專(zhuān)利名稱(chēng)：炎癥疾病和疼痛的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎癥疾病和疼痛的治療。
背景技術(shù)：
免疫-驅(qū)動(dòng)的炎癥活動(dòng)是許多慢性炎癥疾病的重要原因，其中持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的炎癥會(huì)導(dǎo)致組織破壞，并導(dǎo)致受影響器官?gòu)V泛的損傷并最終衰竭。這些疾病的原因是未知的，因此，經(jīng)常稱(chēng)它們是自身免疫性的，因?yàn)樗鼈兯坪跏怯善渥陨黹_(kāi)啟的個(gè)體免疫系統(tǒng)引起的。這包括了涉及多種器官的那些情況，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病。其他類(lèi)型的自身免疫性疾病可以包括特定的組織或器官例如肌骨骼組織(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎)、胃腸道(克勞恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森病和慢性疲乏綜合征)、胰腺β細(xì)胞(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、腎上腺(阿狄森病)、腎(古德帕斯徹綜合癥、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(斯耶格倫綜合征和自身免疫性胰腺炎)和皮膚(牛皮癬和特應(yīng)性皮炎)。
此外，還存在或多或少知道病因?qū)W，但其炎癥也是慢性和不間斷的慢性炎癥疾病。它們也顯示了大量的組織/器官破壞，包括下列疾病例如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位、慢性肝炎和肺結(jié)核。在這些疾病中，組織破壞通常會(huì)損害器官功能，導(dǎo)致生活質(zhì)量逐漸降低和器官衰竭。這些病癥在發(fā)展中國(guó)家中是疾病的主要原因，而且通過(guò)現(xiàn)有療法難以治療。
皮膚結(jié)構(gòu)的炎癥(皮炎)是一組常見(jiàn)的病癥，包括光化性角化病、紅斑痤瘡、尋常痤瘡、過(guò)敏性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大皰性類(lèi)天皰瘡、皮膚藥物反應(yīng)、多形性紅斑、紅斑狼瘡、光照性皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和蕁麻疹。可以用廣泛的療法來(lái)治療這些疾病，但很多療法都有很?chē)?yán)重的副作用。
當(dāng)前用于免疫驅(qū)動(dòng)病癥的緩解疾病的治療物(如果有的話)包括中和抗體、細(xì)胞毒素、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑、抗組胺類(lèi)和抗毒蕈堿類(lèi)。這些治療物通常給藥途徑不便并有嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致出現(xiàn)順應(yīng)性的問(wèn)題。此外，某些藥物類(lèi)型僅僅對(duì)某些類(lèi)型的炎癥疾病是有效的，例如抗組胺類(lèi)對(duì)于鼻炎。
已知通過(guò)對(duì)α和β腎上腺素受體的激動(dòng)或拮抗作用，β-氨基醇具有抗高血壓、血管擴(kuò)張、擬交感神經(jīng)、支氣管擴(kuò)張、或心臟刺激活性。
發(fā)明簡(jiǎn)述令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，β-氨基醇(I)是細(xì)胞因子的抑制劑，并具有抗炎性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，治療疼痛和炎癥疾病，例如如上所述的那些，包括使用通式(I)的化合物 (I)其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任選被一個(gè)或多個(gè)R6取代的芳基或雜芳基；R2是烷基或與R3是環(huán)的一部分；R3是H、烷基或CH2(當(dāng)與R2形成環(huán)的一部分時(shí))；R4是H或烷基或與R5是環(huán)的一部分；R5是任選被R7取代的芳基或雜芳基；每個(gè)R6獨(dú)立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；
R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或環(huán)烷基；和n是1到4；或其鹽。
發(fā)明詳述通式(I)的化合物包括其中R1是芳基或雜芳基的那些和其中R1是CHR4-OR5的那些。用于本發(fā)明的具體化合物包括沙丁胺醇、阿米福林、阿米特羅、阿羅洛爾、班布特羅、巴美生、甲磺酸異他林、布庫(kù)洛爾、布替君、丁氧胺、卡布特羅、西馬特羅、克侖特羅、氯丙那林、可爾特羅、地特諾、二乙酰異丙腎上腺素、二氯異丙去甲腎上腺素、雙羥麻黃堿、二甲福林、地匹福林、地伐特羅、腎上腺素、麻黃堿、依替福林、非諾特羅、氟丁特羅、鹽德草堿、異丁特羅、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙甲氧命、異丙腎上腺素、馬布特羅、美盧君、menetyl、美他洛爾、間羥異丙腎上腺素、美他特羅、甲異丙腎上腺素、硝苯洛爾、羥基去甲麻黃素、奧洛福林、去氧腎上腺素、丙卡特羅、丙萘洛爾、偽麻黃堿、喹丙那林、利米特羅、沙丁胺醇、索他洛爾、索特瑞醇、磺酰特羅、舒洛地爾、交感酚、特布他林和妥洛特羅；阿普洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、布尼洛爾、布諾洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、氯拉洛爾、艾司洛爾、己丙洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、硝洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、普瑞特羅、普羅帕酮、心得安、利達(dá)洛爾、特他洛爾、替普洛爾、他林洛爾、替利洛爾和香蘭心安。優(yōu)選的化合物是克侖特羅、馬布特羅、丙卡特羅和利米特羅。
應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明中使用的化合物包括其鹽例如鹽酸鹽、代謝產(chǎn)物和前藥。用于本發(fā)明的化合物可以是手性的，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括(I)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。
優(yōu)選的(I)的非對(duì)映體和對(duì)映體對(duì)α或β腎上腺素受體具有很少或不具有活性。該活性可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)捏w外測(cè)定來(lái)確定。特別優(yōu)選的化合物包括(S)-(+)-克侖特羅、(S)-(+)-馬布特羅、赤-(S)-3，4-二羥苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇、蘇-(S)-3，4-二羥苯基(S)-哌啶-2-基-甲醇和赤-(S)-3，5-二氯-4-氨基苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇。
根據(jù)本發(fā)明的通式的化合物(I)用于治療炎癥疾病，包括但不限于，涉及多種器官的自身免疫性疾病例如全身性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病，特定的組織或器官例如肌骨骼組織(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎)、胃腸道(克勞恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森病和慢性疲乏綜合征)、胰臟β細(xì)胞(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、腎上腺(阿狄森病)、腎(古德帕斯徹綜合癥、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(斯耶格倫綜合征和自身免疫性胰腺炎)和皮膚(牛皮癬和特應(yīng)性皮炎)，慢性炎癥疾病例如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位、慢性肝炎和肺結(jié)核，IgE介導(dǎo)(I型)過(guò)敏癥例如鼻炎、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)和皮炎。皮炎類(lèi)病癥包括光化性角化病、紅斑痤瘡、尋常痤瘡、過(guò)敏性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大皰性類(lèi)天皰瘡、皮膚藥物反應(yīng)、多形性紅斑、紅斑狼瘡、光照性皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和蕁麻疹。也可以治療眼部病癥，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、葡萄膜炎和結(jié)膜炎。
當(dāng)給患者施用時(shí)，可以根據(jù)本發(fā)明使用這些化合物，或與其他治療劑聯(lián)用，其中其他治療劑選自皮質(zhì)類(lèi)固醇(其例子包括皮質(zhì)醇、11-脫氫-17-羥皮質(zhì)酮、氫化可的松、雙氫可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、地夫可特、氟尼縮松、倍氯米松、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松、和地塞米松)，緩解疾病的抗風(fēng)濕類(lèi)藥(DMARDs)(其例子包括柳氮磺吡啶、金硫蘋(píng)果酸、布西拉明、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、氨甲蝶呤、咪唑立賓、青霉胺和柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制劑(其例子包括硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、麥考酚酯)、COX抑制劑(其例子包括醋氯酚酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、antraphenine、阿司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、苯噁洛芬、芐達(dá)明、布替布芬、塞來(lái)考昔、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、氮芥、右酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、苯氯布宗、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非寧、羥乙基水楊酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰基非那西丁、洛索洛芬、甲芬那酸、安乃近、莫非布宗、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奧沙美辛、非那西丁、哌布宗、普拉洛芬、異丙安替比林、普羅喹宗、羅非考昔、水楊酰胺、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗體(其例子包括依那西普和英夫利昔單抗)、抗生素(其例子包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，通式(I)的化合物在動(dòng)物模型中顯示了止痛活性。這些化合物的活性可以用適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)測(cè)定來(lái)確定。
本發(fā)明也涉及一種治療患有慢性、急性或神經(jīng)性疼痛的患者(包括人和/或在農(nóng)場(chǎng)、肉類(lèi)或皮毛工業(yè)中飼養(yǎng)的哺乳動(dòng)物或?qū)櫸?的方法；更具體地，一種治療方法，包括施用作為活性組分的通式(I)的止痛劑。
因此，通式的化合物(I)特別是可以用于治療疼痛病癥例如急性和慢性疼痛(例如，但不限于，與癌癥、手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、牙外科、創(chuàng)傷、肌肉骨骼損傷或疾病、內(nèi)臟病相關(guān)的疼痛)和偏頭痛。此外，該疼痛病癥可以是神經(jīng)性的；這些病癥的例子是皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、HIV-介導(dǎo)的神經(jīng)病變、交感神經(jīng)反射性營(yíng)養(yǎng)不良或灼性神經(jīng)痛、纖維肌痛、肌原纖維疼痛、受壓性神經(jīng)病變、幻肢痛和三叉神經(jīng)痛。神經(jīng)性病癥包括與中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜炎、新生物、脊髓空洞癥、帕金森病和癲癇有關(guān)的疼痛。
通式(I)的化合物與其他用于疼痛治療的藥物聯(lián)用通常是有利的。這些藥物可以是阿片類(lèi)或非阿片類(lèi)例如巴氯芬。特別是在治療神經(jīng)性疼痛時(shí)，優(yōu)選與加巴噴丁聯(lián)用。其他可以使用的化合物包括撲熱息痛、非甾體抗炎藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、NMDA拮抗劑、神經(jīng)安定藥、抗驚厥劑、鎮(zhèn)痙劑、抗抑郁藥和肌肉松弛藥。
可以使用任何適當(dāng)?shù)耐緩絹?lái)施用。例如，口服、局部、胃腸外、眼部、直腸、陰道、吸入、含化、舌下和鼻內(nèi)遞送途徑中任一種都是適當(dāng)?shù)??；钚詣┑膭┝繉⑷Q于病癥的性質(zhì)和程度，年齡和患者的情況以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。典型的劑量是0.1，例如10-100mg，每日1到3次。
下列的研究提供了本發(fā)明成立的證據(jù)。
β2激動(dòng)功能測(cè)定取豚鼠氣管環(huán)制品懸浮于包含吲哚美辛的Kreb′s溶液中。穩(wěn)定15分鐘后，用卡巴膽堿反復(fù)收縮制品，同時(shí)用逐漸增加的累積劑量的受試化合物(0.1nM到0.1μM)處理。通過(guò)對(duì)卡巴膽堿刺激的氣管肌顫搐的劑量依賴(lài)性抑制作用來(lái)確定每種受試化合物的β2激動(dòng)作用。
(S)-克侖特羅導(dǎo)致抑制作用高達(dá)至75％從-10變成-7log M-該水平稍微低于福莫特羅(陽(yáng)性對(duì)照)導(dǎo)致的水平。(R)-克侖特羅幾乎未顯示β2激動(dòng)活性。
LPS小鼠測(cè)定通過(guò)i.p.(5ml/kg)或口服(10ml/kg)載體或受試品，施用于7周大的Balb C ByJ小鼠(24-28g)。30分鐘后，腹膜內(nèi)注射1mg/kgLPS來(lái)刺激這些動(dòng)物。2小時(shí)后，在異氟烷輕微麻醉下將LPS刺激的血樣通過(guò)眶后穿刺收集到標(biāo)準(zhǔn)管中。在室溫下使樣品凝塊，然后在4℃下以6000g旋轉(zhuǎn)3分鐘。血清貯存在-20℃下直至使用，通過(guò)ELISA技術(shù)一式兩份地測(cè)定血清TNFα和IL-10水平。
在劑量即0.3和1mg/kg p.o.時(shí)(對(duì)于(S)-克侖特羅對(duì)映體)，(S)和(R)-克侖特羅都顯示了顯著的活性，這導(dǎo)致血漿負(fù)載在β2激動(dòng)活性濃度之下。在不會(huì)導(dǎo)致β2激動(dòng)的劑量時(shí)的(S)-克侖特羅具有顯著的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)。該免疫調(diào)節(jié)作用小于(R)-克侖特羅，后者具有不同的β2激動(dòng)作用，這是已知為抗炎性質(zhì)的藥理學(xué)。但是，這種作用是不同的，通過(guò)以前似乎未知的藥效學(xué)作用而具有較強(qiáng)的抗炎活性。
角叉菜膠腳爪測(cè)定將禁食(18小時(shí))的雄性Wistar大鼠(105-130g)稱(chēng)重，通過(guò)將爪浸沒(méi)到汞中直至脛骨附骨關(guān)節(jié)，來(lái)獲得右后爪的基礎(chǔ)汞容積測(cè)量器讀數(shù)。然后，通過(guò)口腔強(qiáng)飼法(10ml/kg)施用載體、參照物和受試物。治療半小時(shí)后，將0.1ml 2％角叉菜膠的0.9％鹽水溶液注射到右后爪的跖肌下的區(qū)域中。在施用角叉菜膠后1，2，3，4和5小時(shí)后用容積測(cè)量器再次測(cè)定右爪。
當(dāng)口服劑量是0.3，1和3mg/kg時(shí)，(S)-克侖特羅具有強(qiáng)烈和劑量依賴(lài)性的抗炎活性，其幾乎肯定不可能涉及β2激動(dòng)作用。在口服0.3mg/kg時(shí)孔隙容積隨時(shí)間的變化與在100mg/kg的布洛芬中所觀測(cè)到的類(lèi)似。
大鼠輔劑測(cè)定在0天通過(guò)跖肌下注射弗氏佐劑(乳酪分枝桿菌的液狀石蠟混懸液)到右爪，為雄性Wistar大鼠(180到200g)接種。在配對(duì)的雄性Wistar大鼠中以相同方式用0.9％鹽水作為假接種液來(lái)注射。在第2天，進(jìn)行動(dòng)物稱(chēng)重。在第3，4，7，9和11天進(jìn)行動(dòng)物稱(chēng)重，并通過(guò)將爪浸沒(méi)到直至脛骨附骨關(guān)節(jié)來(lái)通過(guò)容積測(cè)量器來(lái)測(cè)定右后爪和左后爪。在第11天，選擇左后爪體積增加了20％的大鼠保留在研究中。在同一天，給保留下來(lái)的大鼠口服受試品(10ml/kg，在蒸餾水中)，此后每天1次，直至完成該研究。在第11，14，15，16，18和21天測(cè)定左右后爪的體積。
在該模型中，劑量為0.3，1和3mg/kg/天的(S)-克侖特羅顯示了明確的但是非劑量相關(guān)性的抗炎作用。(R)-阿替洛爾顯示了類(lèi)似的作用。
膠原II-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎測(cè)定通過(guò)真皮(尾部)注射0.1ml在弗氏完全佐劑中乳化的牛II型膠原使6到8周大的DBA1小鼠免疫(第0天)。在第21天，給予加強(qiáng)劑量的在PBS中的膠原(腹膜內(nèi))接種。同時(shí)，通過(guò)預(yù)定給藥途徑和遞送頻率施用受試化合物。此外，在第21天開(kāi)始觀測(cè)臨床癥狀、體重和關(guān)節(jié)炎反應(yīng)記分。通過(guò)記錄為關(guān)節(jié)炎發(fā)展標(biāo)志的所有4只腳爪得分的總和來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)炎的得分。
在小鼠的膠原II-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，劑量是0.3，1和3mg/kg時(shí)(S)-克侖特羅顯示了明確的但是反劑量相關(guān)性的抗炎作用。
總之，(S)-克侖特羅顯示出了明確的抗炎作用，這與其外消旋化合物的β2激動(dòng)活性無(wú)關(guān)。同時(shí)，已經(jīng)在很多的炎癥試驗(yàn)中觀測(cè)到了這種抗炎活性，提示可能具有較寬的治療學(xué)用途。
權(quán)利要求
1.一種化合物在治療或預(yù)防T-細(xì)胞增殖有關(guān)的或由促炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I)的化合物或其鹽 其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任選被一個(gè)或多個(gè)R6取代的芳基或雜芳基；R2是烷基或與R3是環(huán)的一部分；R3是H、烷基或CH2(當(dāng)與R2形成環(huán)的一部分時(shí))；R4是H或烷基或與R5是環(huán)的一部分；R5是任選被R7取代的芳基或雜芳基；每個(gè)R6獨(dú)立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或環(huán)烷基；和n是1到4。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是慢性退行性病變例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是慢性脫髓鞘病例如多發(fā)性硬化癥。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是炎性腸病(IBD)例如潰瘍性結(jié)腸炎或克勞恩病。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是皮膚病癥例如牛皮癬、硬皮病或特應(yīng)性皮炎。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是牙疾病例如牙周病或齦炎。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是糖尿病性腎病、紅斑狼瘡性腎炎、IgA腎病或腎小球腎炎。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是全身性紅斑狼瘡(SLE)。
10.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是移植物抗宿主病。
11.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該病癥是疼痛性病癥。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中該疼痛性病癥是慢性疼痛例如慢性背痛、惡性疼痛、慢性頭痛(包括偏頭痛和叢集性頭痛)或關(guān)節(jié)炎疼痛。
13.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中該疼痛性病癥是急性疼痛例如術(shù)后痛、創(chuàng)傷后疼痛或由急性病誘導(dǎo)的疼痛。
14.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中該疼痛性病癥是神經(jīng)性疼痛。
15.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R1是CHR4-OR5，或任選被一個(gè)或多個(gè)R6取代的芳基或雜芳基；每個(gè)R6獨(dú)立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；和R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe或SOMe；
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中R1是芳基或雜芳基。
17.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中R1是CHR4-OR5。
18.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中該化合物是(S)-克侖特羅、(S)-馬布特羅、(S)(R)-利米特羅或(S)(S)-利米特羅。
19.權(quán)利要求1到17任一的應(yīng)用，其中該化合物是阿替洛爾、布庫(kù)洛爾或丙卡特羅。
20.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中患者還可以使用其他的治療劑，其中其他治療劑選自皮質(zhì)類(lèi)固醇、細(xì)胞毒素、抗生素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、NMDA拮抗劑、神經(jīng)安定藥、抗驚厥劑、鎮(zhèn)痙劑、抗抑郁藥和肌肉松弛藥。
21.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中化合物(I)和所述其他試劑是聯(lián)合提供的。
全文摘要
用于治療或預(yù)防與T－細(xì)胞增殖有關(guān)的或由促炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥的式(I)的化合物或其鹽其中R
文檔編號(hào)A61K31/4704GK101043881SQ200580035714
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者A·D·巴克斯特, J·布魯 申請(qǐng)人:索塞R&D有限公司