專利名稱：血液凈化器的滅菌方法和血液凈化器包裝體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血液凈化器的采用放射線和/或電子射線照射的滅菌方法和滅菌處理過(guò)的血液凈化器包裝體。具體地說(shuō)，特別是涉及選擇透過(guò)性分離膜材料的變質(zhì)產(chǎn)生的提取物的產(chǎn)生量少、用于血液凈化療法時(shí)的安全性高的血液凈化器的滅菌方法和血液凈化器包裝體。
背景技術(shù)：
在治療腎衰竭等中的血液凈化療法中，為了除去血液中的尿毒素、老廢物，廣泛使用將透析膜、超濾膜作為分離材料的血液透析器、血液過(guò)濾器或血液透析過(guò)濾器等血液凈化器，所述透析膜、超濾膜使用了作為天然材料的纖維素以及作為其衍生物的二乙酸纖維素、三乙酸纖維素，作為合成高分子的聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子。特別是使用了中空纖維型的選擇透過(guò)性分離膜作為分離材料的血液凈化器，由于體外循環(huán)血液量的減少、血中的物質(zhì)除去效率高、以及組件(module)生產(chǎn)時(shí)的生產(chǎn)效率等優(yōu)點(diǎn)，在透析器領(lǐng)域的重要程度高。
血液凈化器是醫(yī)療用具，為了防止雜菌的增殖，優(yōu)選實(shí)施滅菌處理。在該滅菌處理中使用福爾馬林、環(huán)氧乙烷氣體、高壓蒸氣滅菌、γ射線等放射線或電子射線照射滅菌法等，發(fā)揮各自特有的效果。其中，利用放射線、電子射線照射的滅菌法能夠在包裝狀態(tài)下對(duì)被處理物進(jìn)行處理，而且有時(shí)滅菌效果優(yōu)異，因此是優(yōu)選的滅菌方法。
但是，用于血液凈化器的選擇透過(guò)性分離膜、或該選擇透過(guò)性分離膜的固定中使用的粘接劑等，已知因放射線或電子射線的照射而產(chǎn)生劣化，提出了在防止劣化的情況下進(jìn)行滅菌的方法。例如，公開(kāi)了通過(guò)使中空纖維膜為濕潤(rùn)狀態(tài)，抑制采用γ射線照射產(chǎn)生的中空纖維膜的劣化(例如，參照專利文獻(xiàn)1)。但是，該方法必須使中空纖維膜保持在濕潤(rùn)狀態(tài)，因此具有如下等問(wèn)題血液凈化器的重量當(dāng)然要增大，輸送、處理不便，在寒冷地區(qū)在嚴(yán)寒期用于濕潤(rùn)的水凍結(jié)而產(chǎn)生中空纖維膜的破裂、損傷。此外，具有準(zhǔn)備大量的滅菌水等高成本化的主要原因。而且，由于特意使中空纖維膜處于細(xì)菌容易繁殖的濕潤(rùn)狀態(tài)，因此認(rèn)為在從包裝后到滅菌的短時(shí)間內(nèi)細(xì)菌也會(huì)繁殖。其結(jié)果，這樣制造的血液凈化器在直至獲得完全的滅菌狀態(tài)前需要很長(zhǎng)時(shí)間，而且內(nèi)部還存在高成本化或安全性問(wèn)題，因此不優(yōu)選。
作為回避上述濕潤(rùn)狀態(tài)并且抑制放射線照射產(chǎn)生的劣化的方法，公開(kāi)了使中空纖維膜中含有甘油、聚乙二醇等滅菌保護(hù)劑，在干燥狀態(tài)下進(jìn)行γ射線照射的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)2)。但是，該方法中由于中空纖維膜含有保護(hù)劑，因此難以將中空纖維膜的含水率控制在低水平，此外存在保護(hù)劑因γ射線照射而劣化的問(wèn)題、在即將使用前需要將保護(hù)劑洗滌、除去等問(wèn)題。
作為解決上述課題的方法，公開(kāi)了在中空纖維膜的含水率為5％以下并且中空纖維膜周邊附近的相對(duì)濕度為40％RH以下的狀態(tài)下照射放射線進(jìn)行滅菌的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)3)。采用該方法，上述課題得到解決，并且在透析型人工腎臟裝置制造承認(rèn)基準(zhǔn)中規(guī)定的試驗(yàn)中，由中空纖維膜得到的提取液的UV吸光度(波長(zhǎng)220～350nm)小于0.1的基準(zhǔn)得到明確。但是，該專利文獻(xiàn)對(duì)于中空纖維膜(中空纖維膜組件)的保存中中空纖維膜周邊環(huán)境(氧、水)的影響使中空纖維膜構(gòu)成材料劣化(氧化分解)、中空纖維膜構(gòu)成材料的劣化產(chǎn)生的隨時(shí)間推移的UV吸光度(洗脫物量)的增加沒(méi)有記載和暗示。
此外，還公開(kāi)了通過(guò)在中空纖維膜的水分率為10wt％以下的狀態(tài)下進(jìn)行γ射線照射從而實(shí)現(xiàn)膜材料的不溶化成分為10wt％以下的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)4)。該專利文獻(xiàn)中提到能夠?qū)崿F(xiàn)用40％乙醇水溶液提取的膜的被處理液接觸側(cè)每1m2面積的親水性高分子量為2.0mg/m2以下。
本發(fā)明人等對(duì)于上述采用放射線或電子射線照射的滅菌方法的進(jìn)一步改善進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果判明通過(guò)采用放射線或電子射線照射的滅菌處理，導(dǎo)致產(chǎn)生了采用現(xiàn)有公知的上述紫外線吸收測(cè)定沒(méi)有檢測(cè)到的過(guò)氧化氫，其結(jié)果采用上述提取法將親水性高分子提取。該過(guò)氧化氫的生成機(jī)理尚不清楚，但推測(cè)是該過(guò)氧化氫引起選擇透過(guò)性分離膜基材的劣化，由于放射線或電子射線照射后的時(shí)間推移，具有使上述采用紫外線吸收測(cè)定的洗脫物增大的效果，同時(shí)該過(guò)氧化氫量也隨時(shí)間的推移而增加，進(jìn)一步促進(jìn)劣化，也使現(xiàn)有公知的提取物量增加。因此判斷，如果對(duì)于該放射線、電子射線的照射時(shí)和其后的保存的狀態(tài)不進(jìn)行嚴(yán)格控制，則不能確保血液凈化器的安全性。
另一方面，在前述的專利文獻(xiàn)3或?qū)＠墨I(xiàn)4中，對(duì)于在中空纖維膜和中空纖維膜組件的保存過(guò)程中過(guò)氧化氫的產(chǎn)生、γ射線照射后隨時(shí)間推移產(chǎn)生的吸光度的增加(洗脫物量的增加)、或40％乙醇水溶液提取中親水性高分子(聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脫量的增大沒(méi)有任何提及。此外，在專利文獻(xiàn)4中，關(guān)于中空纖維膜周邊的濕度對(duì)中空纖維膜構(gòu)成材料的劣化的影響也沒(méi)有任何提及。
此外，作為回避由氧產(chǎn)生的醫(yī)療用具的基材劣化的方法，已知用由氧不透過(guò)材料形成的包裝材料將醫(yī)療用具與脫氧劑一起密封并照射放射線的方法，對(duì)血液凈化器有所公開(kāi)(例如，參照專利文獻(xiàn)5、6、7)。
關(guān)于上述使用了脫氧劑的放射線照射中的劣化，專利文獻(xiàn)5中記載了產(chǎn)生臭氣，專利文獻(xiàn)6中記載了基材的強(qiáng)度、或透析性能的降低，專利文獻(xiàn)7中記載了基材的強(qiáng)度降低、或醛類的產(chǎn)生，但對(duì)上述的提取成分量的增大沒(méi)有提及。此外，雖然關(guān)于放射線照射時(shí)的包裝袋內(nèi)的氧濃度進(jìn)行了記述，但關(guān)于選擇透過(guò)性分離膜中的水分、或氣氛的濕度的重要性卻沒(méi)有提及。
此外，作為以上述使用了脫氧劑的體系進(jìn)行放射線滅菌的方法中使用的包裝袋的材料，雖然記述了氣體，特別是記述了氧的不透過(guò)性的重要性，但對(duì)于濕度的透過(guò)性沒(méi)有提及。
專利文獻(xiàn)8、9中公開(kāi)了通過(guò)使中空纖維膜組件內(nèi)為惰性氣體氣氛，不使用親水性高分子的洗脫少的填充液的中空纖維膜組件。但是，由于滅菌時(shí)的氧濃度高，存在不能完全抑制放射線照射時(shí)的中空纖維膜構(gòu)成材料的劣化、分解，不能使洗脫物量減少，通過(guò)放射線照射而使該構(gòu)成材料交聯(lián)，故存在生物體相容性差的問(wèn)題。
專利文獻(xiàn)10中公開(kāi)了如下技術(shù)在將液體分離膜組件裝入包裝袋進(jìn)行保存時(shí)，將脫氣水填充到液體分離膜組件內(nèi)和包裝袋內(nèi)，用由阻隔空氣的材料形成的包裝袋對(duì)該包裝袋進(jìn)行密封。此外，其目的在于，由此防止在液體分離膜的保管過(guò)程中受溫度變化等影響而氣化的空氣使液體分離膜部分干燥。但是，在該技術(shù)中，沒(méi)有考慮包裝體的重量增加產(chǎn)生的輸送成本的增大、或保管中雜菌的增殖。
專利文獻(xiàn)1特公昭55-23620號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開(kāi)平8-168524號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開(kāi)2000-288085號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開(kāi)2001-205057號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5特開(kāi)昭62-74364號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6特開(kāi)昭62-204754號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7WO98/58842號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8特開(kāi)2001-170167號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9特開(kāi)2003-245526號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)10特開(kāi)2004-195380號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的課題在于，提供選擇透過(guò)性分離膜材料在放射線或電子射線照射時(shí)、其后的隨時(shí)間推移中變質(zhì)產(chǎn)生的提取物的產(chǎn)生量少、用于血液凈化療法時(shí)的穩(wěn)定性高的血液凈化器的滅菌方法，以及血液凈化器包裝體。
本發(fā)明涉及血液凈化器的滅菌方法，其特征在于在對(duì)以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜為主要部分的血液凈化器照射放射線和/或電子射線進(jìn)行滅菌時(shí)，在與脫氧劑、調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下對(duì)該血液凈化器進(jìn)行滅菌。
此外，還涉及血液凈化器包裝體，是用包裝材料對(duì)血液凈化器進(jìn)行包裝而成的，所述血液凈化器通過(guò)如下得到在對(duì)以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜為主要部分的血液凈化器照射放射線和/或電子射線進(jìn)行滅菌時(shí)，在與脫氧劑和調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進(jìn)行滅菌而得到。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中使用的選擇透過(guò)性分離膜實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)。所謂實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)，是指干燥成細(xì)菌不增殖、組件組裝時(shí)樹(shù)脂不產(chǎn)生發(fā)泡程度的狀態(tài)，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，選擇透過(guò)性分離膜的含水率為2.5質(zhì)量％以下。更優(yōu)選2.0質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選1.0質(zhì)量％以下。當(dāng)選擇透過(guò)性分離膜的含水率過(guò)高時(shí)，有可能產(chǎn)生血液凈化器的重量增大、細(xì)菌容易產(chǎn)生等與現(xiàn)有公知的濕潤(rùn)狀態(tài)下的滅菌方法中同樣的問(wèn)題。此外，組件組裝時(shí)用聚氨酯類粘接劑等將中空纖維膜束固定在殼體上時(shí)，有時(shí)產(chǎn)生如下等問(wèn)題由于聚氨酯樹(shù)脂與水的反應(yīng)而引起粘接不良，由于粘接劑與水的反應(yīng)而生成副產(chǎn)物從而使洗脫物增加。該選擇透過(guò)性分離膜中的含水率低，則上述問(wèn)題產(chǎn)生的可能性降低，因此優(yōu)選。但是，如果含水率過(guò)低，理由不很清楚，但有時(shí)來(lái)自血液凈化器的洗脫物量會(huì)增加。因此，含水率優(yōu)選0.5質(zhì)量％以上，更優(yōu)選0.7質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選1.0質(zhì)量％以上，再進(jìn)一步優(yōu)選1.25質(zhì)量％以上。
在本發(fā)明中，含水率(質(zhì)量％)可以通過(guò)測(cè)定干燥前的中空纖維膜的質(zhì)量(a)、在120℃的干熱烘箱中干燥2小時(shí)后(干透后)的質(zhì)量(b)，使用下述式容易地算出。
含水率(質(zhì)量％)＝(a-b)/a×100其中，通過(guò)使(a)為1～2g的范圍內(nèi)，能夠在2小時(shí)后達(dá)到干透狀態(tài)(這之后質(zhì)量無(wú)變化的狀態(tài))。
本發(fā)明中使用的選擇透過(guò)性分離膜，優(yōu)選由含有親水性高分子的疏水性高分子構(gòu)成。作為這樣的疏水性高分子的材料，可以列舉再生纖維素、乙酸纖維素、三乙酸纖維素等纖維素類，聚砜、聚醚砜等聚砜類，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯醇共聚物等。其中，優(yōu)選容易制得透水性高的選擇透過(guò)性分離膜的纖維素類、聚砜類。此外，由于容易使膜厚變薄，所以在纖維素類中優(yōu)選二乙酸纖維素、三乙酸纖維素。所謂聚砜類，是具有砜鍵的樹(shù)脂的總稱，并無(wú)特別限定，如果舉例，具有下述式 [化2] 所示的重復(fù)單元的聚砜樹(shù)脂或聚醚砜樹(shù)脂，作為聚砜類樹(shù)脂已廣泛市售，容易獲得，因此優(yōu)選。
作為本發(fā)明中使用的親水性高分子，優(yōu)選使用在溶液中與疏水性高分子形成微觀相分離結(jié)構(gòu)的親水性高分子。作為其例子，可以列舉聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等，但從安全性或經(jīng)濟(jì)性出發(fā)，優(yōu)選使用聚乙烯基吡咯烷酮。具體地說(shuō)，優(yōu)選使用由BASF公司銷售的分子量9000的聚乙烯基吡咯烷酮(K17)、分子量為45000的聚乙烯基吡咯烷酮(K30)、分子量為450000的聚乙烯基吡咯烷酮(K60)、分子量為900000的聚乙烯基吡咯烷酮(K80)、分子量為1200000的聚乙烯基吡咯烷酮(K90)，為了獲得目標(biāo)的用途、特性、結(jié)構(gòu)，可以分別單獨(dú)使用，也可以適當(dāng)將2種以上組合使用。此外，由于隨著成為高分子量，變得越難洗脫，因此進(jìn)一步優(yōu)選使用分子量450000～1200000的聚乙烯基吡咯烷酮。
作為本發(fā)明中使用的放射線或電子射線，可以列舉α射線、β射線、γ射線、電子射線等，但從滅菌效率和使用容易程度等出發(fā)，適宜使用γ射線或電子射線。放射線或電子射線的照射劑量只要是可以滅菌的劑量，則并無(wú)特別限制，一般適合為10～30kGy。
在本發(fā)明中，將以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜作為主要部分的血液凈化器與脫氧劑以及調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)，用放射線和/或電子射線進(jìn)行照射滅菌。采用該方法，由滅菌時(shí)的放射線、電子射線的照射產(chǎn)生的選擇透過(guò)性分離膜等的基材的劣化得到抑制，用紫外線吸光度進(jìn)行定量的劣化物、用乙醇水溶液提取的親水性高分子和過(guò)氧化氫等的提取量的增加得以減少。此外，能夠?qū)崿F(xiàn)滅菌處理后隨時(shí)間推移產(chǎn)生的該提取量的增加得到抑制這樣的預(yù)期不到的效果。因此，本發(fā)明的血液凈化器在用于血液療法時(shí)，對(duì)于安全性的可靠性顯著提高。
作為本發(fā)明中使用的脫氧劑，優(yōu)選具有脫氧功能和釋放水分的功能的脫氧劑。例如，作為顯現(xiàn)脫氧功能的功能劑，可以列舉作為通用的脫氧劑而使用的亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、亞二硫羰酸鹽、氫醌、兒茶酚、間苯二酚、連苯三酚、沒(méi)食子酸、雕白粉、抗壞血酸和/或其鹽、山梨糖、葡萄糖、木質(zhì)素、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基茴香醚、亞鐵鹽、鐵粉等金屬粉等，可以適當(dāng)選擇。此外，作為金屬粉主劑的脫氧劑，作為氧化催化劑，可以根據(jù)需要添加氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞鐵、氯化鐵、溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂、溴化鈣、溴化鐵、溴化鎳、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鈣、碘化鐵等金屬鹵化物等的1種或2種以上。作為賦予釋放水分的功能的方法，優(yōu)選將水分釋放型的脫氧劑(例如，三菱瓦斯化學(xué)社制Ageless Z-200PT(注冊(cè)商標(biāo)))、作為調(diào)濕劑的含浸水分的沸石粉末等多孔載體同捆。此外，加入脫臭、消臭劑、其他功能性填料也不受任何限制。此外，對(duì)脫氧劑的形狀也無(wú)特別限定，例如可以是粉狀、粒狀、塊狀、片狀等任何形狀，此外，可以是使各種氧吸收劑組合物分散于熱塑性樹(shù)脂中的片狀或膜狀的脫氧劑。
作為本發(fā)明中選擇透過(guò)性分離膜的形狀，可以列舉平膜、中空纖維膜等，由于能夠使單位體積的膜面積增大，能夠用緊湊的組件實(shí)現(xiàn)高透析效率，因此優(yōu)選中空纖維膜型。
本發(fā)明中的選擇透過(guò)性分離膜和血液凈化器能夠應(yīng)用公知的方法進(jìn)行制造。例如，對(duì)于中空纖維膜型的選擇透過(guò)性分離膜，可以通過(guò)由雙重中空噴絲頭(double hollow spinneret)的鞘部噴出制膜原液，從芯部噴出用于保持中空形狀的內(nèi)部注入液，然后浸漬于凝固液中而制造。采用這些方法制造的中空纖維膜，優(yōu)選內(nèi)徑150～300μm、膜厚10～70μm的中空纖維膜。
對(duì)于血液凈化器，可以通過(guò)例如將上述中空纖維膜束插入到血液凈化器殼體中，向兩端部注入聚氨酯等封裝(potting)劑從而將兩端密封后，將多余的封裝劑切斷除去從而使中空纖維膜端面開(kāi)口，安裝頂蓋而制造。
利用作為本發(fā)明構(gòu)成要件之一的脫氧劑或調(diào)濕劑的釋放水分的功能，將組裝到血液凈化器中的選擇透過(guò)性分離膜附近的空間的濕度適度調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的效果。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，密封的包裝袋內(nèi)的氣氛在室溫下的相對(duì)濕度為50％RH以上。更優(yōu)選為55％RH以上，進(jìn)一步優(yōu)選60％RH以上，更進(jìn)一步優(yōu)選65％RH以上。當(dāng)相對(duì)濕度小于50％RH時(shí)，在血液凈化器的保存時(shí)逐步進(jìn)行選擇分離膜的干燥，有時(shí)洗脫物會(huì)增加。此外，特別是如果親水性高分子的含水率降低，有時(shí)再濕潤(rùn)時(shí)的潤(rùn)濕性降低，或者變得容易洗脫。因此，優(yōu)選選擇具有使該包裝袋內(nèi)氣氛的濕度滿足該范圍那樣的水分釋放功能的脫氧劑。當(dāng)脫氧劑的水分釋放功能弱，只以脫氧劑的構(gòu)成無(wú)法達(dá)到上述濕度范圍時(shí)，采用與脫氧劑一起使用調(diào)濕劑來(lái)彌補(bǔ)不足的濕度等方法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包裝袋內(nèi)的氣氛的相對(duì)濕度高能夠抑制親水性高分子的分解、劣化，血液凈化器的保存穩(wěn)定性提高，因此優(yōu)選，但如果相對(duì)濕度過(guò)高，有時(shí)包裝袋內(nèi)產(chǎn)生結(jié)露，品位降低。因此，相對(duì)濕度更優(yōu)選95％RH以下，進(jìn)一步優(yōu)選90％RH以下。
在本發(fā)明中，通過(guò)控制上述包裝袋內(nèi)氣氛的相對(duì)濕度來(lái)體現(xiàn)上述效果，是以將血液凈化器內(nèi)的選擇透過(guò)性分離膜周邊附近的相對(duì)濕度保持在上述范圍為前提。因此，該包裝袋內(nèi)的血液凈化器優(yōu)選內(nèi)包的選擇透過(guò)性分離膜與殼體外部連通。即，血液凈化器的血液入口·出口部、透析液入口·出口部?jī)?yōu)選為開(kāi)放狀態(tài)。
在本發(fā)明中，相對(duì)濕度使用室溫下的水蒸氣分壓(p)和室溫下的飽和水蒸氣壓(P)，用式相對(duì)濕度(％RH)＝p/P×100表示。測(cè)定是將溫濕度測(cè)定器(ONDOTORI RH型、T&D社制)的傳感器插入包裝袋內(nèi)進(jìn)行密封，采用連續(xù)測(cè)定進(jìn)行。
作為本發(fā)明中脫氧劑的另一效果，是作為脫氧劑本來(lái)功能的脫氧效果。即，通過(guò)包裝袋內(nèi)存在的氧被脫氧劑吸收，使包裝袋內(nèi)的氣氛的氧濃度降低，在由放射線或電子射線照射產(chǎn)生的滅菌處理時(shí)和其前后保存時(shí)，構(gòu)成血液凈化器的選擇透過(guò)性分離膜、粘接劑、容器材料的氧化劣化得到抑制，提取物的增加得到抑制。因此，在進(jìn)行放射線或電子射線照射時(shí)，優(yōu)選在將包裝袋內(nèi)的氧濃度充分降低的狀態(tài)下進(jìn)行。優(yōu)選的氧濃度為小于5％，更優(yōu)選小于3％，進(jìn)一步優(yōu)選小于1％，更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.5％，特別優(yōu)選小于0.1％。因使用的脫氧劑的性能而異，例如，當(dāng)氣氛的氣體為空氣時(shí)，一般如果密封在包裝袋內(nèi)并經(jīng)過(guò)48小時(shí)，包裝袋內(nèi)的氣氛的氧濃度達(dá)到0.1％以下，因此優(yōu)選在密封后經(jīng)過(guò)2天的時(shí)刻之后進(jìn)行照射。不過(guò)，如果密封后直至滅菌處理的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，有時(shí)雜菌會(huì)增殖，因此優(yōu)選密封后10天以內(nèi)進(jìn)行滅菌處理。更優(yōu)選在7天以內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選5天以內(nèi)。
在本發(fā)明中使用的上述包裝體，通過(guò)長(zhǎng)期地使被密封的氣氛的濕度、氧濃度保持在上述范圍內(nèi)，能夠抑制照射前后隨時(shí)間推移產(chǎn)生的血液凈化器部件的劣化，能夠抑制提取物的增加，因此優(yōu)選由氧、水蒸氣不透過(guò)性材料構(gòu)成。因此，該包裝袋優(yōu)選氧透過(guò)度為1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。如果氧透過(guò)度過(guò)高，有時(shí)長(zhǎng)期保存中脫氧劑的氧吸收力飽和，膜材料、特別是親水性高分子的氧化分解隨之進(jìn)行，洗脫物量增加。包裝袋更優(yōu)選的氧透過(guò)度為0.8cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下，進(jìn)一步優(yōu)選0.6cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
此外，包裝袋的水蒸氣透過(guò)度優(yōu)選為5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。如果水蒸氣透過(guò)度過(guò)高，有時(shí)因保存環(huán)境而成為過(guò)干燥狀態(tài)或加濕狀態(tài)，洗脫物量會(huì)增加。包裝袋的水蒸氣透過(guò)度更優(yōu)選4g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下，進(jìn)一步優(yōu)選3g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
在本發(fā)明中使用的上述包裝袋的材料、構(gòu)成，只要具有上述特性則并無(wú)特別限定，是任意的材料。優(yōu)選的實(shí)施方式是以例如鋁箔、鋁蒸鍍膜、二氧化硅和/或氧化鋁等無(wú)機(jī)氧化物蒸鍍膜、偏氯乙烯類聚合物復(fù)合膜等之類的氧氣和水蒸氣兩者都不透過(guò)性材料作為構(gòu)成材料。此外，對(duì)采用包裝袋的密封方法也無(wú)任何限制，是任意的，可以列舉例如熱封法、脈沖密封法、熔斷密封法、火焰密封法、超聲波密封法、高頻密封法等，將具有密封性的膜材料和上述不透過(guò)性材料復(fù)合的結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料是合適的。特別適合使用以基本上能夠阻隔氧氣和水蒸氣的鋁箔作為構(gòu)成層、外層由聚酯膜構(gòu)成、中間層由鋁箔構(gòu)成、內(nèi)層由聚乙烯膜構(gòu)成、具有不透過(guò)性和熱封性兩個(gè)功能的層合片材。
本發(fā)明的血液凈化器優(yōu)選在用于透析時(shí)滿足以下的提取量。
(1)根據(jù)透析型人工腎臟裝置制造承認(rèn)基準(zhǔn)的UV(220-350nm)吸光度小于0.10。
(2)用40％乙醇水溶液提取的膜的被處理液接觸側(cè)膜面積每1.0m2的親水性高分子的量為2.0mg/m2以下。
關(guān)于上述提取量?jī)?nèi)的(1)和(2)項(xiàng)，對(duì)于滅菌處理前后的值在公知技術(shù)中也已受到關(guān)注，但在公知技術(shù)中關(guān)于滅菌處理后、隨時(shí)間的推移該抽出量增大卻完全沒(méi)有予以關(guān)注。根據(jù)納入這些新鮮現(xiàn)象的闡明的本發(fā)明，作為血液凈化器對(duì)于安全性的可靠性能夠顯著提高。
實(shí)施例以下列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的有效性進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。下述實(shí)施例中的物性的評(píng)價(jià)方法如下所述。再者，實(shí)施例中，“ND”表示未檢測(cè)出。
1.膜面積的計(jì)算透析器的膜面積以中空纖維的內(nèi)徑為基準(zhǔn)而求出。
A(m2)＝n×π×d×L其中，n為透析器內(nèi)的中空纖維根數(shù)，π為圓周率，d為中空纖維的內(nèi)徑(m)，L為透析器內(nèi)的中空纖維的有效長(zhǎng)度(m)。
2.根據(jù)透析型人工腎臟裝置制造承認(rèn)基準(zhǔn)的UV(220-350nm)吸光度用透析型人工腎臟裝置制造基準(zhǔn)所規(guī)定的方法進(jìn)行提取并測(cè)定。即，在中空纖維膜1g中加入純水100ml，在70℃下提取1小時(shí)而形成試驗(yàn)液。測(cè)定該試驗(yàn)液在波長(zhǎng)220-350nm下的紫外線吸光度。再者，在上述基準(zhǔn)中使最大吸光度為小于0.1。
3.用40％乙醇水溶液提取的親水性高分子量對(duì)于親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的情況進(jìn)行例示。
在將組件的透析液側(cè)流路關(guān)閉的狀態(tài)下，連接到硅芯片回路上，使純水流向組件血液側(cè)，成為用純水將組件、回路都充滿的狀態(tài)后，以150ml/min的流速使40v/v％乙醇流向組件血液側(cè)，從回路出口廢棄100ml。用鉗子將血液側(cè)入口部和出口部關(guān)閉，接著將透析液側(cè)充滿40v/v％乙醇，再將透析液側(cè)關(guān)閉。將40v/v％乙醇、回路、組件全部控制在40℃，以150ml/min的流速進(jìn)行循環(huán)。60分鐘后將回路、組件內(nèi)的液體全部排出，與循環(huán)液一起回收，測(cè)定體積。透析液側(cè)的液體也另外回收，測(cè)定體積。對(duì)于各個(gè)液體，測(cè)定PVP含量。PVP含量測(cè)定步驟如下所述。在樣品2.5ml中加入1.25ml的0.2mol/L檸檬酸，攪拌后，加入0.006當(dāng)量碘500μL并進(jìn)行攪拌，在室溫下靜置10分鐘后，測(cè)定470nm的吸光度。當(dāng)PVP含量高時(shí)，將原液稀釋10倍或100倍進(jìn)行測(cè)定。采用在相同條件下作成的檢量線算出樣品中的PVP量，計(jì)算每1.0m2組件的PVP洗脫量(mg/m2)。
4.包裝袋內(nèi)的氧濃度的測(cè)定測(cè)定采用氣相色譜法進(jìn)行。使用填充了分子篩(GL Science制分子篩13X-S目60/80)的柱子，載氣使用氬氣，檢測(cè)器使用熱傳導(dǎo)方式，在柱溫度60℃下進(jìn)行分析。包裝袋內(nèi)氣體是直接用注射器的針頭將未開(kāi)封的包裝袋刺穿而采取的。
5.包裝袋材質(zhì)的氧透過(guò)度的測(cè)定使用氧透過(guò)率測(cè)定裝置(Modern Controls社制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的條件下進(jìn)行測(cè)定。
6.包裝袋材質(zhì)的水蒸氣透過(guò)度的測(cè)定使用水蒸氣透過(guò)度測(cè)定裝置(Modern Controls社制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的條件下進(jìn)行測(cè)定。
7.中空纖維膜的含水率中空纖維膜的含水率(質(zhì)量％)通過(guò)測(cè)定干燥前的中空纖維膜的質(zhì)量(a)、在120℃的干熱烘箱中干燥2小時(shí)后(干透后)的質(zhì)量(b)，使用下述式而算出。
含水率(質(zhì)量％)＝(a-b)/a×100其中，通過(guò)使(a)為1～2g的范圍內(nèi)，能夠在2小時(shí)后達(dá)到干透狀態(tài)(這之后質(zhì)量無(wú)變化的狀態(tài))。
(實(shí)施例1)將由18.6質(zhì)量％的聚醚砜(住友Chem Tex社制4800P)、3.4質(zhì)量％的親水化劑聚乙烯基吡咯烷酮(BASF社制KOLLIDONE K-90)、2.0質(zhì)量％作為非溶劑的水、30.4質(zhì)量％三甘醇(TEG)(三井化學(xué)社制)、45.6質(zhì)量％作為溶劑的二甲基乙酰胺(DMAc)(三菱瓦斯化學(xué)制)組成的紡絲原液，從保持在45℃的雙重紡絲噴絲頭的外側(cè)噴出，使內(nèi)液為水從雙重紡絲噴絲頭的內(nèi)側(cè)噴出，以空氣間隙長(zhǎng)度600mm、紡速60m/分通過(guò)空氣間隙后，浸漬于70℃的凝固浴(DMAc∶TEG∶水＝12∶8∶90)中。然后，用45℃純水洗滌1分鐘，用80℃純水洗滌90秒，卷取到卷線軸上，得到內(nèi)徑199.5μm、膜厚29.5μm的中空纖維膜。
將得到的中空纖維膜10100根插入聚乙烯制管中，切斷為規(guī)定長(zhǎng)度后，在40℃的溫風(fēng)干燥器中進(jìn)行干燥以使選擇透過(guò)性分離膜中的含水率達(dá)到0.6質(zhì)量％，成為束。
將上述束插入殼體箱中，用聚氨酯樹(shù)脂將端部粘接固化后，將端部切掉而制成選擇透過(guò)性分離膜的兩端開(kāi)口的血液凈化器。將該血液凈化器與水分釋放型的脫氧劑(三菱瓦斯化學(xué)社制Ageless Z-200PT(注冊(cè)商標(biāo)))2個(gè)一起用包裝袋密封，所述包裝袋由外層為聚酯膜、中層為鋁箔、內(nèi)層為聚乙烯膜構(gòu)成的氧透過(guò)率和水蒸氣透過(guò)率分別為0.5cm3/(m2·24h·atm)以下和0.5g/(m2·24h·atm)以下的鋁層合片材構(gòu)成。密封后，在室溫下保存，實(shí)施1天后、1個(gè)月后、3個(gè)月后的包裝袋內(nèi)的濕度和氧濃度、選擇透過(guò)性分離膜的含水率和采用洗脫物試驗(yàn)的UV吸收值測(cè)定、乙醇提取量的定量。將得到的結(jié)果示于表1和表2。
(比較例1)使用與實(shí)施例1同樣的選擇透過(guò)性分離膜，與實(shí)施例1同樣地制作血液凈化器。將制得的血液凈化器裝入包裝袋時(shí)，除了使用通用型的脫氧劑(王子TAC株式會(huì)社制TAMOTSU(注冊(cè)商標(biāo)))2個(gè)以外，采用與實(shí)施例1同樣的方法得到血液凈化器包裝體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行保存。將選擇透過(guò)性分離膜的經(jīng)時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1和表2。由于包裝袋內(nèi)的水分過(guò)少，因此認(rèn)為親水性高分子和疏水性高分子的絡(luò)合降低，洗脫物量增加。
(比較例2)在實(shí)施例1的方法中，使選擇透過(guò)性分離膜的干燥減弱，得到使剛干燥后的選擇透過(guò)性分離膜的含水率為8.8質(zhì)量％的束。
與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行血液凈化器的組裝，但聚氨酯樹(shù)脂發(fā)泡，引起粘接不良。認(rèn)為由于選擇透過(guò)性分離膜中的水分與聚氨酯樹(shù)脂反應(yīng)，因此發(fā)泡。
(比較例3)在實(shí)施例1的方法中，除了不使用脫氧劑外，采用與實(shí)施例1同樣的方法得到血液凈化器的包裝體，在與實(shí)施例1相同的條件下進(jìn)行保存。將得到的血液凈化器的經(jīng)時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1和表2。認(rèn)為由于體系中所含氧的影響，親水性高分子的氧化分解進(jìn)行，隨時(shí)間推移洗脫物量增加。
(實(shí)施例2)在實(shí)施例1的方法中，使脫氧劑與比較例1中使用的相同，為通用型的脫氧劑，并且與用榨孔型的透濕性包裝材料(水蒸氣透過(guò)度500g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)將吸附了水的沸石粉末(沸石10g+水分10g)密封的調(diào)濕劑一起密封在包裝袋內(nèi)，除此以外，采用與實(shí)施例2同樣的方法得到血液凈化器的包裝體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行保存。將得到的血液凈化器的經(jīng)時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1和表2。
(實(shí)施例3)在實(shí)施例1的方法中，除了變?yōu)棣蒙渚€，使用加速電壓為5000KV的電子射線照射機(jī)以外，與實(shí)施例1同樣地得到實(shí)施例2的血液凈化器的包裝體。將得到的血液凈化器的經(jīng)時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1和表2。
表1

表2

采用本發(fā)明的滅菌方法用放射線和/或電子射線進(jìn)行了照射滅菌的血液凈化器，由于該照射、其后的隨時(shí)間推移產(chǎn)生的血液凈化器材料、特別是選擇透過(guò)性分離膜的劣化產(chǎn)生的各種提取物的產(chǎn)生得到抑制，因此在用于血液凈化療法時(shí)對(duì)于穩(wěn)定性的可靠性顯著提高，對(duì)產(chǎn)業(yè)界的有利作用大。
權(quán)利要求
1.一種血液凈化器的滅菌方法，其特征在于當(dāng)對(duì)以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜為主要部分的血液凈化器照射放射線和/或電子射線進(jìn)行滅菌時(shí)，在與脫氧劑和調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下對(duì)該血液凈化器進(jìn)行滅菌。
2.如權(quán)利要求1所述的血液凈化器的滅菌方法，其特征在于選擇透過(guò)性分離膜的含水率為2.5質(zhì)量％以下。
3.如權(quán)利要求1或2所述的血液凈化器的滅菌方法，其特征在于選擇透過(guò)性分離膜包含含有親水性高分子的疏水性高分子而成。
4.如權(quán)利要求3所述的血液凈化器的滅菌方法，其中，疏水性高分子為聚砜類高分子。
5.如權(quán)利要求3或4所述的血液凈化器的滅菌方法，其中，親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。
6.如權(quán)利要求1～5的任一項(xiàng)所述的血液凈化器的滅菌方法，其中，選擇透過(guò)性分離膜為中空纖維膜。
7.如權(quán)利要求1～6的任一項(xiàng)所述的血液凈化器的滅菌方法，其特征在于包裝袋的氧透過(guò)度為1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
8.如權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的血液凈化器的滅菌方法，其特征在于包裝袋的水蒸氣透過(guò)度為5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
9.一種血液凈化器包裝體，是用包裝材料對(duì)血液凈化器進(jìn)行包裝而成的，所述血液凈化器通過(guò)如下得到當(dāng)對(duì)以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜作為主要部分的血液凈化器照射放射線和/或電子射線進(jìn)行滅菌時(shí)，在與脫氧劑和調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進(jìn)行滅菌而得到。
10.如權(quán)利要求9所述的血液凈化器包裝體，其中，選擇透過(guò)性分離膜的含水率為2.5質(zhì)量％以下。
11.如權(quán)利要求9或10所述的血液凈化器包裝體，其中，選擇透過(guò)性分離膜包含含有親水性高分子的疏水性高分子而成。
12.如權(quán)利要求11所述的血液凈化器包裝體，其中，疏水性高分子為聚砜類高分子。
13.如權(quán)利要求11或12所述的血液凈化器包裝體，其中，親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。
14.如權(quán)利要求9～13的任一項(xiàng)所述的血液凈化器包裝體，其中，包裝袋的氧透過(guò)度為1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
15.如權(quán)利要求9～14的任一項(xiàng)所述的血液凈化器包裝體，其中，包裝袋的水蒸氣透過(guò)度為5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
16.如權(quán)利要求9～15的任一項(xiàng)所述的血液凈化器包裝體，其中，選擇透過(guò)性分離膜為中空纖維膜。
全文摘要
本發(fā)明提供選擇透過(guò)性分離膜材料在放射線、電子射線照射時(shí)或其后隨時(shí)間推移時(shí)因變質(zhì)而產(chǎn)生的提取物的產(chǎn)生量少、用于血液凈化療法時(shí)的安全性高的血液凈化器的滅菌方法和血液凈化器包裝體。本發(fā)明涉及血液凈化器的滅菌方法，其特征在于當(dāng)對(duì)以實(shí)質(zhì)上為干燥狀態(tài)的選擇透過(guò)性分離膜為主要部分的血液凈化器照射放射線和/或電子射線進(jìn)行滅菌時(shí)，在與脫氧劑和調(diào)濕劑一起、或者與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封在包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下對(duì)該血液凈化器進(jìn)行滅菌。
文檔編號(hào)A61L2/08GK101072594SQ20058003511
公開(kāi)日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者馬淵公洋, 門田典子, 加藤典昭, 畠山雄樹(shù), 春原隆司, 增田利明 申請(qǐng)人:尼普洛株式會(huì)社