，119801-806(1990)；Ray等人，Br.Heart J，.67383-386(1992))。在患有深度動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，循環(huán)和組織內(nèi)皮縮血管肽免疫反應(yīng)性增加超過2倍(Lerman等人，NewEngl.J.Med.，325997-1001(1991))。內(nèi)皮縮血管肽免疫反應(yīng)性增加還與血栓閉塞性脈管炎(Kanno等人，J.Amer.Med.Assoc.，2642868(1990))和雷諾氏現(xiàn)象(Zamora等人，Lancet，3361144-1147(1990))有關(guān)。在經(jīng)歷經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)的患者中(Tahara等人，Metab.Clin.Exp.，401235-1237(1991)；Sanjay等人，Circulation，84(Suppl.4)726(1991))和患有肺動(dòng)脈高血壓的個(gè)體中(Miyauchi等人，Jpn.J.Pharmacol.，58279P(1992)；Stewart等人，Ann.InternalMedicine，114464-469(1991))觀察到循環(huán)內(nèi)皮縮血管肽水平增加。
近來在充血性心力衰竭患者中的研究證實(shí)了血漿中內(nèi)皮縮血管肽水平升高與疾病嚴(yán)重程度的良好相關(guān)性。
內(nèi)皮縮血管肽是一種內(nèi)源性物質(zhì)，它直接或間接(通過不同的其它內(nèi)源性物質(zhì)的控釋)誘導(dǎo)血管或非-血管平滑肌的持續(xù)收縮。現(xiàn)認(rèn)為它的過量產(chǎn)生或過量分泌是導(dǎo)致高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾氏病、支氣管哮喘、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、動(dòng)脈硬化、腦血管痙攣和腦梗塞的因素之一(見，A.M.Doherty，EndothelinA NewChallenge.，J.Med.Chem.，351493-1508(1992))。
現(xiàn)認(rèn)為特異性抑制內(nèi)皮縮血管肽與其受體結(jié)合的物質(zhì)可阻斷內(nèi)皮縮血管肽的生理學(xué)作用且適用于治療患有與內(nèi)皮縮血管肽有關(guān)的障礙的患者。
內(nèi)容概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種聯(lián)合療法，它包含至少一種內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種聯(lián)合療法，其中一起或分開給予ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供為藥物組合物的聯(lián)合療法，其中該藥物組合物在即釋(immediate release)制劑或控釋制劑中，其中ETA拮抗劑在控釋制劑中，PDE5抑制劑在控釋制劑中或該二者均在控釋制劑中。如果該二者均在控釋制劑中，則可以不同的速率釋放ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，它包含內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑和藥物載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供在即釋制劑或控釋制劑中的藥物組合物，其中ETA拮抗劑在控釋制劑中，PDE5抑制劑在控釋制劑中或該二者均在控釋制劑中。如果該二者均在控釋制劑中，則可以不同的速率釋放ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
另一個(gè)實(shí)施方案提供一種減少ETA拮抗劑、PDE5抑制劑或該二者的副作用或毒性的方法，該方法包括給予ETA拮抗劑和PDE5抑制劑，其中減少或調(diào)整治療病癥所需的PDE5抑制劑的量。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，該方法包括給予需要該治療的受治療者有效量的a)PDE5抑制劑和b)ETA拮抗劑，其中同時(shí)給予或以任一順序連續(xù)給予a)和b)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)哺乳動(dòng)物中血管病癥的治療的方法，該方法包括給予治療有效量的ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，該方法包括給予需要該治療的受治療者治療有效量的ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療血管病癥的方法，該方法包括給予需要該治療的受治療者治療有效量的ETA拮抗劑與PDE5抑制劑的組合。
對于申請中所述的各列舉實(shí)施方案而言，ETA拮抗劑可選自此處所述對內(nèi)皮縮血管肽A受體是選擇性的任一化合物或可按照此處引用的參考文獻(xiàn)確定的任一化合物，且PDE5抑制劑可選自此處所述對PDE5是選擇性的任一化合物或可按照此處引用的參考文獻(xiàn)確定的任一化合物。各列舉實(shí)施方案的一個(gè)例子包含西他生坦(sitaxsentan)作為ETA拮抗劑和西地那非、他達(dá)那非(tadalafil)(CIALIS)、伐地那非(LEVITRA)或達(dá)生他非(dasantafil)作為PDE5抑制劑。在申請所述各列舉實(shí)施方案的另一個(gè)例子中，該聯(lián)合包括西他生坦和西地那非。在申請所述各列舉實(shí)施方案的另一個(gè)例子中，該聯(lián)合包括西他生坦和他達(dá)那非。
本發(fā)明的實(shí)施方案適用于治療血管病癥如勃起功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、間質(zhì)性肺病、阻塞性睡眠呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停和抗性高血壓。
本發(fā)明的實(shí)施方案還適用于治療心血管障礙如高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、局部缺血后腎衰竭、血管痙攣、腦和心臟局部缺血、心肌梗塞、內(nèi)毒素休克、良性前列腺增生、糖尿病并發(fā)癥、偏頭痛、骨吸收和炎性疾病，包括雷諾氏病和哮喘。在一個(gè)實(shí)施方案中，按照本發(fā)明治療的病癥是肺動(dòng)脈高血壓。
本發(fā)明的方法包括雙重藥片，它包含ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。然而，可以在分開的劑量制劑中提供該兩種藥物，這樣可基本上同時(shí)或連續(xù)給予每種藥物，從而提供所需治療量。
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何數(shù)量的方法，測量受治療者組之間的改善。
現(xiàn)在將參考如附圖中所示的其舉例性實(shí)施方案，更詳細(xì)地描述本發(fā)明。盡管下面參考舉例性實(shí)施方案描述本發(fā)明，但應(yīng)理解本發(fā)明不限于此。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到落入本發(fā)明范圍內(nèi)的其它實(shí)施、改變和實(shí)施方案，以及鑒于本發(fā)明內(nèi)容而有意義的其它應(yīng)用的領(lǐng)域。
附圖簡要說明為了有助于更全面地理解本發(fā)明，現(xiàn)在參考附圖。這些附圖不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明，而僅僅旨在舉例說明。


圖1是ABT-627(artrasentan)，一種ETA-選擇性抑制劑的描述。
圖2是ABT-546，一種ETA-選擇性抑制劑的描述。
圖3描述西他生坦。
圖4描述Wu等人在Recently discovered sulfonamide-，acylsulfonamide-and carboxylic acid-based endothelin antagonists，Drugs，6(3)232-239(2003)中描述的N-唑噻吩磺酰胺類。
圖5描述健康受治療者每日給予100mg劑量的西他生坦或安慰劑7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，西地那非的平均血漿濃度。
圖6描述健康受治療者每日給予100mg劑量的西他生坦或安慰劑7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，N-脫甲基西地那非的平均血漿濃度。
舉例性實(shí)施方案的詳述本說明書中引用的所有公開出版物、專利和專利申請均引入此處作為參考，就好像各單獨(dú)的公開出版物、專利或?qū)＠暾埍惶囟ㄇ覇为?dú)地顯示被引入作為參考。雖然為了清楚理解的目的，已經(jīng)通過舉例說明和實(shí)施例在某種程度上詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但考慮到本發(fā)明的教導(dǎo)，在不偏離所附權(quán)利要求的精神或范圍下，可以對其進(jìn)行某些改變和改進(jìn)，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。
“肺動(dòng)脈高血壓”是肺中高血壓的特定狀況且涉及肺中動(dòng)脈高血壓、毛細(xì)管高血壓或靜脈高血壓。術(shù)語“肺動(dòng)脈高血壓”涉及肺動(dòng)脈高血壓(PAH)。此外，將理解肺動(dòng)脈高血壓涉及，但不限于，原發(fā)性動(dòng)脈高血壓和繼發(fā)于肺病如慢性支氣管炎、肺氣腫、脊柱后凸和狀況如慢性高山病而出現(xiàn)的肺動(dòng)脈高血壓。肺動(dòng)脈高血壓是一種可導(dǎo)致右心室肥大、衰竭和死亡的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)狀況。此處所用時(shí)，術(shù)語“右心衰竭”涉及障礙如肺原性心臟病(cor pulmonale)和心臟先天畸形。將要理解，肺原性心臟病常常繼發(fā)于某些肺病如慢性支氣管炎和肺氣腫而出現(xiàn)。心臟先天畸形包括障礙如房間隔缺損、法樂四聯(lián)癥、室間隔缺損和持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管。
磷酸二酯酶抑制劑一種5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，西地那非(REVATIO)近來已被批準(zhǔn)用于以20mg劑量(TID)治療PAH。PDE5是肺脈管系統(tǒng)中的主要磷酸二酯酶；抑制它維持高水平的cGMP，其可促進(jìn)內(nèi)源性一氧化氮的血管舒張作用(M Humbert和G Simonneau，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1696(2004))。
然而，PDE5抑制劑，如西地那非具有多種副作用。例如，在西地那非(VIAGRA)用于勃起功能障礙的間歇應(yīng)用中，每天一次25-100mg劑量引起頭痛、消化不良和視覺障礙。它最嚴(yán)重的作用是在因心絞痛而服用硝酸酯類的患者中嚴(yán)重的、有時(shí)致死的低血壓(見，Abramowicz，ed.，Sildenafil for Pulmonary Hypertension，TheMedical Letter on Drugs and Therapeutics，Vol.46，Issue 1177，(March 1，2004)。當(dāng)使用REVATIO治療PAH時(shí)，也存在副作用。因此，將PDE5抑制劑與ETA拮抗劑聯(lián)合，提供稱贊的治療并降低劑量和/或與使用PDE5抑制劑治療有關(guān)的副作用將是有益的。
就各列舉的實(shí)施方案而言，有效的5型磷酸二酯酶抑制劑包括，例如伐地那非(LEVITRA)、他達(dá)那非(CIALIS)、扎普司特、MBCQ、MY-5445、雙嘧達(dá)莫、糠酰基和苯并糠?；量┎⑧Z酮類、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(T-0156)和T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)和西地那非?？勺鳛槔犹峒暗腜DE5抑制劑是RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、維司力農(nóng)、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385和NM-702。其它PDE5抑制劑和它們的結(jié)構(gòu)在，例如，美國專利No.5,250,534和美國專利No.6,469,012中被描述。PDE5抑制劑的其它形式如其異構(gòu)體(例如，拆分的對映異構(gòu)體或外消旋混合物)、代謝物、多晶型物、鹽和絡(luò)合物，也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用前述PDE5抑制劑的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PDE5抑制劑是他達(dá)那非。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，PDE5抑制劑是西地那非。西地那非檸檬酸鹽化學(xué)上被命名為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽并具有下列結(jié)構(gòu)式
內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑因?yàn)閮?nèi)皮縮血管肽與某些疾病狀態(tài)有關(guān)且涉及許多生理學(xué)作用，因此可干擾或阻礙與內(nèi)皮縮血管肽有關(guān)的活性，如內(nèi)皮縮血管肽-受體相互作用和血管收縮劑活性的化合物是目標(biāo)化合物。已經(jīng)鑒定了多種為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的化合物。例如，三崎鏈霉菌(Streptomycesmisakiensis)的發(fā)酵產(chǎn)物，被命名為BE-18257B已被鑒定為ETA拮抗劑。BE-18257B是一種環(huán)狀五肽(環(huán)(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp))，其以濃度-依賴性方式抑制心血管組織中125I-標(biāo)記的內(nèi)皮縮血管肽-1結(jié)合(IC50主動(dòng)脈平滑肌中為1.4μM，在心室膜中為0.8μM，在培養(yǎng)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中為0.5μM)，但在直到100μM濃度前不抑制與其中ETB占優(yōu)的組織中受體的結(jié)合。與BE-18257B，如BQ-123(環(huán)(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp))有關(guān)的環(huán)狀五肽類已被合成且已經(jīng)顯示出是ETA拮抗劑(見，Ishikawa等人的美國專利No.5,114,918；還見BanyuPharmaceutical Co.，Ltd(Oct.7，1991)的EP A1 0 436 189)。測量這些環(huán)狀肽對內(nèi)皮縮血管肽-1與內(nèi)皮縮血管肽特異性受體結(jié)合的抑制作用的研究表明，這些環(huán)狀肽優(yōu)先結(jié)合ETA。已經(jīng)鑒定了其它肽和非-肽ETA拮抗劑(見，例如，美國專利Nos.5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195和5,082,838)。這些包括其它環(huán)狀肽、酰基三肽、六肽類似物、某些蒽醌衍生物、茚滿羧酸、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺和某些萘磺酰胺(Nakajima等人，J.Antibiot.，441348-1356(1991)；Miyata等人，J.Antibiot.，4574-78(1992)；Ishikawa等人，J.Med.Chem.，352139-2142(1992)；Ishikawa等人的美國專利No.5,114,918；EP A1 0 569 193；EP A1 0 558258；Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd(Oct.7，1991)的EP A1 0 436 189；加拿大專利申請No.2,067,288；加拿大專利申請No.2,071,193；美國專利No.5,208,243；美國專利No.5,270,313；Cody等人，Med.Chem.Res.，3154-162(1993)；Miyata等人，J.Antibiot.，451041-1046(1992)；Miyata等人，J.Antibiot.，451029-1040(1992)；Fujimoto等人，F(xiàn)EBSLetters，30541-44(1992)；Oshashi等人，J.Antibiot.，451684-1685(2002)；EP A1 0 496 452；Clozel等人，Nature，365759-761(1993)；國際專利申請No.WO 93/08799；Nishikibe等人，Life Sci，52717-724(1993)；和Benigni等人，Kidney Int.，44440-444(1993))。一般而言，類似約50-100mM或更低的濃度的已鑒定化合物在體外測定法中具有ETA拮抗劑活性。已顯示許多這類化合物在體內(nèi)動(dòng)物模型中具有活性。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在評價(jià)內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑或激動(dòng)劑活性的標(biāo)準(zhǔn)體外測定法中，以類似10-4mM或更低的IC50或EC50濃度顯示活性的化合物具有藥理學(xué)效用(見，例如，美國專利Nos.5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195和5,082,838)。由于該活性，這類化合物被認(rèn)為適用于治療高血壓如外周循環(huán)衰竭，心臟病如心絞痛、心肌病、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、血管痙攣、血管再狹窄、雷諾氏病、腦中風(fēng)如腦動(dòng)脈痙攣、腦局部缺血、蛛網(wǎng)膜下出血后的晚期腦痙攣、哮喘、支氣管收縮、腎衰竭、特別是局部缺血后腎衰竭、環(huán)孢菌素腎毒性如急性腎衰竭、結(jié)腸炎以及其它炎性疾病、由內(nèi)皮縮血管肽引起或與內(nèi)皮縮血管肽有關(guān)的內(nèi)毒素休克和其中涉及內(nèi)皮縮血管肽的其它疾病。
因此，顯示內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑活性的化合物對由局部缺血引起的疾病，例如腦梗塞、心絞痛、心肌梗塞和腎功能不全具有預(yù)防和治療作用。
因此，考慮到內(nèi)皮縮血管肽與許多疾病的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為內(nèi)皮縮血管肽在這些病理生理學(xué)狀況中起關(guān)鍵作用(見，Saito等人，Hypertension15734-738(1990)；Tomita等人，N.Engl.J.Med.，3211127(1989)；Kurihara等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(Suppl.5)S13-S17(1989)；Doherty，J.Med.Chem.351493-1508(1992)；Morel等人，Eur.J.Pharmacol.，167427-428(1989))。
因此，特異性抑制內(nèi)皮縮血管肽與其受體結(jié)合的物質(zhì)(即拮抗劑)應(yīng)防止內(nèi)皮縮血管肽的各種上述生理學(xué)作用且因此，是有價(jià)值的藥物。例如，本發(fā)明的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑可用于治療高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心肌梗塞、心絞痛、急性腎衰竭、腎功能不全、腦血管痙攣、腦局部缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)毒素休克、內(nèi)毒素-誘導(dǎo)的器官衰竭、血管內(nèi)凝結(jié)、血管成形術(shù)后再狹窄、良性前列腺增生、局部缺血或中毒引起的高血壓或腎衰竭，如國際申請Nos.WO96/11914和WO95/26716中所述。
已經(jīng)表征了兩種類型的哺乳動(dòng)物內(nèi)皮縮血管肽(ET)受體，ETA和ETB。ETA對ET-1和ET-2是選擇性的，而ETB以相等的親和性結(jié)合ET-1、ET-2和ET-3。ETA介導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB對于ET-1的清除、內(nèi)皮細(xì)胞存活、一氧化氮和前列環(huán)素的釋放、及ECE-1的抑制而言是重要的(見，Luscher，T.等人，Endothelins and EndothelinReceptor Antagonists，Therapeutic Considerations for a Novel Classof Cardiovascular Drugs，Circulation，2434-2444(November 7，2000)；Wu-Wong等人，Pharmacology of endothelin receptor antagoinistsABT-627，ABT-546，A-182086和A-192621in vitro studies，ClinicalScience，Suppl.48，107-111(2002))。
因開發(fā)了內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，在ET領(lǐng)域中取得了重大進(jìn)展。BQ-123和FR139317，兩種肽ETA-選擇性拮抗劑是ET-介導(dǎo)的病理生理學(xué)研究中的重要進(jìn)展。肽化合物之后，開發(fā)了許多具有改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)的非肽拮抗劑，如Ro 47-0203、SB 21 7242、atrasentan等。
內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的例子包括，但不限于，BE 1827、BQ-610、ABT 627(見圖1)、ABT 546(見圖2)、Ro 61-1790、ZD1611、BMS-182874、BMS-193884、西他生坦(TBC 11251)(見圖3)、EMD122946、J-104132、LU 127043、LU 135252、SB 234551、SB 247083、和它們的衍生物等(見，Doherty，Annual Reports in MedicinalChemistry，3573-82(Academic Press，2000))。其它乙烯磺酰胺衍生物(其是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑且適用于本發(fā)明的方法中)由Harada等人Chem.Pharm.Bull.，49(12)1593-1603(2001)公開。N-唑噻吩磺酰胺類(見圖4)在Wu等人，Recently discovered sulfonamide-，acylsulfonamide-and carboxylic acid-based endothelin antagonists，Drugs，6(3)232-239(2003)中描述。其它ETA拮抗劑在，例如，美國專利申請公開Nos.20030092757和20030040534中描述。ETA拮抗劑的其它形式，如其異構(gòu)體(例如，拆分的對映異構(gòu)體或外消旋混合物)、代謝物、多晶型物、鹽和絡(luò)合物也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，ETA拮抗劑是西他生坦，其是市售的，商標(biāo)為THELIN。美國專利Nos.5,591,761；5,594,021；5,962,490；6,248,767和6,458,805公開了包含西他生坦的組合物，使用西他生坦的方法和包含西他生坦的藥物組合物。美國專利No.5,783,705公開了制備西他生坦的方法。
THELIN(西他生坦鈉；TBC1 1251 Na)是口服有效的內(nèi)皮縮血管肽A受體拮抗劑，其已被開發(fā)用于治療肺動(dòng)脈高血壓(PAH)。ET-1，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是在心血管系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的主要同工型且是具有增殖和血纖蛋白溶解(profibrotic)作用的強(qiáng)效內(nèi)源性血管收縮劑。ET-1還影響鹽和水體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)。大量的實(shí)驗(yàn)工作表明，ET-1在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和PAH患者中的主要生理學(xué)作用是改型肺脈管系統(tǒng)持續(xù)血管收縮，這是由于血管平滑肌的增殖或肥大引起的。
現(xiàn)認(rèn)為在心血管系統(tǒng)內(nèi)，ET-1對血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的作用主要通過ETA介導(dǎo)。ETA的活化促進(jìn)血管平滑肌的持續(xù)血管收縮，血管平滑肌細(xì)胞的刺激、增殖和肥大、正性變力活性和心臟細(xì)胞的肥大。相比之下，ETB主要在內(nèi)皮細(xì)胞、腎和中樞神經(jīng)組織中找到且參與ET-1，特別是在肺和腎的血管床中的清除。內(nèi)皮ETB促進(jìn)由平滑肌舒張劑如一氧化氮和前列環(huán)素的釋放引起的血管舒張。ET-1釋放的重要刺激物包括，但不限于，低氧、局部缺血、兒茶酚胺類和血管緊張素II。THELIN對ETA具有高特異性，作為拮抗劑，對ETA的選擇性較之對ETB的選擇性高約6,500倍。
本發(fā)明ETA拮抗劑的選擇性化合物，一般而言，如果它們僅對受體亞型之一，例如，ETA發(fā)揮作用，則應(yīng)顯示至少100，如超過1000，如大于1000增量為500，即1500、2000、2500等的相對受體結(jié)合比。
基于體外受體親和性比，波生坦，其是被批準(zhǔn)用于PAH治療的唯一內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，具有20的ETA∶ETB選擇性比且被分類為非選擇性拮抗劑。相比之下，西他生坦具有6500的ETA∶ETB選擇性比且被分類為ETA-選擇性拮抗劑。因此，就本發(fā)明目的而言，波生坦或任何其它非-特異性內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑不代表ETA-特異性拮抗劑。
THELIN是一種阻斷內(nèi)皮縮血管肽作用的小分子，一種血管收縮和血管壁平滑肌生長的強(qiáng)效介質(zhì)。內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑在多種其中調(diào)節(jié)血管收縮是重要的疾病的治療中有效。THELIN的副作用包括肝臟功能障礙(ALT和AST增加)、頭痛、水腫、便秘、鼻充血和潮紅。
因?yàn)镋TA似乎對內(nèi)皮縮血管肽-1是選擇性的，可能適用的化合物的例子包括，例如，在美國專利No.5,686,478和表1中描述的化合物。
表1.內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑
改編自Luscher等人，Endothelins and Endothelin ReceptorAntagonistsTherapeutic Considerations for a Novel Class ofCardiovascular Drugs，2434-2340 athttp://www.circulationaha.org.
“ETA拮抗劑”是指結(jié)合ETA并阻斷或抑制ET-1或其它激動(dòng)劑對該受體的功能的任何天然存在或合成的化合物。ETA拮抗劑可以是肽或非肽化合物。優(yōu)選，ETA拮抗劑對ETA具有＜1μM，更優(yōu)選＜100nM，最優(yōu)選＜10nM，甚或＜1nM的Kd。ETA拮抗劑包括，例如，磺胺異唑、TBC-11251、BQ-123、BQ-610、BQ-745、PD156707、PD151242、TTA-386、JKC-301、JKC-302、BE-18257A、BE-18257B、A-1277722、LU 135252、TAK-044、SB 209670、SB 217242、FR139317和ABT-627(表2；Cheng等人，Ann.Reports in Medicinal Chemistry，Section II，Ch.7，Endothelin Inhibitors，61-70，(A.M.Doherty，ed.，Academic Press，Inc.1997)。
表2.不同ET受體拮抗劑與ETA和ETB的結(jié)合Ki(nM)
*Ki由IC∞值評估(見，Wu-Wong，Endothelin AntagonistsPast，Present and Future，Current Opinion in Cardiovascular，Pulmonary&Renal Investigational Drugs，1(3)346-351(1999))。
ET受體拮抗劑的一些例子已經(jīng)歷臨床開發(fā)(見表3)。
表3.已經(jīng)歷臨床開發(fā)的ET受體拮抗劑
ACI急性腦缺血；ARF急性腎衰竭；COPD慢性阻塞性肺??；CHF充血性心力衰竭；MI心肌梗塞；SH蛛網(wǎng)膜下出血；DX中斷。
關(guān)于內(nèi)皮縮血管肽在高血壓中作用的討論，見Krum，H.等人，Role of endothelin in hypertension and therapeutic potential ofendothelin blockade，Cardiovascular，Pulmonary & RenalInvestigational Drugs，1(3)316-329(1999)。表4略述了與波生坦相比西他生坦的幾種生化和藥理學(xué)性質(zhì)。
表4.與波生坦相比，西他生坦的生化和藥理學(xué)性質(zhì)。
就各列舉的實(shí)施方案而言，上面已經(jīng)描述了有效的ETA拮抗劑。
聯(lián)合療法使用西地那非治療PAH的主要缺點(diǎn)是它需要每天三次的高劑量(比用于勃起功能障礙的劑量高得多，其為定期15mg-75mg)。目前，已被批準(zhǔn)用于PAH的唯一內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑是波生坦，其是一種既阻斷A受體又阻斷B受體的非選擇性化合物。非選擇性ET受體的使用干擾多種途徑，而特異性ETA拮抗劑的使用將以多種途徑的補(bǔ)充方式發(fā)揮作用(PDE和/或前列環(huán)素和/或ETA)，從而提供更好的功效和/或劑量方案和/或減少副作用。
例如，ETA引起血管收縮，而ETB引起血管舒張。波生坦通過既阻斷ETA受體又阻斷ETB受體而發(fā)揮作用。西他生坦僅通過阻斷ETA并保持ETB未受損害而發(fā)揮作用。ETB引起血管舒張的機(jī)理是通過刺激一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生。一氧化氮(NO)依次激活脒基環(huán)化酶，其增加cGMP的水平。cGMP負(fù)責(zé)使血管松弛。PDE5起作用分解cGMP，因此PDE5抑制劑還可使cGMP水平升高，引起血管舒張。因此，當(dāng)一起使用時(shí)，通過ETB受體增加cGMP并防止其分解，導(dǎo)致血管舒張?jiān)黾雍蛢煞N藥物更好的功效。非選擇性拮抗劑將不會(huì)有效發(fā)揮作用，因?yàn)樗鼈冏钄嗔薊TB刺激的cGMP的產(chǎn)生。此外，在近來的研究中，測試了波生坦(一種非選擇性拮抗劑)和西地那非，但該研究由于藥物動(dòng)力學(xué)藥物相互作用問題而被終止。
因此，本發(fā)明涉及PDE5抑制劑與ETA-特異性拮抗劑療法在抑制和防止心臟應(yīng)激或PAH中的用途。本發(fā)明的方法和制劑為動(dòng)物PAH的治療和預(yù)防提供了新的治療方法?！爸委煛被颉爸委煛边€意指包括在它們的原發(fā)位點(diǎn)以及繼發(fā)位點(diǎn)維持心臟狀況，包括PAH處于休眠(靜止)狀態(tài)。此外，“治療”或“治療”是指增加功效以及防止或降低對治療形式的抗性?！爸委煛被颉爸委煛边€意指包括防止復(fù)發(fā)、減少疼痛、不適和勞動(dòng)能力喪失(發(fā)病)、及增加與該狀況有關(guān)的生活質(zhì)量?！霸黾庸πА币庵赴‥TA拮抗劑和/或PDE5抑制劑的效價(jià)和/或活性的增加和/或所需劑量的減少。接受治療的患者的狀態(tài)可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。例如，患有PAH的患者可在治療周期之前和之后經(jīng)過6分鐘的鍛煉行走試驗(yàn)。
“治療有效量”是指導(dǎo)致獲得所需效果的活性藥劑的量。這類活性藥劑的毒性和治療功效可通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測定，例如，測定LD50(致群體的50％死亡的劑量)和ED50(在群體的50％中治療有效的劑量)。毒性作用和治療作用之間的劑量比是治療指數(shù)，其以LD50與ED50之間的比表示。優(yōu)選高治療指數(shù)。由這類數(shù)據(jù)獲得的數(shù)據(jù)可用于配制供人類使用的劑量范圍?；钚运巹┑膭┝績?yōu)選落在循環(huán)濃度的范圍之內(nèi)，其包括具有很小毒性或沒有毒性的ED50。劑量可在該范圍內(nèi)變化，這取決于所用劑型、和所用給藥途徑。
準(zhǔn)確的配方、給藥途徑和劑量由個(gè)體醫(yī)師在考慮患者狀況的條件下確定。劑量和間隔時(shí)間可個(gè)體化調(diào)節(jié)，以提供足以維持治療或預(yù)防作用的活性藥劑的水平。
所給予藥物組合物的量取決于所治療的受治療者、受治療者的體重、痛苦的嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案預(yù)期了ETA拮抗劑或PDE5抑制劑以分開的每日劑量連續(xù)給藥，這樣一種可每天兩次給予，而另外一種可每天一次或三次提供。同樣，連續(xù)給藥意指包括根據(jù)達(dá)到治療作用所需進(jìn)行變化，如一種藥劑每隔一天的治療和另一種藥劑每天給藥或每天多次給藥。聯(lián)合療法可通過以和劑量給藥方案的用法說明一起包裝的單獨(dú)劑型，提供PDE5抑制劑和ETA拮抗劑而實(shí)現(xiàn)。
非常優(yōu)選以單位-劑量組合物，如口服單位劑量的形式給予PDE5抑制劑和ETA拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療和/或預(yù)防障礙，如肺動(dòng)脈高血壓。
PDE5抑制劑的每日用量將在50mg-250mg的范圍內(nèi)，可以5mg的增量對其進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而包括治療有效范圍。例如，該范圍可以是50mg-225mg、50mg-215mg、50mg-200mg等，或55mg-250mg、60mg-250mg、65mg-250mg、或65mg-215mg、70mg-210mg等及其變化形式。ETA拮抗劑的每日用量將在5mg-125mg的范圍內(nèi)，可以5mg的增量對其進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而包括治療有效范圍。例如，該范圍可以是10mg-125mg、15mg-125mg、20mg-125mg等，或5mg-120mg、5mg-115mg、5mg-110mg、或25mg-90mg、30mg-85mg等及其變化形式。優(yōu)選PDE5抑制與ETA拮抗劑的比值范圍為5∶1-2∶1。
藥物組合物的配制本發(fā)明任意化合物的給藥可以通過任何適宜方式，該方式導(dǎo)致治療有效的化合物濃度。該化合物可以任何適宜量被包含在任何適宜的載體物質(zhì)中，且通常以占組合物總重量1-95％的量存在。該組合物可以適于口服途徑的劑型提供。因此，該組合物可以呈，例如，片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、混懸液、乳液、溶液或凝膠的形式。藥物組合物可按照常規(guī)制藥實(shí)踐配制(見，例如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy(20th ed.)，ed.A.R.Gennaro，LippincottWilliams&Wilkins，2000和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，New York)。
本發(fā)明的藥物組合物可被配制成在給藥后立即大量釋放活性化合物(藥物)或在給藥后的任意預(yù)定時(shí)間或時(shí)間周期釋放。后面類型的組合物通常被稱作控釋制劑，其包括(i)在一段延長的時(shí)間周期內(nèi)在身體內(nèi)產(chǎn)生基本上恒定的藥物濃度的制劑；(ii)在預(yù)定的遲滯時(shí)間之后，在一段延長的時(shí)間周期內(nèi)在身體內(nèi)產(chǎn)生基本上恒定的藥物濃度的制劑；(iii)通過維持身體中相對恒定、有效的藥物水平而在預(yù)定的時(shí)間周期過程中維持藥物作用，同時(shí)伴有與活性藥物物質(zhì)的血漿水平波動(dòng)有關(guān)的不希望的副作用最小化的制劑；(iv)通過，例如，控釋組合物與患病組織或器官相鄰或在其中的空間放置而使藥物作用局部化的制劑；和(v)通過使用載體或化學(xué)衍生物將藥物遞送到特定靶細(xì)胞類型而使藥物作用靶向的制劑?？蒯屩苿┻€可以不同的速率釋放至少兩種活性成分。此外，控釋制劑可在不同的時(shí)間長度，如12小時(shí)或24小時(shí)內(nèi)，釋放至少一種活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，控釋制劑在24小時(shí)內(nèi)釋放至少一種活性成分。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括一種藥物組合物，它包含即釋制劑和控釋制劑，其中即釋制劑含有ETA拮抗劑、PDE5抑制劑或該二者且控釋制劑含有ETA拮抗劑、PDE5抑制劑或該二者。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，即釋制劑含有西他生坦且控釋制劑含有西地那非。
在組合中的化合物具有(i)狹窄的治療指數(shù)(即，導(dǎo)致有害副作用或毒性反應(yīng)的血漿濃度與導(dǎo)致治療作用的血漿濃度之間的差異小)；(ii)胃腸道中狹窄的吸收窗口；或(iii)非常短的生物學(xué)半衰期，以致為了將血漿水平維持在治療水平，需要在一天內(nèi)頻繁給藥的情況下，特別優(yōu)選控釋制劑形式的化合物的給藥。
為了獲得控釋，可實(shí)行許多策略中的任何一種，其中討論的化合物的釋放速率大于其代謝速率。在一個(gè)實(shí)例中，控釋是通過適當(dāng)選擇不同制劑參數(shù)和成分，包括，例如，不同類型的控釋組合物和包衣而獲得的。因此，在藥物組合物中使用適宜的賦形劑配制藥物，該藥物組合物在給藥后，以受控的方式釋放藥物。實(shí)例包括單個(gè)或多個(gè)單位片劑或膠囊組合物、油溶液、混懸液、乳劑、微囊、微球、納米顆粒、貼劑和脂質(zhì)體。
口服使用的固體劑型口服使用的制劑包括含有活性成分以及無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的片劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、淀粉類包括馬鈴薯淀粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣、或磷酸鈉)；制粒劑和崩解劑(例如，纖維素衍生物包括微晶纖維素、淀粉類包括馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽或藻酸)；粘合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硅酸鋁鎂、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；和潤滑劑、助流劑、和抗粘附劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化硅、氫化植物油、或滑石粉)。其它藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、濕潤劑、緩沖劑等。
片劑可以不包衣或他們可通過已知技術(shù)包衣，任選延遲在胃腸道中崩解和吸收且由此在較長時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。包衣可適于以預(yù)定方式釋放活性藥物物質(zhì)(例如，為了獲得控釋制劑)或它可以適于直到通過胃后才釋放活性藥物物質(zhì)(腸衣)。包衣可以是糖衣、薄膜衣(例如基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇類和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或腸衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、蟲膠、和/或乙基纖維素)。此外，可使用時(shí)間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
固體片劑組合物可包括適于保護(hù)組合物免受不希望的化學(xué)變化(例如，在活性藥物物質(zhì)釋放之前的化學(xué)降解)的包衣?？梢耘cEncyclopedia of Pharmaceutical Technology，上文中所述類似的方式，將包衣層涂覆在固體劑型上。
如果同時(shí)給予不止一種藥物，可將藥物在片劑中混合在一起，或可將其分開。在一個(gè)實(shí)例中，第一種藥物包含在片劑的內(nèi)側(cè)，第二種藥物在外側(cè)，這樣在第一種藥物釋放之前，第二種藥物的大部分已經(jīng)釋放。
口服使用的制劑還可以咀嚼片、或其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，馬鈴薯淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的硬明膠膠囊、或其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟、或橄欖油混合的軟明膠膠囊的形式提供。散劑和顆粒劑可使用上面在片劑和膠囊下提及的成分，以常規(guī)方式，使用，例如，混合器、流化床裝置或噴霧干燥設(shè)備進(jìn)行制備。
控釋口服劑型口服使用的控釋組合物可以，例如，被構(gòu)造成通過控制活性藥物物質(zhì)的溶出和/或擴(kuò)散而釋放活性藥物。控釋制劑還可以不同的速率釋放至少兩種活性成分。
溶出或擴(kuò)散控釋可通過化合物的片劑、膠囊、丸劑或顆粒制劑的適當(dāng)包衣，或通過將化合物摻入到適宜基質(zhì)中而實(shí)現(xiàn)?？蒯尠驴砂ㄉ鲜鲆环N或多種包衣物質(zhì)和/或，例如，蟲膠、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基異丁烯酸酯、2-羥基異丁烯酸酯、異丁烯酸酯水凝膠、1，3丁二醇、乙二醇異丁烯酸酯、和/或聚乙二醇類。在控釋基質(zhì)制劑中，該基質(zhì)材料還可包括，例如，水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟和硬脂醇、卡波普934、硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸酯-甲基異丁烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、和/或鹵化碳氟化合物。
含有所要求保護(hù)的組合中一種或多種化合物的控釋組合物還可以是懸浮片劑或膠囊(即，口服給藥后，在特定的時(shí)間周期內(nèi)懸浮在胃內(nèi)容物的頂部的片劑或膠囊)的形式?；衔锏膽腋∑苿┛赏ㄟ^將藥物與賦形劑和20-75％w/w水膠體，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素的混合物制粒而制備。然后將所得顆粒壓成片劑。與胃液接觸時(shí)，片劑在其表面的周圍形成基本上不能滲透水的凝膠屏障。該凝膠屏障參與維持低于1的密度，由此使片劑保持在胃液中懸浮。
用于口服給藥的液體適于通過加入水制備含水混懸液的粉末、可分散粉末、或顆粒是用于口服給藥的方便劑型?；鞈乙褐苿┨峁┗钚猿煞忠约胺稚⒒驖駶檮?、懸浮劑、和一種或多種防腐劑。適宜的分散或濕潤劑是，例如，天然-存在的磷脂(例如，卵磷脂或環(huán)氧乙烷與脂肪酸、長鏈脂肪醇、或來源于脂肪酸的偏酯的縮合產(chǎn)物)和己糖醇或己糖醇酐(例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯等)。適宜的懸浮劑是，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、藻酸鈉等。
口服液體制劑可以呈，例如，含水或含油混懸液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑的形式，或以在使用前，用水或其它適宜載體重構(gòu)的干產(chǎn)物形式提供。這類液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯、或阿拉伯膠；非-水載體(其可包括可食用油)，例如，杏仁油、分餾椰子油、油性酯類如丙三醇、丙二醇、或乙醇的酯；防腐劑，例如，甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸，且如果需要，還可含有常規(guī)的調(diào)味或著色劑?？诜苿┻€包括常規(guī)的持續(xù)釋放制劑，如具有腸衣的片劑或顆粒劑。
用于治療和/或預(yù)防肺動(dòng)脈高血壓的組合物可以鼻吸劑或用于噴霧器的溶液或氣溶膠、或用于吹入的微細(xì)粉末形式提供，用于單獨(dú)或與惰性載體如乳糖聯(lián)合，向呼吸道給藥。在這種情況下，活性化合物顆粒適當(dāng)?shù)鼐哂行∮?0微米，優(yōu)選小于10微米，例如，1-5微米，如2-5微米的直徑。有利的吸入劑量將為約0.05mg-2mg，例如約0.05mg-0.5mg，約0.1mg-1mg或約0.5mg-2mg。
作為普通實(shí)踐，該組合物通常伴有用于相關(guān)醫(yī)學(xué)治療的手寫或印刷說明。
實(shí)施例下列實(shí)施例提供舉例說明的、而非-限制性的本發(fā)明內(nèi)容的實(shí)施方案。
實(shí)施例1藥物動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究藥物動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究是使用24名個(gè)體進(jìn)行的。在該研究中，一組24名正常、健康的志愿者參加兩個(gè)治療周期。在一個(gè)治療周期過程中，受治療者接受100mg西他生坦鈉(THELIN)共7天并在最后一天接受100mg單劑量的西地那非(VIAGRA)。在另一治療周期過程中，受治療者接受安慰劑共7天并在第7天接受100mg VIAGRA。給每個(gè)治療周期隨機(jī)分配12名受治療者。當(dāng)受治療者結(jié)束一個(gè)治療周期時(shí)，他們轉(zhuǎn)換到另一治療周期。兩名受治療者(每組各一名)沒有完成該研究。
使用EDTA作為抗凝劑，抽取各受治療者的血液，以測定西他生坦、西地那非和N-脫甲基西地那非的血漿水平。對于各治療周期，在第1、3、5和6天(一式兩份)抽取樣品一次；第7天抽取15次且第8天再抽取一次。將樣品在-20℃的標(biāo)稱溫度下貯存不超過38天的持續(xù)時(shí)間。使用一組校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品和低、中和高濃度質(zhì)量控制樣品，分析所有樣品。
結(jié)果表明西地那非給藥沒有改變西他生坦水平。表5概括了健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量的西地那非后，在有西他生坦存在的條件下，西地那非和N-脫甲基西地那非的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。西地那非的Cmax(最大濃度)增加了18％且AUC∞(血漿濃度/時(shí)間曲線下的面積)增加了28％。沒有觀察到對活性代謝物，N-脫甲基西地那非的水平的影響。表6顯示健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，西地那非和N-脫甲基西地那非的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，西地那非的平均血漿濃度在圖5中描述，且健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，N-脫甲基西地那非的平均血漿濃度在圖6中描述。
基于這些數(shù)據(jù)，VIAGRA沒有顯示出影響THELIN藥物動(dòng)力學(xué)。THELIN顯示對全部VIAGRA藥物動(dòng)力學(xué)具有較小影響，推測其是基于在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中見到的預(yù)期的、弱的細(xì)胞色素P450 3A4抑制。
表5健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，西地那非和N-脫甲基西地那非藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的概述
1除Tmax以外，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，關(guān)于Tmax，報(bào)道中間值。
表6健康受治療者每天接受100mg西他生坦或安慰劑共7天后，口服給予單次100mg劑量西地那非后，西地那非和N-脫甲基西地那非藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較
1GeomETic平均比?；谧匀粚?shù)-轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的分析實(shí)施例2功效研究進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑-對照的研究，其包括60名患有中度到重度、由下列狀況之一引起的肺動(dòng)脈高血壓的受治療者自發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓(PAH，也稱作原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓)；結(jié)締組織疾病(CTD)；或先天性心臟病(CHD)。給受治療者隨機(jī)分配到下列劑量方案之一(12名受治療者/治療)(i)安慰劑和安慰劑；(ii)安慰劑和25mg THELIN；(iii)安慰劑和60mg西地那非；(iv)25mg THELIN和60mg西地那非；和(v)50mg THELIN和120mg西地那非。
采集血液樣品以測定血漿中THELIN的水平并評價(jià)西地那非和N-脫甲基西地那非的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。此外，進(jìn)行6分鐘步行距離試驗(yàn)，以評價(jià)受治療者運(yùn)動(dòng)能力的變化。最后，使用NYHA/WHP功能分類和臨床惡化等級(jí)評價(jià)PAH的癥狀。
治療時(shí)最小藥物相互作用和副作用在(iv)和(v)組的THELIN和西地那非組合中出現(xiàn)，同時(shí)維持成功的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，該方法包括給予需要該治療的受治療者有效量的a)磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑和b)內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑。
2.一種減少ETA拮抗劑、PDE5抑制劑或該二者的副作用或毒性的方法，該方法包括給予PDE5抑制劑和ETA拮抗劑，其中減少或調(diào)整治療病癥所需的PDE5的量。
3.一種減少ETA拮抗劑、PDE5抑制劑或該二者的副作用或毒性的方法，該方法包括給予PDE5抑制劑和ETA拮抗劑，其中減少或調(diào)整治療病癥所需的ETA拮抗劑的量。
4.一種實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)哺乳動(dòng)物中血管病癥的治療的方法，該方法包括給予治療有效量的a)ETA拮抗劑和b)PDE5抑制劑。
5.一種治療血管病癥的方法，該方法包括給予需要該治療的受治療者治療有效量的a)ETA拮抗劑和b)PDE5抑制劑。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述ETA拮抗劑選自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺異唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
7.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述磷酸二酯酶5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、扎普司特、達(dá)生他非、MBCQ、MY-5445、雙嘧達(dá)莫、糠酰基和苯并糠?；量┎⑧Z酮類、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、維司力農(nóng)、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
8.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述ETA拮抗劑選自ABT-627、西他生坦、磺胺異唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
9.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述PDE5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、達(dá)生他非、雙嘧達(dá)莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、維司力農(nóng)、扎普司特及其混合物。
10.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述ETA拮抗劑為西他生坦。
11.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述PDE5抑制劑為西地那非。
12.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述PDE5抑制劑為他達(dá)那非。
13.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述ETA拮抗劑為西他生坦且PDE5抑制劑為西地那非。
14.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其中所述ETA拮抗劑為西他生坦且PDE5抑制劑為他達(dá)那非。
15.權(quán)利要求4或5的方法，其中所述血管病癥選自勃起功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、間質(zhì)性肺病、阻塞性睡眠呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停和抗性高血壓。
16.權(quán)利要求4或5的方法，其中所述血管病癥是心血管病癥。
17.權(quán)利要求15的方法，其中基本上同時(shí)給予(a)和(b)。
18.權(quán)利要求15的方法，其中連續(xù)給予(a)和(b)。
19.一種聯(lián)合療法，它包含至少一種內(nèi)皮縮血管肽A受體(ETA)拮抗劑和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑。
20.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑選自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺異唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
21.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述PDE5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、達(dá)生他非、MBCQ、MY-5445、雙嘧達(dá)莫、糠酰基和苯并糠?；量┎⑧Z酮、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、維司力農(nóng)、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
22.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑選自ABT-627、西他生坦、磺胺異唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
23.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述PDE5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、達(dá)生他非、雙嘧達(dá)莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、維司力農(nóng)、扎普司特及其混合物。
24.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦。
25.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述PDE5抑制劑是西地那非。
26.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述PDE5抑制劑是他達(dá)那非。
27.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦且所述PDE5抑制劑是西地那非。
28.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦且所述PDE5抑制劑是他達(dá)那非。
29.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中一起或分開給予所述ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
30.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中該聯(lián)合療法是一種藥物組合物。
31.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述藥物組合物為即釋制劑。
32.權(quán)利要求30的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑在控釋制劑中，PDE5抑制劑在控釋制劑中，或該二者均在控釋制劑中。
33.權(quán)利要求30的聯(lián)合療法，其中所述ETA拮抗劑和PDE5抑制劑均在控釋制劑中，但以不同的速率釋放ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
34.一種藥物組合物，它包含ETA拮抗劑、PDE5抑制劑和藥物載體。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑選自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺異唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
36.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述PDE5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、達(dá)生他非、MBCQ、MY-5445、雙嘧達(dá)莫、糠?；捅讲⒖孵；量┎⑧Z酮、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、維司力農(nóng)、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
37.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑選自ABT-627、西他生坦、磺胺異唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
38.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述PDE5抑制劑選自伐地那非、他達(dá)那非、達(dá)生他非、雙嘧達(dá)莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氫-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氫-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-異喹啉甲酸甲酯硫酸鹽)、西地那非、維司力農(nóng)、扎普司特及其混合物。
39.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦。
40.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述PDE5抑制劑是西地那非。
41.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述PDE5抑制劑是他達(dá)那非。
42.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦且所述PDE5抑制劑是西地那非。
43.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑是西他生坦且所述PDE5抑制劑是他達(dá)那非。
44.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中該藥物組合物為即釋制劑。
45.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑在控釋制劑中，PDE5抑制劑在控釋制劑中，或該二者均在控釋制劑中。
46.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述ETA拮抗劑和PDE5抑制劑均在控釋制劑中，但以不同的速率釋放ETA拮抗劑和PDE5抑制劑。
全文摘要
一般而言，本發(fā)明涉及包含內(nèi)皮縮血管肽A受體(ET
文檔編號(hào)A61K31/505GK101072564SQ200580034468
公開日2007年11月14日 申請日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者D·J·凱瑟, R·迪克松 申請人:恩希賽弗制藥公司