專利名稱：作為激酶抑制劑的雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物、作為藥物的所述的二芳基脲衍生物、作為一種或多種激酶抑制劑的所述的二芳基脲衍生物、本發(fā)明的二芳基脲衍生物用于制備藥物的應(yīng)用、制備包含所述二芳基脲衍生物的藥物組合物的方法、用所述方法獲得的藥物組合物以及包括給予所述藥物組合物的治療方法。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及能影響、抑制調(diào)節(jié)和/或調(diào)控激酶，尤其是受體酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物、包含所述化合物的藥物制劑以及所述化合物用于治療由激酶造成、介導(dǎo)和/或傳播的疾病的應(yīng)用。
蛋白質(zhì)磷酸化是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的基本過程。蛋白激酶和磷酸酶共同作用來控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白的活性。蛋白磷酸化的主要作用之一是在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面，其中細(xì)胞外信號通過一系列的蛋白磷酸化和脫磷酸過程如ras/raf途徑被放大和傳播。
活化的Ras對于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，現(xiàn)在已經(jīng)很好地確定了Ras激活Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所經(jīng)歷的生化步驟。已經(jīng)表明通過給予raf激酶失活抗體抑制raf激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或者共同表達(dá)顯性失活的raf激酶或顯性失活的MEK(MAPKK)(raf激酶底物)來抑制活化ras的作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為正常生長表型。參見Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28和Weinstein-Oppenheimer等人在Pharm.& Therap.(2000)，88，229-279中的綜述。
類似地，在體內(nèi)和體外，抑制raf激酶(通過反義寡脫氧核苷酸)與抑制各種人腫瘤的生長相關(guān)聯(lián)(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75；Geiger等人(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等人(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等人(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。
Raf絲氨酸和蘇氨酸特異性蛋白激酶是在各種細(xì)胞體系中刺激細(xì)胞生長的胞質(zhì)酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手冊(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(編輯)Elsevier SciencePublishers，荷蘭，第213-253頁；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Bioi.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(編輯)，柏林，Springer-Verlag166129-139)。
已確定了三種同工酶c-Raf(也被成為Raf-1、c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等人(1986)Nucleic Acids Res.141009-1015)、A-Raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)致癌基因1775)。這些酶在其在各種組織的表達(dá)上是不同的。Raf-1表達(dá)在已被檢測的所有器官和所有細(xì)胞系中，而A-和B-Raf分別表達(dá)在泌尿生殖器和腦組織中(Storm，S.M.(1990)致癌基因5345-351)。
Raf基因是原致癌基因當(dāng)它們以特定改變的形式表達(dá)時可啟動細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致致癌激活的基因改變通過除去或干擾蛋白質(zhì)的N-末端負(fù)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域來產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogene and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)，日本科學(xué)出版社，東京)。在NIH 3T3細(xì)胞中顯微注射用大腸桿菌表達(dá)載體制備的致癌基因激活的但非野生型的Raf-蛋白質(zhì)，導(dǎo)致形態(tài)學(xué)改變并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogene and Cancer)；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)日本科學(xué)出版社，東京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已經(jīng)在廣泛的人癌如結(jié)腸癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鑒定出了B-Raf的活化突變體(Davies，H.等人(2002)，Nature 417949-945，在線出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占優(yōu)勢的突變是激酶激活結(jié)構(gòu)域(V599E)中單個模擬磷(phosphomimetic)的取代，導(dǎo)致組成激酶活性和NIH3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化。
因此，激活的Raf-1是一種細(xì)胞生長的胞內(nèi)激活劑。Raf-1蛋白絲氨酸激酶是一種候選的促細(xì)胞分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游效應(yīng)器，這是因為Raf致癌基因可以克服由于細(xì)胞突變(ras回復(fù)突變型細(xì)胞)或顯微注射抗-ras抗體引起的細(xì)胞ras活性阻斷所造成的生長抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手冊，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(編輯)，Elsevier SciencePublishers；荷蘭，第213-253頁；Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。
c-Raf功能是通過各種膜結(jié)合致癌基因的轉(zhuǎn)化和通過血清中包含的細(xì)胞分裂素刺激生長所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。Raf-1蛋白絲氨酸激酶活性由細(xì)胞分裂素通過磷酸化進(jìn)行調(diào)節(jié)(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58648-657)，這也影響亞細(xì)胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。Raf-1激活生長因子，包括血小板衍生的生長因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.93649-3657)、胰島素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生長因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白細(xì)胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白細(xì)胞介素3以及粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
Raf-1通過胞外細(xì)胞分裂激活素激活至少兩條獨立的途徑一條涉及蛋白激酶C(PKC)，另一條是由蛋白酪氨酸激酶啟動的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在任何一種情況下，激活都涉及Raf-1蛋白的磷酸化。Raf-1磷酸化可能是通過自磷酸化擴增的激酶級聯(lián)的結(jié)果，或者完全是由通過推定的激活配體與Raf-1調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合引發(fā)的自磷酸化引起的，這類似于通過甘油二酯對PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成的過程是新的血管，通常是毛細(xì)血管由已經(jīng)存在的脈管發(fā)展的過程。血管生成被定義為包括(i)激活內(nèi)皮細(xì)胞；(ii)增加血管滲透性；(iii)基底膜隨后溶解并且血漿成分外滲導(dǎo)致形成臨時的纖維凝膠細(xì)胞外基體；(iv)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)移；(v)松動的內(nèi)皮細(xì)胞重組形成功能性毛細(xì)血管；(vi)毛細(xì)血管循環(huán)形成；和(vii)在新形成的血管上沉積基底膜并補充血管周細(xì)胞。
正常血管形成是在組織生長期間激活的，從胚胎發(fā)育到成熟，然后在成人期進(jìn)入相對靜止的階段。
正常的血管形成也在傷口愈合期間和雌性生殖周期的某些階段被激活。不適當(dāng)?shù)幕蛘呤遣B(tài)的血管生成與一些疾病有關(guān)，包括各種視網(wǎng)膜病；局部缺血疾病；動脈粥樣硬化；慢性炎癥疾??；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。已經(jīng)討論了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends inPharmacol Sci.165466；Shawver等人，DOT第2卷，第2期，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 127-31中進(jìn)行了討論。
已經(jīng)提出各種受體型酪氨酸激酶和與其結(jié)合的生長因子在血管生成中起一定作用，盡管其中一些可能是間接地刺激血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129895-898，1995)。這些受體型酪氨酸激酶中的一種是胎肝激酶1，也被稱為FLK-1。人FLK-1的類似物是包含受體KDR的激酶內(nèi)插區(qū)域，其也被稱為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2或VEGFR-2，這是因為其以高親和力結(jié)合VEGF。最后，這種受體的鼠科動物型也被稱為NYK(Oelrichs等人，致癌基因8(1)11-15，1993)。VEGF和KDR是在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生以及血管的形成和萌枝(分別被稱為血管發(fā)生和血管生成)中起重要作用的配體-受體對。
血管生成的特征在于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的活性過度。VEGF實際上由一族配體所組成(Klagsburn和D′Amore，細(xì)胞因子和生長因子綜述(Cytokine & Growth Factor Reviews)7259-270，1996)。VEGF結(jié)合高親和力跨膜酪氨酸激酶受體KDR以及相關(guān)的fms酪氨酸激酶-1(也被稱為Flt-1或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體1(VEGFR-1))。細(xì)胞培養(yǎng)和基因敲除實驗表明各受體有助于血管生成的不同方面。KDR介導(dǎo)了VEGF的促有絲分裂功能，而Flt-1似乎調(diào)控非-致有絲分裂功能，例如與細(xì)胞粘著有關(guān)的功能。因此，抑制KDR調(diào)控著致有絲分裂VEGF活性的水平。實際上，已經(jīng)表明腫瘤生長對VEGF受體拮抗劑的抗血管生成作用敏感(Kim等人，Nature 362，第841-844頁，1993)。
因為實體瘤依賴于血管生成(其必需形成血管來支持其生長)，所以可以用酪氨酸抑制劑來對實體瘤進(jìn)行治療。這些實體瘤包括單核細(xì)胞性白血病、腦、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的癌(包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌)。另外一些實例包括其中觀察到Raf-激活致癌基因(例如K-ras、erb-B)的過度表達(dá)或活化的癌。該類癌包括前列腺癌和乳癌。因此，這些酪氨酸激酶的抑制劑適用于預(yù)防和治療由這些酶造成的增殖性疾病。
VEGF的血管生成活性并不僅限于腫瘤。VEGF負(fù)責(zé)糖尿病性視網(wǎng)膜病中視網(wǎng)膜中或視網(wǎng)膜附近產(chǎn)生的血管生成活性。視網(wǎng)膜中的這些血管生長導(dǎo)致了視力減退，并最終導(dǎo)致了失明。諸如靈長目動物中的視網(wǎng)膜靜脈閉塞和導(dǎo)致新血管形成的小鼠體內(nèi)的pO2水平降低之類的情況升高了眼睛的VEGF mRNA和蛋白水平。眼內(nèi)注射抗-VEGF單克隆抗體或VEGF受體免疫融合體(immunofusions)抑制了靈長目動物和嚙齒類動物眼睛的新血管形成。不管人糖尿病性視網(wǎng)膜并中VEGF的誘因是什么，抑制眼睛的VEGF對于這種疾病的治療而言是適宜的。
在與壞死區(qū)域相鄰的動物和人腫瘤的含氧量低的區(qū)域中，VEGF的表達(dá)也顯著增加。此外，致癌基因Ras、Raf、Src和突變型p53(其在對抗癌癥的過程中都被涉及)的表達(dá)也可上調(diào)VEG?？?VEGF單克隆抗體抑制了裸鼠體內(nèi)人腫瘤的生長。雖然相同的腫瘤細(xì)胞在培養(yǎng)物中繼續(xù)表達(dá)VEGF，但是該抗體不能減少其有絲分裂速率。因此，得自腫瘤的VEGF不能發(fā)揮自分泌致有絲分裂因子的功能。因此，VEGF通過其旁分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化性和致有絲分裂活性來促進(jìn)血管生成而有助于體內(nèi)腫瘤生長。這些單克隆抗體還抑制了無胸腺小鼠中典型的血管化程度較低的人結(jié)腸癌并降低了由被接種的細(xì)胞引起的腫瘤的數(shù)目。
在病毒中，被截短從而消除了細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域但是保留了膜固著點的小鼠KDR受體同族體Flk-1、Flt-1的VEGF-結(jié)合構(gòu)建體的表達(dá)事實上終止了可移植的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤在小鼠體內(nèi)的生長，推測其是通過與跨膜內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體形成異源二聚體的顯性失活的機制來起作用的。
如果兩種VEGF等位基因都被剔除，則在裸鼠體內(nèi)正常生長為實體瘤的胚胎干細(xì)胞不會產(chǎn)生可檢測的腫瘤。綜合起來考慮，這些數(shù)據(jù)表明了VEGF在實體瘤生長中的作用。在病理學(xué)血管發(fā)生中涉及KDR或Flt-1的抑制，并且這些受體對于其中血管生成是其綜合病理學(xué)的一部分的疾病，例如炎癥、糖尿病性視網(wǎng)膜血管化、以及各種形式的癌癥的治療而言是適宜的，這是因為已知腫瘤的生長依賴于血管生成(Weidner等人，N.Engl.J.Med.，324，pp.1-8，1991)。
對于癌癥而言，已經(jīng)表明實體瘤的生長依賴于血管生成。(見Folkman，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于促血管生成的途徑是被廣泛實行的用于在這些具有大量未被滿足的醫(yī)學(xué)需求領(lǐng)域中提供新療法的策略。
在生成血管的過程中涉及Raf。內(nèi)皮生長因子(例如血管內(nèi)皮生長因子VEGF或堿性成纖維細(xì)胞生長因子bFGF)激活了受體酪氨酸激酶(例如VEGFR-2)和通過Ras/Raf/Mek/Erk激酶級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并保護(hù)了內(nèi)皮細(xì)胞不受細(xì)胞凋亡的影響(Alavi等人(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等人(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等人(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等人(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等人(1997)，NatureGenet.16，293)。VEGF對VEGFR-2的活化是引發(fā)腫瘤血管發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達(dá)是腫瘤細(xì)胞的組成部分并且對于某些刺激可以發(fā)生上調(diào)響應(yīng)。一種該類刺激是低氧癥，其中腫瘤和與其相關(guān)的主體組織中VEGF的表達(dá)都被上調(diào)。VEGF配體通過與其細(xì)胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而活化VEGFR-2。其導(dǎo)致了VEGFR的受體二聚作用和VEGFR-2的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域上酪氨酸殘基的自磷酸化作用。所述的激酶結(jié)構(gòu)域使磷酸根從ATP轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上，從而提供了最終導(dǎo)致引發(fā)血管生成的VEGFR-2的發(fā)信號蛋白下游的結(jié)合部位(McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001期，3-10，2000年4月)。
對于癌癥而言，已經(jīng)表明實體瘤的生長依賴于血管生成。(見Folkman，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于促血管生成的途徑是被廣泛實行的用于在這些具有大量未被滿足的醫(yī)學(xué)需求領(lǐng)域中提供新療法的策略。參與血管生成和實體瘤的血管化的酪氨酸激酶的作用已經(jīng)引起了人們的興趣。直到最近，該領(lǐng)域中的大多數(shù)興趣都集中于生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及其被稱為血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的受體上。VEGF(一種多肽)對于體外內(nèi)皮細(xì)胞而言是致有絲分裂的并且刺激了體內(nèi)的血管生成響應(yīng)。已經(jīng)表明VEGF與不適宜的或者病理學(xué)血管生成有關(guān)(Pinedo，H.M.等人，The Oncologist，第5卷，第90001期，1-2，2000年4月)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化了細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)中所涉及的蛋白中特異性酪氨酰殘基的磷酸化作用(A.F.Wilks，生長因子研究進(jìn)程(Progress in Growth Factor Research)，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.增刊1，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)′377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。
對于VEGF而言，已經(jīng)鑒定出三種PTK受體VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體在血管生成中被涉及并參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Mustonen，T.等人J.Cell Biol.1995129895-898)。
特別感興趣的是VEGFR-2，其是一種主要在內(nèi)皮細(xì)胞中被表達(dá)的跨膜受體PTK。VEGF對VEGFR-2的活化是開始腫瘤血管發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達(dá)可能是腫瘤細(xì)胞的組成部分并且對于某些刺激可以發(fā)生上調(diào)響應(yīng)。一種該類刺激是低氧癥，其中腫瘤和與其相關(guān)的主體組織中的VEGF表達(dá)都被上調(diào)。VEGF配體通過與其細(xì)胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而活化VEGFR-2。其導(dǎo)致了VEGFR的受體二聚作用和VEGFR-2細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域上酪氨酸殘基的自磷酸化作用。所述的激酶結(jié)構(gòu)域使磷酸根從ATP轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上，從而提供了最終導(dǎo)致引發(fā)血管生成的VEGFR-2的發(fā)信號蛋白下游的結(jié)合部位(McMahon，G.，TheOncologist，第5卷，第90001期，3-10，2000年4月)。
血管生成素1(Ang1)(一種內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶Tie-2(或TIE-2)的配體)是一種新型的血管生成因子(Davis等人，Cell，1996，871161-1169；Partanen等人，Mol.Cell Biol，121698-1707(1992)；US專利5,521,073；5,879,672；5,877,020；和6,030,831)?？s寫字母Tie(或TIE)表示“包含Ig和EGF同源性結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶”。用Tie來確定一類僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞和早期造血細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)的受體酪氨酸激酶。Tie受體激酶的特征通常為存在EGF-樣結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白(IG)樣結(jié)構(gòu)域，其由被鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定的細(xì)胞外折疊單位所組成(Partanen等人；Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.，1999，237159-172)。與在血管形成早期起作用的VEGF不同，Ang1以及其受體Tie-2在血管形成晚期起作用，即在血管重構(gòu)(重構(gòu)指已經(jīng)確立的血管的消退和新血管的形成)和成熟中起作用(Yancopoulos等人，Cell，1998，93661-664；Peters，K.G.，Circ.Res.，1998，83(3)342-3；Suri等人，Cell 87，1171-1180(1996))。
內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和外膜細(xì)胞(PC)相互作用并且負(fù)責(zé)從現(xiàn)存血管的成熟、萌枝、橋接和生長(Jain，Nat Med.2003 Jun；9(6)685-93)。
Ang1是Tie-2的激動劑并且因此穩(wěn)定或促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞以及其形成，而Ang2是Tie-2的拮抗劑并且因此動搖了內(nèi)皮細(xì)胞以及其形成。Tie-2拮抗了VEGF驅(qū)動的EC增生。否則，與外膜細(xì)胞相互作用的EC會被穩(wěn)定并且對VEGF不再發(fā)生任何響應(yīng)。
如果VEGF的水平低(不足以產(chǎn)生刺激)且VEGFR-2未被活化的話，則Tie-2抑制劑將導(dǎo)致血管消退。
因此，預(yù)期Tie-2的抑制將破壞與外膜細(xì)胞的相互作用和由血管生成開始的新脈管系統(tǒng)的成熟，并從而破壞了血管生成過程。此外，在VEGFR-2的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合部位進(jìn)行抑制將阻斷酪氨酸殘基的磷酸化作用并可破壞血管發(fā)生的開始。因此，抑制Tie-2和/或VEGFR-2將阻止腫瘤血管生成并且可阻滯或消滅腫瘤生長。
所述的受體酪氨酸激酶包含許多具有不同生物學(xué)活性的跨膜受體。已經(jīng)鑒定出二十多種不同的受體酪氨酸激酶亞科。被稱為HER亞科的酪氨酸激酶亞科由EGFR、HER2、HER3和HER4所組成。對于這種受體亞科的配體而言，包括上皮生長因子、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、HB-EGF、Betacellulin和Heregulin。包括INS-R、GF-IR和IR-R在內(nèi)的胰島素亞科是受體酪氨酸激酶的另一個亞科。PDGF亞科包含PDGF-α-和-β-受體、CSFIR、c-kit和FLK-II。此外，還有FLK-科，其由激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms-酪氨酸激酶-1(flt-1)所組成。因為PDGF-和FLK-科之間的相似性，通常將這兩科一起進(jìn)行討論。對于受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)的討論見Plowman等人，DN& P7(6)334-339，1994，其公開的內(nèi)容在這里被引入作為參考。
胞質(zhì)酪氨酸激酶也由許多亞科所組成，如Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、和LIMK。每一種亞科又可以被分成不同的受體。例如，Src亞科是最大的亞科之一。其包含Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。在腫瘤形成中對這種Src酶亞科進(jìn)行了討論。對胞質(zhì)酪氨酸激酶的更詳細(xì)的討論可參見Bolen Oncogene，82025-2031(1993)，其公開的內(nèi)容在這里被引入作為參考。
受體酪氨酸激酶以及胞質(zhì)酪氨酸激酶都參與與各種疾病如癌癥、牛皮癬、超免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病有關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
在所鑒定出來的VEGFR的三種PTK(蛋白酪氨酸激酶)受體VEGFR-1(Flt-1)；VEGRF-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)中，特別令人感興趣的是VEGFR-2。
本發(fā)明一個優(yōu)選的方面涉及調(diào)節(jié)、調(diào)控和/或抑制VEGFR-2活性的方法、預(yù)防和/或治療與VEGFR-2-活性上調(diào)或混亂有關(guān)的疾病的方法。
十分令人感興趣的還有應(yīng)激活化的蛋白激酶(SAPK)途徑。所述的SAPK′s(也被稱為“jun N-末端激酶”或“JNK′s”)是代表了導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和由c-jun調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中倒數(shù)第二個步驟的蛋白激酶科。c-jun特別是在編碼在由于具遺傳毒性的損傷而受到損害的DNA的修復(fù)中所涉及蛋白的基因的轉(zhuǎn)錄中被涉及。如這里所公開的這樣，抑制細(xì)胞中SAPK活性的物質(zhì)阻止了DNA修復(fù)并增加了細(xì)胞對通過誘導(dǎo)DNA損害而起作用的癌癥治療方式如電離輻射；交聯(lián)或以其它方式直接損害DNA的化療劑如順鉑和烷化劑如N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基-胍(MNNG)和甲磺酸甲酯(MMS)；和干擾DNA合成的物質(zhì)(包括DNA鏈終結(jié)物)如1-β-阿糖呋喃胞嘧啶(AraC)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如喜樹堿、和核苷類似物或該類類似物的前體如甲氨蝶呤(MTX)和5-氟尿嘧啶(5-FU)的敏感性。
所述的SAPK途徑還優(yōu)選地參與包括癌細(xì)胞在內(nèi)的某些細(xì)胞的致有絲分裂響應(yīng)。例如，在其細(xì)胞表面上表達(dá)EGF受體的人A549腫瘤細(xì)胞對EGF產(chǎn)生致有絲分裂響應(yīng)。但是，當(dāng)通過在所述細(xì)胞中表達(dá)顯性失活的c-jun突變型來抑制所述的SAPK途徑時，該致有絲分裂響應(yīng)(而不是基礎(chǔ)生長)被抑制。因此，除增加腫瘤細(xì)胞對癌癥治療方式的敏感性外，抑制該SAPK途徑還可阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂期的發(fā)生，例如，對自分泌生長因子的響應(yīng)，從而為用一種癌癥治療方式進(jìn)行治療的個體提供了一種治療便利。此外，所述的SAPK途徑還可導(dǎo)致各種轉(zhuǎn)錄因子的活化，這些轉(zhuǎn)錄因子中的一些參與細(xì)胞生長和增生。
SAPK途徑對遺傳毒性物質(zhì)如紫外輻射和各種癌癥治療方式發(fā)生響應(yīng)，從而被活化(見，例如，Derijard等人，Cell 761025-1037(1994)；Adler等人，J.Biol.Chem.27026071-26077(1995)；van Dam等人，EMBO J.141798-1811(1995)；Kharabanda等人，Proc Natl.Acad.Sci.，USA 936898-6901(1996))。SAPK(JNK)在絲氨酸殘基63和73上將c-jun磷酸化(Smeal等人，Nature 354494-496(1991))。依次地，從SAPK途徑中c-jun活化的反方向來看，SAPK通過被SAPK激酶(SAPKK；JNKK)的磷酸化而激活，而SAPK激酶本身又通過SAPKK激酶(SAPKKK；JNKKK；也被稱為MEKK1并且在這里被稱為“MEKK1；”GenBank登記號U29671，其在這里被引入作為參考；還可參見，US專利5,405,941，其在這里被引入作為參考)的磷酸化作用被激活。在MEKK1的活化之前還有一些其它的步驟(Liu等人，Cell 87565-576(1996))，并且如下面所討論的那樣，MEKK1也可作為第二種途徑的分支點。
已經(jīng)對許多SAPK′s進(jìn)行了描述，包括SAPK1(JNK；SAPK1α1；GenBank登記號226318；還可參見US專利5,534,426，其在這里被引入作為參考)、SAPK2(SAPK2α1；U34821)和SAPK3(SAPK3α1；U34820)、以及相關(guān)的同工酶，SAPK1α2(U34822)、SAPK1β1(U35004)、SAPK1β2(U35005)、SAPK2β1(U35002)、SAPK2β2(U35003)和SAPK3α2(U34819)進(jìn)行了描述(各文獻(xiàn)在這里被引入作為參考)(見Gupta等人，EMBO J.152760-2770(1996)；還可參見Cuenda等人，EMBO J.16295-305(1997))。細(xì)胞中一種或多種SAPK′s的活化與應(yīng)激后DNA修復(fù)和細(xì)胞存活中涉及的各種基因表達(dá)有關(guān)，所述的基因包括編碼c-jun的基因(Chu等人，Mol.Endocrrinol.859(1994))、p21(Waf1/Cip1)(El-Deiry等人，Cancer Res.552910(1995))、ATF2、ATF3(Gately等人，Brit.J.Cancer701102(1994))、PCNA(Huang等人，Mol.Cell.Biol.144233(1994))、細(xì)胞周期蛋白-A、細(xì)胞周期蛋白-D1(Herbert等人，Oncogene 91295(1994))、細(xì)胞周期蛋白-G和GADD153(Luethy and Holbrook，Cancer Res.541902S(1994)；Gately等人，同上，1994)。
因此，抑制這里所公開的SAPK途徑的組合物可用于抑制癌細(xì)胞中的增生、生長或DNA修復(fù)，從而增加了包含該類損害的癌細(xì)胞死亡的可能性。
p38(或P38)(以及CSBP或RK)是絲氨酸/蘇氨酸促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白激酶(MAPK)，已經(jīng)表明其調(diào)節(jié)致炎細(xì)胞因子。p38最初被認(rèn)定為是在用脂多糖(LPS)處理后在小鼠單核細(xì)胞中變成被磷酸化的酪氨酸的激酶。Saklatvala J.，等人，Cell，781039-1049(1994)首先確定了p38和細(xì)胞對細(xì)胞因子產(chǎn)生響應(yīng)之間的聯(lián)系，其表明IL-1激活了導(dǎo)致小熱休克蛋白——Hsp27的磷酸化作用的蛋白激酶級聯(lián)，其可能是通過促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白活化的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)來進(jìn)行激活的。對得自精制激酶的肽序列進(jìn)行的分析表明其與小鼠單核細(xì)胞中LPS活化的p38MAPK有關(guān)，Han，J.，等人，Science，265808-811(1994)。同時，還表明p38MAPK本身被對各種細(xì)胞應(yīng)激有響應(yīng)的上游激酶激活，所述的細(xì)胞應(yīng)激包括暴露于UV輻射和滲透壓休克，并且直接磷酸化Hsp27的激酶在特性上被確定為MAPKAP激酶-2，Rouse，J.，等人，Cell，781027-1037(1994)。隨后，SmithKline Beecham的工作人員證實p38MAPK是一系列抑制LPS-激發(fā)的人單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF的吡啶基咪唑化合物的分子靶點，Lee，J.，等人，Nature，，372739-746。這是一項重要發(fā)現(xiàn)并且使得研制出了許多選擇性的p38MAPK抑制劑并且說明了其在細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。
現(xiàn)在已知p38MAPK的許多形式((α、β、γ、δ)(其各自被不同的基因所編碼)構(gòu)成了在細(xì)胞對多種刺激發(fā)生的響應(yīng)中所涉及的激酶級聯(lián)的一部分，所述的刺激包括滲透應(yīng)激、UV線和細(xì)胞因子介導(dǎo)的事件。認(rèn)為這四種p38亞型調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同方面。它的活化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件級聯(lián)的一部分，所述的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件通過磷酸化下游底物(包括其它激酶和轉(zhuǎn)錄因子)而導(dǎo)致了致炎細(xì)胞因子如TNF-α p38的合成和機能的產(chǎn)生。已經(jīng)表明抑制p38激酶的物質(zhì)阻斷了體內(nèi)外模型中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述的細(xì)胞因子非限制性地包括TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β，Adams，J.L.，等人，Progress in Medicinal Chemistry，381-60(2001)。
已經(jīng)表明當(dāng)在體外用脂多糖(LPS)進(jìn)行刺激時，外周血單核細(xì)胞(PBMC)表達(dá)和分泌致炎細(xì)胞因子。當(dāng)在用LPS進(jìn)行刺激前用p38抑制劑對PBMS進(jìn)行預(yù)處理時，該化合物有效地阻斷了這種作用。Lee，J.C.，等人，Int.J.Immunopharmacol.，10835-843(1988)。p38抑制劑在炎性疾病動物模型中的效力促進(jìn)了對這些抑制劑的作用機理的研究。已經(jīng)在許多使用吡啶基咪唑抑制劑的與炎性響應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞系統(tǒng)中對p38在細(xì)胞對IL-1和TNF的響應(yīng)中的作用進(jìn)行了研究內(nèi)皮細(xì)胞和IL-8，Hashimoto，S.，等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，293370-375(2001)、成纖維細(xì)胞和IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert，R.，等人，EMBO J.，151914-1923(1996)、嗜中性粒細(xì)胞和IL-8 Albanyan，E.A.，等人，Infect.Immun.，682053-2060(2000)、巨噬細(xì)胞和IL-1，Caivano，M.和Cohen，P.，J.Immunol.，1643018-3025(2000)、以及平滑細(xì)胞和RANTES Maruoka，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，161659-668(1999)。許多疾病狀態(tài)的破壞性作用是由致炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生造成的。p38抑制劑調(diào)節(jié)這種過度產(chǎn)生的能力使其是改善疾病的藥物的極佳候選者。因此，p38抑制劑優(yōu)選地用于治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、自身免疫性疾病，和用于治療其它細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。
在發(fā)育過程中，在Braf基因中具有目標(biāo)分布的小鼠死于血管缺陷(Wojnowski，L.等人1997，Nature genetics 16，第293-296頁)。這些小鼠在血管系統(tǒng)形成和血管生成例如血管擴大和分化的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡性死亡增加方面表現(xiàn)出一些缺陷。
為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和探測與其它信號途徑的相互作用，許多科學(xué)工作者已經(jīng)開發(fā)出了一些適宜的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如White等人，致癌基因，2001，20，7064-7072)。為了檢測所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中特定的步驟，可以用干擾化合物來進(jìn)行信號調(diào)節(jié)(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本發(fā)明的化合物還可用作檢查動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)物模型中激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或本申請中所列任何臨床病癥的試劑。
激酶活性的測量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。在文獻(xiàn)中對用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.1996，399，3，第333-8頁)或髓磷脂堿性蛋白探測激酶活性的一般性試驗系統(tǒng)進(jìn)行了充分描述(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，Page14535)。
對于激酶抑制劑的鑒定而言，可以使用各種試驗系統(tǒng)(見例如Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；第259-266頁)。例如，在閃爍迫近分析法(例如Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或高通量篩選平臺(flashplate)分析中，可以測量γATP對底物蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情況下，探測不到信號或者放射性信號降低。此外，同質(zhì)時間分辯熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也可用于這些分析方法(例如Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它以非放射性ELISA為基礎(chǔ)的試驗方法使用特異性磷酸抗體(AB)。磷酸-AB僅結(jié)合磷?；孜?。可以用次級過氧化物酶軛合的抗體來探測這種結(jié)合，例如可以用化學(xué)發(fā)光來進(jìn)行測量(例如Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
WO 02/44156描述了作為Tie-2和/或VEGFR2抑制劑的苯并咪唑衍生物。WO 99/32436描述了作為Raf-激酶抑制劑的被取代的苯基脲衍生物。WO 02/062763和WO 02/085857描述了作為raf激酶抑制劑的喹啉-、異喹啉-和吡啶基或苯基脲衍生物。雜芳基脲在WO 02/85859中被描述為p38激酶抑制劑。WO 00/42012和WO 00/41698分別描述了作為raf激酶抑制劑和p38激酶抑制劑的ω-羧基芳基-二苯基-脲。此外，芳基和雜芳基取代的脲分別在WO 99/32455中被描述為raf激酶抑制劑和在WO99/32110中被描述為p38激酶抑制劑?？梢詮腤O 99/32463和WO99/32111獲知其它一些二苯基脲衍生物。
本發(fā)明提供了通常被描述為二芳基脲衍生物的化合物，包括芳基和/或雜芳基衍生物，該衍生物優(yōu)選是激酶抑制劑并且更優(yōu)選地是一種或多種這里所定義的激酶的抑制劑。所述的抑制劑優(yōu)選用于需要抑制一種或多種激酶途徑的人或者獸醫(yī)用藥物組合物，例如，用于治療由一種或多種激酶介導(dǎo)的腫瘤和/或癌細(xì)胞生長。具體地講，該化合物優(yōu)選用于治療人或動物的實體瘤，例如鼠科動物癌癥，這是因為這些癌癥的進(jìn)程依賴于各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)并且因此對通過干預(yù)一種或多種所述級聯(lián)(即通過抑制一種或多種所述激酶)而進(jìn)行的治療敏感。因此，式I的化合物或其可藥用的鹽可被給藥從而用于治療由一種或多種激酶途徑介導(dǎo)的疾病，尤其是癌癥，優(yōu)選實體瘤，例如，癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、脊髓病癥(例如，髓細(xì)胞性白血病)或腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)、病理學(xué)血管生成和轉(zhuǎn)移性細(xì)胞遷移。所述的化合物還優(yōu)選用于治療補體激活依賴性慢性炎癥(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，726406-6413)以及傳染病、A型流感病毒(Pleschka，S.等人(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽門螺旋桿菌感染(Wessler，S.等人(2002)，F(xiàn)ASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本發(fā)明涉及式I的二芳基脲衍生物， 其中Ar1，Ar2彼此獨立地選自包含5至14個碳原子的不飽和或芳族的環(huán)狀烴和包含2至10個碳原子以及一個或多個，優(yōu)選1至5個獨立地選自N、O和S的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，R4獨立地選自式(X-Ar3)α-(R10)r的殘基，其中Ar3獨立地選自Ar1和/或Ar2所給出的含義，α是0、1或2，R10獨立地選自R8和R9所給出的含義，
r是0、1、2、3、4或5；z是0、1、2、3、4或5，R7是一種通過氮原子被直接結(jié)合到Ar1上的含氮雜環(huán)部分，所述的含氮雜環(huán)部分獨立地選自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5、6或7個環(huán)原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其中所述的環(huán)原子包含1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子，其中所述的不飽和或芳族雜環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het2是包含3至10個碳原子、1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和、不飽和或芳族二環(huán)殘基，其中所述的二環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6個碳原子、1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和單環(huán)殘基，其中所述的單環(huán)殘基被一個或多個選自＝O、＝S、＝N-R14的取代基所取代，并且任選地被一個或多個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R8和R9獨立地選自H、A、包含3至7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13，CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN(CH2)nNCO、Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13，O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各種情況中彼此獨立地選自H和A，R11，R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9，或者位于NR11R12中，R11和R12和其與之結(jié)合的N-原子一起形成一種任選地包含1或2個選自N、O和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元雜環(huán)；其中所述的雜環(huán)殘基任選地被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13，R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr8和(CH2)mHet9，A選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和雜環(huán)基，優(yōu)選地選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar7，Ar8彼此獨立地選自包含5至12個并優(yōu)選地包含5至10個碳原子的芳族烴殘基，其任選地被一個或多個選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het9是飽和、不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其優(yōu)選地包含1至3個雜原子，更優(yōu)選地包含1或2個雜原子，所述的雜原子優(yōu)選地選自N、O和S，更優(yōu)選地選自N和O；其中所述的雜環(huán)殘基任選地被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R15，R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6是一種5-或6-元芳族烴，其任選地被一個或多個選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3的取代基所取代，k、n和m彼此獨立地是0、1、2、3、4或5，X表示鍵或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此獨立地是0、1、2、3、4、5或6，j是1、2、3、4、5或6，Y選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14所給出的含義，R22獨立地選自R11、R12所給出的含義，g是1、2或3，優(yōu)選地是1或2，p是0、1、2、3、4或5，q是0、1、2、3或4，優(yōu)選地是0、1或2，u是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2，且Hal獨立地選自F、Cl、Br和I；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物不是4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，并且優(yōu)選不是其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的化合物中，Het3優(yōu)選不是未被取代和/或被取代的琥珀酰亞胺基。
在本發(fā)明的化合物中，Het3更優(yōu)選地不是未被取代的琥珀酰亞胺基。
在本發(fā)明的化合物中，R7、R8和/或R9優(yōu)選不是未被取代和/或被取代的琥珀酰亞胺基。
在本發(fā)明的化合物中，R7、R8和/或R9優(yōu)選不是未被取代的琥珀酰亞胺基。
在本發(fā)明的化合物中，R7、R8、R9和/或Het9更優(yōu)選地不是未被取代的和/或被取代的琥珀酰亞胺基。
在本發(fā)明的化合物中，R7、R8、R9和/或Het9更優(yōu)選地不是未被取代的琥珀酰亞胺基。
就此而言，術(shù)語琥珀酰亞胺基優(yōu)選指的是琥珀酰亞氨基、2，5-二氧代-吡咯烷基和/或2，5-吡咯烷二酮基，并且更優(yōu)選地是琥珀酰亞氨基、琥珀酰亞胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基。就此而言，術(shù)語琥珀酰亞胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基優(yōu)選被認(rèn)為分別等同于術(shù)語琥珀酰亞胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基。就此而言，術(shù)語琥珀酰亞氨基和琥珀酰亞胺-1-基優(yōu)選被認(rèn)為分別等同于術(shù)語琥珀酰亞胺基和琥珀酰亞胺-1-基。
本文所用的術(shù)語“有效量”指的是將引起例如研究者或臨床醫(yī)師所尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性劑的量。此外，術(shù)語“治療有效量”指的是與沒有接受所述量藥物的相應(yīng)個體相比，導(dǎo)致治療好轉(zhuǎn)、痊愈、預(yù)防或改善疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥發(fā)展速度的任何量。該術(shù)語在其范圍內(nèi)也包括有效地促進(jìn)正常生理機能的量。
這里所用的術(shù)語“烷基”優(yōu)選指的是具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烴，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素或C1-C6全氟代烷基的取代基所取代，允許多次取代。這里所用的“烷基”的實例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基等。
這里所用的術(shù)語“C1-C6烷基”優(yōu)選指的是包含至少1個并且最多6個碳原子的上面所定義的烷基。本發(fā)明中所用的支鏈或直鏈“C1-C6烷基”的實例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、異丁基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和異戊基。
這里所用的術(shù)語“亞烷基”優(yōu)選指的是具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，其任選地被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素和低級全氟代烷基的取代基所取代，允許多次取代。這里所用的“亞烷基”的實例非限制性地包括亞甲基、亞乙基、亞正-丙基、亞正-丁基等。
這里所用的術(shù)語“C1-C6亞烷基”優(yōu)選指的是分別包含至少1個和最多6個碳原子的上面所定義的亞烷基。本發(fā)明所用的“C1-C6亞烷基”的實例非限制性地包括亞甲基、亞乙基和亞正-丙基。
這里所用的術(shù)語“鹵素”或“hal”優(yōu)選指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
這里所用的術(shù)語“C1-C6鹵代烷基”優(yōu)選指的是包含至少1個和最多6個碳原子的具有至少一個鹵素的上面所定義的烷基，鹵素的定義如上所述。本發(fā)明所用支鏈或直鏈“C1-C6鹵代烷基”的實例非限制性地包括獨立地被一個或多個鹵素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正-丁基。
這里所用的術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-C7環(huán)烷基”優(yōu)選指的是含有3-7個碳原子的非芳香環(huán)狀烴環(huán)，其任選地包含一個可通過它進(jìn)行連接的C1-C6烷基連接基。所述C1-C6烷基的定義如上所述?！癈3-C7環(huán)烷基”的實例非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。這里所用的術(shù)語“環(huán)烷基”還優(yōu)選地包括飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其優(yōu)選地選自上面所定義的環(huán)烷基，其中一個或多個碳原子被選自O(shè)、N和S的雜原子代替，其任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選選自烷基、＝O、＝S和被取代或未被取代的亞氨基的取代基所取代。
這里所用的術(shù)語“C3-C7亞環(huán)烷基”優(yōu)選指的是具有3至7個碳原子的非芳族二價脂環(huán)族烴基，其任選地被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、任選地被烷基取代的氨基甲?；⑷芜x地被烷基取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、低級全氟代烷基的取代基所取代，允許多次取代。這里所用的“亞環(huán)烷基”的實例非限制性地包括環(huán)丙基-1，1-二基、環(huán)丙基-1，2-二基、環(huán)丁基-1，2-二基、環(huán)戊基-1，3-二基、環(huán)己基-1，4-二基、環(huán)庚基-1，4-二基或環(huán)辛基-1，5-二基等。
這里所用的術(shù)語“雜環(huán)”或術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選指的是任選地具有一個或多個不飽和度并且任選地包含一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子的3至12-元雜環(huán)，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、任選地被烷基取代的氨基甲?；⑷芜x地被烷基取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素或C1-C6全氟代烷基的取代基所取代，允許多次取代。該類環(huán)可任選地與一個或多個其它“雜環(huán)”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合?！半s環(huán)”部分的實例非限制性地包括四氫呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、四氫噻喃、四氫噻吩等。
這里所用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”優(yōu)選指的是任選地具有一個或多個不飽和度并且任選地包含一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子的3至12-元雜環(huán)二基，其任選地被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、低級全氟代烷基的取代基所取代，允許多次取代。該類環(huán)可任選地與一個或多個苯環(huán)或一個或多個其它“雜環(huán)”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。“亞雜環(huán)基”的實例非限制性地包括四氫呋喃-2，5-二基、嗎啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二烷-2，3-二基、1，3-二烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、嗎啉-2，4-二基等。
這里所用的術(shù)語“芳基”優(yōu)選指的是任選地被取代的苯環(huán)或與一個或多個任選地被取代的苯環(huán)稠合從而形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的任選地被取代的苯環(huán)系統(tǒng)。任選的取代基的實例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺酰基、?；?、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟代烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代?！胺蓟钡膶嵗窍拗菩缘匕ū交?、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基、以及其被取代的衍生物。
這里所用的術(shù)語“亞芳基”優(yōu)選指的是苯環(huán)二基或者與一個或多個任選地被取代的苯環(huán)稠合的苯環(huán)系統(tǒng)二基，其任選地被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；⒀醮?、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺?；?、酰基、芳?；?、雜芳?；?、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟代烷基、雜芳基和芳基的取代基所取代，允許多次取代?！皝喎蓟钡膶嵗窍拗菩缘匕ū?1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
這里所用的術(shù)語“芳烷基”優(yōu)選指的是通過C1-C6烷基連接基進(jìn)行連接的這里所定義的芳基或雜芳基，其中C1-C6烷基的定義如這里所述?！胺纪榛钡膶嵗拗菩缘匕ㄆS基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-異唑基甲基、5-甲基-3-異唑基甲基和2-咪唑基乙基。
這里所用的術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選指的是5至7-元單環(huán)芳環(huán)或者包含兩個該類5至7-元芳族單環(huán)的稠合的二環(huán)芳族環(huán)系。這些雜芳基環(huán)包含一個或多個氮、硫和/或氧雜原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可允許的雜原子取代并且可任選地被高至三個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選地被烷基取代的氨基甲?；⑷芜x地被烷基取代的氨基磺?；Ⅴ；⒎减；?、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟代烷基、雜芳基或芳基的取代基所取代，允許多次取代。這里所用的“雜芳基”的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、以及其被取代的形式。
這里所用的術(shù)語“亞雜芳基”優(yōu)選指的是包含一個或多個氮、氧或硫雜原子的5-至7-元芳環(huán)二基或者多環(huán)雜環(huán)芳環(huán)二基，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是允許的雜芳族取代，其任選地被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選地被烷基取代的氨基甲?；?、任選地被烷基取代的氨基磺?；?、酰基、芳酰基、雜芳?；ⅤＱ趸?、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟代烷基、雜芳基或芳基的取代基所取代，允許多次取代。對于多環(huán)芳族環(huán)系二基而言，該環(huán)中的一個或多個環(huán)可包含一個或多個雜原子。這里所用的“亞雜芳基”的實例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基，1，3，4-二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
這里所用的術(shù)語“烷氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RaO-，其中Ra是上面所定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷氧基”優(yōu)選指的是其中所述的烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的烷氧基。本發(fā)明所用的C1-C6烷氧基的實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
這里所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RaO-，其中Ra是上面所定義的鹵代烷基并且術(shù)語“C1-C6鹵代烷氧基”優(yōu)選指的是其中所述的鹵代烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的鹵代烷氧基。本發(fā)明所用C1-C6鹵代烷氧基的實例非限制性地包括被一個或多個鹵素基團(tuán)取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
這里所用的術(shù)語“芳烷氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RCRBO-，其中RB是烷基且RC是上面所定義的芳基。
這里所用的術(shù)語“芳氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RCO-，其中RC是上面所定義的芳基。
這里所用的術(shù)語“烷硫基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RAS-，其中RA是上面所定義的烷基，術(shù)語“C1-C6烷硫基”優(yōu)選指的是其中所述的烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的烷硫基。
這里所用的術(shù)語“鹵代烷硫基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RDS-，其中RD是上面所定義的鹵代烷基，術(shù)語“C1-C6鹵代烷硫基”優(yōu)選指的是其中所述的烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的鹵代烷硫基。
這里所用的術(shù)語“烷基亞磺?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)RAS(O)-，其中RA是上面所定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷基亞磺?；眱?yōu)選指的是其中烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的烷基亞磺酰基。
這里所用的術(shù)語“烷基磺?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)RASO2-，其中RA是上面所定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷基磺?；眱?yōu)選指的是其中烷基部分包含至少1個和最多6個碳原子的這里所定義的烷基磺酰基。
這里所用的術(shù)語“氧代”優(yōu)選指的是基團(tuán)＝O。
這里所用的術(shù)語“巰基”優(yōu)選指的是基團(tuán)-SH。
這里所用的術(shù)語“羧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)-COOH。
這里所用的術(shù)語“氰基”優(yōu)選指的是基團(tuán)-CN。
這里所用的術(shù)語“氰基烷基”優(yōu)選指的是基團(tuán)-RBCN，其中RB是上面所定義的亞烷基。本發(fā)明所用的“氰基烷基”的實例非限制性地包括氰基甲基、氰基乙基和氰基異丙基。
這里所用的術(shù)語“氨基磺?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)-SO2NH2。
這里所用的術(shù)語“氨基甲?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)-C(O)NH2。
這里所用的術(shù)語“硫基”指的是基團(tuán)-S-。
這里所用的術(shù)語“亞磺?；敝傅氖腔鶊F(tuán)-S(O)-。
這里所用的術(shù)語“磺酰基”指的是基團(tuán)-S(O)2-或-SO2-。
這里所用的術(shù)語“酰基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RFC(O)-，其中RF是這里所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
這里所用的術(shù)語“芳?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)RCC(O)-，其中RC是這里所定義的芳基。
這里所用的術(shù)語“雜芳?；眱?yōu)選指的是基團(tuán)REC(O)-，其中RE是這里所定義的雜芳基。
這里所用的術(shù)語“烷氧基羰基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RAOC(O)-，其中RA是這里所定義的烷基。
這里所用的術(shù)語“酰氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RFC(O)O-，其中RF是這里所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
這里所用的術(shù)語“芳酰氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)RCC(O)O-，其中RC是這里所定義的芳基。
這里所用的術(shù)語“雜芳酰氧基”優(yōu)選指的是基團(tuán)REC(O)O-，其中RE是這里所定義的雜芳基。
這里所用的術(shù)語“羰基”或“羰基部分”優(yōu)選指的是基團(tuán)C＝O。
這里所用的術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羰基部分”優(yōu)選指的是基團(tuán)C＝S。
這里所用的術(shù)語“氨基”、“氨基基團(tuán)”或“氨基部分”優(yōu)選指的是基團(tuán)NRGRG′，其中RG和RG′優(yōu)選彼此獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳?；?。如果RG和RG′都是氫的話，NRGRG′也被稱為“未被取代的氨基部分”或“未被取代的氨基基團(tuán)”。如果RG和/或RG′不是氫，則NRGRG′也被稱為“被取代的氨基部分”或“被取代的氨基基團(tuán)”。
這里所用的術(shù)語“亞氨基”或“亞氨基部分”優(yōu)選指的是基團(tuán)C＝NRG，其中RG優(yōu)選選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳?；Ｈ绻鸕G是氫，則C＝NRG也被稱為“未被取代的亞氨基部分”。如果RG是除氫之外的殘基，則C＝NRG也被稱為“被取代的亞氨基部分”。
這里所用的術(shù)語“不飽和的”優(yōu)選指的是烯不飽和度。
如在現(xiàn)有技術(shù)中常用的那樣，這里所用的術(shù)語“基團(tuán)”、“殘基”和“基”通常彼此為同義詞。
這里所用的術(shù)語“任選地”指的是隨后所述的事件可以發(fā)生或者不發(fā)生，并且既包括發(fā)生的情況，也包括不發(fā)生的情況。
這里所用的術(shù)語″具有生理功能的衍生物″優(yōu)選是指本發(fā)明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯或酰胺，當(dāng)給予哺乳動物時，它能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物。該類衍生物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是清楚的，不需要過多的試驗，并可參考Burger的MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷Principles and Practice，將其引入本文以便參考文中教導(dǎo)的具有生理功能的衍生物。本發(fā)明具有生理功能的衍生物或可藥用的衍生物的另外一些優(yōu)選的實例有本發(fā)明化合物的前體藥物和/或進(jìn)行了標(biāo)記的衍生物。本發(fā)明化合物適宜的前體藥物和進(jìn)行了標(biāo)記的衍生物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法獲得。
這里所用的術(shù)語“溶劑化物”優(yōu)選是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中為式I化合物或其鹽或其具有生理功能的衍生物)和溶劑形成的各種化學(xué)計量的復(fù)合物。在本發(fā)明中，所述溶劑不能干擾所述溶質(zhì)的生物學(xué)活性。適宜溶劑的非限制性地包括水、甲醇、乙醇和乙酸。所述的溶劑優(yōu)選可藥用的溶劑。適宜的可藥用溶劑的實例非限制性地包括水、乙醇和乙酸。所用的溶劑最優(yōu)選地為水。
這里所用的術(shù)語“被取代的”優(yōu)選是指用指定的一個或多個取代基取代，除非特別說明，否則允許多次取代。
這里所述的某些化合物可含有一個或多個手性原子或者可能存在兩種或多種立體異構(gòu)體，它們通常是對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物包括立體異構(gòu)體混合物，特別是對映異構(gòu)體混合物，以及純立體異構(gòu)體，特別是純對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體富集的混合物，特別是對映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明范圍內(nèi)也包括由上述式I表示的化合物的各個異構(gòu)體及其全部或部分平衡的混合物。本發(fā)明也包括由上式表示的化合物的各個異構(gòu)體與其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。還應(yīng)當(dāng)清楚的是，式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體混合物都包含在式(I)化合物中并且優(yōu)選包含在其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式和子結(jié)構(gòu)式范圍內(nèi)。
所得到的外消旋物可以通過已知的機械和化學(xué)方法拆分為異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體優(yōu)選通過由外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)形成。適宜的拆分劑的實例為光學(xué)活性酸，如D和L型酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖帷⒈馓宜帷⑻O果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。也優(yōu)選通過填充光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲?；交?甘氨酸)的柱子進(jìn)行對映異構(gòu)體拆分；適宜洗脫劑的實例為己烷/異丙醇/乙腈混合物。
非對映異構(gòu)體的拆分也可以通過例如標(biāo)準(zhǔn)純化方法如色譜法或分級結(jié)晶進(jìn)行。
當(dāng)然，也可以通過使用已經(jīng)具有光學(xué)活性的起始物按照上述方法獲得具有光學(xué)活性的式I的化合物。
除非特別說明，否則應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及式I的化合物時優(yōu)選地包括式I′、I′、I″、I和/或I″″的化合物。除非特別說明，否則應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及式I、I′、I″、I和I″″的化合物時優(yōu)選地包括其相應(yīng)的子結(jié)構(gòu)式，例如子結(jié)構(gòu)式I.1至I.20并且優(yōu)選地包括子結(jié)構(gòu)式Ia至Iz。還應(yīng)當(dāng)清楚地是，盡管下列實施方案(包括應(yīng)用和組合物)是針對式I進(jìn)行陳述的，但其優(yōu)選也適用于式I′、I″、I和/或I″″和/或子結(jié)構(gòu)式I.1至I.20并且優(yōu)選地還適用于式Ia至Iz。
除非特別說明，否則應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及式I的化合物時還優(yōu)選地包括式I″的化合物。除非特別說明，否則應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及式I、I′、I″、I、I″″和/或I″的化合物時優(yōu)選地包括其相應(yīng)的子結(jié)構(gòu)式，例如子結(jié)構(gòu)式I.1至I.20并且優(yōu)選地包括子結(jié)構(gòu)式Ia至Iz、Iaa至Iss和/或Itt至Iww中的一種或多種。還應(yīng)當(dāng)清楚地是，盡管下列實施方案(包括應(yīng)用和組合物)是針對式I進(jìn)行陳述的，但其優(yōu)選也適用于式I′、I″、I、I″″和/或I″″；還優(yōu)選地適用于子結(jié)構(gòu)式I.1至I.20；并且還優(yōu)選地適用于子結(jié)構(gòu)式Ia至Iz、Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
更優(yōu)選的是其中Ar1獨立地選自包含5至12個，優(yōu)選6至10個并且尤其是6個碳原子的芳族烴和包含3至8個并且尤其是4至6個碳原子和1、2或3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自N、O和S并且尤其是選自N和O的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，Ar2獨立地選自包含5至12個，優(yōu)選6至10個并且尤其是6個碳原子的芳族烴和包含2至8個，尤其是3至6個并且尤其是4或5個碳原子和1、2或3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自N、O和S并且尤其是選自N和O的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，R4獨立地選自式(Ar3)α-(R10)r的殘基，其中Ar3獨立地選自Ar1和/或Ar2所給出的含義，并且更優(yōu)選地獨立地選自未被取代或被取代，優(yōu)選被取代的包含5至14個，優(yōu)選6至10個碳原子的不飽和或芳族的環(huán)狀烴；和未被取代或被取代，優(yōu)選被取代的包含2至10個碳原子和一個和多個，優(yōu)選1至4個，更優(yōu)選1、2和3個獨立地選自N、O和S并且更優(yōu)選地選自N和O的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，α是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，并且尤其是1，R10獨立地選自R8和R9所給出的含義，并且更優(yōu)選地選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12和/或選自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各種情況中彼此獨立地選自H和A；r是0、1、2、3、4或5，更優(yōu)選地是0、1、2或3，并且尤其是1、2或3，z是0、1、2、3、4或5，優(yōu)選地是0、1、2、3、4或5，更優(yōu)選地是0、1、2或3，更優(yōu)選地是1、2或3，并且尤其是1，R7是通過氮原子被直接結(jié)合到Ar1上的含氮雜環(huán)部分，所述的含氮雜環(huán)部分獨立地選自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5或6個環(huán)原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，所述的環(huán)原子包含1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子，優(yōu)選地不包含另外的雜原子，其中所述的不飽和或芳族雜環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，更優(yōu)選地選自＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代；
Het2是包含4至9個，更優(yōu)選5至8個碳原子、1至4個氮原子和任選地包含1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和、不飽和或芳族的二環(huán)殘基，其中所述的二環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個，優(yōu)選1至6個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6個，優(yōu)選3至5個碳原子、1至4個氮原子并任選地包含1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和單環(huán)殘基，其中所述的單環(huán)殘基被一個或多個，優(yōu)選1或2個選自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，并且任選地被一個或多個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代，R8和R9獨立地選自H、A、包含3至7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，和/或選自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5和R6的定義如上/下文所述，并且其中n和/或k獨立地是0、1、2、3或4，優(yōu)選地是0、1、2或3，并且更優(yōu)選地是0或2；X表示鍵或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此獨立地是0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地是0、1、2或3，j是1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地是1、2、3或4，q是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，g是1或2，優(yōu)選地是1，且p是1、2或3，優(yōu)選地是1或2；的式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
式I的化合物更優(yōu)選地是式I′的化合物，
其中Ar1、R7、g、R8、p、Y、R9、q、Ar3、X、R10和r的定義如上/下文所述，并且優(yōu)選地其中X是鍵或選自CR11R12、(CR11R12)j、O、S、N-R15、(CHHal)j、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)，并且尤其是其中X是鍵或選自CR11R12、O、S、N-R15、(CHHal)j、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)且j優(yōu)選地是1或2。
式I的化合物更優(yōu)選地是式I″的化合物， 并且尤其是式I的化合物， 其中Ar1、R7、g、R8、p、Y、R9、q、Ar3、X、R10和r的定義如上/下文所述，并且其中E、G、M、Q和U彼此獨立地選自碳原子和氮原子，條件是在各包含E、G、M、Q和U的6-元環(huán)中，E、G、M、Q和U中的一個或多個是碳原子，并且另一個條件是X并且優(yōu)選地取代基(R7)g和(R8)p分別被結(jié)合到碳原子上。更優(yōu)選地，在包含E、G、M、Q和U的6-元環(huán)的情況中，其可以被R7取代一次或多次，U是CR7，其中R7的定義如上/下文所述。
因此，尤其優(yōu)選的式I的化合物是式I″″的化合物，
其中各殘基R7獨立地選自上/下文中所給出的含義。在該式中，g優(yōu)選地是1或2并且尤其是1。
因此，其它優(yōu)選的式I的化合物是式I″的化合物， 其中各殘基R7獨立地選自上/下文中所給出的含義。在該式中，g優(yōu)選地是1或2并且尤其是1。
E、G、M、Q和U優(yōu)選地與E和U與之結(jié)合的碳原子一起組成一種二價6-元芳族或包含氮的雜芳族環(huán)。E、G、M、Q和U中的一個或多個，更優(yōu)選地是E、G、M、Q和U中的兩個或多個并且尤其是E、G、M、Q和U中的三個或多個是碳原子。尤其優(yōu)選地是，E、G、M、Q和U中沒有一個是或者只有一個是氮原子。尤其優(yōu)選地是，E、G、M、Q和U與E和U與之結(jié)合的碳原子一起組成一種6-元芳族或包含氮的雜芳族環(huán)，其選自亞苯基、亞吡啶基和亞嘧啶基，其中X優(yōu)選地與碳原子結(jié)合。取代基R9優(yōu)選地與碳原子結(jié)合。
在式I的化合物中，術(shù)語烷基優(yōu)選指的是直鏈或支鏈烷基殘基，優(yōu)選指的是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，優(yōu)選1、2、3、4、5或6，更優(yōu)選1、2、3或4個并且尤其是1或2個碳原子的直鏈烷基殘基或者包含3、4、5、6、7、8、9或10，優(yōu)選3、4、5或6，更優(yōu)選3或4個碳原子的支鏈烷基殘基。所述的烷基殘基可任選地被取代，尤其是被一個或多個鹵素原子所取代，例如高至全鹵代的烷基、被一個或多個羥基或者被一個或多個氨基所取代，其都可任選地被烷基所取代。如果烷基殘基被鹵素取代，則根據(jù)該烷基殘基的碳原子數(shù)，其通常包含1、2、3、4或5個鹵素原子。例如，甲基可包括1、2或3個鹵素原子，乙基(包含2個碳原子的烷基殘基)可包括1、2、3、4或5個鹵素原子。如果烷基殘基被羥基取代，則其通常包含一個或兩個，優(yōu)選一個羥基。如果該羥基被烷基取代，則該烷基取代基優(yōu)選地包含1至4個碳原子并且優(yōu)選地未被取代或者被鹵素取代并且更優(yōu)選地未被取代。如果烷基殘基被氨基取代，則其通常包含一個或兩個，優(yōu)選一個氨基。如果該氨基被烷基取代，則該烷基取代基優(yōu)選地包含1至4個碳原子并且優(yōu)選地未被取代或者被鹵素取代并且更優(yōu)選地未被取代。根據(jù)式I的化合物，烷基優(yōu)選地選自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、異丙基、叔-丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，還優(yōu)選地選自2-丁基、正-戊基、新-戊基(nentyl)、異戊基、己基和正-癸基，更優(yōu)選地選自甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔-丁基。
在式I的化合物中，鏈烯基優(yōu)選地選自烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲-丁烯基，還優(yōu)選地是4-戊烯基、異戊烯基和5-己烯基。
在式I的化合物中，亞烷基優(yōu)選地是直鏈的并且更優(yōu)選地是亞甲基或亞乙基，還優(yōu)選地是亞丙基或亞丁基。
在式I的化合物中，亞烷基環(huán)烷基優(yōu)選地具有5至10個碳原子并且優(yōu)選地是亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，還優(yōu)選地是亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，或者還可以是亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)戊基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
在式I的化合物中，術(shù)語“烷氧基”優(yōu)選包括式O-烷基的基團(tuán)，其中烷基是上面所定義的烷基。烷氧基更優(yōu)選地選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基以及其被鹵化，尤其是全鹵化的衍生物。優(yōu)選的全鹵化衍生物選自O(shè)-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式I的化合物中，術(shù)語“烷氧基烷基”優(yōu)選地包括式CuH2u+1-O-(CH2)v的支鏈和直鏈殘基，更優(yōu)選地是直鏈殘基，其中u和v彼此獨立地是1至6。尤其優(yōu)選地是u＝1且v是1至4。
在式I的化合物中，術(shù)語“烷氧基烷基”包括其中一個或多個氫原子被鹵素取代的上面所定義的烷氧基烷基，例如高至全鹵代的烷氧基烷基。
在式I的化合物中，環(huán)烷基優(yōu)選地具有3-7個碳原子并且優(yōu)選地是環(huán)丙基或環(huán)丁基，還優(yōu)選地是環(huán)戊基或環(huán)己基，還優(yōu)選地是環(huán)庚基，特別優(yōu)選地是環(huán)戊基。這里所用的術(shù)語“環(huán)烷基”還包括其中一個或兩個碳原子被選自O(shè)、NH、NA和S的雜原子取代的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中A的定義如上/下文所述。這里所定義的環(huán)烷基殘基可任選地被取代，所述的取代基優(yōu)選地選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal。
在式I的化合物中，Ar6至Ar8優(yōu)選地獨立地選自苯基、萘基和聯(lián)苯基，其任選地被一個或多個選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代。
在式I的化合物中，Het9優(yōu)選地是任選地被取代的芳族雜環(huán)殘基并且更優(yōu)選地是任選地被取代的飽和雜環(huán)殘基。在被取代的飽和雜環(huán)殘基中，所述的取代基優(yōu)選地選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal。Het9更優(yōu)選地選自1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基(piperazyl)、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡唑烷基1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。上面所定義的Het9還優(yōu)選地任選地被一個或多個優(yōu)選地選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal的取代基所取代。Het9更優(yōu)選地未被取代或者被＝O取代一次或兩次。
在式I的化合物中，飽和的雜環(huán)基優(yōu)選地是被取代或未被取代的飽和雜環(huán)殘基，更優(yōu)選地是未被取代的飽和雜環(huán)殘基，優(yōu)選地選自上面Het9的定義中所給出的飽和基團(tuán)。上面所定義的飽和雜環(huán)基還任選地被一個或多個優(yōu)選地選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal的取代基所取代。更優(yōu)選地，飽和雜環(huán)基未被取代或者被＝O取代一次或兩次。
在式I的化合物中，包含6至14個碳原子的芳族烴和包含3至10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基優(yōu)選地選自這里芳基、雜芳基和/或Het9所給出的定義。雜芳基更優(yōu)選地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基并且更優(yōu)選地是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更優(yōu)選指的是任選地被取代的苯環(huán)或者與一個或多個任選地被取代的苯環(huán)稠合從而形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的任選地被取代的苯環(huán)系統(tǒng)。芳基更優(yōu)選地選自苯基、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基。
在式I的化合物中，Ar1優(yōu)選地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，并且尤其是選自苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基和唑基。Ar1尤其優(yōu)選地是苯基或吡啶基。在式I的化合物中，Ar1還優(yōu)選地選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar2優(yōu)選地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選地選自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其優(yōu)選地選自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar2優(yōu)選地還選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar3優(yōu)選地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基、以及其碳稠合的(anelated)和雜稠合的(hetero anelated)的衍生物，更優(yōu)選地選自苯基、吡啶基和嘧啶基、以及其碳稠合的和雜稠合的衍生物，并且尤其優(yōu)選地選自苯基和吡啶基、以及其碳稠合的和雜稠合的衍生物。就這一方面而言，其碳稠合的衍生物指的是被增環(huán)的或稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中如上面所給出的不飽和或芳族的碳環(huán)或雜環(huán)部分與不飽和或芳族碳環(huán)，優(yōu)選5-或6-元不飽和或芳族碳環(huán)稠合到一起，例如環(huán)戊二烯基-稠合的衍生物和苯并稠合的衍生物，以及所述環(huán)戊二烯基-稠合的和苯并稠合的衍生物的二氫-和四氫-衍生物。在式I的化合物中，Ar3還優(yōu)選地選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar3更優(yōu)選地是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選地選自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其優(yōu)選地選自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar3還優(yōu)選地選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar7優(yōu)選地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選地選自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其優(yōu)選地選自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar7還優(yōu)選地選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar8優(yōu)選地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選地選自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其優(yōu)選地選自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar8還優(yōu)選地選自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
如果R5和/或R6是A，則A在各種情況中優(yōu)選地彼此獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和的雜環(huán)基，更優(yōu)選地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，并且尤其是烷基。
一個殘基中h和i的和優(yōu)選地大于0。
一個殘基中n和k的和優(yōu)選地大于0。
在R7中，Het1優(yōu)選地是包含5至6個環(huán)原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其包含1至4個氮原子并且任選地包含1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子，優(yōu)選地不包含另外的雜原子。
如果Het1是未被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，則其優(yōu)選地選自包含1至4個氮原子并且優(yōu)選地不包含其它雜原子的5-元不飽和或芳族雜環(huán)殘基，并且更優(yōu)選地選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，并且更優(yōu)選地選自咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，并且尤其是選自咪唑基、吡唑基和三唑基。如果Het1是未被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，則其更優(yōu)選地選自 其中E、G、Q和U彼此獨立地選自氮原子和碳原子并且尤其是選自N和CH，條件是E、G、Q和U中的一個或多個不是氮原子并且尤其是不是N。
如果Het1是未被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，則其更優(yōu)選地選自 如果Het1是被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，則其優(yōu)選地選自包含一個或多個，優(yōu)選1至4個選自＝O、＝S和＝N-R14、和/或選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的包含1至4個氮原子并且優(yōu)選地不包含其它雜原子的5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán)殘基。
如果Het1是被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，則其更優(yōu)選地選自下面所給出的a)、a1)、b)、b1)、b2)、b3)、c)、c1)和d) 其中E、G、Q和U彼此獨立地選自氮原子和碳原子并且尤其是選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、Q和U中的一個或多個不是氮原子并且尤其不是N，并且另一個條件是殘基R30和/或R31中的一個或多個不是H， 其中R31、R32和R33獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是殘基R31、R32和R33中的一個或多個不是H； 其中E和G彼此獨立地選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，并且其中Q和U彼此獨立地選自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述并且R30、R31和R32獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、Q和U中的一個或多個不是氮原子，并且另一個條件是殘基R30、R31和R32中的一個或多個不是H，
其中在b1)、b2)和b3)中，取代基R34、R35、R36、R37、R38和R39獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是殘基R34、R35、R36、R37、R38和R39中的一個或多個不是H，并且Y′獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述；
其中E、G、M和Q彼此獨立地選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，U選自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述且R30、R31和R32獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、M、Q和U中的一個或多個并且優(yōu)選地E、G、M、Q和U中的兩個或多個不是氮原子，并且另一個條件是殘基R30、R31和R32中的個或多個不是H， 其中在c1)中，取代基R34、R35和R36獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是殘基R34、R35和R36中的一個或多個不是H，并且Y′獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述； 其中E和G彼此獨立地選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，M、Q和U彼此獨立地選自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述并且R30、R31和R32獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、M、Q和U中的一個或多個并且優(yōu)選地E、G、M、Q和U中的兩個或多個不是氮原子，并且另一個條件是殘基R30、R31和R32中的一個或多個不是H。
在R7中，Het2優(yōu)選地是包含4至10并且優(yōu)選5至9個碳原子、1至4并且優(yōu)選1至3個氮原子并且優(yōu)選地不包含其它雜原子的飽和、不飽和或芳族二環(huán)殘基，其包含一個或多個，優(yōu)選1至4個彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14、和/或選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基。飽和的二環(huán)殘基優(yōu)選地選自二環(huán)[3.1.0]己烷、二環(huán)[3.2.0]庚烷、二環(huán)[4.1.0]庚烷、二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷和二環(huán)[4.4.0]癸烷的未被取代的和被取代的單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-和四氮雜-衍生物。不飽和或芳族二環(huán)殘基優(yōu)選地選自二環(huán)[3.1.0]己烯、二環(huán)[3.2.0]庚烯、二環(huán)[4.1.0]庚烯、二環(huán)[3.3.0]辛烯、二環(huán)[4.3.0]壬烯和二環(huán)[4.4.0]癸烯、二環(huán)[3.2.0]庚二烯、二環(huán)[4.1.0]庚二烯、二環(huán)[3.3.0]辛二烯、二環(huán)[4.3.0]壬二烯和二環(huán)[4.4.0]癸二烯、二環(huán)[4.3.0]壬三烯和二環(huán)[4.4.0]癸三烯和二環(huán)[4.4.0]癸四烯的未被取代的和被取代的單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-和四氮雜-衍生物。不飽和或芳族二環(huán)殘基更優(yōu)選地選自未被取代的和被取代的喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基，以及其二氫-、四氫-、六氫-和八氫-衍生物；吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基，以及其二氫-、四氫-和六氫-衍生物；以及其氧代-和二氧代-衍生物。氮雜二環(huán)[4.3.0]壬三烯的二氧代-衍生物或二氫-異吲哚的二氧代-衍生物的優(yōu)選實例是鄰苯二甲酰亞氨基殘基。
如果Het2是飽和或不飽和的二環(huán)殘基，則其還優(yōu)選地選自二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[2.2.2]辛烯和二環(huán)[2.2.2]辛二烯的未被取代的和被取代的單氮雜-、二氮雜-和三氮雜-衍生物，其包含一個或多個，優(yōu)選1至4個彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14、和/或選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基。上述二環(huán)[2.2.2]辛烷的未被取代的衍生物的優(yōu)選實例是3-氧代-2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基殘基。
Het2更優(yōu)選地選自
其中E、G、M、Q、U和U′彼此獨立地選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，T和T′選自NR30、CR31R32，Y′彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述且R30、R31和R32和/或R34、R35、R36、R37和R38獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、M、Q、U、U′、T和T′中的一個或多個、兩個或多個并且尤其是3個或多個不是氮原子，并且另一個條件是該殘基Het2包含不超過4個，并且優(yōu)選不超過3個氮原子。Het2更優(yōu)選地一共包含1、2或3個并且尤其是1或2個氮原子。
Het2更優(yōu)選地選自
其中E、G、M、Q、U和U′彼此獨立地選自N和CR30，其中R30獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，T和T′選自NR30、CR31R32，Y′彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述并且R30、R31和R32和/或R34、R35、R36和R37獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G、M、Q、U、U′、T和T′中的一個或多個、兩個或多個并且尤其是3個或多個不是氮原子，并且另一個條件是該殘基Het2包含不超過4個并且尤其是不超過3個氮原子。Het2更優(yōu)選地一共包含1、2或3個并且尤其是1或2氮原子。
在R7中，Het3優(yōu)選地是包含1至3個并且優(yōu)選1或2個氮原子并且任選地包含1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元飽和單環(huán)殘基，其被一個或兩個，優(yōu)選兩個選自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代。Het3任選地包含1至6個，優(yōu)選1至4個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A和Hal的另外的取代基。
Het3更優(yōu)選地選自 其中E、G和Q彼此獨立地選自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，Y′彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述，且R34、R35、R36、R37、R38和R39獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E、G和Q中一個或多個，優(yōu)選兩或多個不是氮原子，并且另一個條件是與e)、e1)和e2)相對應(yīng)的殘基Het3包含不超過4個并且優(yōu)選包含不超過3個氮原子。與e)、e1)和e2)相對應(yīng)的Het3更優(yōu)選地一共包含1、2或3個并且尤其是1或2氮原子。
Het3更優(yōu)選地選自 尤其是 尤其是 其中E和G彼此獨立地選自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，Y′彼此獨立地選自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定義如上/下文所述，且R34、R35、R36和R37獨立地選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，條件是E和G中的一個或多個不是氮原子；并且另一個條件是與f)、f1)和f2)相對應(yīng)的殘基Het3包含不超過4個并且優(yōu)選不超過3個氮原子。與e)、e1)和e2)相對應(yīng)的Het3更優(yōu)選地一共包含1、2或3個并且尤其是1或2個氮原子。
與e)、e1)和e2)相對應(yīng)的殘基Het3優(yōu)選地包含不超過4個并且優(yōu)選不超過3個氮原子。與e)、e1)和e2)相對應(yīng)的Het3更優(yōu)選地一共包含1、2或3個并且尤其是1或2個氮原子。
與f)、f1)和f2)相對應(yīng)的殘基Het3優(yōu)選地包含不超過3個并且優(yōu)選不超過2個氮原子。與f)、f1)和f2)相對應(yīng)的Het3更優(yōu)選地一共包含1或2個并且尤其是1個氮原子。
Het1尤其優(yōu)選地選自
和/或其包含1至4個，優(yōu)選1至3個并且尤其是1或2個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het2尤其優(yōu)選地選自 和/或其包含1至4個，優(yōu)選1至3個并且尤其是1或2個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het2更優(yōu)選地選自 和/或其包含1至4個，優(yōu)選1至3個并且尤其是1或2個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het3尤其優(yōu)選地選自
和/或其包含1至4個，優(yōu)選1至3個并且尤其是1或2個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het3尤其優(yōu)選地選自 和/或其包含1至4個，優(yōu)選1至3個并且尤其是1或2個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，X-Ar3優(yōu)選地是選自 并且更優(yōu)選地選自
其中X、R10和r的定義如上/下文所述；E選自N和CR30，其中R30的定義如上/下文所述并且尤其是H或A；G選自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32的定義如上/下文所述；并且R40、R41、R42、R43、R44和R45彼此獨立地選自R8、R9和R10所給出的含義。更優(yōu)選地，X是鍵或O；R10是H或優(yōu)選地選自A、Hal、(CH2)nCONR11R12并且尤其是選自CONR11R12；r是0、1或2，并且尤其是1或2；R40、R41和R43彼此獨立地選自H、A和R13；R10和R42彼此獨立地選自H、R13、A、Hal和(CH2)nCONR11R12并且尤其是選自H、A、CONR11R12、CONHA和CONHMe；R44優(yōu)選地選自(CH2)nNR11R12、NR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12和(CH2)nNR11COOR13并且尤其是選自NR11R12、NR11CONR11R12、NR11COOR13和NR11COOA；R45優(yōu)選地選自A、Hal、(CH2)nNR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11COOR13和NR11R12并且尤其是選自NR11R12、NHA和NH2。
根據(jù)本發(fā)明，X-Ar3優(yōu)選地是選自 并且更優(yōu)選地選自 其中X、R10和r的定義如上/下文所述；E選自N和CR30，其中R30的定義如上/下文所述并且尤其是H或A；G選自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32的定義如上/下文所述；且R40、R41、R42、R43、R44和R45彼此獨立地選自R8、R9和R10所給出的含義。更優(yōu)選地，X是鍵或O；R10是H或優(yōu)選地選自A、Hal、(CH2)nCONR11R12并且尤其是選自CONR11R12；r是0、1或2，并且尤其是1或2；R40；R41和R43彼此獨立地選自H、A和R13；R10和R42彼此獨立地選自H、R13、A、Hal和(CH2)nCONR11R12并且尤其是選自H、A、CONR11R12、CONHA和CONHMe；R44優(yōu)選地選自(CH2)nNR11R12、NR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12和(CH2)nNR11COOR13并且尤其是選自NR11R12、NR11CONR11R12、NR11COOR13和NR11COOA；R45優(yōu)選地選自A、Hal、(CH2)nNR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11COOR13和NR11R12并且尤其是選自NR11R12、NHA和NH2。
(CR5R6)n和/或(CR5R6)k優(yōu)選地是直鏈或支鏈亞烷基優(yōu)選地是直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，其任選地如上/下文所述的那樣被取代并且優(yōu)選地未被取代。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面涉及其中在殘基R8、R9和/或R10中并且尤其是在R10中n是0的式I的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面涉及其中在殘基R8中，n是1、2或3并且尤其是2的式I的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面涉及包含一個或兩個，優(yōu)選一個殘基R7的式I的化合物，其中所述的殘基R7優(yōu)選地與相對于Ar1與其結(jié)合的脲部分而言位于鄰、間或?qū)ξ簧系腁r1結(jié)合。該殘基R7更優(yōu)選地與相對于Ar1與其結(jié)合的脲部分而言位于鄰或?qū)ξ徊⑶矣绕涫青徫簧系腁r1結(jié)合。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面涉及包含與位于對位上的Ar1結(jié)合的一個殘基R7的式I的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面涉及其中X表示一種選自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i的橋連基團(tuán)的式I的化合物。
本發(fā)明特別是涉及其中至少一個所述的基團(tuán)具有上面所給出的優(yōu)選含義之一的式I的化合物。
一些更優(yōu)選的化合物可以用下面的子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)來表示，它們與式I相當(dāng)并且其中沒有更詳細(xì)表示的基團(tuán)的定義如式I中所述，但是其中I.1)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基；I.2)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，且p是1、2或3；I.3)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，且R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.4)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.5)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1；I.6)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，且u是0；I.7)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，且X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S；I.8)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，且
X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；I.9)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；且R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12；I.10)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；且
R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.11)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選地是苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更優(yōu)選地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.12)p是1、2或3，R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.13)R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.14)R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u是0，q是0或1，
X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.15)R8選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q是0或1，X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，
Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.16)q是0或1，X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.17)X是鍵或選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.18)Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10選自包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.19)R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，n是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1；I.20)R10選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選地選自包含1至4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，且r是0、1或2，優(yōu)選地是0或1。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案涉及其中p是1、2或3并且R8獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、全氟代叔-丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙?；?COCH3)、丙?；?COCH2CH3)、丁?；?COCH2CH2CH3)的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。如果p是2或3，則所有的取代基可以相同或不同。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中X選自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中X是鍵，即Ar3直接與Ar2結(jié)合的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中X選自S、CH2的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及其中X是O的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Y選自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及其中Y選自O(shè)、S和NR21的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及其中Y選自O(shè)和S的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及其中Y是O的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3是吡啶基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中r是0或1的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。如果r是1，則R10優(yōu)選地是(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0。在該實施方案中，R11優(yōu)選地選自H和A并且更優(yōu)選地選自H和烷基，R12優(yōu)選地選自H和A并且更優(yōu)選地選自H和烷基。殘基R10尤其優(yōu)選地是氨基甲?；?，更優(yōu)選地是烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；鼉?yōu)選地是甲基氨基甲?；蚨谆被柞；⒁一被柞；蚨一被柞；⑶矣绕鋬?yōu)選地是甲基氨基甲?；?-CONHCH3)。當(dāng)Ar2是吡啶基時，尤其優(yōu)選這種實施方案。當(dāng)Ar2是吡啶基時，R10優(yōu)選地是被結(jié)合到與該吡啶基殘基的氮原子相鄰的位置上，即該吡啶基殘基的2-和/或6-位上。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1是苯基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1是被一個或多個，優(yōu)選一個殘基CF3取代的6-元芳基或雜芳基部分(優(yōu)選在相對于Ar1結(jié)合的脲部分而言的3-和/或5-位上被取代)的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar2是苯基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中q是0，即Ar2或與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)未被取代的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中殘基R8、R9和/或R10的定義不包含H的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。這種實施方案優(yōu)選地不適用于子結(jié)構(gòu)式Ia至Iz并且尤其不適用于子結(jié)構(gòu)式Ia至Iz中R10的定義，這是因為所述子結(jié)構(gòu)式中的定義顯然含有H。其同樣還優(yōu)選地適用于子結(jié)構(gòu)式Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中q是1，即Ar2或與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)被一個取代基，優(yōu)選上面所定義的取代基并且更優(yōu)選地被選自烷基和hal的取代基并且尤其是選自CH3、CH2CH3和hal的取代基所取代的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1選自5-三氟甲基-苯基-、3-三氟甲基-苯基、4-甲基-5-氯-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-三氟甲基-苯基、3-乙?；?苯基、4-乙?；?苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-二-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、鄰-甲苯基(2-甲基-苯基)、間-甲苯基(3-甲基-苯基)、對-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-叔-丁基-苯基和5-叔-丁基-異唑-3-基的式I的化合物并且優(yōu)選地涉及式I.1)至I.20)中一種或多種化合物。還優(yōu)選其中(R8)p-Ar1選自上面所給出的殘基并且包含一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R7并且尤其是一個或兩個，優(yōu)選一個這里所示的優(yōu)選、更優(yōu)選或尤其優(yōu)選的取代基R7的式I、并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1選自5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-甲基-5-氯-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-甲基-苯基，和4-氯-5-三氟甲基-苯基的式I、并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。還更優(yōu)選地涉及其中(R8)p-Ar1選自上面所給出的殘基并且包含一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R7并且尤其是一個或兩個，優(yōu)選一個這里所示的優(yōu)選、更優(yōu)選或尤其優(yōu)選的取代基R7的式I、并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個尤其優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1選自5-三氟甲基-苯基和3-三氟甲基-苯基的式I、并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。還尤其優(yōu)選其中(R8)p-Ar1選自上面所給出的殘基并且包含一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R7并且尤其是一個或兩個，優(yōu)選一個這里所示的優(yōu)選、更優(yōu)選或尤其優(yōu)選的取代基R7的式I、并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物，其中(R8)p-Ar1選自上面所給出的殘基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定義如上所述，但是其包含一個或多個另外的殘基，優(yōu)選地包含一個另外的殘基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。所述的另外的殘基優(yōu)選地選自R7中所給出的含義并且更優(yōu)選地選自
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定義如上所述，但是其包含一個或多個另外的殘基，優(yōu)選地包含一個另外的殘基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。所述的另外的殘基優(yōu)選地選自R7中所給出的含義并且更優(yōu)選地選自 本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定義如上所述，但是其包含一個或多個另外的殘基，優(yōu)選地包含一個另外的殘基的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。所述的另外的殘基優(yōu)選地選自R7中所給出的含義并且更優(yōu)選地選自
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中所述的殘基Ar3-(R10)r選自下式 和/或包含一個或兩個，優(yōu)選一個獨立地選自R10所給出的含義的另外的取代基的上面所示結(jié)構(gòu)的殘基的式I以及其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中所述的殘基(R8)p-Ar1-(R7)g選自下式
和/或包含一個或兩個，優(yōu)選一個獨立地選自R7和/或R8所給出的含義的另外的取代基的上面所示結(jié)構(gòu)的殘基的式I以及其相應(yīng)的子結(jié)構(gòu)式并且優(yōu)選式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中A選自上面與其有關(guān)的段落中所定義的(R8)p-Ar1-(R7)g的含義，且B選自式 和/或
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中A選自上面與其有關(guān)的段落中所定義的(R8)p-Ar1-(R7)g的含義，且B選自式 和/或
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中B選自上面與其相關(guān)的兩個段落中的一種或多種，且A是式(R8)p-Ar1-(R7)g的基團(tuán)，該基團(tuán)優(yōu)選地選自 并且尤其是選自
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中X結(jié)合在直接與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳香族基團(tuán)的對-(p-)或間-(m-)位上的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3是吡啶基殘基并且其中所述的吡啶基殘基在相對于該吡啶基殘基的氮原子而言的3-或4-位上，優(yōu)選4-位上與X結(jié)合的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1包含一個或多個取代基R8并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R8選自SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-嗎啉-4-磺?；氖絀、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3不包含兩個或多個稠合的6-元環(huán)系(即，其不包含兩個或多個彼此稠合的6-元環(huán)系)的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3不包含彼此稠合的6-元和5-元環(huán)系的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3不包含稠合的環(huán)系的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自未被取代或被取代的氨基甲?；糠值氖絀、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。被取代的氨基甲?；糠謨?yōu)選地選自CONHR23或CONR23R24，優(yōu)選CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8所給出的定義，更優(yōu)選地選自烷基(優(yōu)選地是甲基、乙基、丙基和丁基)、(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n的定義如上所述。在這種實施方案中，n優(yōu)選地不是0并且更優(yōu)選地是1至3并且尤其是1或2。R23優(yōu)選的實例選自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自被取代的氨基甲酰基部分的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。被取代的氨基甲?；糠謨?yōu)選地選自CONHR23，其中R23優(yōu)選地是未被取代的C1-C4-烷基并且尤其是甲基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar3包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自被取代的氨基甲?；糠值氖絀、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物。被取代的氨基甲?；糠謨?yōu)選地選自CONHR23，其中R23選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n的定義如上所述。在這種實施方案中，n優(yōu)選地不是0并且更優(yōu)選地是1至3并且尤其是1或2。R23優(yōu)選的實例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中-Ar3-(R10)選自下式的式I、并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)中的一種或多種的化合物
其中R10、R23和R24的定義如上下文所述。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7是3-氧代-2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7是3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7是2-氧代-唑烷-3-基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R9是Hal，優(yōu)選地是F，q的定義如上/下文所述并且優(yōu)選地是1的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中所述的殘基R7不包含OH、NH和/或NH2基團(tuán)的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中所述的殘基R8不包含OH、NH和/或NH2基團(tuán)的式I的化合物以及與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中所述的殘基R9不包含OH、NH和/或NH2基團(tuán)的式I的化合物以及與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(以及與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)或苯基，其分別是Ar2的優(yōu)選含義)在脲部分的鄰位中不包含OH基團(tuán)的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(以及與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)或苯基，其分別是Ar2的優(yōu)選含義)在脲部分的鄰位中不包含-NHSO2-部分的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(和與脲部分結(jié)合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)或苯基，其分別是Ar2的優(yōu)選含義)在脲部分的鄰位中不包含具有可離子化的氫且pKa為10或低于10的部分的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中直接與脲部分相連的兩個芳族基團(tuán)在該脲部分的鄰位都不包含選自O(shè)H、包含-NHSO2-部分的取代基、和包含具有可離子化的氫且pKa為10或低于10的部分的取代基的取代基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7不是被結(jié)合到相對于Ar1所結(jié)合的脲部分而言的鄰位上的2，5-二甲基吡咯-1-基部分的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7、R8、R9和/或Het9不是2，5-二甲基吡咯-1-基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7、R8、R9和/或Het9不是被取代的和/或未被取代的吡咯-1-基部分的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7不是2，5-二甲基吡咯-1-基的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7不是被取代的和/或未被取代的吡咯-1-基部分的式I的化合物并且優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明另一個尤其優(yōu)選的實施方案涉及其中上下文所述的實施方案的一個或多個特征被合并到一種化合物中的式I的化合物，優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式并且更優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或Ia至Iz中的一種或多種的化合物。
本發(fā)明另一個尤其優(yōu)選的實施方案涉及其中上下文所述的實施方案的一個或多個特征被合并到一種化合物中的式I的化合物，優(yōu)選與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式并且更優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)、Iaa至Iss和/或Itt至Iww中的一種或多種的化合物。
因此，本發(fā)明的主題優(yōu)選地是對應(yīng)于式Ia和Ib之一或二者的式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物 其中Ar1、R7、R8、p、g、Y、X、R9、q、Ar3、R10和r的定義如上文所述，并且優(yōu)選地如子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或與其相關(guān)的實施方案中所述。
因此，本發(fā)明的主題尤其是對應(yīng)于式Ic、Id和Ie中一種或多種的優(yōu)選的式I的化合物，
其中R7、g、R8、p、Y、X、R9、q、Ar3和R10的定義如上文所述，R10的定義優(yōu)選地如子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或與其相關(guān)的實施方案中所述；和/或?qū)?yīng)于式If至Iz中一種或多種的式I的化合物，



其中R7、R8、Ar3、Y、X、R9、p、q和R10的定義如上文所述，R10更優(yōu)選地是H或其定義如上/下文所述，并且更優(yōu)選地如子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或與其相關(guān)的實施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此獨立地選自N和CR30并且尤其是選自N和CH；條件是E、G、M和Q中的一個或多個，優(yōu)選兩個或多個，尤其是兩個或三個不是氮原子；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
因此，本發(fā)明的主題尤其是對應(yīng)于式Iaa至Iss中一種或多種的優(yōu)選的式I的化合物


其中R7、R8、Ar3、Y、X、R9、p、q和R10的定義如上文所述，R10更優(yōu)選地是H或者其定義如上/下文所述，并且優(yōu)選地如子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或與其相關(guān)的實施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此獨立地選自N和CR30并且尤其是選自N和CH；條件是E、G、M和Q中一個或多個，優(yōu)選兩個或多個并且尤其是兩個或三個不是氮原子；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
因此，本發(fā)明的主題尤其是對應(yīng)于式Itt至Iww的優(yōu)選的式I的化合物
其中R7、R8、Y、R9、p和q的定義如上文所述，優(yōu)選地如子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和/或與其相關(guān)的實施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此獨立地選自N和CR30并且尤其是選自N和CH；條件是E、G、M和Q中一個或多個，優(yōu)選兩個或多個并且尤其是兩個或三個不是氮原子；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R10是被取代的氨基甲?；糠諧ONHR23或CONR23R24，優(yōu)選地是CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8所給出的定義，更優(yōu)選地選自CH3和(CH2)nNR11R12，其中R11、R12和n的定義如上所述的式I的化合物，并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和Ib、Ie、If、Ig、Ih、In、Io、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy和Iz中的一種或多種的化合物。在這種實施方案中，n優(yōu)選地不是0并且更優(yōu)選地是1至3并且尤其是1或2。R23的優(yōu)選實例選自CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Iaa、Ibb、Icc、和Igg至Iss種的一種或多種。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R7選自[1，2，3]三唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、2-咪唑-1-基、2-吡唑-1-基、苯二酰亞氨基-1-基、琥珀酰亞氨基-1-基、馬來酰亞氨基-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-4-酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、3，3′，4，4′-四甲基-吡咯烷-2，5-二酮-1-基、5-甲基-吡咯烷-2-酮-1-基、5，5′-二甲基-吡咯烷-2-酮-1-基和咪唑烷-2-酮-1-基的式I的化合物，并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和Ia至In、Iy和Iz中的一種或多種的化合物。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Iaa至Igg、Irr和Iss中的一種或多種。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Itt和Ivv中的一種或多種。
本發(fā)明另一個尤其優(yōu)選的實施方案涉及其中R7選自[1，2，3]三唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、2-咪唑-1-基、2-吡唑-1-基、苯二酰亞氨基-1-基、馬來酰亞氨基-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-4-酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、3，3′，4，4′-四甲基-吡咯烷-2，5-二酮-1-基、5-甲基-吡咯烷-2-酮-1-基、5，5′-二甲基-吡咯烷-2-酮-1-基和咪唑烷-2-酮-1-基的式I的化合物，并且優(yōu)選子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和Ia至In、Iy和Iz中的一種或多種的化合物。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Iaa至Igg、Irr和Iss中的一種或多種。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Itt和Ivv中的一種或多種。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中在各種情況中R10獨立地選自H、Hal、A、NR11R12和NH2的子結(jié)構(gòu)式Im、In和Ip的化合物。優(yōu)選地，該實施方案還涉及子結(jié)構(gòu)式Iff、Igg、Iii和Ikk中的一種或多種。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，當(dāng)殘基，例如R8、R9、R10、R14或R23在式I以及其相應(yīng)的子結(jié)構(gòu)式中的一個或多個中被包含兩次或多次時，其在各種情況中彼此獨立地選自各殘基所給出的含義。例如，R11和R12的定義獨立地選自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9。(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以是(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A且R12＝H)和(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H且R12＝A)或(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2m)Het9(如果R11＝A，R12＝H且R12＝(CH2)mHet9)。因此，如果式I的化合物包含一個殘基R8、R9和R10，則例如R8、R9和R10可以都是(CH2)nCOOR13，其中所有的殘基R13是相同的(例如CH2Hal，其中Hal是Cl；則所有的殘基R8、R9和R10是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中Hal是Cl；在R9中Hal是F；在R10中Hal是Br；則所有的殘基R8、R9和R10是不同的)；或者例如R8是(CH2)nCOOR13、R9是NO2且R10是(CH2)nSR11，其中R11和R13可以相同(例如都可以是H或者都可以是A(其是甲基))或不同(例如R11可以是H而R13可以是A(其是甲基))。
如果沒有特別說明，則在提及式I的化合物時還優(yōu)選地包括與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式，尤其是子結(jié)構(gòu)式I.1)至I.20)和Ia至Iz。
如果沒有特別說明，則在提及式I的化合物時還優(yōu)選地包括與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式，尤其是子結(jié)構(gòu)式Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
本發(fā)明的主題尤其是那些其中所述結(jié)構(gòu)式中所提及的至少一個殘基具有上下文所給出的一種優(yōu)選或尤其優(yōu)選的含義的式I的化合物并且還優(yōu)選地涉及與其相關(guān)的子結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物是下面所給出的化合物 4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 4-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
4-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲
1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲； 5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺； 5-氨基-1-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明另一些尤其優(yōu)選的化合物選自下面所給出的化合物 1-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基]-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； (5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；
(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；
4-{3-氟-4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{4-[3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{4-[3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明另一些尤其優(yōu)選的化合物選自下面所給出的化合物
4-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[4-(3-氧代-2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
本發(fā)明另一些優(yōu)選的化合物選自下面所給出的化合物 1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-脲； 4-{4-[3-(4-氯-5-甲基-2-吡咯-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并且更優(yōu)選地為其鹽和/或溶劑化物，并且尤其優(yōu)選地是其生理學(xué)可接受的鹽和/或溶劑化物。
這里用于定義化合物，尤其是本發(fā)明化合物的命名法通常是以IUPAC組織用于化合物并且尤其是有機化合物的規(guī)則為基礎(chǔ)的。
本發(fā)明另一方面涉及制備式I化合物的方法，其特征在于a)將式II的化合物， 其中L1和L2彼此獨立地表示一種離去基團(tuán)，或者一起表示一種離去基團(tuán)，且Y的定義如上/下文所述，與
b)式III的化合物 其中L3和L4彼此獨立地選自H或一種金屬離子，其中R7、R8、g、p和Ar1的定義如上文所述，和c)式IV的化合物， 并且更優(yōu)選式IV′的化合物， 其中L5和L6彼此獨立地選自H或一種金屬離子，R9、q、Ar2、R4和z并且更優(yōu)選地R9、q、Ar2、X、Ar3、R10和r的定義如上文所述，進(jìn)行反應(yīng)，并任選地d)用酸對通過所述反應(yīng)獲得的式I的化合物進(jìn)行分離和/或處理，得到其鹽。
式I的化合物及其制備用起始物可如文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通過現(xiàn)有的已知方法，確切地講，在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以利用本身已知的但本文未詳細(xì)提到的變化形式。
如果需要，起始物也可以通過不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物而現(xiàn)場制備。另一方面，也可以分步進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)這里所述的制備方法以有利的方式進(jìn)行生產(chǎn)或制備。
可以將用于制備這里所述的式I化合物的反應(yīng)描述為胺的羰基化反應(yīng)或者胺與二氧化碳、二硫化碳或其衍生物或類似物進(jìn)行的反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，在式II的化合物中，L1和L2優(yōu)選地彼此獨立地選自適宜的離去基團(tuán)。用于該類反應(yīng)的適宜離去基團(tuán)L1和L2在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如可得自上面所列舉的文獻(xiàn)。L1和L2更優(yōu)選地獨立地選自鹵素、OR25和O-SO2-R25。殘基R25優(yōu)選地選自被取代或未被取代的烷基和被取代或未被取代的芳基，優(yōu)選地選自被取代的烷基和被取代的芳基。就此而言，優(yōu)選的烷基是C1-C4-烷基。就此而言，優(yōu)選的芳基是苯基。對于被取代的烷基而言適宜的取代基優(yōu)選地選自負(fù)電性和/或吸電子基團(tuán)。對于被取代的烷基而言，負(fù)電性和/或吸電子基團(tuán)的實例非限制性地包括鹵素，尤其是Cl和/或F、氰基和硝基。對于被取代的芳基而言，適宜的取代基優(yōu)選地選自烷基，優(yōu)選C1-C4烷基、和負(fù)電性和/或吸電子基團(tuán)。對于被取代的芳基而言，負(fù)電性和/或吸電子基團(tuán)的實例非限制性地包括鹵素，尤其是Cl和/或F、氰基和硝基。如果R25是未被取代的烷基，則其優(yōu)選地是甲基。如果R25是被取代的烷基，則其優(yōu)選地是CF3或CCl3。如果R25是未被取代的芳基，則其優(yōu)選地是苯基。如果R25是被取代的芳基，則其優(yōu)選地選自對-甲苯基-(即p-Me-C6H4)和對-硝基-苯基(即p-O2N-C6H4)。
所述的離去基團(tuán)OR25更優(yōu)選地選自對-甲苯磺酰基-(即p-Me-C6H4-SO3-)、對-硝基-苯酚酯-(即p-O2N-C6H4-O-)基和三氟甲磺酸酯-(即F3C-SO3-)基。
其中L1和L2彼此獨立地選自適宜的離去基團(tuán)的式II的化合物選自化合物IIa、IIb和IIc，
其中Y、Hal和OR25的定義如上/下文所述。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，在式II的化合物中，L1和L2一起表示一種離去基團(tuán)。在這一方面，L1和L2一起優(yōu)選地表示離去基團(tuán)形式的Y，其中所述離去基團(tuán)Y的定義如上/下文所述并且更優(yōu)選地是O或S。
根據(jù)本發(fā)明方法的這一方面，式II的化合物是式II’的化合物，Y＝C＝Y(jié) II’其中各Y獨立地選自上/下文所給出的含義并且尤其獨立地選自O(shè)和S。
根據(jù)本發(fā)明方法的這一方面，式II的化合物優(yōu)選地選自式IId、式IIe和式IIf的化合物，O＝C＝O， S＝C＝S和 O＝C＝SIId IIe IIf更優(yōu)選地選自式IId和式IIe的化合物。在這一方面，尤其優(yōu)選地是式IIa的化合物。
在式II的化合物中，Y優(yōu)選地選自O(shè)和S，并且更優(yōu)選地是O。
如果需要其中Y不是O的式II的化合物，則可有利地選擇其中Y是O的式II的化合物來進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，然后用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法將式I化合物中相應(yīng)的C＝O基團(tuán)(即C＝Y(jié)基團(tuán)，其中Y是O)改變或轉(zhuǎn)化成C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基團(tuán)，例如可以用Houben-Weyl，有機化學(xué)的方法(Methods of Organic Chemistry)中記載的方法來實現(xiàn)這種改變或轉(zhuǎn)化。
在本發(fā)明的制造方法中，式II的化合物更優(yōu)選地是式IIg的化合物，
其中R25的定義如上/下文所述，并且尤其是式IIh的化合物， 在式IV的化合物中，L1、L2和/或L3優(yōu)選地是H或激活氨基與其結(jié)合的部分，例如金屬離子。適宜的金屬離子優(yōu)選地選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。尤其優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，其中尤其優(yōu)選地是Li、Na、K。在多價金屬離子的情況中，所述的金屬離子和式IV的化合物形成一種包含一個或多個式IV的化合物和一個或多個金屬離子的絡(luò)合物，其中，根據(jù)化學(xué)計量和/或電中性的規(guī)則，式IV化合物和金屬離子的比例取決于所述金屬離子的化合價。優(yōu)選地，L1、L2和L3中至少一個，更優(yōu)選地，L1、L2和L3中至少兩個并且更優(yōu)選地，L1、L2和L3都是氫。
詳細(xì)地說，式II、式III和式IV化合物的反應(yīng)是在存在或不存在優(yōu)選惰性溶劑的情況下在約-20℃至約200℃，優(yōu)選約-10℃至150℃并且尤其是0℃或室溫(25℃)至120℃的溫度下進(jìn)行的。在許多情況中，有利地將一種式III的化合物在所給溫度范圍的下限，優(yōu)選地在-20℃至75℃，更優(yōu)選地在0℃至60℃并且尤其是10℃至40℃，例如在約室溫下與一種式IV的化合物混合，然后將該混合物加熱至高至所給溫度范圍的上限，優(yōu)選65℃至180℃，更優(yōu)選75℃至150℃并且尤其是80℃至120℃，例如約80℃、約90℃或約100℃。在式II的化合物是式II’的化合物的情況中，可有利地以該類方式進(jìn)行。如果式II的化合物不是式II’的化合物，則可以按照常規(guī)方式進(jìn)行反應(yīng)而不需要長時間加熱至較高的溫度。例如，其可優(yōu)選地在-10℃至60℃，更優(yōu)選-5℃至40℃并且更優(yōu)選約0℃或約室溫下進(jìn)行。如果式II的化合物選自式IIa、IIb、IIc的化合物并且尤其是式IIg或IIh的化合物的話，則這種給定的溫度范圍尤其有利。
本發(fā)明的制造方法優(yōu)選地是在存在酸結(jié)合物質(zhì)，例如一種或多種堿的情況下進(jìn)行的。如果式II的化合物選自式IIa-IIc的化合物，更優(yōu)選地如果所述的化合物選自式IIg或式IIh的化合物，則其尤其有利。
適宜的酸結(jié)合物質(zhì)是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選的酸結(jié)合物質(zhì)是無機堿并且尤其是有機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫與弱酸的其它鹽。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優(yōu)選使用沸點高于反應(yīng)過程中所使用的最高反應(yīng)溫度的堿。尤其優(yōu)選的有機堿是吡啶和DIPEA。在許多情況中，優(yōu)選使用兩種不同的有機堿并且尤其是使用吡啶和DIPEA。
反應(yīng)時間取決于各化合物的反應(yīng)性和各反應(yīng)條件，通常為幾分鐘至幾天。適宜的反應(yīng)時間可以很容易地通過本領(lǐng)域已知的方法，例如反應(yīng)監(jiān)測法確定?；谝陨辖o定的反應(yīng)溫度，適宜的反應(yīng)時間通常為10分鐘至36小時，優(yōu)選30分鐘至24小時并且尤其是45分鐘至18小時，例如約1小時、約2小時、約4小時、約6小時或約18小時。
式III的化合物與式IV的化合物的反應(yīng)優(yōu)選地是在存在適宜的溶劑(其優(yōu)選地在各反應(yīng)條件下是惰性的)的情況下進(jìn)行的。適宜溶劑的實例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二惡烷；乙二醇醚類，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯或所述溶劑的混合物。極性溶劑通常是優(yōu)選的。適宜極性溶劑的實例有氯代烴類、醇類、乙二醇醚類、腈類、酰胺類和亞砜類或其混合物。更優(yōu)選氯化烴類，尤其是二氯甲烷，和酰胺類，尤其是DMF。
式III和/或式IV的化合物通常是新的。在任何一種情況中，其都可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來進(jìn)行制備。
式III的化合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來獲得。其優(yōu)選地可以容易地通過下面所給出的一種或多種反應(yīng)途徑來獲得式III的化合物可以容易地由下面所給出的合成順序來獲得將式(A)的衍生物 其中Hal是Cl、Br或F并且尤其是F，并且其中g(shù)、R8、p和Ar1的定義如上/下文所述，與式(B)的化合物進(jìn)行反應(yīng)(B)L7-R7其中R7的定義如上/下文所述并且如果L7被結(jié)合到R7的氧原子或R7的氮原子上，則L7優(yōu)選地選自H或金屬離子，或者如果L7被結(jié)合到R7的碳原子上，則其選自碳原子活化基團(tuán)，由此得到式(C)的化合物。
用于這類反應(yīng)的適宜的碳原子活化基團(tuán)在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜的金屬離子優(yōu)選地選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，其中尤其優(yōu)選Li、Na和/或K。更優(yōu)選的L7是H。
因此，對于本發(fā)明的制造方法而言，優(yōu)選的式(B)的化合物是包含羥基、伯氨基或仲氨基的化合物。因此，尤其優(yōu)選的是包含HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基團(tuán)的式(B)的化合物，并且尤其是包含末端HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基團(tuán)的化合物，其中R11和R12的定義如上/下文所述。
這種類型的反應(yīng)通常被稱為芳族取代。式(A)化合物與式(B)化合物反應(yīng)的適宜反應(yīng)條件在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
然后，可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法將式(C)的化合物轉(zhuǎn)化成式III的化合物。
然后，可以有利地用硝化反應(yīng)將式(C)的化合物轉(zhuǎn)化成式(D)的化合物。
用于硝化反應(yīng)的適宜方法和反應(yīng)條件在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。式(D)的化合物可以有利地通過將式(C)的化合物與硝酸或濃硫酸和硝酸鉀的組合進(jìn)行反應(yīng)來獲得。如果使用濃硫酸和硝酸鉀的組合，則其可有利地在相對低的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)，其反應(yīng)溫度例如為-20℃至+50℃，優(yōu)選地為-10℃至室溫，更優(yōu)選地為-5℃至0℃。
然后，可以通過還原反應(yīng)或氫化反應(yīng)，優(yōu)選通過氫化反應(yīng)將式(D)的化合物轉(zhuǎn)化成其中L3和L4是氫的式III的化合物。用于將NO2-部分氫化成NH2-部分的方法和反應(yīng)條件在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。一般而言，所述的氫化反應(yīng)有利地是在氫氣氣氛下，在存在適宜的催化劑，例如Pd/C或阮內(nèi)鎳，優(yōu)選阮內(nèi)鎳的情況下進(jìn)行的。該類氫化一般是在適宜的溶劑中進(jìn)行的。用于氫化反應(yīng)的適宜溶劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜的溶劑有例如醇類，尤其是甲醇和乙醇以及醚類，尤其是THF、以及其混合物。優(yōu)選的溶劑是THF/甲醇混合物，優(yōu)選其等比例混合物。所述的氫化反應(yīng)通常是在約正常的壓力或略微升高的壓力，例如正常的壓力至3巴的壓力(約300kPa)下進(jìn)行的。所述的氫化反應(yīng)通常是在-20℃至150℃，優(yōu)選地0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的?？梢匀芜x地將所得的其中L3和L4是氫的式III的化合物分離出來和/或?qū)ζ溥M(jìn)行純化，然后任選地將其轉(zhuǎn)化成其中L3和L4不是氫的式III的化合物，例如可以根據(jù)這里所述的方法和反應(yīng)條件來進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
一些式V和/或式VI的起始物是已知的并且優(yōu)選地可以通過商業(yè)途徑獲得。如果其不是已知的，則其可以用本身已知的方法來進(jìn)行制備。
式IV和/或IV′的化合物通常可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來獲得。例如，其可以根據(jù)Jerchel等人，Chem.Ber.1956，2921-2928、WO02/044156、WO 03/099771、WO 00/42012、Curtin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(印刷中)中所述的方法或者與其類似的方式類進(jìn)行制備。
如果式IV的化合物是式IVa的化合物， 則其可以以有利的方式通過將其中R9和q的定義如上/下文所述的式VIIa的化合物 與式VIII的化合物進(jìn)行反應(yīng)，L8-X-Ar3-(R10)rVIII其中L8是H或金屬離子，優(yōu)選地是選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子的金屬離子，尤其優(yōu)選地是堿金屬離子，尤其優(yōu)選地是Li、Na和K，并且更優(yōu)選地是H；任選地將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，和將所得的式IX的反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式IVa的化合物， 優(yōu)選通過將式IV化合物的NO2-部分氫化成NH2-部分來進(jìn)行轉(zhuǎn)化。用于將所述NO2-部分氫化成NH2-部分的方法和反應(yīng)條件在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。通常有利地在氫氣氣氛下在存在適宜催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，例如Pd/C的情況下進(jìn)行所述的氫化反應(yīng)。該類氫化反應(yīng)一般是在適宜的溶劑中進(jìn)行的。用于氫化反應(yīng)的適宜溶劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜的溶劑有例如醇類，尤其是甲醇和乙醇以及醚類，尤其是THF、以及其混合物。所述的氫化反應(yīng)通常是在約正常的壓力或略微升高的壓力，例如正常的壓力至3巴的壓力(約300kPa)下進(jìn)行的。所述的氫化反應(yīng)通常是在-20℃至150℃，優(yōu)選地0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
Ar3優(yōu)選地是吡啶基。因此，式VIII的化合物優(yōu)選地選自式VIIIa和VIIIb的化合物， 其中L8、X、R10和r的定義如上所述，并且尤其優(yōu)選地選自式VIIIc和VIIId的化合物， 其中R10和r的定義如上所述，或其堿金屬鹽并且尤其是其鈉或鉀鹽。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，橋連基X優(yōu)選地是O、S、OCH2和OCH2CH2并且尤其是O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8優(yōu)選地是H或選自Na、K和Cs并且尤其優(yōu)選地是H。
該反應(yīng)通常有利地制得式IVaa的化合物， 其中R9、q、X、Ar3、R10和r的定義如上/下文所述。
為了獲得式IVaa的化合物，有利地是使用選自式VIIa化合物的式VII的化合物， 并如上/下文所述的那樣來進(jìn)行反應(yīng)。
因此，通過由式VIIa的化合物和式VIIIa的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVaaa的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIa的化合物和式VIIIb的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVaab的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIa的化合物和式VIIIc的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVaac的化合物， 其中R9、q、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIa的化合物和式VIIId的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了下式的化合物， 其中R9、q、R10和r的定義如上/下文所述。
式VII和/或式VIII的一些起始材料是已知的并且優(yōu)選地可以通過商業(yè)途徑獲得。如果其不是已知的，則其可以用本身已知的方法來進(jìn)行制備。
式VII和VIII的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選地是在0℃至250℃，更優(yōu)選室溫至200℃，例如約120℃、約150℃或約180℃的溫度下進(jìn)行的。反應(yīng)時間取決于各反應(yīng)物和各反應(yīng)溫度，但是通常為30分鐘至36小時，優(yōu)選3小時至24小時，更優(yōu)選8小時至20小時例如約10小時、約16小時或約18小時。
該反應(yīng)可以在不存在溶劑的情況下進(jìn)行或者優(yōu)選地在存在溶劑的情況下進(jìn)行，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。用于進(jìn)行所述反應(yīng)的適宜惰性溶劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜溶劑的實例有高沸點脂族烴類、高沸點芳族烴，例如甲苯、二甲苯、高沸點氯化烴類，如三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸點醚類，如乙二醇和丙二醇類；乙二醇醚類，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。優(yōu)選酰胺類，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
所述的反應(yīng)優(yōu)選地是在存在堿的情況下進(jìn)行的。適宜的堿在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。優(yōu)選的堿是有機堿并且尤其是無機堿。無機堿的實例有堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫與弱酸的其它鹽。優(yōu)選的無機堿是K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，尤其優(yōu)選地是K2CO3。有機堿的實例是三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優(yōu)選使用沸點高于反應(yīng)過程中所使用的最高反應(yīng)溫度的堿。
或者，如果式IV的化合物是式IVb的化合物， 其可以有利的方式通過將式VIIb的化合物， 其中R9和q的定義如上/下文所述且其中L9獨立地選自L1所給出的含義并且優(yōu)選地選自Hal并且尤其是Cl，
與式VIIIb的化合物進(jìn)行反應(yīng)來獲得，L10-X-Ar3-(R10)rVIIIb其中L10是H或金屬離子，優(yōu)選地是金屬離子，更優(yōu)選地是選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子的金屬離子，尤其優(yōu)選堿金屬離子，尤其優(yōu)選Li、Na和K；且Ar3、R10、r和X的定義如上/下文所述；任選地將反應(yīng)產(chǎn)物分離出來，和將所得的式IXb的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化成式IVa的化合物，優(yōu)選地通過將式IX化合物的NO2-部分氫化成NH2-部分來進(jìn)行轉(zhuǎn)化。用于將所述的NO2-部分氫化成NH2-部分的方法和反應(yīng)條件在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。所述的氫化反應(yīng)通常有利地是在氫氣氣氛中在存在適宜的催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，例如Pd/C的情況下進(jìn)行的。該類氫化反應(yīng)一般是在適宜的溶劑中進(jìn)行的。用于進(jìn)行氫化反應(yīng)的適宜溶劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜的溶劑有例如醇類，尤其是甲醇和乙醇、醚類，尤其是THF、以及其混合物。該氫化反應(yīng)一般是在約正常的壓力或略微升高的壓力下，例如正常壓力或略微升高的壓力，例如正常壓力至3巴的壓力(約300kPa)下進(jìn)行的。該氫化反應(yīng)通常是在-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃的溫度下進(jìn)行的。
Ar3優(yōu)選地是吡啶基。因此，式VIIIb的化合物優(yōu)選地選自式VIIIe和VIIIf的化合物， 其中L10、X、R10和r的定義如上所述，并且尤其優(yōu)選地選自式VIIIg和VIIIh，
其中R10和r的定義如上所述，并且其中M是一種堿金屬離子并且尤其是鈉或鉀，或其相應(yīng)的醇類。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，橋連基X優(yōu)選地是O、S、OCH2和OCH2CH2并且尤其是O。
一般而言，這種供選擇的反應(yīng)有利地制得了式IVbb的化合物， 其中R9、q、X、Ar3、R10和r的定義如上/下文所述。
為了獲得式IVbb的化合物，有利地是使用選自式VIIbb化合物的式VIIb的化合物， 其中hal的定義如上/下文所述并且尤其是Cl，并且如上/下文所述的那樣來進(jìn)行該供選擇的反應(yīng)。
因此，通過由式VIIbb和式VIIe的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVbbe的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIbb的化合物和式VIIIf的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVbbf的化合物，
其中R9、q、X、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIbb的化合物和式VIIIg的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVbbg的化合物， 其中R9、q、R10和r的定義如上/下文所述。
因此，通過由式VIIb的化合物和式VIIIh的化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選地產(chǎn)生了式IVbbh的化合物， 其中R9、q、R10和r的定義如上/下文所述。
式VIIb和/或式VIIIb中的一些起始材料是已知的并且優(yōu)選地可以通過商業(yè)途徑獲得。如果其不是已知的，則其可以用本身已知的方法來進(jìn)行制備。
式VIIb和VIIIb的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選地是在0℃至250℃，更優(yōu)選50℃至220℃，例如約90℃、約120℃、約160℃、約180℃或約200℃的溫度下進(jìn)行的。反應(yīng)時間取決于各反應(yīng)物和各反應(yīng)溫度，但是通常為10分鐘至24小時，優(yōu)選地為30分鐘至12小時，更優(yōu)選地為1小時至6小時例如約1.5小時、約3小時、約4小時或約5小時。
該反應(yīng)可以在不存在或者存在溶劑的情況下進(jìn)行，所述的溶劑優(yōu)選地為在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。用于進(jìn)行所述反應(yīng)的適宜惰性溶劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。適宜溶劑的實例是高沸點的脂族烴類、芳族烴，例如甲苯和二甲苯、高沸點氯化烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚類，如乙醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚類，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈類，如乙腈、酰胺類如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。
所述的反應(yīng)優(yōu)選地是在存在催化劑的情況下進(jìn)行的。適宜的催化劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。優(yōu)選具有催化活性的金屬并且尤其是銅。
所述的反應(yīng)優(yōu)選地是通過將包含一種式VIIb的化合物和一種式VIIIb的化合物的反應(yīng)混合物加熱至適宜的反應(yīng)溫度(其優(yōu)選地位于所給出溫度范圍的上限并且更優(yōu)選地為150℃至200℃，例如約180℃)來進(jìn)行的，并且優(yōu)選在存在適宜的催化劑并且尤其是在存在銅的情況下進(jìn)行。在該溫度下的反應(yīng)時間優(yōu)選地為上面所給出的時間并且尤其是為1小時至5小時，例如約3小時。然后，優(yōu)選地將該反應(yīng)混合物冷卻至所給出的溫度范圍的下限，更優(yōu)選將其冷卻至50℃至150℃，例如約90℃。然后，優(yōu)選地向其中加入適宜的溶劑(優(yōu)選叔-丁基甲基醚)并優(yōu)選將該反應(yīng)混合物在大約相同的溫度下再保留一段時間，優(yōu)選30分鐘至2小時并且更優(yōu)選約1小時。
與選擇的反應(yīng)途徑無關(guān)，在許多情況中向一種或多種上述化合物中引入殘基R7、R8、R9和/或R10，或者，如果該化合物已經(jīng)包含了一個或多個殘基R7、R8、R9和/或R10的話，向所述的化合物中引入另外的殘基R7、R8、R9和/或R10是可能的或者甚至是切實可行的。引入另外的殘基可以很容易地通過本領(lǐng)域已知的方法并且特別是通過芳香取代，例如親核芳香取代或親電子芳香取代來進(jìn)行。例如，在含有Ar1(其中Ar1包含一個或多個鹵素并且優(yōu)選氟取代基)的化合物中，一個或多個鹵素/氟取代基可以很容易地被羥基、巰基和/或氨基取代的烴類和/或化合物H-R7以及其金屬鹽所取代。
另一方面，在很多情況下，將一個或多個殘基R7、R8、R9和/或R10修飾或衍生化為與原始存在的殘基不同的殘基R7、R8、R9和/或R10是可能的或者甚至是切實可行的。例如，CH3-基可被氧化為醛基或羧酸基，含硫原子的基團(tuán)，例如S-烷基或S-芳基可分別被氧化為SO2-烷基或SO2-芳基，羧酸基可被衍生化為羧酸酯基或羧酸酰胺基并且羧酸酯基或羧酸酰胺基可被水解為相應(yīng)的羧酸基。進(jìn)行所述修飾或衍生化的方法是本領(lǐng)域已知的，例如可得自Houben-Weyl的“有機化學(xué)的方法”中。
這里所述的每個反應(yīng)步驟都可以任選地接著進(jìn)行一個或多個后處理步驟和/或分離步驟。適宜的該類步驟是本領(lǐng)域已知的，例如可由標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中得知。該類步驟的實例非限制性地包括蒸發(fā)溶劑、蒸餾、結(jié)晶、分級結(jié)晶、萃取步驟、洗滌步驟、消化步驟、過濾步驟、色譜法、HPLC色譜法和干燥步驟，尤其是真空干燥步驟和/或升溫干燥步驟。
可用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如通過在惰性溶劑，如乙醇中，將等當(dāng)量的堿和酸反應(yīng)，然后蒸發(fā)來進(jìn)行轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)中適宜的酸特別是那些可獲得生理上可接受的鹽的酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可以使用有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘單-和-二磺酸或月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽可用于式I化合物的分離和/或純化。另一方面，可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適宜的鹽還有被取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-和二異丙基-銨鹽，單乙醇-、二乙醇-和二異丙醇銨鹽，環(huán)己基-和二環(huán)己基銨鹽，二芐基乙二銨鹽，還有，例如，與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
另一方面，如果需要，可使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的游離堿從其鹽中釋放出來。
本發(fā)明涉及用作藥物的式I的化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及用作激酶抑制劑的式I的化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
此外，本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學(xué)途徑來進(jìn)行制備藥物組合物和/或藥物制劑的應(yīng)用。在這種情況中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起和如果需要的話，與一種或多種其它活性成分一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及一種或多種選自游離堿形式的式I的化合物、式I化合物的溶劑化物、式I化合物的鹽的本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學(xué)途徑來制備藥物組合物和/或藥物制劑的應(yīng)用。一般來說，制備藥物組合物和/或藥物制劑的非化學(xué)途徑包括在本領(lǐng)域已知的可以將一種或多種本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為適于給藥于需要這種治療的患者的劑型的適宜機械裝置上進(jìn)行的一些加工步驟。將一種或多種本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為所述劑型的轉(zhuǎn)化通常包括加入一種或多種選自載體、賦形劑、助劑和非本發(fā)明化合物的藥物活性成分的化合物。適宜的加工步驟非限制性地包括合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化、鑄模和/或壓制各個活性的和非活性成分。在這方面，活性成分優(yōu)選地為至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種非本發(fā)明化合物的其它化合物，所述的其它化合物表現(xiàn)出有價值的藥學(xué)性質(zhì)，優(yōu)選非這里所公開的本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性劑。
制備藥物組合物和/或藥物制劑的方法優(yōu)選包括一個或多個選自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化和/或壓制的加工步驟。優(yōu)選用所述的一個或多個加工步驟對可形成本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物和/或藥物制劑的一種或多種成分進(jìn)行加工。甚至更優(yōu)選地，所述加工步驟對形成藥物組合物和/或藥物制劑的兩種或兩種以上成分進(jìn)行加工，所述成分包括一種或多種本發(fā)明的化合物和，另外的一種或多種化合物，優(yōu)選選自非本發(fā)明化合物的活性成分、賦形劑、助劑、輔料和載體。進(jìn)行所述加工步驟的機械裝置在本領(lǐng)域是已知的，例如參見Ullmann的《Encyclopedia of IndustrialChemistry》，第5版。
優(yōu)選將一種或多種本發(fā)明的化合物與至少一種選自賦形劑、助劑、輔料和載體，特別是固體、液體和/或半液體賦形劑、助劑、輔料和載體的化合物和如果需要的話，與一種或多種其它活性成分一起轉(zhuǎn)化為合適的劑型。
適宜的劑型非限制性地包括片劑、膠囊、半固體、栓劑、氣霧劑，其可以按照本領(lǐng)域已知的方法，例如按下列方法來進(jìn)行制備片劑混合活性成分和助劑，將所述混合物壓制成片劑(直接壓片)，任選地在壓片前將部分混合物制粒。
膠囊混合活性成分和助劑，獲得可流動粉末，任選地將該粉末制粒，將粉末/顆粒填充到開口的膠囊中，將膠囊扣合。
半固體制劑(油膏、凝膠、乳膏)將活性成分溶解/分散在水或脂肪載體中；然后將水/脂肪相與補充的脂肪或水相混合，勻化(僅僅對乳膏)。
栓劑(直腸和陰道)將活性成分溶解/分散在通過加熱液化的載體材料中(直腸載體材料通常是蠟；陰道載體通常是膠凝劑的加熱溶液)，將混合物注入栓劑模中，冷卻并從栓劑模中取出栓劑。
氣霧劑將活性成分分散/溶解在拋射劑中，再將所述混合物灌裝在噴霧器中。
因此，本發(fā)明涉及含有至少一種式I的化合物和/或其一種生理可接受的鹽和/或溶劑化物的藥物組合物和/或藥物制劑。
本發(fā)明的藥物組合物和/或藥物制劑優(yōu)選地包含治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。所述的一種或多種本發(fā)明化合物的治療有效量對技術(shù)人員來說是已知的或者易于通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來確定。例如，可將本發(fā)明化合物以類似于其它可有效作為raf-激酶抑制劑的化合物的方式，尤其是以類似于WO 0042012(Bayer)中所述化合物的方式給予患者。一般來說，每個劑量單位合適的治療有效劑量在0.0005mg到1000mg之間，優(yōu)選地為0.005mg至500mg，并且尤其是為0.5至100mg。其日劑量優(yōu)選地大于0.001mg，更優(yōu)選地大于0.01mg，甚至更優(yōu)選地大于0.1mg、并且尤其是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且優(yōu)選地小于1500mg，更優(yōu)選地小于750mg，甚至更優(yōu)選地小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各個患者的具體劑量取決于多種因素，例如，所使用具體化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、性別、飲食種類、給藥時間和途徑、排泄速度、給藥的種類和給藥劑型、藥物組合和治療所涉及的特定疾病的嚴(yán)重程度。各個患者的具體有效治療劑量易于通過常規(guī)試驗來確定，例如可以由建議或參與治療的醫(yī)生或醫(yī)師來決定。
然而，各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、藥物組合和被治療具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選非胃腸道給藥。特別優(yōu)選口服給藥。
這些組合物和/或制劑可用作人或獸醫(yī)藥物。合適的賦形劑是適于腸道(例如口服)、非胃腸道或局部給藥并且不與所述新化合物反應(yīng)的有機或無機物物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。尤其適于口服給藥的合適劑型的實例有片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒、糖漿、果汁或滴劑。尤其適于直腸給藥的合適劑型的實例是栓劑，尤其適于非胃腸道給藥的合適劑型的其它實例是溶液，優(yōu)選油溶液或水溶液，還有混懸液、乳液或植入劑，適于局部給藥的劑型有例如油膏、乳膏或粉劑。所述新化合物也可以被冷凍干燥并將所得的凍干物例如用于制備注射劑。所述組合物和/或制劑可被滅菌和/或含有助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、色素和矯味劑和/或一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
對于吸入噴霧給藥而言，可以使用其中活性成分溶于或者懸浮于拋射劑氣體或拋射劑氣體混合物(例如CO2或氯氟烴類)中的噴霧劑。這里的活性成分有利地是以微粉化形式被使用的，在這種情況中，可以存在一種或多種另外的生理可接受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可以借助常規(guī)吸入器進(jìn)行給藥。
式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物可被用于對抗一種或多種疾病，例如過敏疾病、牛皮癬和其它皮膚疾病，尤其是黑素瘤、自身免疫性疾病，例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病、克羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎。
一般來說，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每個劑量單位相當(dāng)于1-500mg，特別是相當(dāng)于5-100mg化合物洛利普蘭的劑量給藥。日劑量優(yōu)選地為約0.02-10mg/kg體重。然而，對于各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、藥物聯(lián)合和被治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
權(quán)利要求1所述的式I的化合物和/或其生理上可接受的鹽也可用于由血管生成維持或發(fā)展的病程中，特別是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
技術(shù)人員很容易理解，劑量水平可以根據(jù)具體化合物的功能、癥狀的嚴(yán)重程度和個體對副作用的敏感性來改變。某些具體化合物的作用比其它更強。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過各種方法來確定所給化合物的優(yōu)選劑量。優(yōu)選的方法是測量所給化合物的生理效力。
對于主題方法中的應(yīng)用而言，可以將主題化合物與不同于本發(fā)明化合物的藥物活性劑，特別是其它抗轉(zhuǎn)移、抗腫瘤或抗血管生成劑一起配制。感興趣的血管抑制化合物包括血管抑素、enclostatin、膠原α(XV)羧基端肽等。感興趣的細(xì)胞毒和抑制細(xì)胞生長的活性劑包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、順鉑、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、DTIC、5-FU、羥基脲、ifosfamicle、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、光輝霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、氮介、硫酸長春堿制劑(velban)、長春新堿、長春堿、VP-16、卡鉑、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、伊達(dá)比星、伊立替康、克拉立平(leustatin)、長春瑞濱(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地在體內(nèi)異種移植物腫瘤模型中表現(xiàn)出抗增殖作用。主題化合物可以被給予患有過度增殖疾病的個體，例如，來抑制腫瘤生長、減少與淋巴增殖疾病相關(guān)的炎癥、抑制由于組織修復(fù)等引起的移植排斥或神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療目的。這里所用的術(shù)語“治療”還優(yōu)選地指疾病的預(yù)防和已存在疾病的治療。對增殖的預(yù)防是通過在發(fā)展為明顯疾病之前給予主題化合物來完成的，例如，防止腫瘤的再生長、防止轉(zhuǎn)移癌生長、減少與心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等。另外，所述化合物還可通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀而用于治療正在發(fā)生的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳動物，例如，靈長類動物，特別是人；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、犬、貓等。可用于實驗研究的動物模型是令人感興趣的，其提供了一種治療人類疾病的模型。
特定細(xì)胞對主題化合物處理的敏感性可通過體外試驗來確定。典型地是將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的主題化合物混合一段時間，該時間足以允許活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制轉(zhuǎn)移，通常約為1小時到一周。為了進(jìn)行體外試驗，可以使用來自活組織樣品的培養(yǎng)細(xì)胞。然后對處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。
劑量隨著所用的具體化合物、特定的疾病、患者的狀況等而改變。一般來說，治療劑量將足以明顯減少靶組織中不需要的細(xì)胞群，同時維持患者的生命。治療通常會持續(xù)到有明顯的減少為止，例如，細(xì)胞數(shù)量減少至少約50％，并且可以一直治療到在身體中基本上檢測不到不需要的細(xì)胞。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地被給予人或者非人動物，更優(yōu)選地被給予哺乳動物并且尤其是人。
還發(fā)現(xiàn)可用所述化合物來特異性抑制由蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。蛋白激酶參與對細(xì)胞外信號產(chǎn)生響應(yīng)和細(xì)胞周期檢查點等重要的細(xì)胞活動的信號傳導(dǎo)途徑。特異性蛋白激酶的抑制提供了在這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中進(jìn)行干涉的方法，例如阻斷細(xì)胞外信號的作用，從細(xì)胞周期檢查點釋放細(xì)胞等。蛋白激酶活性的缺陷與各種病理學(xué)或臨床情況有關(guān)，其中有由蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。該類情況包括與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)或?qū)?xì)胞外信號響應(yīng)缺陷有關(guān)的病癥，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾??；過度增殖疾病，其包括牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、癌癥等。本發(fā)明化合物具有抑制純化的蛋白激酶，優(yōu)選這里所討論的激酶，并且尤其是選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶的激酶的活性，例如，在存在所述化合物的情況下特定底物的磷酸化減少。本發(fā)明化合物也可用作研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或本申請中所列任何臨床疾病的試劑。
有許多與細(xì)胞增殖失調(diào)相關(guān)的疾病。感興趣的情況非限制性地包括下列情況。本發(fā)明的化合物可用于治療有平滑肌細(xì)胞的增殖和/或轉(zhuǎn)移、和/或炎性細(xì)胞進(jìn)入血管的內(nèi)膜層，從而導(dǎo)致有限的血流通過血管的各種疾病，例如新內(nèi)膜閉塞損害。感興趣的閉塞性血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后移植的冠狀血管疾病、血管移植狹窄、周圍吻合術(shù)修復(fù)移植狹窄、血管成形術(shù)或支架放置后的再狹窄等。
通過給予本發(fā)明的化合物可使有過度增殖和組織重構(gòu)或修復(fù)或再生組織的疾病，例如，子宮、睪丸和卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮頸鱗狀和腺狀表皮細(xì)胞癌等在細(xì)胞數(shù)量上減少。也對神經(jīng)細(xì)胞的生長和增殖有影響。
腫瘤細(xì)胞的特征在于不受控制的生長、侵犯周圍組織和轉(zhuǎn)移擴散到遠(yuǎn)處部位。生長和擴充不但需要增殖的能力，也需要下調(diào)細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)和激活血管生成以產(chǎn)生腫瘤新血管的能力。
可治療的腫瘤包括癌，例如結(jié)腸癌、十二指腸癌、前列腺癌、乳房癌、黑素瘤、導(dǎo)管癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、發(fā)育不良的口腔粘膜、息肉病、侵害性口腔癌、非小細(xì)胞肺癌、過渡的和鱗狀細(xì)胞泌尿器癌等；神經(jīng)惡性腫瘤；例如神經(jīng)胞質(zhì)瘤(neuroplastoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等；血液惡性腫瘤如兒童急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′slymphomas)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性的皮膚T-細(xì)胞病、蕈狀霉菌病、非-MF皮膚T-細(xì)胞-淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病、T-細(xì)胞富含的皮膚淋巴增生、大皰性類天皰瘡、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬等。
神經(jīng)組織的腫瘤是特別感興趣的，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)瘤等。某些特別感興趣的癌包括乳癌，它是主要的腺癌亞型。原位導(dǎo)管瘤是非侵害乳癌的最常見類型。在DCIS(原位導(dǎo)管瘤)中，惡性細(xì)胞不經(jīng)管壁轉(zhuǎn)移到乳房的脂肪組織中。滲透(或侵入)的導(dǎo)管癌(IDC)通過管壁轉(zhuǎn)移并侵入乳房的脂肪組織。滲透(或侵入)的小葉癌(ILC)類似于IDC，具有轉(zhuǎn)移到身體其它部位的能力。大約10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小葉癌。
同樣感興趣的還有非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)由三種常見的肺癌亞型構(gòu)成。表皮狀癌(也稱作鱗狀細(xì)胞癌)通常在一個較大的支氣管中開始并且生長相對較慢。這些腫瘤的大小可以從非常小到非常大。腺瘤開始在肺的外表面生長并且可在大小和生長速度上發(fā)生變化。某些緩慢生長的腺癌被稱為肺泡細(xì)胞癌。大細(xì)胞癌開始于肺表面附近，生長迅速并且在診斷出來時通常已經(jīng)生長得相當(dāng)大。其它不常見的肺癌形式是良性腫瘤、圓柱瘤、粘膜表皮樣瘤和惡性間皮瘤。
黑素瘤是一種黑素細(xì)胞的惡性腫瘤。盡管大多數(shù)黑素瘤出現(xiàn)在皮膚上，但也可能出現(xiàn)在神經(jīng)脊細(xì)胞遷移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要發(fā)生在成人當(dāng)中，并且超過一半的病例明顯出現(xiàn)在皮膚的常見區(qū)域。預(yù)后受臨床和組織學(xué)因素以及損傷的解剖部位的影響。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有絲分裂指數(shù)、腫瘤滲透的淋巴細(xì)胞以及原發(fā)部位的潰瘍或出血也影響預(yù)后。臨床分期基于腫瘤是否擴散到整個淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處部位。對于臨床上確定為原發(fā)部位的疾病而言，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會越高并且預(yù)后越壞。黑素瘤可通過局部外延(經(jīng)淋巴腺)和/或通過血液途徑向遠(yuǎn)處部位擴散。轉(zhuǎn)移可涉及任何器官，但肺和肝是常見部位。
其它感興趣的過度增殖疾病涉及表皮過度增殖、組織重構(gòu)和修復(fù)。例如，牛皮癬的慢性皮膚炎癥與增生的表皮角質(zhì)化細(xì)胞以及滲透的單核細(xì)胞，包括CD4+記憶T細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)。
免疫細(xì)胞增殖與多種自身免疫性疾病和淋巴增殖疾病相關(guān)。感興趣的疾病包括多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胰島素依賴性糖尿病。證據(jù)表明細(xì)胞凋亡異常在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病機理中起部分作用。其它淋巴增殖疾病還有淋巴細(xì)胞凋亡遺傳病(其是自身免疫淋巴增殖綜合征)以及各種白血病和淋巴瘤。對環(huán)境和食物的過敏綜合征以及炎性腸疾病也可以通過本發(fā)明化合物來減輕。
令人吃驚的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的二芳基脲衍生物能夠與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，尤其是這里所述的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并且優(yōu)選Tie-2、VEGFR-2和/或raf-激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行相互作用。本發(fā)明的二芳基脲衍生物優(yōu)選地表現(xiàn)出有利的生物學(xué)活性，這種活性可用本領(lǐng)域已知的方法，例如基于酶的試驗容易地證明。合適的試驗方法是本領(lǐng)域已知的，例如來自本文所引證的文章和所述文章中引證的文獻(xiàn)中或可以以對該類方式進(jìn)行了改進(jìn)和/或與其類似的方式進(jìn)行。在這些基于酶的試驗中，本發(fā)明的二芳基脲衍生物表現(xiàn)出一種作用，優(yōu)選地表現(xiàn)出調(diào)節(jié)作用并且尤其是抑制作用，這種作用一般通過合適范圍內(nèi)的IC50值來證明，其IC50值優(yōu)選地在微摩爾范圍并且更優(yōu)選地在納摩爾范圍內(nèi)。
通常，如果表明本發(fā)明的化合物對一種或者多種激酶，優(yōu)選對一種或者多種raf-激酶有作用(在以IC50-值測定時，其優(yōu)選地位于100μmol或以下，優(yōu)選10μmol或以下，更優(yōu)選在3μmol或以下，甚至更優(yōu)選在1μmol或以下的范圍內(nèi)并且最優(yōu)選地位于納摩爾范圍內(nèi))，則其被看作是本發(fā)明的適宜的激酶調(diào)節(jié)劑并且尤其是適宜的激酶抑制劑。對于本發(fā)明的應(yīng)用而言尤其優(yōu)選的是上/下文定義的激酶抑制劑，在以IC50-值進(jìn)行測定時，其對一種或多種激酶，優(yōu)選這里所述的激酶，更優(yōu)選包括Tie-2、VEGFR-2和/或raf-激酶在內(nèi)的一種或多種激酶表現(xiàn)出范圍為0.5μmol或以下并且優(yōu)選0.1μmol或以下的活性。在許多情況下，位于所給范圍較低一端的IC50-值是有利的，并且在某些情況中，十分需要IC50-值盡可能小，但位于上文給定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至高于0.1μmol的下限之間的IC50-值就足以表明其具有所需的藥物活性。然而，所測得的活性可能隨各自的試驗系統(tǒng)或所選擇的試驗方法而發(fā)生變化。
或者，可以在體外試驗，如體外增殖試驗或體外生長試驗中容易地證明本發(fā)明化合物有利的生物學(xué)活性。適宜的體外試驗在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如可得自這里所列舉的文獻(xiàn)以及這些文獻(xiàn)中所引用的參考資料或者可以如下所述的那樣來進(jìn)行，或者可以以與其相似的方式來展開和/或進(jìn)行。
作為體外生長試驗的一個實例，可在標(biāo)準(zhǔn)的增殖試驗，例如在塑料上進(jìn)行的貼壁依賴性生長或者在柔軟瓊脂中進(jìn)行的貼壁非依賴性生長中使用包含突變的K-ras基因的人腫瘤細(xì)胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa。人腫瘤細(xì)胞系可以通過商業(yè)途徑獲得，例如可得自ATCC(Rockville MD)，并且可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法對其進(jìn)行培養(yǎng)，例如在具有10％熱滅活的胎牛血清和200mM谷酰胺的RPMI中進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞培養(yǎng)基、胎牛血清和添加劑都可以通過商業(yè)途徑獲得，例如可得自Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，德國)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)。在貼壁依賴性生長的標(biāo)準(zhǔn)增殖試驗中，可以將3×103個細(xì)胞接種到96-孔組織培養(yǎng)板中并使其在例如37℃下在5％CO2恒溫箱中連接一整夜。用培養(yǎng)基滴定制備一系列化合物稀釋物并將其加入到96孔細(xì)胞培養(yǎng)物中。使這些細(xì)胞生長例如1至5天，通常在所述生長期約一半的時間時加入包含化合物的新鮮培養(yǎng)基，例如如果細(xì)胞生長5天，則在第3天時加入?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的方法對細(xì)胞的增殖進(jìn)行監(jiān)測，如可以測量代謝活性，例如通過采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA板式讀數(shù)器在OD 490/560下進(jìn)行測量的標(biāo)準(zhǔn)XTT比色測定(Boehringer Mannheim)來進(jìn)行測定，該測定測量了在用1μCu3H-胸腺嘧啶核苷培養(yǎng)8小時后混入到DNA中的3H-胸腺嘧啶核苷，用細(xì)胞收集器將細(xì)胞收集到玻璃纖維墊上并用閃爍計數(shù)器測量3H-胸腺嘧啶核苷的混入情況，或者可以用染色技術(shù)如結(jié)晶紫染色來進(jìn)行測定。其它適宜的細(xì)胞試驗系統(tǒng)在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
或者，對于貼壁非依賴性細(xì)胞生長而言，可以將細(xì)胞以1×103至3×103的數(shù)量涂在位于例如24-孔組織培養(yǎng)板中的包含0.4％Seaplaque瓊脂糖的RPMI完全培養(yǎng)基中，其下方是僅包含0.64％瓊脂的RPMI完全培養(yǎng)基底層?？梢韵蜻@些孔中加入完全培養(yǎng)基和一系列化合物稀釋物并將其例如在37℃下在5％CO2恒溫箱中培養(yǎng)足夠的時間，例如10-14天，優(yōu)選地重復(fù)加入包含化合物的新鮮培養(yǎng)基，通常以3-4天的時間間隔重復(fù)加入。可以對菌落形成和總細(xì)胞質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測，可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來對平均菌落大小和菌落數(shù)進(jìn)行定量，例如可以用照相技術(shù)和相片分析軟件來對其進(jìn)行定量。照相技術(shù)和相片分析軟件的例子為Image Pro Plus或media Cybernetics。
還可以在其它適宜的試驗系統(tǒng)例如下面所述的試驗系統(tǒng)中證實本發(fā)明化合物的有利性質(zhì)。本發(fā)明的化合物在一種或多種所述的試驗系統(tǒng)中優(yōu)選地表現(xiàn)出抑制活性。適宜的試驗是文獻(xiàn)中已知的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實施(見例如Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol. Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol. 38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
用下面所述的試驗對實施例中所述的本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有激酶抑制活性。其它試驗是文獻(xiàn)中已知的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實施(見，例如，Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol. Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol. 38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
VEGF受體激酶試驗通過測量混入到4∶1聚谷氨酸/酪氨酸底物(pEY)中的放射標(biāo)記的磷酸根來測量VEGF受體激酶活性。將被磷酸化的pEY產(chǎn)物捕獲到濾膜上并通過閃爍計數(shù)來對混入的放射標(biāo)記的磷酸根進(jìn)行定量。
材料VEGF受體激酶將人KDR(Terman，B.I.等人，Oncogene(1991)第6卷，第1677-1683頁)和Flt-1(Shibuya，M.等人，Oncogene(1990)第5卷，第519-524頁)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域克隆為谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)基因融合蛋白。其是通過將所述的KDR激酶的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域克隆為位于GST基因羧基末端的融合框來完成的。用桿狀病毒表達(dá)載體(pAcG2T，Pharmingen)將適宜的重組GST-激酶結(jié)構(gòu)域融合蛋白表達(dá)在草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf21)昆蟲細(xì)胞(Invitrogen)中。
溶解緩沖液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.5％triton X-100，10％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟(都得自Sigma)。
洗滌緩沖液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，10％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟。
透析緩沖液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，50％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟。
10×反應(yīng)緩沖液200mM Tris，pH 7.4，1.0M NaCl，50mM MnCl2，10mM DTT和5mg/ml牛血清白蛋白[BSA](Sigma)。
酶稀釋緩沖液50mM Tris，pH 7.4，0.1M NaCl，1mM DTT，10％甘油，100mg/mlBSA。
10×底物750μg/ml聚(谷氨酸/酪氨酸；4∶1)(Sigma)。
終止溶液30％三氯乙酸，0.2M焦磷酸鈉(都得自Fisher)。
洗滌溶液15％三氯乙酸，0.2M焦磷酸鈉。
濾板微孔#MAFC NOB，GF/C玻璃纖維96孔板。
方法A-蛋白純化1.將Sf21細(xì)胞用重組病毒以5個病毒顆粒/細(xì)胞的感染復(fù)數(shù)進(jìn)行感染并使其在27℃下生長48小時。
2.所有的步驟都是在4℃下進(jìn)行的。通過在1000×g離心和在4℃下用1/10體積的溶解緩沖液溶解30分鐘，然后在100,000×g下離心1小時來收獲被感染的細(xì)胞。然后，使上清液通過一根用溶解緩沖液平衡的谷胱甘肽瓊脂糖(Sepharose)柱(Pharmacia)并用5體積相同的緩沖液，然后用5體積洗滌緩沖液對該柱進(jìn)行洗滌。用洗滌緩沖液/10mM還原型谷胱甘肽(Sigma)對重組的GST-KDR蛋白進(jìn)行洗脫并用透析緩沖液對其進(jìn)行透析。方法B-VEGF受體激酶試驗1.向該試驗中加入5μl位于50％DMSO中的抑制劑或?qū)φ铡?br> 2.加入35μl包含5μl 10×反應(yīng)緩沖液、5μl 25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)和5μl 10×底物的反應(yīng)混合物。
3.通過加入10μl位于酶稀釋緩沖液中的KDR(25nM)來開始所述的反應(yīng)。
4.混合并將其在室溫下培養(yǎng)15分鐘。
5.通過加入50μl終止溶液來終止該反應(yīng)。
6.在4℃下培養(yǎng)15分鐘。
7.將90μl等分試樣轉(zhuǎn)移到濾板上。
8.吸出并用洗滌溶液洗滌3次。
9.加入30μl閃爍合劑，將板密封并在Wallace Microbeta閃爍計數(shù)器上對其進(jìn)行計數(shù)。
人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞致有絲分裂試驗介導(dǎo)對生長因子的致有絲分裂響應(yīng)的VEGF受體的表達(dá)主要局限于血管內(nèi)皮細(xì)胞上。作為對VEGF處理的響應(yīng)，培養(yǎng)物中的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖并且可被用作對KDR激酶抑制劑對VEGF刺激的影響進(jìn)行定量的試驗系統(tǒng)。在所述的試驗中，在加入VEGF或堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)前2小時，將靜止的HUVEC單層用載體或試驗化合物進(jìn)行處理。通過測量混入到細(xì)胞DNA中的[3H]胸腺嘧啶核苷來測定對VEGF或bFGF的致有絲分裂響應(yīng)。
材料HUVEC原代培養(yǎng)分離物形式的冷凍HUVEC得自Clonetics Corp。將細(xì)胞維持在內(nèi)皮生長培養(yǎng)基(EGM；Clonetics)中并在第3-7代時將其用于致有絲分裂試驗。
培養(yǎng)板NUNCLON 96-孔聚苯乙烯組織培養(yǎng)板(NUNC#167008)。
試驗培養(yǎng)基包含1g/ml葡萄糖的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基(低-葡萄糖DMEM；Mediatech)加10％(v/v)胎牛血清(Clonetics)。
試驗化合物用100％二甲基亞砜(DMSO)將試驗化合物的工作儲備液連續(xù)稀釋至高于其所需的終濃度400倍。最后，在臨加入到細(xì)胞中之前用試驗培養(yǎng)基將其稀釋至1×濃度。
10×生長因子人VEGF 165(500ng/ml；R&D Systems)和bFGF(10ng/ml；R&DSystems)的溶液是在試驗培養(yǎng)基中進(jìn)行制備的。
10×[3H]胸腺嘧啶核苷用低-葡萄糖DMEM將[甲基-3H]胸腺嘧啶核苷(20Ci/mmol；Dupont-NEN)稀釋至80μCi/ml。
細(xì)胞洗滌培養(yǎng)基包含1mg/ml牛血清白蛋白(Boehringer-Mannheim)的Hank′s平衡鹽溶液(Mediatech)。
細(xì)胞溶解溶液1N NaOH，2％(w/v)Na2CO3。
方法1通過胰酶消化來收獲被維持在EGM中的HUVEC單層并將其以4000個細(xì)胞/100μl試驗培養(yǎng)基/孔的密度涂在96-孔板中。在37℃下在包含5％CO2的潮濕氣氛中將細(xì)胞生長抑制24小時。
方法2將生長抑制培養(yǎng)基代之以100μl包含載體(0.25％[v/v]DMSO)或所需終濃度的試驗化合物的試驗培養(yǎng)基。所有的測定都是一式三份地進(jìn)行的。然后，將細(xì)胞在37℃/5％CO2下培養(yǎng)2小時以使得試驗化合物進(jìn)入到細(xì)胞中。
方法3在預(yù)處理2-小時后，通過加入10μl/孔試驗培養(yǎng)基、10×VEGF溶液或10×bFGF溶液來對細(xì)胞進(jìn)行刺激。然后，將這些細(xì)胞在37℃/5％ CO2下進(jìn)行培養(yǎng)。
方法4在存在生長因子的情況下培養(yǎng)24小時后，向其中加入10×[3H]胸腺嘧啶核苷(10μl/孔)。
方法5在加入[3H]胸腺嘧啶核苷后3天，通過抽吸除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞用細(xì)胞洗滌培養(yǎng)基(400μl/孔，然后200μl/孔)洗滌2次。然后，通過加入細(xì)胞溶解溶液(100μl/孔)并將其加溫至37℃加熱30分鐘來對該進(jìn)行了洗滌的粘連細(xì)胞進(jìn)行溶解。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到包含150μl水的7ml閃爍玻璃小瓶中。加入閃爍合劑(5ml/瓶)，并用液體閃爍光譜學(xué)來測定與細(xì)胞有關(guān)的放射性。
根據(jù)這些試驗，式I的化合物優(yōu)選地是VEGF的抑制劑并且因此適用于抑制血管發(fā)生，如可用于治療眼睛疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病，和用于治療癌，例如實體瘤。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地以0.01-5.0μM的IC50值抑制了VEGF-刺激的培養(yǎng)物中人血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂。這些化合物優(yōu)選地還對相關(guān)的酪氨酸激酶(例如FGFR1和Src族；對于Src激酶和VEGFR激酶之間的關(guān)系而言，見Eliceiri等人，Molecular Cell，第4卷，第915-924頁，1999年12月)表現(xiàn)出選擇性。
TIE-2酶試驗(TIE2-E)該TIE-2酶試驗使用LANCE法(Wallac)和GST-TIE2，人TIE2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的桿狀病毒表達(dá)的重組構(gòu)建體(氨基酸762-1104，GenBankAccession#L06139)，GST封端)。該方法測量了純化的酶催化γ-磷酸根從ATP轉(zhuǎn)移到生物素化的合成肽，D1-15(生物素-C6-LEARLVAYEGWVAGKKK酰胺)的酪氨酸殘基上的能力。用下面的方法來探測這種肽磷酸化作用對于酶預(yù)活化而言，將GST-TIE2在室溫下與2mM ATP、5mM MgCl2和12.5mM DTT一起在22.5mM HEPES緩沖液(pH7.4)中培養(yǎng)30分鐘。將被預(yù)活化的GST-TIE2在室溫下在96孔板中與1μM D1-15肽、80uM ATP、10mM MgCl2、0.1mg/ml BSA和試驗化合物(由10mM的DMSO儲備液稀釋獲得，DMSO終濃度為2.4％)一起在1mM HEPES(pH7.4)中培養(yǎng)30分鐘。通過加入EDTA(終濃度為45mM)來終止該反應(yīng)。然后，分別以17μg/孔和2.1μg/孔的終濃度加入鏈霉素抗生物素連接的-APC(別藻藍(lán)蛋白，分子探針)和銪-標(biāo)記的抗-磷酰化酪氨酸抗體(Wallac)。用ARVO多標(biāo)記計數(shù)器(例如Wallac Berthold日本)來測量APC信號。相對于空白對照孔來計算活性的抑制百分比。抑制50％活性的試驗化合物濃度(IC50)是用非線性回歸(Levernberg-Marquardt)和方程，y＝Vmax(1-x/(K+x))+Y2內(nèi)推得到的，其中“K”等于IC50。然后，優(yōu)選地將該IC50值轉(zhuǎn)化成pIC50值，即以摩爾濃度為單位的-log IC50。
這里所討論的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與許多病癥有關(guān)。因此，通過干擾一種或多種所述的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，本發(fā)明的二芳基脲衍生物可用于預(yù)防和/或治療依賴于所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的病癥。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選地是激酶調(diào)節(jié)劑并且更優(yōu)選地是激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物更優(yōu)選地是激酶，優(yōu)選選自絲氨酸/蘇氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的激酶的調(diào)節(jié)劑并且尤其是抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，受體酪氨酸激酶優(yōu)選地選自Tie-激酶、VEGFR-激酶和PDGFR-激酶。
根據(jù)本發(fā)明，絲氨酸/蘇氨酸激酶優(yōu)選地選自raf-激酶、SAPK-激酶和p38-激酶。
根據(jù)本發(fā)明，激酶非限制性地包括一種或多種Raf-激酶、一種或多種Tie-激酶、一種或多種VEGFR-激酶、一種或多種PDGFR-激酶、p38-激酶和/或SAPK2α。
就此而言，Raf-激酶優(yōu)選地包括A-Raf、B-Raf和c-Raf1或者由A-Raf、B-Raf和c-Raf1組成。
就此而言，Tie-激酶優(yōu)選地包括Tie-2激酶或者由Tie-2激酶組成。
就此而言，VEGFR-激酶優(yōu)選地包括VEGFR-2激酶或者由VEGFR-2激酶組成。
因此，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地是一種或多種選自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2、Tie-3、PDGFR、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶的激酶的調(diào)節(jié)劑并且更優(yōu)選地是抑制劑。
本發(fā)明的化合物更優(yōu)選地是雙重特異性或寡特異性的調(diào)節(jié)劑并且更優(yōu)選地是兩種或多種，優(yōu)選二、三或四種選自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2、Tie-3、PDGFR、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶，更優(yōu)選地選自Tie-2、PDGFR、VEGFR-2和p38-激酶并且尤其是選自Tie-2、PDGFR和VEGFR-2的激酶的抑制劑。
本發(fā)明的化合物甚至更優(yōu)選地是十分有效的和/或特異性的Tie-2、VEGFR-2和/或PDGFR激酶的抑制劑。
本發(fā)明的化合物尤其優(yōu)選地是十分有效的和/或特異性的Tie-2和VEGFR-2激酶二者的抑制劑。
由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制特性，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地與一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、優(yōu)選細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互作用，并且優(yōu)選通過下調(diào)或抑制所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來產(chǎn)生相互作用。該類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的實例非限制性地包括raf-激酶途徑、Tie-激酶途徑、VEGFR-激酶途徑、PDGFR-激酶途徑、p38-激酶途徑、SAPK2α途徑和/或Ras-途徑。
raf-激酶途徑的調(diào)節(jié)在許多癌性和非癌性病癥，優(yōu)選在癌性病癥如皮膚病學(xué)腫瘤、血液學(xué)腫瘤、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、頭癌、頸癌、食管癌、淋巴瘤、卵巢癌、子宮癌和/或前列腺癌中起重要的作用。raf-激酶途徑的調(diào)節(jié)在表現(xiàn)出raf-激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成活化的許多類型的癌癥，如黑素瘤、直腸結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、胰腺癌、乳癌、婦科癌、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌和/或腎癌中起著更加重要的作用。raf-激酶途徑的調(diào)節(jié)在感染性疾病，優(yōu)選上/下文所述的感染性疾病并且尤其是在幽門螺旋桿菌感染，如消化性潰瘍病期間的幽門螺旋桿菌感染中也起著重要的作用。
Tie-2-激酶途徑的調(diào)節(jié)在許多癌性和非癌性病癥，優(yōu)選癌性病癥，尤其是特征為與新血管形成和/或血管滲透性有關(guān)的發(fā)病區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞增殖的病癥中起著重要的作用；該類病癥優(yōu)選地包括血管增殖性病癥，包括關(guān)節(jié)炎和再狹窄；纖維變性病癥，包括肝硬化和動脈粥樣硬化；腎小球膜細(xì)胞增殖性病癥，包括腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥和腎小球??；和代謝病癥，包括牛皮癬、糖尿病、慢性傷口愈合、炎癥和神經(jīng)變性疾病。
上/下文所述的一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并且尤其是VEGFR-激酶途徑在血管發(fā)生中起重要作用。因此，由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制特性，本發(fā)明的化合物適用于通過例如誘導(dǎo)抗-血管發(fā)生來預(yù)防和/或治療由血管發(fā)生造成、介導(dǎo)和/或傳播的病程或病癥。由血管生成造成、介導(dǎo)和/或傳播的病程或病癥非限制性地包括腫瘤，尤其是實體瘤、關(guān)節(jié)炎，尤其是風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、再狹窄；纖維變性病癥；腎小球膜細(xì)胞增殖性病癥、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病癥、炎癥和神經(jīng)變性疾病，并且尤其是實體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和牛皮癬。
p38-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)在許多癌性病癥中起重要作用并且也在許多非癌性病癥，如纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎病和/或血管發(fā)生中，并且尤其是在非癌性病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性腸病中起重要作用。
PDGF-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)在許多癌性以及非癌性病癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性腸病中，并且尤其是在非癌性病癥如纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎病和/或血管發(fā)生中起重要作用。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題是作為一種或多種選自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶的促進(jìn)劑或抑制劑，優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的二芳基脲衍生物。本發(fā)明尤其優(yōu)選的主題是作為c-raf1或B-raf的促進(jìn)劑或抑制劑，優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的二芳基脲衍生物。
因此，本發(fā)明的主題是作為藥物的本發(fā)明的二芳基脲衍生物。本發(fā)明的主題是作為藥物活性成分的本發(fā)明的二芳基脲衍生物。本發(fā)明的另一個主題是一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個主題是一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物在治療和/或預(yù)防病癥中的應(yīng)用，所述的病癥優(yōu)選地是這里所述病癥，更優(yōu)選地是由這里所討論的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑造成、介導(dǎo)和/或傳播的病癥，甚至更優(yōu)選地是由一種或多種優(yōu)選地選自絲氨酸/蘇氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的激酶造成、介導(dǎo)和/或傳播的病癥，并且尤其優(yōu)選地是由raf-激酶，尤其是B-raf和/或c-raf1、Tie-激酶，尤其是Tie-2、和/或VEGFR-激酶，尤其是VEGFR-2造成、介導(dǎo)和/或傳播的病癥。
這里所討論的病癥通常被分成兩組——過度增殖性和非過度增殖性病癥。在本文中，牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病被認(rèn)為是非癌性病癥，其中關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病通常被看作是非過度增殖性病癥。在本文中，腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、直腸結(jié)腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被看作癌性病癥，其通常都被看作過度增殖性病癥。本發(fā)明所針對的病癥尤其是癌性細(xì)胞生長并且尤其是由raf-激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長。因此，本發(fā)明的主題是在所述病癥的治療和/或預(yù)防中用作藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明的二芳基脲衍生物和本發(fā)明的二芳基脲衍生物用于制備治療和/或預(yù)防所述病癥的藥物的應(yīng)用以及包括給需要該類給藥的患者施用一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物的治療所述病癥的方法。因此，本發(fā)明的主題是在所述病癥的治療和/或預(yù)防中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明的二芳基脲衍生物和本發(fā)明的二芳基脲衍生物用于制備治療和/或預(yù)防所述病癥的藥物的應(yīng)用以及包括給需要該類給藥的患者施用一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物的治療所述病癥的方法。
因此，本發(fā)明的主題是包含一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物的藥物組合物。本發(fā)明的主題尤其是包含一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物和一種或多種另外的化合物(不是本發(fā)明的化合物)的藥物組合物，所述的另外的化合物優(yōu)選地選自生理可接受的賦形劑、助劑、輔料、載體和不是本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性成分。
因此，本發(fā)明的主題是一種制備藥物組合物的方法，其中將一種或多種本發(fā)明的二芳基脲衍生物和一種或多種化合物(不是本發(fā)明的化合物)，優(yōu)選選自載體、賦形劑、助劑、輔料和不是本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性成分的化合物加工成用于應(yīng)用和/或給藥于患者的適宜劑型形式的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的一個主題是本發(fā)明的化合物在治療過度增殖性病癥中的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的一個主題是本發(fā)明的化合物用于制備治療過度增殖性病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可優(yōu)選地以有利的方式與已知的抗癌劑進(jìn)行聯(lián)合。所述已知抗癌劑的實例包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA-還原酶-抑制劑、HIV-蛋白酶-抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶-抑制劑以及其它血管生成抑制劑。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地尤其適用于與放療聯(lián)合給藥。
術(shù)語“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”優(yōu)選地涉及調(diào)節(jié)或優(yōu)選地抑制雌激素與其相應(yīng)的受體結(jié)合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬(Idoxifen)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(Toremifen)、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲-丙酸酯、4，4′-二羥基苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
術(shù)語“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”優(yōu)選地涉及調(diào)節(jié)或優(yōu)選地抑制雄激素與其相應(yīng)的受體結(jié)合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，雄激素受體調(diào)節(jié)劑非限制性地包括5α-還原酶-抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
術(shù)語“類視色素受體調(diào)節(jié)劑”優(yōu)選地涉及調(diào)節(jié)或優(yōu)選地抑制類視色素與其相應(yīng)的受體結(jié)合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，類視色素受體調(diào)節(jié)劑非限制性地包括貝沙羅汀、維甲酸(Tretinoine)、13-順式-維甲酸、9-順式-維甲酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥基苯基)視黃酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基視黃酰胺(retinamide)。
術(shù)語“細(xì)胞毒性劑”優(yōu)選地涉及優(yōu)選直接干擾細(xì)胞功能并因此誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的化合物或調(diào)節(jié)或優(yōu)選地抑制細(xì)胞有絲分裂的化合物。就此而言，細(xì)胞毒性劑非限制性地包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌合劑、微管蛋白抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。
就此而言，細(xì)胞毒性劑的實例非限制性地包括Tirapazimine、Sertenef、惡病質(zhì)素(Cachectine)、異環(huán)磷酰胺、他索納明(Tasonermine)、氯尼達(dá)明、卡鉑(Carboplatine)、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑(Nedaplatine)、奧沙利鉑(Oxaliplatine)、替莫唑胺、Heptaplatine、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑(Lobaplatine)、沙鉑(Satraplatine)、甲基絲裂霉素(Profiromycine)、順鉑、伊羅夫文(Irofulvene)、Dexifosfamide、順式-氨基二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)-二-mu-(己-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]-四氯化物、Diarizidinylspermine、Arsentrioxide、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星(Zorubicine)、伊達(dá)比星(Idarubicine)、柔紅霉素(Daunorubicine)、比生群(Bisantrene)、米托蒽醌、吡柔比星(Pirarubicine)、吡萘非特、戊柔比星(Valrubicine)、氨柔比星(Amrubicine)、抗瘤酮(Antineoplastone)、3′-脫氨基-3′-嗎啉子基-13-去氧代-10-羥基洋紅霉素(carminomycine)、Annamycine、加柔比星(Galarubicine)、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環(huán)乙亞胺基-4-甲基磺?；峒t霉素(見例如WO 00/50032)。
就此而言，微管抑制劑的實例非限制性地包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-去甲長春堿(norvincaleukoblastine)、Docetaxol、根霉素(Rhizoxine)、多拉司他汀(Dolastatine)、Mivobuine-isethionate、Auristatine、西馬多丁(Cemadotine)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、Cryptophycine、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨酰基-N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。
就此而言，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的實例非限制性地包括托泊替康、Hycaptamine、依立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3′，4′-O-外-亞芐基-教酒菌素(chartreusine)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康(Lurtotecane)、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶(phenanthridinium)、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司納。
術(shù)語“抗增殖劑”非限制性地包括siRNA、反義-RNA-和-DNA-寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001、以及抗代謝物，如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他汀(Pentostatine)、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷-ocfosfate、水合Fosteabin鈉、雷替曲塞(Raltitrexede)、Paltitrexide、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞(Nolatrexede)、培美曲塞(Pemetrexede)、Nelzarabine、2′-脫氧-2′-亞甲基胞啶、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞啶、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)甲酰胺、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨酰基氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、Ecteinascidine、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲?；?L-谷氨酸、氨蝶呤鈉、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(Methioninase)、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基(Arabinofuranosyl)胞啶和3-氨基吡啶-2-醛-硫代縮氨基脲。所述的“抗增殖劑”優(yōu)選還包括不是“血管生成抑制劑”中所列舉的抗體的對抗生長因子的單克隆抗體，如曲妥單抗以及腫瘤抑制(surpressor)基因，如p53，其可以通過重組病毒驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)移來進(jìn)行給藥(見例如US 6,069,134)。
可以優(yōu)選地以有利的方式將本發(fā)明的化合物與放療和/或已知的抗癌劑聯(lián)合，優(yōu)選地將其與這里所述的已知抗癌劑聯(lián)合。
術(shù)語放療的含義在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語放療優(yōu)選地非限制性地包括外部光束輻射、給予放射性物質(zhì)，如放射性同位素放射性核素、和/或放射性免疫療法(RIT)。
因此，可以用本發(fā)明的化合物與現(xiàn)存的癌癥化療一起提供加合作用或優(yōu)選地提供協(xié)同作用，和/或可以用其來恢復(fù)現(xiàn)存的癌癥化療和放療的效力。
在上下文中，所有的溫度都是以℃為單位給出的。在下面的實施例中，“常規(guī)后處理”指的是將有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，如果需要的話，用水和飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌，進(jìn)行相分離，將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，通過硅膠色譜、制備HPLC和/或結(jié)晶來對產(chǎn)物進(jìn)行純化。
本發(fā)明涉及式I的二芳基脲衍生物、式I的化合物作為一種或多種激酶抑制劑的應(yīng)用、式I的化合物用于制備藥物組合物的應(yīng)用和包括給患者施用所述的藥物組合物的治療方法。
實施例i)吡啶單元的合成 a)將750ml亞硫酰氯在N2氣氛下加熱至45℃并向其中滴加23mlDMF。隨后，一次性向其中加入250g(2.031mol)吡啶-2-甲酸，并將該反應(yīng)混合物在45℃下再攪拌15分鐘，然后在80℃下攪拌24小時。將該黃色的混懸液蒸發(fā)，將殘余物與甲苯共沸蒸餾數(shù)次。將油狀殘余物溶解于180ml甲苯中，將溶液冷卻至0℃并向其中滴加110ml甲醇。將該混懸液再攪拌1小時，將沉淀出來的固體抽濾濾出并用甲苯進(jìn)行洗滌。將所得的粗產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶多次并將其在真空干燥柜中進(jìn)行干燥。收率140g(33％)1，灰色晶體b)將140g(0.673mol)1與32g(0.336mol)氯化鎂和2l THF一起在室溫下進(jìn)行攪拌。在5分鐘后，在20分鐘內(nèi)向其中滴加1.36l(2.369mol)甲胺。將該混懸液在室溫下再攪拌16小時。向該反應(yīng)混合物中加入1.3l水和680ml 1N HCl溶液，并將該混合物用乙酸乙酯(3×1l)進(jìn)行萃取。將合并的有機相用飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。向粗產(chǎn)物中加入300ml乙酸乙酯并用200ml 1N HCl溶液對其進(jìn)行萃取。用25％NH4OH溶液將水相的pH調(diào)至9并用乙酸乙酯(2×400ml)對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。
收率93g(81％)2，褐色油狀物c)將50g(0.293mol)2和32.6g(0.293mol)4-氨基苯酚溶解于DMSO中，向其中緩慢加入29.3g(0.733mol)氫氧化鈉。然后，將該溶液在100℃下加熱過夜。再向其中加入29.3g(0.733mol)氫氧化鈉并將該反應(yīng)混合物在100℃下再攪拌一整夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入冰-水，將該混合物用乙醚萃取幾次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。收率36g(51％)3，褐色油狀物ii)苯胺的合成 將4-氟-3-硝基三氟甲苯溶解于DMSO(1.5ml/mmol)中，用1當(dāng)量相應(yīng)的唑系化合物進(jìn)行處理并將其在50℃下攪拌4-24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(5-10ml/mmol)處理并用乙酸乙酯(10-20ml/mmol)萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干?？梢杂霉枘z柱色譜對殘余物進(jìn)一步進(jìn)行純化。
將由此獲得的硝基化合物用H2和Pd-炭(5％，用水潤濕的)在THF中在室溫下氫化至完全轉(zhuǎn)化。通過過濾除去催化劑，用甲醇沖洗，將濾液蒸發(fā)至干。所得的殘余物可以在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下被用于下一步。
表1
將4-氟-2-硝基苯胺6(1.03g，5mmol)溶解于10ml乙酸中，小心地用2，5-二甲氧基四氫呋喃(647μl，5mmol)對其進(jìn)行處理并將其加熱回流60分鐘。在將該反應(yīng)混合物冷卻后，通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物吸收于50ml乙酸乙酯中，將所得的溶液用30ml半濃NaHCO3溶液和30ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)至干。
收率1.12g，褐色油狀物，HPLC2.85(方法B)，HPLC-MS257(M+H)將由此獲得的硝基化合物用H2和Pd-炭(5％，用水潤濕的)在THF中在室溫下氫化至完全轉(zhuǎn)化。通過過濾除去催化劑，用甲醇沖洗并將濾液蒸發(fā)至干。
收率1.0g，褐色油狀物，HPLC2.81(方法B)，HPLC-MS227(M+H)脲的合成 將200μmol相應(yīng)的苯胺5a-e或7與220μmol氯甲酸對-硝基苯酯一起溶解于二氯甲烷中，用220μmol吡啶在室溫下對其進(jìn)行處理并將其攪拌20-35分鐘。在反應(yīng)結(jié)束后，向其中加入200μmol 3和400μmol DIPEA并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至完全轉(zhuǎn)化(30分鐘-17小時)。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，相繼用2x 1N NaOH、1x水和1x鹽水進(jìn)行萃取，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。根據(jù)下面的方法對由此獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行純化方法A將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化。
方法B將殘余物用制備HPLC(水/乙腈，0.01％HCOOH)進(jìn)行純化。
表2
將相應(yīng)的苯胺5a-e或7溶解于THF(10-20ml/mmol)和2.5當(dāng)量DIPEA中并將其緩慢滴加到0.33當(dāng)量三光氣在THF(10-20ml/mmol苯胺)中的溶液中。將其在-70℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后向其中滴加9在THF中的溶液(10-20ml/mmol；如果使用鹽的話，將化合物9用1.25當(dāng)量DIPEA進(jìn)行中和)。將其在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時。隨后，除去冷卻浴并將該反應(yīng)混合物在攪拌的情況下緩慢加溫至室溫。在20小時后，將該反應(yīng)混合物濃縮，吸收于乙酸乙酯和5％KHSO4-溶液中，用5％KHSO4-溶液和5％NaHCO3-溶液洗滌兩次，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。
表3 如果沒有說明的話，則這里所公開的保留時間(Rt)——HPLC保留時間(分鐘)是根據(jù)下面的方法獲得的HPLC-法方法A流速3ml/min；0.0-0.5min99∶1(水+0.1體積％TFA)∶(乙腈+0.1體積％TFA)；0.5-3.5min梯度為99∶1至0∶100(水+0.1體積％TFA)∶(乙腈+0.1體積％TFA)；3.5至4.5min乙腈+0.1體積％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波長220nm。
方法B流速3ml/min；0.0-3.5min梯度為90∶10至0∶100(水+0.1體積％TFA)∶(乙腈+0.1體積％TFA)；3.5至4.3min乙腈+0.1體積％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波長220nm。
方法C流速2ml/min；0.0-3.5min梯度為80∶200至0∶100(水+0.1體積％TFA)∶(乙腈/水9∶1+0.1體積％TFA)；3.5至5min乙腈/水9∶1+0.1體積％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波長220nm。
可優(yōu)選地根據(jù)這里所述的方法或者以與其類似的方式來制備這里所公開的化合物。
實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水溶液的pH用2N鹽酸調(diào)節(jié)到6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并將其無菌密封。每個注射小瓶中含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，注入模中并使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液制備1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml雙蒸水溶液。將其pH調(diào)至6.8，加到1升并通過放射對其進(jìn)行滅菌。該溶液以滴眼劑的形式來進(jìn)行應(yīng)用。
實施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片，每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片與實施例E相似地進(jìn)行壓片，然后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑對該片劑進(jìn)行包衣。
實施例G膠囊將2kg式I的活性化合物以常規(guī)方式分裝在硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿劑將1kg式I的活性化合物的60升雙蒸水溶液無菌過濾，分裝在安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并將其無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物， 其中Ar1，Ar2彼此獨立地選自包含5至14個碳原子的不飽和或芳族的環(huán)狀烴和包含2至10個碳原子以及一個或多個，優(yōu)選1至5個獨立地選自N、O和S的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，R4獨立地選自式(X-Ar3)α-(R10)r的殘基，其中Ar3獨立地選自Ar1和/或Ar2所給出的含義，α是0、1或2，R10獨立地選自R8和R9所給出的含義，r是0、1、2、3、4或5；z是0、1、2、3、4或5，R7是一種通過氮原子被直接結(jié)合到Ar1上的含氮雜環(huán)部分，所述的含氮雜環(huán)部分獨立地選自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5、6或7個環(huán)原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其中所述的環(huán)原子包含1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子，其中所述的不飽和或芳族雜環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het2是包含3至10個碳原子、1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和、不飽和或芳族二環(huán)殘基，其中所述的二環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6個碳原子、1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和單環(huán)殘基，其中所述的單環(huán)殘基被一個或多個選自＝O、＝S、＝N-R14的取代基所取代，并且任選地被一個或多個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R8和R9獨立地選自H、A、包含3至7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13，CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN(CH2)nNCO、Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13，O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各種情況中彼此獨立地選自H和A，R11，R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9，或者位于NR11R12中，R11和R12和其與之結(jié)合的N-原子一起形成一種任選地包含1或2個選自N、O和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元雜環(huán)；其中所述的雜環(huán)殘基任選地被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13，R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr8和(CH2)mHet9，A選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和雜環(huán)基，優(yōu)選地選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar7，Ar8彼此獨立地選自包含5至12個并優(yōu)選地包含5至10個碳原子的芳族烴殘基，其任選地被一個或多個選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het9是飽和、不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其優(yōu)選地包含1至3個雜原子，更優(yōu)選地包含1或2個雜原子，所述的雜原子優(yōu)選地選自N、O和S，更優(yōu)選地選自N和O；其中所述的雜環(huán)殘基任選地被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R15，R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6是一種5-或6-元芳族烴，其任選地被一個或多個選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3的取代基所取代，k、n和m 彼此獨立地是0、1、2、3、4或5，X表示鍵或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此獨立地是0、1、2、3、4、5或6，j是1、2、3、4、5或6，Y選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14所給出的含義，R22獨立地選自R11、R12所給出的含義，g是1、2或3，優(yōu)選地是1或2，p是0、1、2、3、4或5，q是0、1、2、3或4，優(yōu)選地是0、1或2，u是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2，且Hal獨立地選自F、Cl、Br和I；以及其可藥用的衍生物、鹽和溶劑化物。
2.如權(quán)利要求1所述的二芳基脲衍生物，其中Ar1獨立地選自包含5至12個碳原子的芳族烴和包含3至8個碳原子和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，Ar2獨立地選自包含5至12個碳原子的芳族烴和包含2至8個碳原子和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，R4獨立地選自式(Ar3)α-(R10)r的殘基，其中Ar3獨立地選自Ar1和/或Ar2所給出的含義，并且更優(yōu)選地獨立地選自包含5至14個碳原子的未被取代的或被取代的不飽和或芳族的環(huán)狀烴；和包含2至10個碳原子和一個或多個獨立地選自選自N、O和S的雜原子的未被取代的或被取代的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，α是0、1或2，R10獨立地選自R8和R9所給出的含義，并且更優(yōu)選地選自H、包含1至4個碳原子的烷基、包含1至4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，r是0、1、2、3、4或5，z是0、1、2、3、4或5，更優(yōu)選地是0、1、2或3，并且尤其是1、2或3，R7是一種通過氮原子被直接結(jié)合到Ar1上的含氮雜環(huán)部分，所述的含氮雜環(huán)部分獨立地選自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5或6個環(huán)原子的不飽和或芳族雜環(huán)殘基，其中所述的環(huán)原子包含1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子，其中所述的不飽和或芳族雜環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代；Het2是包含4至9個碳原子、1至4個氮原子并任選地包含1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和、不飽和或芳族二環(huán)殘基，其中所述的二環(huán)殘基未被取代或者被一個或多個選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6個碳原子、1至4個氮原子和任選的1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的飽和單環(huán)殘基，其中所述的單環(huán)殘基被一個或多個選自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，并且任選地被一個或多個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代，R8和R9獨立地選自H、A、包含3至7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，和/或選自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5和R6的定義如上/下文所述，并且其中n和/或k獨立地是0、1、2、3或4，優(yōu)選地是0、1、2或3，并且甚至更優(yōu)選地是0或2；X表示鍵或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此獨立地是0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地是0、1、2或3，j是1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地是1、2、3或4，q是0、1或2，優(yōu)選地是0或1，g是1或2，優(yōu)選地是1，且p是1、2或3，優(yōu)選地是1或2；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體。
3.如權(quán)利要求1或2所述的二芳基脲衍生物，其中Het1選自 以及其包含1至4個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物；Het2選自 以及其包含1至4個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物；且Het3選自 以及其包含1至4個選自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物。
4.如權(quán)利要求1至3中的任一項所述的二芳基脲衍生物，其選自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、IL、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iaa至Iww的化合物， 其中R7、R8、Ar1、Ar3、Y、X、R9、g、p、q和r的定義如權(quán)利要求1至3中任一項所述，R10是H或者如權(quán)利要求1至3中任一項的定義所述；且其中E、G、M和Q彼此獨立地選自N和CR30，條件是E、G、M和Q中一個或多個不是氮原子；以及其可藥用的衍生物、鹽和溶劑化物。
5.如權(quán)利要求1至4中的任一項所述的二芳基脲衍生物，其選自4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；5-氨基-1-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；1-[4-(5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；4-{3-氟-4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(3-氧代-2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-脲；4-{4-[3-(4-氯-5-甲基-2-吡咯-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可藥用的衍生物、鹽和溶劑化物。
6.作為藥物的如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的二芳基脲衍生物。
7.作為激酶抑制劑的如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的二芳基脲衍生物。
8.如權(quán)利要求7所述的二芳基脲衍生物，特征在于所述的激酶選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
9.藥物組合物，特征在于其包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，特征在于其包含一種或多種選自生理學(xué)可接受的賦形劑、助劑、輔料、載體和不是權(quán)利要求1至5中任一項所述化合物的藥學(xué)活性成分的另外的化合物。
11.制備藥物組合物的方法，特征在于用機械方法將一種或多種如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物和一種或多種選自載體、賦形劑、助劑和不是權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物的藥學(xué)活性成分的化合物加工成用于應(yīng)用和/或給藥于患者的適宜劑型形式的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物作為藥物的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物在治療和/或預(yù)防病癥中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防病癥的藥物組合物的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求13或14所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥是由一種或多種選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶的激酶造成、介導(dǎo)和/或傳播的。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥選自過度增殖性和非過度增殖性病癥。
17.如權(quán)利要求13、14、15或16所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥是癌癥。
18.如權(quán)利要求13、14、15或16所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥是非癌性的。
19.如權(quán)利要求13、14、15、16或18所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥選自牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、幽門螺旋桿菌感染、A型流感、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病。
20.如權(quán)利要求13至17中的任一項所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥選自黑素瘤、腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、直腸結(jié)腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌癥、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢癌(ovary cancer)、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.如權(quán)利要求13至18中的任一項所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥選自關(guān)節(jié)炎、再狹窄；纖維變性病癥；腎小球膜細(xì)胞增生病癥、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病癥、炎癥、實體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和神經(jīng)變性疾病。
22.如權(quán)利要求13至16中的任一項所述的應(yīng)用，特征在于所述的病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎病和血管生成病癥。
23.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物作為激酶抑制劑的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，特征在于所述的激酶選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶、VEGFR-激酶和p38-激酶。
25.治療和/或預(yù)防病癥的方法，特征在于給需要該類治療的患者施用一種或多種如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，特征在于所述的一種或多種如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物是以如權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物的形式被給藥的。
27.如權(quán)利要求26所述的治療和/或預(yù)防病癥的方法，特征在于所述的病癥如權(quán)利要求15至22中的任一項所定義。
28.如權(quán)利要求27所述的治療方法，特征在于所述的病癥是由Tie激酶、PDGFR激酶和/或VEGFR激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長。
29.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物用于制備治療實體瘤的藥物的應(yīng)用，其中將治療有效量的所述雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物與放療和/或選自1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑的化合物聯(lián)合給藥。
30.制備式I化合物的方法，特征在于a)將式II的化合物， 其中L1和L2彼此獨立地表示一種離去基團(tuán)，或者一起表示一種離去基團(tuán)，并且Y的定義如上/下文所述，與b)式III的化合物 其中L3和L4彼此獨立地選自H或金屬離子，并且其中R7、R8、g、p和Ar1的定義如權(quán)利要求1中所述，和c)式IV的化合物， 其中L5和L6彼此獨立地選自H或金屬離子，并且R9、q、Ar2、R4和z的定義如權(quán)利要求1中所述，進(jìn)行反應(yīng)，并任選地d)用酸對由所述反應(yīng)獲得的式I的化合物進(jìn)行分離和/或處理，從而得到其鹽。
31.式III的化合物， 其中L3和L4彼此獨立地選自H或金屬離子，并且其中R7、R8、g、p和Ar1的定義如權(quán)利要求1所述。
32.式IV的化合物， 其中L5和L6彼此獨立地選自H或金屬離子，并且R9、q、Ar2、R4和z的定義如權(quán)利要求1所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的雜環(huán)取代的二芳基脲衍生物、式I的化合物作為一種或多種激酶的抑制劑的應(yīng)用、式I的化合物用于制備藥物組合物的應(yīng)用和包括給患者施用所述藥物組合物的治療方法。
文檔編號A61P35/00GK101039932SQ200580035117
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日
發(fā)明者F·施蒂貝爾, A·約恩齊克, G·赫爾策曼, H-P布赫施塔勒, L·T·伯格朵爾, W·勞滕貝格, H·格雷納爾 申請人:默克專利有限公司