專利名稱：用作纖溶酶原激活劑抑制劑－1的噻唑基－萘基酸的制作方法
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背景技術(shù)：
本發(fā)明主要涉及噻唑基-萘基酸以及使用它們的方法。
絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1是纖溶系統(tǒng)的主要抑制劑之一。纖溶系統(tǒng)包括酶原纖溶酶原，通過(guò)兩種組織類型的纖溶酶原激活劑(t-PA或u-PA)之一將其轉(zhuǎn)化為活性酶(纖溶酶)。PAI-1為t-PA和u-PA的主要的生理學(xué)抑制劑。在纖溶系統(tǒng)中纖溶酶的主要功能之一是在血管損傷部位水解纖維蛋白。但是，纖溶系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)自循環(huán)中除去纖維蛋白，而且也參與多種其它生物學(xué)過(guò)程，包括排卵、胚胎發(fā)生、內(nèi)膜增生、血管生成、腫瘤發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化。
PAI-1的水平提高與多種疾病和病癥有關(guān)，包括那些與纖溶系統(tǒng)損傷有關(guān)的疾病和病癥。例如，PAI-1的水平提高與血栓形成疾病有關(guān)，例如以血栓的形成為特征的疾病，該血栓的形成阻礙了血管內(nèi)血液在局部的流動(dòng)或者分離和栓塞了血液向下的流動(dòng)(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗體中和導(dǎo)致內(nèi)源性血栓溶解和再灌注的提高(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。PAI-1的水平升高也與下列疾病有關(guān)例如多囊卵巢綜合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))、雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨丟失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纖維化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、與細(xì)胞外基質(zhì)積聚有關(guān)的疾病、與新血管生成有關(guān)的惡性和疾病、炎性疾病、與感染有關(guān)的血管損傷以及與uPA水平升高有關(guān)的疾病(例如乳癌或卵巢癌)。
綜上所述，人們?nèi)匀恍枰狿AI-1活性的抑制劑以及例如在治療與PAI-1水平升高有關(guān)的障礙中使用它們來(lái)調(diào)節(jié)PAI-1表達(dá)或活性的方法。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及下式的噻唑基-萘基酸或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 式1其中Ar為芳基或雜芳基；R1為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-雜芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8環(huán)烷基；R4為-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模擬物；R5為氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n(R7)；R6為CO2H、四唑或PO3H；R7為
n為0-6；p為0-3；b為0-6；且a為0-6。
另外，本發(fā)明提供了使用噻唑基-萘基酸例如調(diào)節(jié)PAI-1表達(dá)和/或活性的方法。在某些方法中，將治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物施用于個(gè)體以治療PAI-1相關(guān)障礙。代表性的方法是那些涉及在個(gè)體(例如與纖溶系統(tǒng)損傷有關(guān)的個(gè)體)中抑制PAI-1活性的方法。在某些實(shí)施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物施用于個(gè)體以治療下列疾病血栓形成(例如靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成)、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管疾病(例如心肌缺血)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺部疾病、腎纖維化、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病或癌癥。
發(fā)明詳述A.一般性綜述本發(fā)明提供了抑制PAI-1活性的化合物、制備此類化合物的方法、含有此類化合物的藥物組合物以及在例如醫(yī)學(xué)治療中使用此類化合物的方法。優(yōu)選的化合物具有用于預(yù)防和/或抑制多種疾病和障礙(包括那些涉及PAI-1的產(chǎn)生和/或作用的疾病和障礙)的特性。這些疾病和障礙包括由纖溶系統(tǒng)損傷引起的障礙，包括但不限于血栓形成、冠心病、腎纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、凝血綜合征、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、外周動(dòng)脈閉塞和肺纖維化。其它的障礙包括但不限于多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病和癌癥。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”和“亞烷基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烴鏈，區(qū)別在于烷基在性質(zhì)上為單價(jià)(即末端)而亞烷基為二價(jià)并通常作為連接基。除非另外特別說(shuō)明，兩者均包括但不限于含有1至約12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基均包含在術(shù)語(yǔ)“烷基”中。在“烷基”定義中特別包括那些任選被取代的脂族烴鏈。因此，本文中所述的烷基是指未取代的或取代的基團(tuán)。代表性的任選的取代基包括但不限于鹵素、-CN、羥基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。優(yōu)選的取代基包括鹵素、-CN、-OH、氧代(＝O)和氨基。
在本文的定義中所使用的碳原子數(shù)目是指碳主鏈和碳支鏈，但不包括取代基(例如烷氧基取代基等)的碳原子數(shù)目。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烴鏈并且包括但不限于具有2個(gè)至約10個(gè)碳原子(除非另外特別說(shuō)明)并含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈。鏈烯基優(yōu)選具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵。鏈烯基優(yōu)選具有約2個(gè)至約7個(gè)碳原子。此類鏈烯基可以以E或Z構(gòu)型存在并且本發(fā)明化合物包括上述兩種構(gòu)型。在“鏈烯基”的定義中特別包括那些任選被取代的脂族烴鏈。因此，本文所述鏈烯基是指未取代的或取代的基團(tuán)。代表性的任選的取代基包括但不限于鹵素、-CN、羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。雜原子，例如與鏈烯基連接的O或S，不能與形成雙鍵的碳原子相連。優(yōu)選的取代基包括鹵素、-CN、-OH和氨基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“炔基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烴鏈并且包括但不限于具有2個(gè)至約10個(gè)碳原子(除非另外特別說(shuō)明)并含有至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈。炔基優(yōu)選具有約2個(gè)至約7個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，炔基可以含有多于1個(gè)三鍵，在此情況下，炔基必須含有至少4個(gè)碳原子。在“炔基”的定義中特別包括那些任選被取代的脂族烴鏈。因此，本文所述炔基是指未取代的或取代的基團(tuán)。代表性的任選的取代基包括但不限于鹵素、-CN、羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。優(yōu)選的取代基包括鹵素、-CN、-OH和氨基。雜原子，例如與炔基連接的O或S，不能與形成三鍵的碳原子相連。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均是指取代的或未取代的脂環(huán)族烴基，其含有3個(gè)至約20個(gè)碳原子(除非另外特別說(shuō)明)，優(yōu)選3個(gè)至約8個(gè)碳原子，更優(yōu)選3個(gè)至約6個(gè)碳原子。“環(huán)烷基”定義中特別包括那些任選取代的脂環(huán)族烴基。因此，本文中所述的環(huán)烷基是指未取代的或取代的基團(tuán)。代表性的任選的取代基包括但不限于鹵素、-CN、羥基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“芳基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均被定義為取代的或未取代的芳族烴環(huán)基團(tuán)，其含有5個(gè)至約50個(gè)碳原子(除非另外特別說(shuō)明)，優(yōu)選約6個(gè)至約14個(gè)碳原子，更優(yōu)選約6個(gè)至約12個(gè)碳原子?！胺蓟笨梢詾閱苇h(huán)或多稠合環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基和苊基?！胺蓟倍x中特別包括那些任選被取代的芳族基團(tuán)。因此，本文中所述的芳基(例如苯基、萘基和芴基)是指未取代的或取代的基團(tuán)。在本發(fā)明的代表性的實(shí)施方案中，“芳基”任選被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代酰氧基、羥基、?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-6個(gè)碳原子的炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。例如“芳基”可以任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。在這些實(shí)施方案中，-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基中的苯基可任選被例如1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)p-苯基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。P為0-3的整數(shù)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。所述芳基上的優(yōu)選的取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基和C1-C6硫代烷氧基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均被定義為取代的或未取代的芳族雜環(huán)體系，雜芳基可以含有例如約3個(gè)至約50個(gè)碳原子(除非另外特別說(shuō)明)，優(yōu)選約4個(gè)至約10個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基為具有約4個(gè)至約14個(gè)環(huán)原子并含有碳原子和1、2、3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子的芳族雜環(huán)體系。代表性的雜芳基為呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并異唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉。二環(huán)芳族雜芳基包括與下列環(huán)系稠合的苯基、吡啶、嘧啶或pyridizine環(huán)(a)具有一個(gè)氮原子的6元芳族(不飽和的)雜環(huán)；(b)具有兩個(gè)氮原子的5或6元芳族(不飽和的)雜環(huán)；(c)具有一個(gè)氮原子以及一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5元芳族(不飽和的)雜環(huán)；或(d)具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳族(不飽和的)雜環(huán)?！半s芳基”定義中特別包括那些任選被取代的芳族基團(tuán)。因此，本文所述的雜芳基(例如呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基和唑基)是指未取代的或取代的基團(tuán)。在本發(fā)明的代表性的實(shí)施方案中，“雜芳基”任選被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代酰氧基、羥基、酰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-6個(gè)碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵甲基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，“雜芳基”基團(tuán)可任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。在這些實(shí)施方案中，-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基中的苯基可任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。P為0-3的整數(shù)。本發(fā)明優(yōu)選的雜芳基包括取代的和未取代的呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基和唑基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)Ra-O-，其中Ra為如上文所定義的烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)“硫代烷氧基”是指基團(tuán)-O-Ra-S，其中Ra為如上文所定義的烷基?！巴檠趸焙汀傲虼檠趸倍x中特別包括那些任選被取代的基團(tuán)。烷氧基和硫代烷氧基上的優(yōu)選的取代基包括鹵素、-CN、-OH和氨基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基芳基”是指基團(tuán)Ra-O-芳基-，其中Ra為如上文所定義的烷基并且芳基如上文所定義。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”是指基團(tuán)-Ra-Rb，其中Ra為如上文所定義的亞烷基，其被Rb(芳基)所取代。優(yōu)選的芳烷基包括C6-14芳(C1-6)烷基。本發(fā)明的芳烷基任選被取代。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芐基任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。芳烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為其它基團(tuán)的部分使用，均是指具有1-6個(gè)碳原子以及兩個(gè)或多個(gè)氟原子的飽和的脂族烴，其包括但不限于直鏈或支鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、氟和碘。
本文所用術(shù)語(yǔ)“脲”是指基團(tuán)-C(O)NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立為氫、如本文中所定義的烷基、芳基或環(huán)烷基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯”是指基團(tuán)-OC(O)NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立為氫、如本文中所定義的烷基、芳基或環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“酰基”是指式RC(O)-基團(tuán)，其中R為氫、如本文中所定義的烷基、芳基或環(huán)烷基。適當(dāng)?shù)孽；柞；?、乙?；⒈；取?br> 術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指式RC(O)O-基團(tuán)，其中R為氫、如本文中所定義的烷基、芳基或環(huán)烷基。適當(dāng)?shù)孽Ｑ趸–H3COO-、CH3CH2COO-、苯甲?；趸?。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基”是指式RC(O)NH-基團(tuán)，其中R為氫、如本文中所定義的烷基、芳基或環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“氨酰基”是指式-(R)0-3C(O)NH2基團(tuán)，其中R為前面所述的亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“治療”或“處理”是指任何成功改善損害、病理或病癥的標(biāo)志，包括任何客觀或主觀的參數(shù)，例如消除；緩解；癥狀減輕或使得患者對(duì)損害、病理或病癥更耐受；降低變性或衰退的速度；使得最終的變性虛弱較輕；或改善個(gè)體身體或精神健康。癥狀的治療或改善可以基于客觀或主觀參數(shù)；包括身體檢查、神經(jīng)學(xué)檢查和/或精神病學(xué)評(píng)估的結(jié)果?！癙AI-1相關(guān)障礙的治療”或“PAI-1相關(guān)障礙的處理”包括預(yù)防個(gè)體的癥狀發(fā)作，所述的個(gè)體可能易患PAI-1相關(guān)障礙但還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)出障礙的癥狀(預(yù)防治療)；抑制障礙的癥狀(減慢或阻止其發(fā)展)；減輕障礙的癥狀或副作用(包括治標(biāo)的治療)和/或減輕障礙的癥狀(引起消退)。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”包括給個(gè)體施用本發(fā)明化合物或藥物以預(yù)防或延遲、緩解或者阻止或抑制與PAI-1相關(guān)障礙有關(guān)的癥狀或病癥的發(fā)展。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師將知道如何使用標(biāo)準(zhǔn)方法以確定患者是否患有與PAI-1的水平和/或活性的提高相關(guān)的疾病，例如，通過(guò)檢查患者并確定患者是否患有已知的與PAI-1的水平或活性的提高相關(guān)的疾病，或者通過(guò)對(duì)懷疑患有PAI-1相關(guān)疾病的個(gè)體的血漿或組織中PAI-1水平進(jìn)行分析，并對(duì)懷疑患有PAI-1相關(guān)疾病的個(gè)體的血漿或組織中PAI-1水平與健康個(gè)體的血漿或組織中PAI-1水平進(jìn)行比較?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知的用于檢測(cè)核酸和蛋白的方法測(cè)定個(gè)體的PAI-1水平，例如，PCR、RNA印跡和DNA印跡、斑點(diǎn)印跡、核酸陣列、蛋白質(zhì)印跡、免疫測(cè)定(例如免疫沉淀)、ELISA、蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)定等。PAI-1水平的提高是疾病的標(biāo)志。
在健康個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)血漿中PAI-1的水平較低(例如約5-26ng/mL)，但在許多疾病中它顯著提高，所述疾病包括例如動(dòng)脈粥樣硬化(Schneiderman J.等人，Proc Natl Acad Sci 896998-7002，1992)、深靜脈血栓形成(Juhan-Vague I等人，Thromb Haemost 5767-72，1987)和非胰島素依賴型糖尿病(Juhan-Vague I等人，Thromb Haemost 78565-660，1997)。PAI-1穩(wěn)定動(dòng)脈和靜脈血栓，分別促進(jìn)了心肌梗塞后冠狀動(dòng)脈閉塞(Hamsten A等人，Lancet 23-9，1987)和矯形手術(shù)的術(shù)后恢復(fù)時(shí)靜脈血栓形成(Siemens HJ等人，J Clin Anesthesia 11622-629，1999)。例如在絕經(jīng)后的女性中血漿PAI-1也有所提高，并且可能在此類人群中增加心血管疾病的發(fā)病率(Koh K等人，N Engl J Med 336683-690，1997)。
術(shù)語(yǔ)“PAI-1相關(guān)障礙或疾病”是指與PAI-1表達(dá)或活性的增加或增強(qiáng)有關(guān)或者與基因編碼PAI-1的表達(dá)或活性的增加或增強(qiáng)有關(guān)的任何疾病或病癥。此類活性或表達(dá)的增加的實(shí)例包括蛋白質(zhì)的活性或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)增加到超過(guò)正常個(gè)體的水平；在正常個(gè)體中無(wú)法正常檢測(cè)到的蛋白質(zhì)的活性或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)存在于器官、組織或細(xì)胞內(nèi)(即蛋白質(zhì)的空間分布或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)產(chǎn)生了改變)；當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的活性或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)在器官、組織或細(xì)胞內(nèi)存在的時(shí)間較在正常個(gè)體中長(zhǎng)時(shí)，蛋白質(zhì)的活性或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)增加(即蛋白質(zhì)的活性或基因編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)的持續(xù)時(shí)間增加)。正常個(gè)體為沒(méi)有患PAI-1相關(guān)障礙或疾病的個(gè)體。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，PAI-1相關(guān)障礙與高血糖癥無(wú)關(guān)。與高血糖癥無(wú)關(guān)的PAI-1相關(guān)障礙并非由例如血液中葡萄糖水平的提高引起的。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，它們通常是安全、無(wú)毒和適當(dāng)?shù)?，并且包括能夠?yàn)楂F醫(yī)使用和人類藥用可接受的賦形劑。此類賦形劑可以是固體、液體、半固體，或者在氣霧劑組合物的情況中可以是氣體。
“藥學(xué)上可接受的鹽和酯”是指藥學(xué)上可接受的并具有預(yù)期的藥理學(xué)性質(zhì)的鹽和酯。此類鹽包括例如化合物中存在酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成的鹽。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)鹽包括例如那些與堿金屬或堿土金屬(例如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁)形成的鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鹽包括例如那些與有機(jī)堿(例如胺堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)形成的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽也可以包括酸加成鹽，它們是由母體化合物中的胺部分與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸以及烷-和芳烴-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)而形成的。藥學(xué)上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。當(dāng)存在兩個(gè)酸性基團(tuán)時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以是單酸單鹽或酯或者二鹽或酯；類似地，當(dāng)存在兩個(gè)以上酸性基團(tuán)時(shí)，此類基團(tuán)中的某些或全部可以鹽化或酯化。本發(fā)明命名的化合物可以以未鹽化或未酯化的形式存在，或者以鹽化和/或酯化的形式存在，并且此類化合物的命名旨在包括原(未鹽化并且未酯化)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。同樣，本發(fā)明命名的某些化合物可以以一種以上的立體異構(gòu)形式存在，此類化合物的命名旨在包括所有的單一立體異構(gòu)體和所有的此類立體異構(gòu)體的混合物(無(wú)論是外消旋體或其它的)。
與表達(dá)或活性有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“抑制劑”、“激活劑”和“調(diào)節(jié)劑”分別指抑制、激活或調(diào)節(jié)分子。本發(fā)明抑制劑是抑制PAI-1表達(dá)或與之結(jié)合的組合物，或者部分或全部阻斷刺激、減少、防止、延遲激活，鈍化、脫敏或下調(diào)PAI-1的活性的組合物。含有PAI-1的樣本或試驗(yàn)可以采用本發(fā)明組合物處理并與不含本發(fā)明組合物的對(duì)照樣本比較。對(duì)照樣本(沒(méi)有用本發(fā)明組合物處理)可以設(shè)定為相對(duì)活性值為100％。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)相對(duì)于對(duì)照的活性值約為80％或更低，任選50％或25％、10％、5％或1％時(shí)，達(dá)到PAI-1的抑制。
當(dāng)指組合物、載體、稀釋劑和試劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”、“生理學(xué)上可耐受的”及其他表述形式可以互換使用并代表能夠施用于人類而不產(chǎn)生不需要的生理作用的物質(zhì)，所述不需要的生理作用例如惡心、眩暈、反胃等，當(dāng)其達(dá)到一定程度后可能會(huì)阻止化合物的施用。
“治療有效量”或“藥學(xué)上有效量”是指當(dāng)施用于個(gè)體治療疾病時(shí)足以有效治療該疾病的量。
除非指明，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”或“患者”可以交換使用并且指哺乳動(dòng)物(例如人類患者和非人類靈長(zhǎng)類)以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如兔、大鼠和小鼠及其它動(dòng)物)。因此，本文所用術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”或“患者”是指可以給其施用本發(fā)明化合物的任何哺乳動(dòng)物患者或個(gè)體。在本發(fā)明代表性的實(shí)施方案中，為辨別接受本發(fā)明方法治療的個(gè)體患者，采用公認(rèn)的篩選方法以確定與目標(biāo)或疑似疾病或病癥有關(guān)的危險(xiǎn)因素或者確定個(gè)體的現(xiàn)有疾病或病癥的狀態(tài)。這些篩選方法包括例如常規(guī)方案以確定可能與目標(biāo)或疑似疾病或病癥有關(guān)的危險(xiǎn)因素。這些和其它常規(guī)方法使得臨床醫(yī)師可以選擇需要采用本發(fā)明的方法和制劑治療的患者。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，采用本發(fā)明方法治療的個(gè)體沒(méi)有高血糖癥和/或高血糖癥引起的疾病。確定個(gè)體是否患有高血糖癥的方法在本領(lǐng)域中是已知的并且包括例如進(jìn)行血液中葡萄糖水平測(cè)定的葡萄糖實(shí)驗(yàn)。可用于測(cè)定血液中葡萄糖水平是否過(guò)高的兩種代表性的試驗(yàn)包括檢測(cè)禁食過(guò)夜后血液中葡萄糖的量的試驗(yàn)和檢測(cè)飲用大量葡萄糖后機(jī)體對(duì)過(guò)量的糖處理能力的試驗(yàn)。典型地，禁食糖水平(禁食過(guò)夜后糖水平)為約64至約110mg/dL的個(gè)體沒(méi)有高血糖癥，而禁食糖水平高于110mg/dL的個(gè)體血糖水平較高。如果至少兩次檢測(cè)到高于約140mg/dL的值則典型地表示該個(gè)體患有糖尿病。
當(dāng)任何變量在任何構(gòu)成或任何結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)其定義都獨(dú)立于其它出現(xiàn)時(shí)的定義。取代基和/或變量的組合僅在此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)是允許的。
B.噻唑基-萘基酸如上所述，本發(fā)明化合物包括那些下式化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 式1其中Ar為芳基或雜芳基；R1為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-雜芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素或C1-C3全氟烷氧基；R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、鹵素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8環(huán)烷基；R4為-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模擬物；R5為氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n(R7)；R6為CO2H、四唑或PO3H；R7為 n為0-6；p為0-3；b為0-6；且a為0-6。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)b為1-6時(shí)，Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
在某些實(shí)施方案中，R1、R2或R3的定義中所述C1-C12烷基為C1-C3全氟烷基并且所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。
噻唑基-萘基酸包括下列化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 式2 式3 式4
式5 式6其中Ar、R1、R2、R3、R4、b、n和p如上文所定義，R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。在某些實(shí)施方案中，C1-C6烷基為C1-C3全氟烷基，或者所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。在某些代表性的化合物中，R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立為氫或鹵素。
式1-3的代表性的化合物包括那些其中芳基為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基的化合物。
式1-6的代表性的化合物也包括其中基團(tuán)定義如下的那些化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式R1為氫、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、鹵素或-(CH2)p-苯基；R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-、鹵素或C1-C3全氟烷基；R4為-CHR5CO2H、-CH2-四唑或酸模擬物；R5為氫或任選取代的芐基；Ar為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基，或者Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
式1-6的代表性的化合物包括那些其中定義為如下一個(gè)或多個(gè)的(例如所有的)化合物R1為氫或鹵素；R2和R3獨(dú)立為氫或鹵素；R4為-CHR5CO2H或-CH2-四唑；R5為氫或任選取代的芐基；以及Ar為未取代的苯基或被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)b為1-6時(shí)，Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基，當(dāng)b為0時(shí)，Ar為呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
本發(fā)明化合物也包括式1-6的前藥和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1為氫、鹵素、C1-C12烷基、C1-C3全氟烷基或-(CH2)p-苯基，其中苯環(huán)任選被下列基團(tuán)取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。例如，在某些實(shí)施方案中，R1為氫或溴。
在本發(fā)明的某些化合物中，R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C12烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基或-(CH2)p-苯基，其中苯環(huán)任選被下列基團(tuán)取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2為氫且R3為氫或鹵素。例如R3為氫或溴。
在某些化合物中，R4為-CHR5CO2H、-CH2-四唑、-CH(R5)C6H4CO2H、CH(R5)C6H3(CO2H)2或酸模擬物。在某些實(shí)施方案中，R4為未取代的CH2COOH、取代的CH2COOH、-CH2-四唑或-CH(R5)C6H4CO2H。在某些實(shí)施方案中，例如R4為未取代的CH2COOH、其中亞甲基被芐基取代的CH2COOH、-CH2-四唑或-CH(R5)C6H4CO2H。
在本發(fā)明某些化合物中，R5的苯基或芐基任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。
在某些化合物中，Ar為取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。在某些實(shí)施方案中，Ar為取代的或未取代的苯基。
在本發(fā)明的某些化合物中，取代基OR4位于噻唑環(huán)的6位(應(yīng)用的編號(hào)系統(tǒng)參見(jiàn)式3)。
本發(fā)明代表性的噻唑基-萘基酸包括但不限于下列化合物3-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；5-({[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；2-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；5-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；2-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式以及4-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本發(fā)明也提供含有本發(fā)明噻唑基-萘基酸的組合物，它包括那些式1-6的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物、鹽或酯形式以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。此類組合物包括用于治療或控制與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病狀態(tài)或病癥的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，組合物含有一種或多種噻唑基-萘基酸的混合物。
某些式1-6化合物含有立體形成碳原子或其它手性元素并且因此能夠產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包括式1-6的所有立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)中，如果沒(méi)有指明不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型，則產(chǎn)物的名稱旨在包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。
如果優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體，在某些實(shí)施方案中，可以提供基本上不含相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體。因此，基本上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指通過(guò)分離技術(shù)分離或分開(kāi)的或者制備不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的化合物。本文所用“基本上不含”是指化合物由顯著較高比例的一種對(duì)映異構(gòu)體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物由至少約90％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，化合物由至少約99％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成。優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法自外消旋混合物中分離，所述方法包括高效液相色譜(HPLC)法以及手性鹽的形成和結(jié)晶，或者優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)本文中所述的方法制備。用于制備優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體的方法描述于下列文獻(xiàn)，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文中化合物的代表性的鹽形式包括但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其它代表性的鹽形式包括但不限于那些與本領(lǐng)域中已知的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸形成的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)時(shí)，所述酸包括例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似已知的可接受的酸。采用無(wú)機(jī)堿制備的鹽形式包括治療上可接受的堿金屬或堿土金屬(例如鈉、鉀、鎂、鈣等)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括胺，例如芐胺，單-、二-和三烷基胺，優(yōu)選那些烷基具有1-6個(gè)碳原子的胺，更優(yōu)選那些烷基具有1-3個(gè)碳原子的胺，例如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二-和三乙醇胺。代表性的鹽也包括含有至多6個(gè)碳原子的亞烷基二胺，例如六亞甲基二胺；含有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和的堿包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪以及它們的N-烷基和N-羥基烷基衍生物，例如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥基乙基)-哌啶或吡啶。也可以形成季鹽，例如四烷基形式，如四甲基形式；烷基-烷醇形式，如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇形式；以及環(huán)狀銨鹽形式，如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羥基乙基)-嗎啉、N，N-二-甲基嗎啉、N-甲基-N-(2-羥基乙基)-嗎啉或N，N-二甲基-哌啶鹽形式。這些鹽形式可以采用式1-6的酸性化合物和本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明化合物的代表性的酯形式包括但不限于含有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基酯或含有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基酯，包括甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、2-甲基丙基酯和1，1-二甲基乙基酯；環(huán)烷基酯；烷基芳基酯；芐基酯等。其它代表性的酯包括但不限于那些其中R13選自下式的式-COOR13的酯 其中R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有6-12個(gè)碳原子的芳基、具有6-12個(gè)碳原子的芳烷基、其中雜芳基環(huán)被具有1-6個(gè)碳原子的烷基鏈連接的雜芳基或烷基雜芳基。
本發(fā)明的酸和酸模擬物被定義為質(zhì)子或氫給予基團(tuán)。本發(fā)明的代表性的酸模擬物或衍生物包括本領(lǐng)域中已知的可藥用的羧酸和酸模擬物或衍生物，例如R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press(1992)及其它文獻(xiàn)中所描述的那些。代表性的酸模擬物或衍生物包括但不限于四唑、特窗酸或下式基團(tuán)
其中R18為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-(C3-C6環(huán)烯基)、任選取代的芳基或雜芳基或任選取代的-芳基(C1-C6)烷基或-雜芳基(C1-C6)烷基，其中芳基和雜芳基如本文所定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物抑制PAI-1活性。因此，所述化合物可用于治療(包括預(yù)防、抑制和/或改善)個(gè)體的PAI-1相關(guān)障礙，包括例如治療非胰島素依賴型糖尿病，治療心血管疾病以及治療與冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病有關(guān)的血栓形成疾病。采用本發(fā)明的方法，專業(yè)醫(yī)師將知道如何給患有與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的任何疾病(例如糖尿病或心血管疾病)的個(gè)體施用本發(fā)明化合物(包括式1-6所代表的那些化合物)，從而有效地治療所述疾病。
在一個(gè)代表性的實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物施用于個(gè)體以治療涉及血栓形成和前血栓形成狀態(tài)的疾病過(guò)程，包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺血栓形成、腦血栓形成、手術(shù)(例如關(guān)節(jié)或髖置換)的血栓栓塞并發(fā)癥和外周動(dòng)脈栓塞。
個(gè)體的與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的任何疾病或病癥可以采用本發(fā)明化合物治療。代表性的疾病和病癥包括中風(fēng)，例如與心房纖維性顫動(dòng)有關(guān)或由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)；與細(xì)胞外基質(zhì)積聚有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維化、慢性阻塞性肺部疾病、多囊卵巢綜合征、再狹窄、腎血管疾病和器官移植排斥反應(yīng)；與新血管生成有關(guān)的疾病，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病變；阿爾茨海默病，例如通過(guò)增加個(gè)體纖溶酶濃度水平或使其正?；委?；具有骨髓外化生的骨髓纖維化，例如通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞增生和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的增加而治療。
本發(fā)明化合物可用于治療例如糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析；惡性或癌癥，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；腫瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮細(xì)胞瘤；敗血??；肥胖；胰島素抗性；增生性疾病，包括但不限于銀屑?。慌c異常凝血自穩(wěn)有關(guān)的病癥；低級(jí)血管炎癥；腦血管疾?。桓哐獕?；癡呆；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；哮喘；心力衰竭；心律不齊；絞痛，包括但不限于心絞痛；動(dòng)脈粥樣硬化和后遺癥；腎衰竭；多發(fā)性硬化；骨質(zhì)疏松癥；骨質(zhì)減少；癡呆；外周血管疾?。煌庵軇?dòng)脈疾??；急性血管綜合征；微血管疾病，包括但不限于腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病變和腎病綜合征；高血壓；I型和II型糖尿病及相關(guān)疾?。桓哐前Y；高胰島素血癥；惡性損害；惡化前損害；胃腸道惡性；冠心病，包括但不限于心肌梗塞的原發(fā)性和繼發(fā)性預(yù)防，穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性絞痛，冠心病的原發(fā)性預(yù)防和心血管病的繼發(fā)性預(yù)防；以及炎性疾病，包括但不限于膿毒性休克和與感染有關(guān)的血管損傷。
本發(fā)明化合物也可以與第二種治療藥物組合施用于個(gè)體，所述藥物包括但不限于prothrombolytic、纖溶劑和抗凝劑，或者與其它治療方法組合應(yīng)用，例如用于治療HIV-I感染患者的由纖溶損傷和高凝固性導(dǎo)致的疾病的含有蛋白酶抑制劑的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以和/或與下列涉及維持血管開(kāi)放的方法聯(lián)合施用包括但不限于血管手術(shù)，血管移植和支架開(kāi)放，器官、組織和細(xì)胞植入和移植。本發(fā)明化合物也可以用于處理在透析中使用的血液和血液制品、液相中血液的儲(chǔ)存、特別是離體血小板聚積。本發(fā)明化合物也可以作為激素替代藥物施用于個(gè)體，或者用于減少炎癥標(biāo)志物或C-反應(yīng)蛋白?？梢允┯盟龌衔镆源龠M(jìn)凝血自穩(wěn)、促進(jìn)內(nèi)皮功能或者局部用于創(chuàng)傷愈合(例如防止瘢痕形成)。本發(fā)明化合物可以施用于個(gè)體以降低心肌血管再生成過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)院中為測(cè)定人血漿纖溶能力而進(jìn)行的血液化學(xué)分析中也可以將本發(fā)明化合物加入至人血漿中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以作為成像試劑用于確定轉(zhuǎn)移性癌癥。
C.合成綜述本發(fā)明化合物可以由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員采用容易得到的試劑和原料通過(guò)常規(guī)方法制備。本發(fā)明代表性的化合物可以采用下列合成流程制備。技術(shù)人員將知道如何利用這些方法步驟的變通方法，這些方法本身是本領(lǐng)域眾所周知的。在下列反應(yīng)流程中，取代基選自上面所定義的那些基團(tuán)。
流程

圖1
流程圖2 D.藥物組合物本發(fā)明提供了作為藥物的噻唑基-萘基酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物配制成藥物，例如通過(guò)抑制個(gè)體的PAI-1活性來(lái)治療疾病，例如那些與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病。
通常，本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的施用治療藥物的任何方法施用，包括口服、口腔、局部、全身(例如透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)或非腸道(例如，肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)。組合物可以為下列形式片劑、丸劑、膠囊劑、半固體制劑、散劑、緩釋制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑或其它適當(dāng)?shù)慕M合物；并含有至少一種本發(fā)明化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。適當(dāng)?shù)馁x形劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，賦形劑以及配制組合物的方法均可以在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)Alfonso ARRemington’s Pharmaceutical Sciences，17thed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985。適當(dāng)?shù)囊后w載體(特別是注射溶液劑的載體)包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和二元醇。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，適合用于實(shí)施本發(fā)明的噻唑基-萘基酸將單獨(dú)施用或與至少一種本發(fā)明其它化合物聯(lián)合施用。適合用于實(shí)施本發(fā)明的噻唑基-萘基酸也可以與至少一種用于待治療疾病的其它常規(guī)治療藥物一起施用。
本發(fā)明的水性混懸劑可以含有噻唑基-萘基酸與適用于制備水性混懸劑的賦形劑混合。此類賦形劑可以包括例如助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；以及分散劑或潤(rùn)濕劑，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethylene oxycetanol)，環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑也可以含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對(duì)羥基苯甲酸酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑(例如蔗糖、阿司帕坦或糖精)。制劑可以調(diào)節(jié)為等滲濃度。
油混懸劑可以通過(guò)將噻唑基-萘基酸混懸于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油)或礦物油(例如液體石蠟)或者這些油的混合物中來(lái)配制。油混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑以提供適口的口服制劑，所述的甜味劑例如甘油、山梨醇或蔗糖。這些制劑可以通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸加以保存。注射用油載體的實(shí)例參見(jiàn)Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是如上所述的植物油或礦物油或它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌ㄌ烊淮嬖诘哪z(例如阿拉伯膠和黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇單油酸酯)以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑也可以含有甜味劑和矯味劑，例如在糖漿劑和酏劑中。此類制劑也可以含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
可以將選擇的化合物單獨(dú)或與其它適當(dāng)?shù)慕M分組合制成氣霧劑(即它們可以被“噴為霧狀”)通過(guò)吸入施用?？梢詫忪F劑置入加壓的可接受的拋射劑中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
適用于非腸道施用(例如通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)(在關(guān)節(jié)中)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑施用)的制劑包括水和非水、等滲無(wú)菌注射溶液劑，它們可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與預(yù)期的受體血液等滲的溶質(zhì)；以及水和非水無(wú)菌混懸劑，它們可以含有助懸劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在這些可接受的載體和溶劑中，可以使用的為水和林格溶液(等滲氯化鈉溶液)。另外，通常采用無(wú)菌固定油作為溶劑和混懸介質(zhì)。為此，任何溫和的固定油均可以采用，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)同樣可以用于可注射的制劑中。這些溶液劑為無(wú)菌的并且通常不含不需要的物質(zhì)。如果化合物具有足夠的可溶性，它們可以直接溶于正常的生理鹽水中，可以使用或不使用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如丙二醇或聚乙二醇)。微粉化的化合物的分散體可以在淀粉或羧甲基纖維素鈉水溶液中制備，或者在適當(dāng)?shù)挠?如花生油)中制備。這些制劑可以通過(guò)常規(guī)、眾所周知的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌。制劑可以含有藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以滿足接近生理學(xué)條件的要求，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。在這些制劑中噻唑基-萘基酸的濃度可以在較大的范圍內(nèi)變化并且主要基于液體體積、粘度、體重等進(jìn)行選擇，應(yīng)與選擇的特定施用方式和患者的需求一致。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，制劑可以是無(wú)菌可注射的制劑，例如無(wú)菌可注射水或油混懸劑。該混懸劑可以根據(jù)已知的技術(shù)采用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和助懸劑進(jìn)行配制。無(wú)菌可注射的制劑也可以為在無(wú)毒、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇的溶液。優(yōu)選的制劑可以存在于單位劑量或多劑量的密封容器，例如安瓿和小瓶中。
注射溶液劑和混懸劑可以自無(wú)菌粉末、顆粒和上述片劑制備。
適用于實(shí)施本發(fā)明的化合物可以口服施用。組合物中本發(fā)明化合物的量可以在較大范圍內(nèi)變化，其取決于組合物的種類、單位劑量的大小、賦形劑的種類及其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的因素。通常，最終的組合物可以含有例如0.000001％重量(％w)至10％w的化合物，優(yōu)選0.00001％w至1％w，其余為賦形劑。
用于口服施用的藥物制劑可以采用本領(lǐng)域中眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體以適合于口服施用的劑量制備。此類載體使得藥物制劑能夠以單位劑型配制，如片劑、丸劑、散劑、糖錠劑、膠囊劑、液體制劑、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑等適合患者攝取的形式。適用于口服施用的制劑可以包括(a)液體溶液劑，例如混懸于稀釋劑(例如水、鹽水或PEG 400)中的有效量的包裝的核酸；(b)膠囊劑、香囊劑或片劑，每種均含有預(yù)定量的為液體、固體、顆粒或膠體的活性成分；(c)在適當(dāng)液體中的混懸劑；以及(d)適當(dāng)?shù)娜閯?br> 用于口服的藥物制劑可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與固體賦形劑組合而獲得，任選將得到的混合物研磨并將顆?；旌衔锛庸ぬ幚恚绻枰?，然后加入適當(dāng)?shù)牧硗獾幕衔镆缘玫狡瑒┗蚧蛱清V劑片芯。適當(dāng)?shù)墓腆w賦形劑為碳水合物或蛋白質(zhì)填充劑并且包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來(lái)自玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和膠，包括阿拉伯膠和黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)類，例如明膠和膠原。如果需要，可以加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。片劑形式可以包含下列中的一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸及其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥學(xué)上可相容的載體。錠劑形式可以包含在矯味劑(例如蔗糖)中的活性成分，以及在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油)中含有活性成分的錠劑，或者除了含有活性成分還含有本領(lǐng)域中已知的載體的蔗糖和阿拉伯膠乳劑、凝膠劑等。
本發(fā)明化合物也可以以用于直腸施用藥物的栓劑的形式施用。這些制劑可以通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合進(jìn)行制備，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，所以它們可以在直腸內(nèi)融化以釋放藥物。此類物質(zhì)為可可油和聚乙二醇。
本發(fā)明化合物也可以通過(guò)鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑施用，包括栓劑、吹入劑、散劑和氣霧劑(例如類固醇吸入劑，參見(jiàn)Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)。
本發(fā)明化合物可以以緩釋或控釋劑型施用(例如，采用緩釋生物溶蝕釋放系統(tǒng))，包括儲(chǔ)庫(kù)式注射劑、滲透泵(例如Alza生產(chǎn)的Alzet植入劑)、丸劑、透皮和經(jīng)皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼劑等，對(duì)于以預(yù)定速度的長(zhǎng)效施用，優(yōu)選以適于精確劑量的單獨(dú)施用的單位劑型。組合物將典型地包括常規(guī)的藥用載體或賦形劑以及本發(fā)明化合物。另外，這些組合物可以包括其它活性成分、載體、輔助劑等。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)局部途徑透皮傳遞，制成涂藥棒、溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、糊劑、膠凍、涂劑、散劑和氣霧劑。
包囊材料也可以與本發(fā)明化合物一起應(yīng)用并且術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括活性成分與包囊材料組合制成制劑，可以含有或不含有其它載體。例如，本發(fā)明化合物也可以作為微球在體內(nèi)緩慢釋放進(jìn)行傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，微球可以通過(guò)皮內(nèi)注射藥物施用，該藥物在皮下緩慢釋放(參見(jiàn)Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)；作為可生物降解和可注射的凝膠制劑施用(參見(jiàn)，例如Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或者作為用于口服施用的微球施用(參見(jiàn)，例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮內(nèi)途徑都可以在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)提供恒定的傳遞。扁囊劑也可以用于傳遞本發(fā)明化合物，例如抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以通過(guò)采用脂質(zhì)體(其可以與細(xì)胞膜融合或者被內(nèi)吞)進(jìn)行傳遞，即通過(guò)應(yīng)用配體和脂質(zhì)體的連接，或者通過(guò)配體直接與寡核苷酸連接，其與細(xì)胞表面膜蛋白受體結(jié)合而產(chǎn)生內(nèi)吞作用。通過(guò)使用脂質(zhì)體，特別是其中脂質(zhì)體表面攜帶有靶細(xì)胞特異性配體或者優(yōu)選涉及特定的器官時(shí)，可以將化合物集中傳遞到體內(nèi)靶細(xì)胞(參見(jiàn)，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在另一些情況中，優(yōu)選的制劑可以是在例如1mM-50mM組氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇(pH 4.5-5.5)中的凍干粉末，在使用前與緩沖液組合。
除噻唑基-萘基酸外，本發(fā)明藥物組合物可以任選含有至少一種用于治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥的其它治療藥物。
藥物組合物通常配制為無(wú)菌、基本等滲的并完全符合U.S.Food andDrug Administration的所有Good Manufacturing Practice(GMP)規(guī)范。
E.劑量方案確定為了治療的需要，本文公開(kāi)的組合物或化合物可以以單次大劑量(bolus)傳遞施用于個(gè)體，通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)傳遞(例如持續(xù)的透皮、粘膜或靜脈內(nèi)的傳遞)施用于個(gè)體，或以重復(fù)施用的方案施用于個(gè)體(例如每小時(shí)、每天或每周一次重復(fù)施用方案)。本發(fā)明的藥物制劑可以例如每天一次或多次、每周3次或者每周一次施用。在本發(fā)明的代表性的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑每天口服施用一次或兩次。
在本文中，生物活性藥物的治療有效劑量可以包括在較長(zhǎng)的治療周期內(nèi)重復(fù)的劑量，該劑量將在臨床上產(chǎn)生緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的一種或多種癥狀或可察覺(jué)的病癥的顯著結(jié)果。本文中有效劑量的確定典型地基于人類臨床試驗(yàn)前的動(dòng)物模型研究，并且該劑量的確定是通過(guò)確定顯著降低個(gè)體目標(biāo)外在癥狀或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重程度的有效劑量和施用方案來(lái)指導(dǎo)的。為此，適當(dāng)?shù)哪Ｐ桶ɡ缡罂苿?dòng)物、大鼠、豬、貓、非人靈長(zhǎng)類以及其它本領(lǐng)域中已知的可接受的動(dòng)物模型個(gè)體。另外，可以采用體外模型(例如免疫和組織病理學(xué)試驗(yàn))確定有效劑量。采用此類模型，典型地只需要普通的計(jì)算和調(diào)整就可以確定治療有效量的生物活性藥物施用的適當(dāng)?shù)臐舛群蛣┝?例如產(chǎn)生期望的響應(yīng)的鼻內(nèi)施用有效量、透皮施用有效量、靜脈內(nèi)施用有效量或者肌內(nèi)施用有效量)。在另外的實(shí)施方案中，生物活性藥物的“有效量”或“治療有效劑量”將僅僅抑制或增強(qiáng)與如上所述的疾病或病癥有關(guān)的一種或多種選定的生物學(xué)活性，用于治療或診斷的目的。
生物活性藥物的實(shí)際劑量當(dāng)然根據(jù)以下因素而變化例如個(gè)體的外在和特殊情況的程度(例如個(gè)體的年齡、體重、健康情況、癥狀的程度、敏感性因素等)，施用的時(shí)間和途徑，以及同時(shí)施用的其它藥物或治療。劑量方案可以調(diào)整以提供最佳的預(yù)防或治療響應(yīng)。本文中的“治療有效劑量”是指施用其可以產(chǎn)生作用的劑量。更特別的是，本發(fā)明的化合物的治療有效劑量?jī)?yōu)選緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指標(biāo)。確切的劑量應(yīng)取決于治療的目的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)已知的技術(shù)加以確定(參見(jiàn)，例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of PharmaceuticalCompounding和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治療有效劑量也是在臨床治療期間活性藥物的治療有益作用超過(guò)任何毒性或有害的副作用的劑量。另外需要注意的是，對(duì)于每一個(gè)特定的個(gè)體，特定的劑量方案應(yīng)該歷經(jīng)一段時(shí)間根據(jù)個(gè)體需要和施用或監(jiān)督化合物施用的醫(yī)師的職業(yè)判斷而加以評(píng)估和調(diào)整。
在本發(fā)明的代表性的實(shí)施方案中，為標(biāo)準(zhǔn)給藥方案制備化合物的單位劑型。為此，組合物可以在醫(yī)師的指導(dǎo)下容易地細(xì)分為更小的劑量。例如，單位劑量可以由包裝的粉末、小瓶或安瓿制成，并且優(yōu)選以膠囊劑或片劑的形式。根據(jù)患者的特殊需要，對(duì)于每日單次或多次施用，組合物的這些單位劑型中的活性化合物的量可以為例如約1g至約15g或更多。開(kāi)始時(shí)的治療方案采用最小的日劑量約為1g，可以應(yīng)用PAI-1的血液水平和患者癥狀減輕的分析來(lái)確定是否需要更大或更小的劑量。本發(fā)明化合物可以以口服劑量例如約0.1mg/kg/天至約1,000mg/kg/天有效施用。優(yōu)選的施用為約10/mg/kg/天至約600mg/kg/天，更優(yōu)選約25mg/kg/天至約200mg/kg/天，甚至更優(yōu)選約50mg/kg/天至約100mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，提供的日劑量為約1mg/kg至約250mg/kg。
本發(fā)明化合物也可以為溶劑化物，特別是水合物。在化合物或者含有化合物的組合物的制備過(guò)程中可以發(fā)生水合作用，或者由于化合物的吸濕性，隨著時(shí)間的推移也可以發(fā)生水合作用。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1-6化合物的前藥。本文所用術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)通過(guò)代謝的方式(例如通過(guò)水解)轉(zhuǎn)化為式1-6化合物的化合物。多種形式的前藥在本領(lǐng)域中是已知的，例如那些在下列文獻(xiàn)中討論的Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed).“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)。
F.藥盒含有本發(fā)明化合物的藥物劑型可以置于適當(dāng)?shù)娜萜髦胁?biāo)明用于治療PAI-1相關(guān)障礙，例如白血病。另外，另一種含有至少一種用于治療PAI-1相關(guān)障礙的其它治療藥物也可以置于容器中并標(biāo)明用于治療上述疾病。對(duì)于含有噻唑基-萘基酸的藥物的施用，此類標(biāo)記應(yīng)包括例如關(guān)于施用的量、頻率和方法的說(shuō)明書(shū)。類似地，對(duì)于容器中提供多種藥物的施用，此類標(biāo)記將包括例如關(guān)于每一劑型的施用的量、頻率和方法的說(shuō)明書(shū)。
實(shí)施例實(shí)施例13-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸的合成步驟12-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮于氮?dú)?、室溫下，歷經(jīng)約2小時(shí)將苯基三甲基三溴化銨(9.45g，25.1mmol)分批加至1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(5.05g，25.2mmol)的50mL無(wú)水THF溶液中。加入完成后，將反應(yīng)物于室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后加入250mL的冷水。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用50mL水洗滌并減壓干燥，得到6.66g棕褐色固體。固體自異丙醇中重結(jié)晶，得到為棕色固體的2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(4.07g，58％)，mp 109-112℃。C13H11BrO2的元素分析計(jì)算值C，55.94；H，3.97；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，56.03；H，3.94；N，0.00。
步驟24-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-噻唑在氮?dú)庵校诩s70℃，將硫代苯甲酰胺(447mg，3.26mmol)加至前面步驟中制備的(2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(906mg，3.25mmol)的25mL無(wú)水乙醇的溶液中。加入完成后，將反應(yīng)物回流2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用無(wú)水乙醇洗滌并減壓干燥，得到為白色固體的4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-噻唑(909mg，88％)，mp 191-193℃。C20H15NOS的元素分析計(jì)算值C，75.68；H，4.76；N，4.41。實(shí)測(cè)值C，75.37；H，4.65；N，4.31。
步驟36-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-噻唑(804mg，2.53mmol)在50mL冰HOAc和25mL 48％HBr中的溶液于120℃攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘留物在10％甲醇-二氯甲烷和5％NaHCO3之間分配。(注意通過(guò)過(guò)濾收集不溶于兩層的固體并以目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽保存)。分離水層并用10％甲醇-二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為棕色固體的6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(650mg，85％)，mp 194-197℃。C19H13NOS的元素分析計(jì)算值C，75.22；H，4.32；N；4.62。實(shí)測(cè)值C，74.22；H，4.12；N；4.43。
步驟42-羥基-3-苯基-丙酸甲酯于室溫下，向2-羥基-3-苯基-丙酸(10.0g，60mmol)的100mL甲醇溶液中吹入氯化氫15分鐘。密封容器，然后將其于室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入5％NaHCO3使反應(yīng)物堿化，然后減壓濃縮以除去甲醇。殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和的NaCl萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為黃色油狀物的2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(9.7g，90％)，MS m/z 180[M]+。C10H12O3的元素分析計(jì)算值C，66.65；H，6.71；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，66.52；H，6.86；N，0.29。
步驟53-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯在氮?dú)庵?，于干?丙酮溫度下，將三乙胺(931μL，6.68mmol)加至前面步驟中制備的2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(1.00g，5.57mmol)的20mL氯仿(99.9％；無(wú)乙醇存在)溶液中。然后，歷經(jīng)15分鐘滴加三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.13mmol)。移除冷浴并將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用1N HCl、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到1.53g棕色油狀物。將該油狀物在100g硅膠(230-400目)上純化，采用3∶1的二氯甲烷∶己烷作為洗脫劑，得到為澄清油狀物的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(1.106g，64％)。C11H11F3O5S的元素分析計(jì)算值C，42.31；H，3.55；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，42.15；H，3.35；N，0.14。
步驟63-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸甲酯在氮?dú)庵校瑢⒉襟E3中制備的6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(247mg，0.814mmol)、前面步驟中制備的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(387mg，1.24mmol)和碳酸銫(532mg，1.63mmol)在20mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到449mg棕色油狀物。將該油狀物在300g硅膠(230-400目)上純化，采用1∶1至3∶2的二氯甲烷∶己烷為洗脫劑，得到為白色泡沫狀物的3-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸甲酯(333mg，88％)，MS(ESI)m/z 466[M+H]+。C29H23NO3S的元素分析計(jì)算值C，74.82；H，4.98；N，3.01。實(shí)測(cè)值C，74.46；H，4.96；N，2.81。
步驟73-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的3-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸甲酯(260mg，0.559mmol)和1N NaOH(839μL，0.839mmol)在40mL THF和10mL水中的混合物回流3.5小時(shí)，然后于室溫下放置過(guò)夜。TLC檢測(cè)原料有剩余。加入另外的559μL(0.559mmol)1NNaOH，然后將混合物回流3小時(shí)。通過(guò)加入2mL的1N HCl將反應(yīng)物酸化，然后減壓濃縮以除去THF。將出現(xiàn)的膠狀物溶于二氯甲烷并減壓濃縮混合物。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(234mg，92％)，mp 154-160℃。C28H21NO3S+0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，73.89；H，4.74；N，3.08。實(shí)測(cè)值C，72.55；H，4.99；N，2.67。
實(shí)施例25-({[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑的合成步驟1{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈在氮?dú)庵?，將?shí)施例1步驟3中制備的6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(300mg，0.990mmol)、溴乙腈(83μL，1.19mmol)和碳酸鉀(684mg，4.95mmol)在15mL DMF中的混合物于室溫下攪拌21小時(shí)。TLC檢測(cè)，某些原料有剩余。加入另外的34μL(0.488mmol)溴乙腈并且將反應(yīng)物于室溫下攪拌三天。將反應(yīng)物于乙酸乙酯和水之間分配。通過(guò)加入飽和的氯化鈉分離形成的乳濁液。分離有機(jī)層，用水萃取多次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到311mg棕色固體。將該固體在250g硅膠(230-400目)上純化，采用1∶1至3∶2的二氯甲烷∶己烷作為洗脫劑，得到為白色固體的{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈(256mg，76％)，mp113-117℃。C21H14N2OS的元素分析計(jì)算值C，73.66；H，4.12；N，8.18。實(shí)測(cè)值C，72.83；H，4.18；N，8.03。
步驟25-({[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑在氮?dú)庵校瑢⑶懊娌襟E中制備的{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈(204mg，0.596mmol)、疊氮化鈉(119mg，1.82mmol)和氯化銨(98mg，1.82mmol)在10mL DMF中的混合物于100℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)物在10％甲醇-二氯甲烷和1N HCl之間分配。分離有機(jī)層，用水萃取三次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(87mg，37％)，mp 226-228℃。C21H15N5OS+0.23 H2O的元素分析計(jì)算值C，64.74；H，4.00；N，17.98。實(shí)測(cè)值C，63.46；H，4.08；N，16.95。
實(shí)施例32-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸的合成步驟11-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚在氮?dú)庵校谑覝叵?，歷經(jīng)約7小時(shí)將溴(547μL，10.7mmol)的250mL冰HOAc溶液滴加至實(shí)施例1步驟3中制備的6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(3.24g，10.7mmol)的600mL冰HOAc溶液中。加入完成后，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用冰HOAc洗滌并減壓干燥，得到4.74g的黃色固體。將該固體溶于500mL的20％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3中和。分離水層并用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到3.99g棕褐色固體。將該固體在1kg硅膠(230-400目)上純化，采用3∶1的己烷∶二氯甲烷至3∶1的二氯甲烷∶己烷作為洗脫劑，得到為棕褐色固體的1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(1.74g，43％)，mp 176-183℃。C19H12BrNOS的元素分析計(jì)算值C，59.70；H，3.16；N，3.66。實(shí)測(cè)值C，59.16；H，3.12；N，3.48。
步驟22-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(303mg，0.792mmol)、實(shí)施例1步驟5中制備的3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(378mg，1.21mmol)和碳酸銫(517mg，1.59mmol)在25mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取3次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到514mg淺黃色油狀物。將該油狀物在300g硅膠(230-400目)上純化，采用3∶2至1∶1的己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到為類白色固體的2-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(372mg，86％)，mp 96-101℃。C29H22BrNO3S的元素分析計(jì)算值C，63.97；H，4.07；N，2.57。實(shí)測(cè)值C，63.87；H，4.01；N，2.44。
步驟32-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的2-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(197mg，0.363mmol)和1N NaOH(544μL，0.544mmol)在20mL THF、20mL甲醇和10mL水中的混合物回流3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，通過(guò)加入2mL的1N HCl酸化，然后減壓濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(178mg.92％)，mp 220-224℃。C28H20BrNO3S+0.18 H2O的元素分析計(jì)算值C，63.02；H，3.85；N，2.62。實(shí)測(cè)值C，63.13；H，3.70；N，2.54。
實(shí)施例4{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸的合成步驟1{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯在氮?dú)庵校瑢?shí)施例3步驟1中制備的1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(356mg，0.931mmol)、溴乙酸甲酯(106μL，1.12mmol)和碳酸銫(457mg，1.40mmol)在25mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取多次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為類白色固體的{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯(401mg，95％)，mp 156-159℃。C22H16BrNO3S的元素分析計(jì)算值C，58.16；H，3.55；N，3.08。實(shí)測(cè)值C，57.87；H，3.43；N，2.94。
步驟2{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸在氮?dú)庵校瑢⑶懊娌襟E中制備的{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯(217mg，0.477mmol)和1N NaOH(716μL，0.716mmol)在20mL THF、20mL甲醇和10mL水中的混合物回流2.25小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，通過(guò)加入3mL的1N HCl酸化，然后減壓濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集形成的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(195mg，92％)，mp 222-230℃。C21H14BrNO3S+0.15 H2O的元素分析計(jì)算值C，56.94；H，3.25；N，3.16。實(shí)測(cè)值C，57.19；H，3.18；N，3.04。
實(shí)施例55-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑的合成步驟1{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈在氮?dú)庵?，將?shí)施例3步驟1中制備的1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(351mg，0.918mmol)、溴乙腈(77μL，1.11mmol)和碳酸銫(1.505g，4.62mmol)在25mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌19小時(shí)(過(guò)夜)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為淺棕褐色固體的{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈(382mg，99％)，mp 157-160℃。C21H13BrN2OS的元素分析計(jì)算值C，59.87；H，3.11；N，6.65。實(shí)測(cè)值C，59.56；H，3.28；N，6.56。
步驟25-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙腈(277mg，0.658mmol)、疊氮化鈉(128mg，1.96mmol)和氯化銨(110mg，2.05mmol)在15mL DMF中的混合物于100℃攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，然后向?yàn)V液中加入5mL的1N HCl，隨后加入20mL水。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為類白色固體的標(biāo)題化合物(276mg，82％)，mp 227-231℃。C21H14BrN5OS+0.48 C3H7NO+0.47H2O的元素分析計(jì)算值C，53.07；H，3.63；N，15.11。實(shí)測(cè)值C，53.08；H，3.61；N，14.91。
實(shí)施例6({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸的合成步驟12-(2，6-二氯芐基)-4-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-噻唑在氮?dú)庵?，將?shí)施例1步驟1中制備的(2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(500mg，1.79mmol)在25mL無(wú)水乙醇中的混懸液加熱至回流溫度。此時(shí)，所有的固體全部溶解。在回流溫度下，加入2-(2，6-二氯苯基)乙硫代酰胺(395mg，1.79mmol)并將反應(yīng)物回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用無(wú)水乙醇洗滌并減壓干燥，得到575mg類白色固體。將該固體溶于20％甲醇-二氯甲烷。加入過(guò)量的5％NaHCO3將胺鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。分離水層并用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為淺棕褐色固體的2-(2，6-二氯芐基)-4-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-噻唑(432mg，60％)，mp136-138℃。C21H15Cl2NOS的元素分析計(jì)算值C，62.29；H，3.76；N，3.45。實(shí)測(cè)值C，62.28；H，3.67；N，3.35。
步驟26-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘酚在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的2-(2，6-二氯芐基)-4-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-噻唑(390mg，0.975mmol)在50mL冰HOAc和25mL 48％HBr中的溶液于120℃攪拌3.5小時(shí)，然后于室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)物減壓濃縮。殘留物溶于20％甲醇-二氯甲烷中，加入過(guò)量的5％NaHCO3中和。分離水層并用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到為棕色固體的6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘酚(303mg，80％)，mp 191-193℃。C20H13Cl2NOS的元素分析計(jì)算值C，62.19；H，3.39；N，3.63。實(shí)測(cè)值C，61.31；H，3.30；N，3.42。
步驟3({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘酚(269mg，0.696mmol)、溴乙酸甲酯(79μL，0.835mmol)和碳酸銫(341mg，1.05mmol)在25mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到298mg棕褐色固體。將該固體用己烷研磨多次，然后減壓干燥，得到為棕褐色固體的({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(298mg，93％)，mp 174-177℃。C23H17Cl2NO3S的元素分析計(jì)算值C，60.27；H，3.74；N，3.06。實(shí)測(cè)值C，59.03；H，3.70；N，2.88。
步驟4({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸在氮?dú)庵校瑢⑶懊娌襟E中制備的({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(205mg，0.447mmol)和1N NaOH(671μL，0.671mmol)在20mL THF、20mL甲醇和10mL水中的混合物回流2.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，通過(guò)加入3mL的1N HCl酸化，然后減壓濃縮以除去THF和甲醇。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為類白色固體的標(biāo)題化合物(150mg，74％)，mp 205-207℃。C22H15Cl2NO3S+0.30H2O的元素分析計(jì)算值C，58.75；H，3.50；N，3.11。實(shí)測(cè)值C，59.09；H，3.58；N，2.92。
實(shí)施例72-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸的合成步驟11-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚在氮?dú)庵?，于室溫下，歷經(jīng)約7小時(shí)將溴(547μL，10.7mmol)的250mL冰HOAc溶液滴加至實(shí)施例1步驟3中制備的6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(3.24g，10.7mmol)的600mL冰HOAc溶液中。加入完成后，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用冰HOAc洗滌并減壓干燥，得到4.74g的黃色固體。將該固體溶于500mL的20％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3中和。分離水層并用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到3.99g淺棕褐色固體。將該固體在1kg硅膠(230-400目)上純化，采用3∶1的己烷∶二氯甲烷至3∶1的二氯甲烷∶己烷作為洗脫劑，得到為類白色固體的1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(178mg，4％)，mp 198-200℃。C19H11Br2NOS的元素分析計(jì)算值C，49.48；H，2.40；N，3.04。實(shí)測(cè)值C，49.83；H，2.36；N，2.81。
步驟22-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(132mg，0.286mmol)、實(shí)施例1步驟5中制備的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(136mg，0.435mmol)和碳酸銫(188mg，0.577mmol)在15mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌19.5小時(shí)。TLC檢測(cè)，原料有剩余。加入另外43.8mg(0.140mmol)的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯并且將反應(yīng)物于室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到235mg黃色油狀物。將該油狀物在硅膠(230-400目)上純化，采用3∶2的己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色泡沫狀物的2-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(125mg，70％)，MS(ESI)m/z 622/624/626[M+H]+。C29H21Br2NO3S的元素分析計(jì)算值C，55.88；H，3.40；N，2.25。實(shí)測(cè)值C，56.33；H，3.33；N，2.14。
步驟32-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸在氮?dú)庵?，將前面步驟中制備的2-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(134mg，0.215mmol)和1N NaOH(323μL，0.323mmol)在10mL THF、10mL甲醇和5mL水中的混合物回流2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，用1N HCl酸化，然后減壓濃縮以除去THF和甲醇。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(68mg，52％)，mp 221-223℃。C28H19Br2NO3S的元素分析計(jì)算值C，55.19；H，3.14；N，2.30。實(shí)測(cè)值C，56.17；H，3.45；N，2.05。
實(shí)施例84-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸的合成步驟14-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯在氮?dú)庵?，將?shí)施例3步驟1中制備的1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘酚(0.43g，1.12mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(259.7mg，1.13mmol)和碳酸銫(551.9mg，1.69mmol)在25mL丙酮中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物減壓濃縮以除去丙酮。將反應(yīng)物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到514.0mg黃色固體。將該固體在300g硅膠(230-400目)上純化，采用2∶1的己烷∶二氯甲烷至3∶2的二氯甲烷∶己烷為洗脫劑，得到為白色固體的4-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯(423.7mg，71％)，mp 173-175℃。C28H20BrNO3S的元素分析計(jì)算值C，63.40；H，3.80；N，2.64。實(shí)測(cè)值C，62.99；H，4.15；N，2.50。
步驟24-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸將前面步驟中制備的4-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯(214.8mg，0.405mmol)和1N NaOH(608μL，0.608mmol)在40mL THF、40mL甲醇和10mL水中的混合物回流24小時(shí)。TLC檢測(cè)，原料有剩余。加入另外608μL(0.608mmol)的1N NaOH并且將混合物回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)物，加入5mL的1N HCl酸化，然后減壓濃縮以除去THF和甲醇。通過(guò)過(guò)濾收集出現(xiàn)的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(152.9mg，73％)，mp 268-270℃。C27H18BrNO3S·0.20 H2O的元素分析計(jì)算值C，62.36；H，3.57；N，2.69。實(shí)測(cè)值C，62.38；H，3.54；N，2.62。
實(shí)施例9PAI-1抑制的初級(jí)篩選將試驗(yàn)化合物溶于DMSO，使最終濃度為10mM，然后在生理緩沖液中稀釋100倍。通過(guò)加入試驗(yàn)化合物(1-100μM的最終濃度，最大DMSO濃度為0.2％)的pH 6.6的緩沖液來(lái)開(kāi)始抑制試驗(yàn)，該緩沖液中含有140nM重組人纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，加入70nM的重組人組織纖溶酶原激活劑(tPA)，將試驗(yàn)化合物、PAI-1和tPA的組合再培養(yǎng)30分鐘。第二次培養(yǎng)后，加入Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)(tPA的產(chǎn)色底物)，于0和60分鐘時(shí)在405nm處讀取吸收度。相對(duì)PAI-1抑制等于在試驗(yàn)化合物和PAI-1存在下殘留的tPA活性。對(duì)照處理包括在所應(yīng)用的摩爾比(2∶1)時(shí)并且不存在試驗(yàn)化合物對(duì)單獨(dú)的tPA的作用的條件下PAI-1對(duì)tPA的完全抑制。
實(shí)施例10確定PAI-1抑制的IC50的試驗(yàn)該試驗(yàn)基于tPA和活性PAI-1之間的非-SDS可解離的相互作用。試驗(yàn)板在開(kāi)始時(shí)用人tPA(10μg/mL)包被。將本發(fā)明試驗(yàn)化合物溶于DMSO，濃度為10mM，然后用生理緩沖液(pH 7.5)稀釋至最終濃度為1-50μM。將試驗(yàn)化合物與人PAI-1(50ng/mL)一起于室溫下培養(yǎng)15分鐘。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗滌tPA-包被的板，然后將所述板用3％BSA溶液封閉。隨后將等分量的噻唑基-萘基酸/PAI-1溶液加至tPA-包被的板中，于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)并且洗滌。通過(guò)加入等分量的抗人PAI-1的33B8單克隆抗體的1∶1000稀釋液并且將該板于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)測(cè)定與板結(jié)合的活性PAI-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。再次洗滌該板，加入山羊抗-鼠IgG-堿性磷酸酶結(jié)合物在山羊血清中的1∶50,000稀釋液。將該板于室溫下培養(yǎng)30分鐘，洗滌，加入堿性磷酸酶底物的溶液。將該板于室溫下培養(yǎng)45分鐘，于OD405nm測(cè)定顯色。在不同濃度的試驗(yàn)化合物中與tPA結(jié)合的活性PAI-1的量用于測(cè)定IC50。采用對(duì)數(shù)最佳擬合方程對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。試驗(yàn)的靈敏度為5ng/mL的人PAI-1，其是從范圍為0-100ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定的。
本發(fā)明化合物抑制纖溶酶原激活劑抑制劑-1的活性如表1所示
表1
a.通過(guò)上述的抗體試驗(yàn)測(cè)定IC50。
盡管為了更清楚地理解本發(fā)明，前面以示例的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是對(duì)技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是某些改變和修改也包含在本申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍內(nèi)，并且無(wú)需過(guò)多的試驗(yàn)就可以實(shí)施本發(fā)明，這些示例旨在用于說(shuō)明本發(fā)明而并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
上面所引述的所有出版物和專利文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)中作為參考，如同它們被單獨(dú)公開(kāi)一樣。
權(quán)利要求
1.式1化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 式1其中Ar為芳基或雜芳基；R1為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-雜芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素或C1-C3全氟烷氧基；R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、鹵素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8環(huán)烷基；R4為-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模擬物；R5為氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n(R7)；R6為CO2H、四唑或PO3H；R7為 n為0-6；p為0-3；b為0-6；且a為0-6，條件是當(dāng)b為1-6時(shí)，Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在R1、R2和R3的定義中所述C1-C12烷基為C1-C3全氟烷基，并且所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C6烷基或-(CH2)p-苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨(dú)立為氫、未取代的C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-、鹵素或C1-C3全氟烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-CHR5CO2H、-CH2-四唑、-CH(R5)C6H4CO2H或酸模擬物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氫、未取代的芐基或被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芐基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基，其中p為0-3。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其具有式2 式2。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其具有式3 式3。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其具有式5 式5其中R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其具有式6 式6其中R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中所述C1-C6烷基為C1-C3全氟烷基，或所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-CHR5CO2H、-CH2-四唑、-CH(R5)C6H4CO2H。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，它們是3-苯基-2-{[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}丙酸；2-{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸；{[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}乙酸；5-({[6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑；5-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，它們是2-{[1-溴-6-(5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸；({6-[2-(2，6-二氯芐基)-1，3-噻唑-4-基]-2-萘基}氧基)乙酸；4-({[1-溴-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-2-萘基]氧基}甲基)苯甲酸。
17.方法，該方法包括將權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物施用于個(gè)體。
18.權(quán)利要求17的方法，該方法還包括確定個(gè)體的PAI-1活性的水平。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述確定是在施用所述化合物前進(jìn)行的。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述確定是在施用所述化合物后進(jìn)行的。
21.調(diào)節(jié)PAI-1活性的方法，該方法包括確定需要PAI-1調(diào)節(jié)的個(gè)體并給所述個(gè)體施用有效量的式1化合物或其溶劑化物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 式1其中Ar為芳基或雜芳基；R1為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-雜芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素或C1-C3全氟烷氧基；R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-雜芳基、鹵素、C1-C6烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8環(huán)烷基；R4為-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模擬物；R5為氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n(R7)；R6為CO2H、四唑或PO3H；R7為 n為0-6；p為0-3；b為0-6；且a為0-6。
22.權(quán)利要求21的方法，其中在R1、R2和R3的定義中所述C1-C12烷基為C1-C3全氟烷基，并且所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中Ar為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
24.權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的方法，其中Ar為未取代的苯基或被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)p-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述C1-C6烷基為C1-C3全氟烷基，或所述C1-C6烷氧基為C1-C3全氟烷氧基。
26.權(quán)利要求21的方法，其中Ar為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基；R1為氫、鹵素、C1-C6烷基或-(CH2)p-苯基；R2和R3獨(dú)立為氫、未取代的C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-、鹵素或C1-C3全氟烷基；R4為-CHR5CO2H、-CH2-四唑、-CH(R5)C6H4CO2H或酸模擬物；且R5為氫或芐基；或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
27.治療下列疾病的方法纖溶系統(tǒng)損傷、血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、心肌缺血、中風(fēng)、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺部疾病、腎纖維化、阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病或多囊卵巢綜合征，所述方法包括給需要該治療的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-16或者21-26任一項(xiàng)中所定義的式1化合物。
28.權(quán)利要求21-27中任一項(xiàng)的方法，其中治療有效量為約25mg/kg至約200mg/kg。
29.權(quán)利要求27的方法，其中血栓形成選自靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成。
30.權(quán)利要求27的方法，其中心血管疾病是由個(gè)體的非胰島素依賴型糖尿病引起的。
31.藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-16或21-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
32.權(quán)利要求1-16或21-26中任一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途纖溶系統(tǒng)損傷、血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、中風(fēng)、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、心血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病、多囊卵巢綜合征、糖尿病、阿爾茨海默病、癌癥或腎纖維化。
33.權(quán)利要求32的用途，其中血栓形成選自靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成。
34.權(quán)利要求32的用途，其中心血管疾病是由非胰島素依賴型糖尿病引起的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噻唑基－萘基酸以及使用它們調(diào)節(jié)PAI－1表達(dá)和治療PAI－1相關(guān)障礙的方法。
文檔編號(hào)A61K31/425GK101044127SQ200580035590
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者T·J·柯芒斯 申請(qǐng)人:惠氏公司