專利名稱：用作腺苷a－2a受體激動劑的嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、它們的制備和作為藥物的用途。
一方面，本發(fā)明提供游離或鹽形式的式I化合物， 其中R1是氫、可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氫、鹵代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，可選被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者5-或6-元雜環(huán)取代，所述5-或6-元雜環(huán)含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代。
用在說明書中的術(shù)語具有下列含義“可選被取代”涉及能夠在一個或多個位置、優(yōu)選一個或兩個位置被任意一個或任意組合的其后所列基團(tuán)取代的基團(tuán)。
本文所用的“鹵代基”或“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選地，鹵代基是氯。當(dāng)R3是鹵代基時，它優(yōu)選地是氯。當(dāng)R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6時，其中R7是被鹵代基取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)在兩個位置被氯取代。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，C1-C8-烷基是C1-C6-烷基。當(dāng)R2是可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基時，R2優(yōu)選地是未取代的C1-C6-烷基，尤其戊基或己基，更尤其-CH(C2H5)2或-CH2CH2C(CH3)2，或者R2是被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基，尤其在一個位置被萘基取代或者在兩個位置被苯基取代的C2-C5-烷基(更尤其戊基)。
本文所用的“C2-C8-烯基”表示直鏈或支鏈烴鏈，它含有2至8個碳原子和一條或多條碳-碳雙鍵。優(yōu)選地，C2-C8-烯基是C2-C4-烯基。
本文所用的“C2-C8-炔基”表示直鏈或支鏈烴鏈，它含有2至8個碳原子和一條或多條碳-碳叁鍵，和可選的一條或多條碳-碳雙鍵。優(yōu)選地，C2-C8-炔基是C2-C6-炔基。當(dāng)R3是C2-C8-炔基時，它優(yōu)選地是C2-C6-炔基，尤其己炔基，更尤其-C≡C-C4H9。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基”表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，它們中任一個可以被一個或多個、通常一個或兩個C1-C4-烷基取代，或者二環(huán)基團(tuán)，例如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選地，C3-C8-環(huán)烷基是C3-C6-環(huán)烷基。當(dāng)R3是被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基時，C3-C8-環(huán)烷基優(yōu)選地是C3-C6-環(huán)烷基，更尤其環(huán)己基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分別被一個或兩個如上所定義的C1-C8-烷基取代的氨基，烷基可以相同或不同。優(yōu)選地，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分別是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。當(dāng)R3可選地被C1-C8-烷基氨基取代時，C1-C8-烷基氨基優(yōu)選地是C1-C4-烷基氨基，尤其乙氨基或丙氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”表示通過碳原子與羰基連接的分別如上所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。優(yōu)選地，C1-C8-烷基羰基和C1-C8-烷氧基羰基分別是C1-C4-烷基羰基和C1-C4-烷氧基羰基。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基羰基”表示通過碳原子與羰基連接的如上所定義的C3-C8-環(huán)烷基。優(yōu)選地，C3-C8-環(huán)烷基羰基是C3-C5-環(huán)烷基羰基。當(dāng)R1是C3-C8-環(huán)烷基羰基時，它優(yōu)選地是C3-C5-環(huán)烷基羰基，尤其環(huán)丙基羰基或環(huán)丁基羰基。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基氨基”表示通過碳原子與氨基的氮原子連接的如上所定義的C3-C8-環(huán)烷基。優(yōu)選地，C3-C8-環(huán)烷基氨基是C3-C5-環(huán)烷基氨基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一價碳環(huán)芳族基團(tuán)，它含有6至10個碳原子，例如可以是單環(huán)基團(tuán)，例如苯基，或者二環(huán)基團(tuán)，例如萘基。優(yōu)選地，C6-C10-芳基是苯基或萘基。當(dāng)R2是被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基時，C6-C10-芳基優(yōu)選地是苯基或萘基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定義的C6-C10-芳基取代的如上所定義的烷基，例如C1-C4-烷基。優(yōu)選地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，尤其芐基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基”表示通過碳原子與羰基連接的分別如上所定義的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-環(huán)烷基氨基。優(yōu)選地，C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基分別是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基。當(dāng)R3是C1-C8-烷基氨基羰基時，它優(yōu)選地是C1-C3-烷基氨基羰基，尤其丙氨基羰基。
本文所用的“C6-C10-芳基羰基”和“C7-C14-芳烷基羰基”表示通過碳原子與羰基連接的分別如上所定義的C6-C10-芳基和C7-C14-芳烷基。優(yōu)選地，C6-C10-芳基羰基和C7-C14-芳烷基羰基分別是C6-C8-芳基羰基和C7-C10-芳烷基羰基。當(dāng)R1是C7-C14-芳烷基羰基時，它優(yōu)選地是C7-C10-芳烷基羰基，尤其芐基羰基，即苯基乙酰氨基。
本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)”例如可以是呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、異唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、三嗪、嗪或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、咪唑、異三唑、吡唑、四唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、唑、異唑、二唑和氮雜環(huán)丁烷。5-或6-元雜環(huán)可以是未取代的，或者它可以在一個或多個位置、優(yōu)選一個或兩個位置被以下基團(tuán)取代鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或者可選在一個或多個位置、優(yōu)選一個或兩個位置被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其優(yōu)選的取代基包括甲基、乙基、丙基和氨基。當(dāng)R3是可選被R5取代的C1-C8-烷基氨基時，R5優(yōu)選地是未取代的咪唑基、未取代的哌啶基或在一個位置被C1-C3-烷基取代的咪唑基。當(dāng)R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6時，R6優(yōu)選地是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，有關(guān)R7優(yōu)選地是未取代的噻吩基、未取代的吡啶基、未取代的吡咯烷基、被氯二取代的吡啶基、在一個位置被甲基取代的哌嗪基、在一個位置被吡啶基取代的哌啶基或者在一個位置被吡啶基取代的哌啶基。當(dāng)R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6時，R6優(yōu)選地是未取代的吡咯烷基，或者R6是在一個位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的吡咯烷基，其中R7是未取代的吡啶基。當(dāng)R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基時，R8優(yōu)選地是未取代的哌啶基、在一個位置被甲基磺?；〈倪哙せ⒃谝粋€位置被吡啶基取代的哌啶基或者在一個位置被吡啶基取代的吡咯烷基。
除非上下文另有需要，遍及本說明書和下列權(quán)利要求書的詞語“包含”或者諸如“包含有”或“包含著”等變體將被理解為暗示包括所規(guī)定的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組。
優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下，其中R1是可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是鹵代基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被C1-C8-烷基取代；且R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下，其中R1是可選地在一個位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C5-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氫、未取代的C1-C6-烷基或者在一個位置被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基；R3是鹵代基或C2-C6-炔基，或者R3是可選地在一個位置被可選地在一個位置被氨基取代的C3-C6-環(huán)烷基取代的氨基，或者R3是在一個或兩個位置被羥基、苯基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可選地在一個位置被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選地在一個位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是在一個位置被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地在一個位置被C1-C4-烷基取代；且R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地在一個或兩個位置被鹵代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基或者5-或6-元N-雜環(huán)取代。
第二方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是氫、可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氫、鹵代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，可選被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且
R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下，其中R1是可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是鹵代基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氫基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下，其中R1是可選地在一個位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C6-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基；R3是鹵代基或C2-C5-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C8-芳基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，
或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；且R7和R8獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
尤其優(yōu)選的具體式I化合物是如下實(shí)施例所描述的那些。
由式I代表的化合物能夠生成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式Ia化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的那些鹽，無機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二元羧酸如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸、對-聯(lián)苯苯甲酸或三苯基乙酸，芳族羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸，肉桂酸類如3-(2-萘基)丙烯酸、對-甲氧基肉桂酸或?qū)?甲基肉桂酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。這些鹽可以借助已知的成鹽工藝從式I化合物制備。
含有酸性基團(tuán)、例如羧基的式I化合物也能夠與堿生成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的堿，例如本領(lǐng)域熟知的那些；這類適合的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者氨或藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐胺或吡啶。這些鹽可以借助已知的成鹽工藝從式Ia化合物制備。
在其中存在不對稱碳原子的那些化合物中，這些化合物以個別的旋光活性異構(gòu)形式或其混合物存在，例如非對映異構(gòu)混合物。本發(fā)明涵蓋個別的旋光活性R和S異構(gòu)體以及其混合物。
本發(fā)明在另一方面提供制備式游離或鹽形式Ia化合物的方法，包括
(i)(A)就式I化合物的制備而言，在堿存在下，使式II化合物 其中R2和R3如上所定義，與式III化合物R1-XaIII或式IIIa化合物反應(yīng)， 其中R1是氫、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基或C7-C14-芳烷基羰基，Xa是離去基團(tuán)，K是氫、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；(B)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被可選被氨基取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，使式IV化合物 其中R1和R2如上所定義，X是鹵代基，與式Va或式Vb化合物反應(yīng)，H2N-R3aVa 其中R3a是可選被氨基取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基，其中R5如上所定義，R3b和R3c一起構(gòu)成5-或6-元雜環(huán)，它含有一個或多個氮原子且可選地被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代，其中R7如上所定義；(C)就式I化合物的制備而言，在堿存在下，使式VI化合物 其中R1和R3如上所定義，X是鹵代基，與式VII化合物反應(yīng)，H2N-R2VII其中R2如上所定義；(D)就式I化合物的制備而言，將式VIII化合物去保護(hù)， 其中R1、R2和R3如上所定義，L是C1-C8-烷基；(E)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，其中R8如上所定義，在堿存在下，使式IX化合物 其中R1和R2如上所定義，Y是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，與式X化合物
或式XI化合物反應(yīng)，O＝C＝N-R8XI其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，R8如上所定義；(F)就其中R3是C2-C8-炔基的式I化合物的制備而言，在堿和催化劑存在下，使其中R1和R2如上所定義的式IV化合物與式XII化合物反應(yīng)，Rx-C≡C-H XII其中Rx是C1-C8-烷基；(G)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，可選地在堿存在下，使式XIIa化合物 其中R1和R2如上所定義，Ry是C1-C8-烷基，與式XIIb化合物反應(yīng)， 其中Rz是C1-C8-烷基，-NH-C(＝O)-NH-R8如上所定義；或者(H)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，其中R8是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，該環(huán)被C1-C8-烷基磺?；〈?，在堿存在下，使其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基、其中R8是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式I化合物與磺?；瘎┓磻?yīng)；(I)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的
R6，其中R7如上所定義，使式XIIc化合物 其中R1和R2如上所定義，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子、在一個位置被氨基取代的5-或6-元雜環(huán)，與式Xa化合物 或式XIa化合物反應(yīng)，O＝C＝N-R7XIa其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，R8如上所定義；(J)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定義，使式XIId或XIIe化合物或其被保護(hù)的形式 其中R1、R2和R6如上所定義，T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，
與式XIIf化合物反應(yīng)， 其中R3d和R3e一起構(gòu)成含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代；或者(K)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定義，使其中R1、R2和R6如上所定義、T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式XIId或XIIe化合物與式XIIg化合物反應(yīng)，H2N-R7XIIg其中R7如上所定義；和(ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)，回收所得游離或鹽形式的式Ia化合物。
方法變體(A)可以利用已知用于使胺與酰鹵、酸酐或混合酸酐如羧酸和碳酸酸酐(或其酰胺-生成性衍生物，例如羧酸)或者磺酰鹵如甲磺酰鹵反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。離去基團(tuán)可以是任意適合的離去基團(tuán)，例如鹵代基、-SO2-C1-C8-烷基或-SO2-C6-C10-芳基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、在堿如二異丙基乙胺(DIPEA)存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為10℃至40℃，優(yōu)選室溫。
方法變體(B)可以利用已知用于使鹵化物、尤其芳族鹵化物與胺反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二氯苯、二甲基亞砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物、可選地在催化劑如碘化鈉和堿如三乙胺存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為100℃至250℃，優(yōu)選在120℃至220℃之間，尤其約170℃，例如用微波輻射加熱。
方法變體(C)可以利用已知用于使鹵化物與胺反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃、優(yōu)選地在惰性氣氛如氬中、可選地在堿如二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至70℃，優(yōu)選在40℃至60℃之間，尤其約50℃。
方法變體(D)可以利用已知用于裂解酯鍵的工藝、例如使用有機(jī)強(qiáng)酸如三氟乙酸進(jìn)行。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
方法變體(E)可以利用已知用于使胺與酰基咪唑或異氰酸酯反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。式X中的T優(yōu)選地是咪唑基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如甲苯和/或異丙醇進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
方法變體(F)可以利用已知用于使鹵化物與炔烴反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。催化劑優(yōu)選地是鈀催化劑(與CuI鹽一起)，堿優(yōu)選地是丁胺。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為40℃至200℃，優(yōu)選80℃至160℃，尤其約120℃。
方法變體(G)可以利用已知用于使羧酸烷基酯與胺反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。堿優(yōu)選地是咪唑。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如1，2-二氯乙烷、異丙醇或其混合物進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為室溫至250℃，優(yōu)選50℃至100℃。
方法變體(H)可以利用已知用于磺酰化雜環(huán)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。磺?；瘎﹥?yōu)選地是烷基磺酰鹵，例如甲磺酰氯。堿優(yōu)選地是三乙胺。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、優(yōu)選地在惰性氣氛中進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
方法變體(I)可以利用已知用于使胺與?；溥?、異氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。式X中的T優(yōu)選地是咪唑基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、優(yōu)選地在堿如三乙胺存在下進(jìn)行。當(dāng)使胺與酰基咪唑或異氰酸酯反應(yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。當(dāng)使胺與氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反應(yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為室溫至120℃，優(yōu)選80℃至110℃，尤其約110℃。
方法變體(J)可以利用已知用于使N-雜環(huán)與?；溥?、異氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。式XIIe中的T優(yōu)選地是咪唑基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮(NMP)進(jìn)行。當(dāng)使N-雜環(huán)與?；溥蚧虍惽杷狨シ磻?yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。當(dāng)使N-雜環(huán)與氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反應(yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為室溫至120℃，優(yōu)選80℃至110℃，尤其約110℃。
方法變體(K)可以利用已知用于使胺與?；溥?、異氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反應(yīng)的工藝或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。當(dāng)使胺與酰基咪唑或異氰酸酯反應(yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。當(dāng)使胺與氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反應(yīng)時，適合的反應(yīng)溫度為室溫至120℃，優(yōu)選80℃至110℃，尤其約110℃。
在本文提到被保護(hù)的官能團(tuán)或保護(hù)基團(tuán)時，保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)官能團(tuán)的屬性加以選擇，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & C Sons Inc，第三版，1999所述，該文獻(xiàn)也描述了適合于用氫置換保護(hù)基團(tuán)的工藝。
式II化合物可以利用已知用于裂解酯鍵的工藝通過去保護(hù)式XIII化合物制備，或者類似于下文實(shí)施例所述制備， 其中R2和R3如上所定義，每個L是C1-C8-烷基。優(yōu)選地，反應(yīng)使用有機(jī)強(qiáng)酸如三氟乙酸進(jìn)行。每個L優(yōu)選地是叔丁基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式III或IIIa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式IV化合物可以如下制備在堿存在下，使其中R3是鹵代基的式II化合物與其中R1如上所定義、X是離去基團(tuán)、優(yōu)選鹵代基、K是氫或C1-C8-烷基的式III或IIIa化合物反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。堿優(yōu)選地是二異丙基乙胺。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式Va或式Vb化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式VI化合物可以如下制備在堿存在下，使式XIV化合物 其中R3如上所定義，X是鹵代基，與式III或IIIa化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義，X是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵代基，K是氫或C1-C8-烷基，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃、優(yōu)選地在堿如二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式VII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式VIII化合物可以如下制備使式XV化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，L是C1-C8-烷基，與二羥基化劑如四氧化鋨(OsO4)以化學(xué)計算量或催化量反應(yīng)，優(yōu)選地與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)一起反應(yīng)，或者作為替代選擇使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。L優(yōu)選地是叔丁基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如THF進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式IX化合物可以如下制備使式XVI化合物 其中R1和R2如上所定義，L是C1-C8-烷基，與式XVII化合物反應(yīng)， 其中Y是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。適合的反應(yīng)溫度為80℃至130℃，優(yōu)選90℃至120℃，尤其約105℃。
式X、Xa、XI或XIa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XIIa化合物可以利用本文關(guān)于制備式XVI化合物所述方法或者類似于本文實(shí)施例所述制備。
式XIIb化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XIIc化合物可以利用本文關(guān)于制備其中R3是R6的式I化合物所述方法或者類似于本文實(shí)施例所述制備。
式XIId或XIIe化合物可以通過使其中R3是被氨基取代的R6的式I化合物與適合的?；瘎┓磻?yīng)或者類似于本文實(shí)施例所述制備。
式XIIf或XIIg化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XIII化合物可以如下制備使式XVIII化合物
其中R2和R3如上所定義，每個L是C1-C8-烷基或芐基，與羥基化劑如四氧化鋨(OsO4)以化學(xué)計算量或催化量反應(yīng)，優(yōu)選地與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)一起反應(yīng)，或者作為替代選擇使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。L1和L2優(yōu)選地是叔丁基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XIV化合物可以如下制備使式XIX化合物 其中R3和X如上所定義，每個L是C1-C8-烷基或芐基，與有機(jī)強(qiáng)酸如三氟乙酸反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。每個L優(yōu)選地是叔丁基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XV化合物可以如下制備使式XX化合物 其中R3如上所定義，X是鹵代基，L是C1-C8-烷基或芐基，與其中R2如上所定義的式VII化合物反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃、優(yōu)選地在惰性氣氛如氬中進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為30℃至70℃，優(yōu)選40℃至60℃，尤其約50℃。
式XVI化合物可以如下制備使式XXI化合物
其中R2如上所定義，L’是C1-C8-烷基或芐基，但是優(yōu)選甲基，與式III或IIIa化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義，X是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵代基，K是氫或C1-C8-烷基，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃、優(yōu)選地在堿如二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XVII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XVIII化合物可以如下制備優(yōu)選地在催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下，使式XXII化合物 其中R2和R3如上所定義，L”是C1-C8-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，與式XXIII化合物反應(yīng)， 其中每個L是C1-C8-烷基或芐基，優(yōu)選芐基，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或芐基。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XIX化合物可以如下制備使式XXIV化合物
其中R3和X如上所定義，每個L是C1-C8-烷基或芐基，與羥基化劑如四氧化鋨(OsO4)以化學(xué)計算量或催化量反應(yīng)，優(yōu)選地與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)一起反應(yīng)，或者作為替代選擇使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。每個L優(yōu)選地是叔丁基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XX化合物可以如下制備優(yōu)選地在催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下，使式XXV化合物 其中R3如上所定義，L”是C1-C8-烷基，與式XXVa化合物反應(yīng)， 其中R1如上所定義，L是C1-C8-烷基或芐基，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，L是叔丁基或芐基。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXI化合物可以如下制備利用已知用于裂解酯鍵的工藝，使式XXVI化合物 其中R2如上所定義，每個L是C1-C8-烷基或芐基，L’是C1-C4-烷基，與強(qiáng)酸如氫氯酸反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或芐基，La是甲基或乙基。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如二烷進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXII化合物可以如下制備在堿如二異丙胺和催化劑如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使式XXVII化合物 其中R2和R3如上所定義，與?；瘎┤玺人酑1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧THF進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXIII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XXIV化合物可以如下制備優(yōu)選地在催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下，使式XXVIII化合物 其中R3和X如上所定義，L”是C1-C8-烷基，與其中每個L是C1-C8-烷基或芐基的式XXIII化合物反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，每個L是叔丁基或芐基。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXV化合物可以如下制備在堿如二異丙胺和催化劑如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使式XXIX化合物
其中R3和X如上所定義，與?；瘎┤玺人酑1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXVa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝?yán)鏚en-ichi Takana等人于Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125所述工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XXVI化合物可以如下制備使式XXX化合物 其中R2如上所定義，每個L是C1-C8-烷基，L’是C1-C4-烷基或芐基、優(yōu)選芐基，與羥基化劑如四氧化鋨(OsO4)以化學(xué)計算量或催化量反應(yīng)，優(yōu)選地與再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)一起反應(yīng)，或者作為替代選擇使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，每個L是叔丁基，La是甲基或乙基。反應(yīng)適宜地使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXVII化合物可以如下制備使式XXXI化合物 其中R2和R3如上所定義，與(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇在堿如氫化鈉和催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜(DMSO)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為40℃至60℃，優(yōu)選約50℃。
式XXVIII化合物可以如下制備在堿如二異丙胺和催化劑如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使其中R3和X如上所定義的式XXIX化合物與?；瘎┤玺人酑1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如THF進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXIX化合物可以如下制備使式XXXII化合物 其中R3和X如上所定義，與(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇在堿如氫化鈉和催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜(DMSO)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為40℃至60℃，優(yōu)選約50℃。
式XXX化合物可以如下制備使式XXXIII化合物 其中R2如上所定義，L”是C1-C8-烷基或芐基，L’是C1-C4烷基，與其中每個L是C1-C8-烷基的式XXIII化合物反應(yīng)，優(yōu)選地在催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。優(yōu)選地，每個L”是叔丁基或芐基，L’是甲基或乙基。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXXI化合物可以如下制備使其中R3如上所定義、X是鹵代基的式XXXII化合物與其中R2如上所定義的式VII化合物反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如四氫呋喃進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為40℃至60℃，優(yōu)選約50℃。
式XXXII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XXXIII化合物可以如下制備使式XXXIV化合物 其中R2和L’如上所定義，與式XXXV化合物反應(yīng)， 其中L”是C1-C8-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，X是鹵代基，優(yōu)選氯，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃、優(yōu)選地在堿如吡啶存在下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至40℃，優(yōu)選室溫。
式XXXIV化合物可以如下制備使式XXXVI化合物 其中R2如上所定義，L’是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基或乙基，與(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇在堿如氫化鈉和催化劑如得自四(三苯膦)鈀和三苯膦的催化劑存在下反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如脫氧四氫呋喃或二甲基亞砜進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為60℃至100℃，優(yōu)選約80℃。
式XXXV化合物市售可得、或者可以借助已知用于制備這類化合物的工藝或者類似于本文實(shí)施例所述獲得。
式XXXVI化合物可以如下制備使其中R3如上所定義、L是C1-C8-烷基的式XXXVI鹽化合物與硅烷基化劑如(N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反應(yīng)，或者類似于本文實(shí)施例所述制備。反應(yīng)適宜地在惰性環(huán)境如氬中、使用有機(jī)溶劑如無水氯仿進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為60℃至100℃，優(yōu)選約80℃。將所生成的硅烷基化中間體用甲醇處理，得到游離堿。
以常規(guī)方式，式I化合物的游離形式可以轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然?；衔锏挠坞x或鹽形式可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式獲得。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中回收并以常規(guī)方式純化。異構(gòu)體，例如立體異構(gòu)體可以以常規(guī)方式得到，例如分步結(jié)晶或者從相應(yīng)不對稱取代的、例如旋光活性的原料不對稱合成。
式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物。確切而言，它們活化腺苷A2A受體，即它們充當(dāng)A2A受體激動劑。它們作為A2A激動劑的性質(zhì)可以利用L.J.Murphree等人，Molecular Pharmacology 61，455-462(2002)所述方法加以證明。
下文實(shí)施例化合物在上述測定法中具有低于1.0μM的Ki值。例如，實(shí)施例1、2、4、6、12、14、20、33、38、39、42、47、55和61化合物分別具有0.582、0.018、0.057、0.008、0.003、0.690、0.008、0.052、0.002、0.003、0.002、0.002、0.004和0.009μM的Ki值。
鑒于它們對腺苷A2A受體的活化作用，式I化合物的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式、下文另稱為“本發(fā)明活性劑”，可用于治療響應(yīng)于腺苷A2A受體活化的病癥，特別是炎性或變應(yīng)性病癥。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是對癥的或預(yù)防性的。
因此，本發(fā)明活性劑可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、再造或疾病進(jìn)展的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)，成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難，肺氣腫，以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法之后的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明也可用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復(fù)吸入粉塵引起)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺(tobacosis)和棉屑肺。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘與外源性(變應(yīng)性)哮喘、輕微哮喘、中度哮喘、嚴(yán)重哮喘、支氣管炎性哮喘、鍛煉誘發(fā)的(exercise-induced)哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療也被理解為涵蓋例如4或5歲以下受治療者的治療，表現(xiàn)喘鳴癥狀，被診斷或可診斷為“哮喘幼兒(wheezy infant)”，這是一類醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的得到確認(rèn)的患者，現(xiàn)在經(jīng)常被鑒定為初期或早期哮喘癥。(為簡便起見，這種特定的哮喘狀況被稱為“哮喘幼兒綜合征”。)哮喘治療中的預(yù)防效果將通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重性減少、肺功能改善或氣道高反應(yīng)性改善來證明。還可以進(jìn)一步通過減少對其他癥狀療法的需要得到證明，即在癥狀發(fā)作時用于或試圖限制或中止的療法，例如抗炎性的(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張性的。哮喘中的預(yù)防有益效果在有“晨間肺功能下降(morning dipping)”傾向的受治療者中特別明顯?！俺块g肺功能下降”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，由哮喘患者的大多數(shù)所共有，以例如在清晨4點(diǎn)至6點(diǎn)之間即在通常遠(yuǎn)離任何以前所給予的對癥哮喘療法的時間的哮喘發(fā)作為特征。
鑒于它們的抗炎活性、特別是涉及對嗜酸性粒細(xì)胞活化的抑制作用，本發(fā)明活性劑也可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患(例如牽涉肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤)，包括嗜酸性粒細(xì)胞過多，因?yàn)樗绊憵獾篮?或肺，以及例如繼發(fā)于或伴發(fā)于勒夫勒綜合征的氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)侵染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫和由藥物-反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患。
本發(fā)明活性劑也可用于治療皮膚的炎性或變應(yīng)性病癥，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解，以及的其他皮膚炎性或變應(yīng)性病癥。
本發(fā)明活性劑也可以用于治療其他疾病或病癥，特別是具有炎性因素的疾病或病癥，例如治療眼睛的疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎和春季節(jié)結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括變應(yīng)性鼻炎；和其中牽涉有自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)疾患(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和自發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重癥肌無力、Steven-Johnson綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫氏病、肉樣瘤病、小泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(房前和房后)、干性角膜結(jié)膜炎與春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和沒有腎病綜合征，例如包括自發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
可以用本發(fā)明活性劑治療的其他疾病或病癥包括糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病，腹瀉性疾病、缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧-誘發(fā)的視網(wǎng)膜病、以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌為特征的病癥如青光眼，來自再灌注的缺血組織/器官損傷，和褥瘡。
本發(fā)明活性劑在抑制炎性病癥、例如炎性氣道疾病中的有效性可以在氣道炎癥或其他炎性病癥的動物模型中加以證明，例如小鼠或大鼠模型，例如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8和Fozard等人(2002)European Journal of Pharmacological 438，183-188所述。
本發(fā)明活性劑也可用作輔助治療劑，用于與其他藥物物質(zhì)聯(lián)合使用，例如抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強(qiáng)化劑或者作為減少這類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明活性劑可以與其他藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以與其他藥物物質(zhì)分開、之前、同時或之后施用。
因此，本發(fā)明包括上述本發(fā)明活性劑與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明活性劑和所述藥物物質(zhì)處于相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，或者如下文獻(xiàn)所述類固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如如下文獻(xiàn)所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTB4拮抗劑，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700所述那些；LTD4拮抗劑，如包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制劑，例如cilomilast(Ariflo GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公開在如下文獻(xiàn)中的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受體拮抗劑，例如WO 02/42298所述那些；和β-2腎上腺受體激動劑，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其藥學(xué)上可接受的鹽，和引用在此作為參考的WO 00/75114的式I化合物(游離或者鹽或溶劑化物形式)，優(yōu)選其實(shí)施例化合物，尤其下式化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及WO 04/16601的式I化合物(游離或者鹽或溶劑化物形式)，還有如下文獻(xiàn)的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
適合的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、溴乙東莨菪堿、噻托銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴銨，以及如下文獻(xiàn)所述那些EP 424021、US 3714357、US 5171744、US2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361。
適合的雙重抗炎與支氣管擴(kuò)張藥包括雙重β-2腎上腺受體激動劑/毒蕈堿拮抗劑，例如公開在如下文獻(xiàn)中的那些US 2004/0167167、US2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812。
適合的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、鹽酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)，以及公開在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中的那些。
本發(fā)明活性劑與抗炎藥的其他有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)，和如下文獻(xiàn)所述CCR-5拮抗劑US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
按照上述，本發(fā)明也提供治療響應(yīng)于腺苷A2A受體活化的病癥的方法，例如炎性或變應(yīng)性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病，該方法包括對有需要的受治療者、特別是人類受治療者施用式I化合物的游離形式或者藥學(xué)上可接受的鹽形式。另一方面，本發(fā)明提供用在藥物制備中的式I化合物的游離形式或者藥學(xué)上可接受的鹽形式，該藥物用于治療響應(yīng)于腺苷A2A受體活化的病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
本發(fā)明活性劑可以借助任意適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如口服，例如片劑或膠囊的形式；腸胃外，例如靜脈內(nèi)；吸入，例如在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中；鼻內(nèi)，例如在變應(yīng)性鼻炎的治療中；皮膚局部，例如在特應(yīng)性皮炎的治療中；或者直腸，例如在炎性腸疾病的治療中。
進(jìn)一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，包含式I化合物的游離形式或者藥學(xué)上可接受的鹽形式，可選地以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。組合物可以含有輔助治療劑，例如上述抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥。這類組合物可以利用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)加以制備。因而，口服劑型可以包括片劑和膠囊。局部給藥制劑可以采取霜劑、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)、例如貼劑的形式。吸入組合物可以包含氣霧劑或者其他可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物構(gòu)成氣霧劑時，它優(yōu)選地含有例如氫氟烷烴(HFA)推進(jìn)劑，例如HFA134a或HFA227或者這些的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當(dāng)組合物構(gòu)成干粉制劑時，它優(yōu)選地含有例如粒徑至多10微米的式I化合物，可選地以及所需粒徑分布的稀釋劑或載體如乳糖，和幫助保護(hù)產(chǎn)品性能不因水分受破壞的化合物如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物構(gòu)成霧化制劑時，它優(yōu)選地含有例如溶解或懸浮在載體中的式I化合物，所述載體含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(它可以是表面活性劑)。
本發(fā)明包括(A)式I化合物的可吸入形式，例如氣霧劑或其他可霧化組合物或者可吸入的微粒、例如微粉化形式；(B)可吸入的藥物，包含式I化合物的可吸入形式；(C)藥物產(chǎn)品，包含式I化合物的可吸入形式以及可吸入的裝置；和(D)吸入裝置，含有式I化合物的可吸入形式。
用于實(shí)施本發(fā)明的式I化合物的劑量當(dāng)然將因例如所治療的特定病癥、所需效果和給藥方式而異。一般而言，適合于吸入給藥的每日劑量在0.005至10mg的級別，而適合于口服給藥的每日劑量在0.05至100mg的級別。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例優(yōu)選的式I化合物 包括下表1所示那些。制備這類化合物的方法如下文所述。表格也顯示質(zhì)譜MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。這些實(shí)施例是游離的形式，實(shí)施例1-3、7-11和17-37除外，它們是三氟乙酸鹽。
表1



進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物如下表2所示。制備這類化合物的方法如下文所述。表格也顯示質(zhì)譜MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。這些實(shí)施例化合物是三氟乙酸鹽，除了實(shí)施例41、48、52和53化合物是游離形式和實(shí)施例44化合物是鹽酸鹽以外。
表2



進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物如下表3所示。制備這類化合物的方法如下文所述。表格也顯示質(zhì)譜MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。這些實(shí)施例化合物是三氟乙酸鹽，除了實(shí)施例76化合物是游離形式和實(shí)施例79化合物是鹽酸鹽以外。
表3

中間體化合物的制備所用縮寫如下CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙胺，DMAP是4-二甲氨基吡啶，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜，LCMS是液相色譜質(zhì)譜，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氫呋喃，TLC是薄層色譜。
3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯借助Wuts，Peter G M等人，Organic Letters(2003)，5(9)，1483-1485的工藝，從1-羥基苯并三唑制備該化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.75(t，1H)，7.55(t，1H)，4.60(q，2H)，1.55(t，3H)。2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺借助Rahul Jain和Louis A.Cohen Tetrahedron，1996，52，5363的工藝，從2-異丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]吡啶-2-碘化物制備該化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.60(s，1H)，6.95(s，1H)，4.40(m，1H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)，1.45(d，6H)。
丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯利用Ken-ichi Takana等人于Chein.Pharm.Bull.1988，36，3125所述工藝，從丙基-氨基甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；725(br s，1H)，2.75(q，2H)，1.50(s，9H)，1.15(t，3H)。
雙-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟將4，4′-二甲氧基二苯酮(25g，103mmol)懸浮在乙醇(150ml)和吡啶(30ml)中。加入鹽酸羥胺(21.50g，310mmol)，使反應(yīng)混合物回流。3小時后TLC顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(500ml)與水(500ml)之間分配。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。從乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.70(s，1H)，7.40(dd，4H)，6.95(0，2H)，6.85(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。
C，C-雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺將雙-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟(20g，77.82mmol)懸浮在氨.880(450ml)和乙醇(90ml)中。加入乙酸銨(3.00g，38.91mmol)，繼之以逐份加入鋅粉(25.29g，389.10mmol)。一旦加入完全，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至50℃。當(dāng)泡騰停止后，使反應(yīng)混合物回流。4小時后TLC顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(250ml)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.25(d，4H)，6.80(d，4H)，5.10(s，1H)，3.75(s，6H)。
1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(a)1，3-雙-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲將(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的DCM(10ml)溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)處理，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48小時。在真空中除去溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯。將這部分用水、繼之以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體。
(b)1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲在氬的惰性氣氛下，向1，3-雙-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)的乙醇(80ml)溶液加入披氫氧化鈀碳(1.07g)。將反應(yīng)混合物用氬凈化，放置在氫氣氛下兩天，然后將混合物過濾，催化劑用乙醇洗滌。合并有機(jī)部分，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1.2′]聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺歷經(jīng)30分鐘向攪拌著的CDI(1.1g，6.77mmol)的DCM(100ml)溶液滴加3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基胺(WO 99/65895，EP 21973)(1g，5.64mmol的50ml DCM溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘，得到標(biāo)題化合物，為10mg/ml的DCM溶液。在隨后的反應(yīng)中使用化合物的溶液。該溶液組成委咪唑-脲中間體(C)以及可變量相應(yīng)異氰酸酯和咪唑，其在反應(yīng)條件下從咪唑的可逆性熱消去所得。在隨后的步驟中使用這種溶液，因?yàn)檫溥?脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合作為脲的前體。
1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(a)((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯將攪拌著的(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，10.7mmol)、2-溴吡啶(1.7g，10.7mmol)與TEA(1.1g，10.7mmol)的DMF(40ml)溶液加熱至80℃達(dá)50小時。在真空中除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷洗脫(1∶9遞增至1∶4)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
(b)(S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽向((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.221g，0.84mmol)的二烷(4ml)與甲醇(1ml)溶液加入4M HCl(二烷溶液)(0.525ml，2.1mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將所得懸液過濾，用二烷洗滌(3×1ml)，得到標(biāo)題化合物。
(c)咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺將((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽(0.242g，1.02mmol)、TEA(0.2ml)在DCM(10.2ml)中的混合物用CDI(0.364g，2.26mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，得到標(biāo)題化合物，為0.1M的DCM溶液。這種溶液組成為咪唑-脲中間體以及可變量相應(yīng)異氰酸酯和咪唑。在隨后的步驟中使用這種溶液，因?yàn)檫溥?脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合作為脲的前體。
(d)1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲
向咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺(9.9ml的0.1M DCM溶液，0.99mmol)的異丙醇(1ml)溶液加入乙基-1，2-二胺(2ml，37mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，然后利用連續(xù)液-液萃取系統(tǒng)用DCM萃取，得到標(biāo)題化合物，為與咪唑的1∶4摩爾比混合物。
1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲類似于中間體D制備標(biāo)題化合物，用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯，用2-氯吡啶代替2-溴吡啶。-丙?；?氨基甲酸叔丁基酯類似于9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(實(shí)施例38)制備標(biāo)題化合物，用[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-丙?；?氨基甲酸叔丁基酯代替9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-丙酰胺a){(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸芐基酯將(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(0.88g，3.45mmol)的DCM溶液用碳酸氫鈉溶液游離-堿化(free based)，得到(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸芐基酯(0.487g，2.22mmol)。將這種胺加入到N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)(0.5g，0.96mmol)和TEA(0.224g，2.22mmol)中，然后溶于NMP(7ml)。在Personal Chemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物利用微波輻射在190℃加熱1小時。所得混合物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用5％MeOH的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
b){(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸芐基酯將{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸芐基酯(0.63g，0.89mmol)的丙酮(10ml)與2，2-二甲氧基丙烷(5ml)溶液用甲苯磺酸(約60mg)處理，然后在室溫攪拌過夜。將混合物用氫氧化銨堿化，在真空中除去溶劑。使粗產(chǎn)物在DCM與水之間分配，將有機(jī)部分用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。[MH+745].
c)N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-丙酰胺在氬的惰性氣氛下，向{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸芐基酯(0.598g，0.79mmol)的乙醇(7.5ml)溶液加入披氫氧化鈀碳(10mg)。將反應(yīng)混合物用氬凈化，放置在氫氣氛下過夜。將混合物過濾，經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用5％MeOH的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。[MH+611]。
具體實(shí)施例的制備實(shí)施例1N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-1-甲烷-磺酰胺三氟乙酸鹽雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺在氬氣氛下，將2，6-二氯嘌呤(9.50g，50.29mmol)溶于THF(200ml)。加入二異丙胺(7.14g，55.32mmol)、繼之以C，C-雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(參見中間體的制備)(12.22g，50.29mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。5天后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，用MeOH(250ml)代替。濾出所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；8.20(br s，1H)，7.25(d，4H)，6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 396(MK+)。
(1S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇將雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(13g，32.87mmol)放置在氬氣氛下經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧的THF(100ml)和無水DMSO(2ml)，將懸液在冰浴上冷卻。然后緩慢加入氫化鈉95％(0.79g，32.87mmol)，將溶液在室溫攪拌30分鐘。將(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(4.9g，34.5mmol)和三苯膦(1.36g，5.17mmol)放置在氬氣氛下經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(50ml)。將該溶液經(jīng)由注射器加入到陰離子溶液中。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(2g，1.73mmol)，將混合物在50℃攪拌。2小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(50ml)，濾出所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；9.10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6.90(d，4H)，6.55(d，1H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(d，1H)，4.70(m，1H)，3.70(s，6H)，2.90(m，1H)，1.70(m，1H)，MS(ES+)m/e 478(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯將(1S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(8.00g，16.75mmol)放置在氬氣氛下經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水吡啶(80ml)、繼之以二異丙胺(16ml)。加入催化量的DMAP、繼之以3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯(6.94g，33.50mmol，參見中間體的制備)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。18小時后TLC顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(500ml)與2M HCl(200ml)之間分配。將有機(jī)層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(s，1H)，7.25(dd，4H)，6.85(dd，4H)，6.65(m，1H)，6.50(m，1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(m，2H)，4.25(q，2H)，3.80(s，6H)，3.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(t，3H)。-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-胺將碳酸(1S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(2.00g，3.64mmol)、亞氨基二甲酸二叔丁基酯(0.87g，4.00mmol)和三苯膦(0.14g，0.55mmol)放置在氬氣氛下經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(20ml)、繼之以四(三苯膦)鈀(0)(0.21g，0.18mmol)，將混合物在室溫攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯4∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，7.25(d，4H)，6.85(d，4H)，6.60(m，1H)，6.35(m，1H)，6.10(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，1H)，5.35(m，1H)，3.80(s，6H)，3.15(m，1H)，2.10(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇將[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-胺(0.75g，1.11mmol)溶于THF(15ml)。加入N-甲基嗎啉N-氧化物(0.26g，2.22mmol)、繼之以四氧化鋨(1.5ml，4％水溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。18小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.75(s，1H)，7.25(m，4H)，6.85(m，4H)，6.60(m，2H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，3.80(s，6H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(600mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入TFA(2ml)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。18小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.60(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，1H)。MS(ES+)m/e 285(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-甲烷-磺酰胺三氟乙酸鹽將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(20mg，39μmol)和二異丙基乙胺(25mg，190μmol)放置在含有無水THF(1ml)的燒瓶中。加入甲磺酰氯(4.5mg，39μmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 363(MH+)。
實(shí)施例2N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺三氟乙酸鹽N-[(1S，2R，3S，5R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺三氟乙酸鹽將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(制備實(shí)施例1的中間體)(20mg，39μmol)和二異丙基乙胺(25mg，190μmol)放置在含有無水THF(1ml)的燒瓶中。加入丙酰氯(3.6mg，39μmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，可以經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 341(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺三氟乙酸鹽將前一步中沒有純化直接得到的N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(10.6mg，31μmol)和苯乙基-胺(19mg，150μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入二氯苯(0.5ml)，在PersonalChemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物于240℃微波處理。1小時后液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.40-715(m，5H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，2.95(m，4H)，2.70(m，1H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 426(MH+)。
實(shí)施例3N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(10.6mg，31μmol)、1-己炔(25.4mg，310μmol)、碘化銅(I)(1.5mg，7.75μmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(5.5mg，7.75μmol)、三苯膦(4.0mg，15.5μmol)、二乙胺(0.4ml)和DMF(0.2ml)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。在Personal Chemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物于120℃微波處理。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA.)后，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 387(MH+)。
實(shí)施例4N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣氛下，將2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.20g，3.50mmol)和聚合物承載的三苯膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(80ml)，將反應(yīng)混合物輕輕攪拌5分鐘。加入三乙胺(20ml)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣氛下，將(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水THF(200ml)、繼之以無水吡啶(5.54g，70.1mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以便溫度不上升至40℃以上。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200ml)與水(200ml)之間分配。將有機(jī)層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。從甲醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.23(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺在氬氣氛下，將碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(2.5g，7.29mmol)、亞氨基二甲酸二叔丁酯(1.74g，8.02mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.33g，0.36mmol)和三苯膦(0.29g，1.09mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(30ml)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，乙酸乙酯/異己烷4∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 470(MH+)。
(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇利用類似于制備(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇的工藝，從二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺制備標(biāo)題化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 504(MH+)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽利用類似于實(shí)施例1中制備(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽的工藝，從(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-59-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺利用類似于實(shí)施例2中制備N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺三氟乙酸鹽的工藝，從(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽和丙酰氯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺在氬氣氛下，將N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)溶于THF(5ml)。加入二異丙胺(69mg，0.53mmol)、繼之以2，2-二苯基乙胺(96mg，0.49mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。2小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
最終的實(shí)施例4化合物也可以利用下列過程制備{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氬氣氛下，將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(13.0g，27.66mmol)溶于THF(250ml)。加入二異丙胺(4.28g，33.19mmol)、繼之以2，2-二苯基乙胺(6.0g，30.43mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。18小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(250ml)與0.1M HCl(250ml)之間分配。將有機(jī)層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS(ES+)m/e 631(MH+)。
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇利用類似于制備例11的工藝，從{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺制備標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.35-7.15(m，10H)，4.70-4.55(m，4H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.60(s，18H)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入TFA(25ml)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。2小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 465(MH+)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(9.50g，16.42mmol)和二異丙基乙胺(6.36g，49.27mmol)放置在含有無水THF(150ml)的燒瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(250ml)與水(250ml)之間分配。將有機(jī)層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。使固體從1，2-二氯乙烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
實(shí)施例5N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4的最終化合物)與環(huán)己烷-1，4-二胺反應(yīng)，利用類似于制備實(shí)施例2化合物的工藝。MS(ES+)m/e 599(MH+)。
如下生成游離堿將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-S-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(300mg，0.50mmol)裝載于DOWEX50WX2-200離子交換樹脂(預(yù)先用水洗滌)。用水洗脫樹脂直至中性pH，然后用甲醇∶氨.880(1∶1)洗脫游離堿。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.65(s，1H)，7.40-7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，3H)，4.05(m，1H)，3.70(m.1H)，2.70(m，2H)，2.30(q，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 599(MH+)。
實(shí)施例6N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于制備實(shí)施例3化合物的工藝，從N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7N-{(1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺在類似于制備實(shí)施例5化合物的工藝中使用組胺，從N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺制備該化合物。
實(shí)施例8N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺在類似于制備實(shí)施例5化合物的工藝中使用N-(氨基乙基)哌啶，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4化合物)(20mg，38μmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(24mg，190μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入二氯苯(0.5ml)，在Personal Chemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物利用微波輻射于200℃加熱。2小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；*.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.20(m，11H)，4.75(m，2H)，4.50(m，2H)，4.30(m，1H)，4.10(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(m，2H)，3.10(m，3H)，2.70(m，1H)，2.25(q，2H)，1.95(m，1H)，1.30(m，4H)，1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e 610(MH+)。
實(shí)施例10N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺利用類似于實(shí)施例21的工藝，從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4化合物)和2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺制備該化合物。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
實(shí)施例11N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺利用類似于實(shí)施例9關(guān)于所需鹽的工藝，從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4化合物)和2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺制備該化合物。MS(ES+)m/e638(MH+)。
實(shí)施例12和13利用類似于實(shí)施例4的工藝制備環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺和
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺，其中用適當(dāng)?shù)孽；瘎┐姹Ｂ取?br> 實(shí)施例14N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯利用類似于二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺(另一種制備實(shí)施例4化合物的中間體)的工藝，從碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(制備實(shí)施例4化合物的中間體)和丙?；?氨基甲酸叔丁基酯(參見中間體的制備)制備標(biāo)題化合物。1H nmir(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.15(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(q，2H)，2.10(m，1H)，1.55(s，9H)，1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e 426(MH+)。
{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基}-丙?；?氨基甲酸叔丁基酯在氬氣氛下，將[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(700mg，1.64mmol)溶于THF(15ml)。加入3-戊基-胺(315mg，3.61mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。18小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(50ml)與0.1M HCl(50ml)之間分配。將有機(jī)層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.10(s，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，1H)，2.65(m，3H)，1.95(m，1H)，1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10(m，4H)，0.85(t，6H)，MS(ES+)m/e 477(MH+)。
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙?；?氨基甲酸叔丁基酯利用類似于(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(參見實(shí)施例1)的工藝。經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，從{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基}-丙?；?氨基甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)，1.60(m，2H)，1.15(t，3H)，0.95(t，6H)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入TFA(2ml)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(50ml)與飽和NaHCO3(50ml)之間分配。將有機(jī)層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，6H)，MS(ES+)m/e 411(MH+)。
實(shí)施例15N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于實(shí)施例3的工藝，從{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯制備該化合物。
實(shí)施例16N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將實(shí)施例4的N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(46.8mg，90μmol)、L-苯基丙氨醇(alaninol)(271mg，1.80mmol)和碘化鈉(6.75mg，45μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0.25ml)，在Personal ChemistryEmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物利用微波輻射于200℃加熱。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 636(MH+)。
實(shí)施例17N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于實(shí)施例9的工藝，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14化合物)與1-(2-氨基乙基)-哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 503(MH+)。
實(shí)施例18N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-(1-羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于實(shí)施例9的工藝，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14化合物)與2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 514(MH+)。
實(shí)施例19N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(1-異丙基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-(1-羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于實(shí)施例9的工藝，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14化合物)與2-(1-異丙基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 528(MH+)。
實(shí)施例20N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺利用類似于實(shí)施例9的工藝，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14化合物)與反式-1，4-二氨基環(huán)己烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 489(MH+)。
實(shí)施例21N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-異丁酰胺利用類似于實(shí)施例1的工藝，使(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(制備實(shí)施例1化合物的中間體)與異丙酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 355(MH+)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺利用類似于實(shí)施例9的工藝，使N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-異丁酰胺與2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 458(MH+)。
實(shí)施例22環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氬氣氛下，將2，6-二氯嘌呤(20.00g，106mmol)溶于THF(250ml)。加入二異丙胺(16.38g，127mmol)、繼之以2，2-二苯基乙胺(25.00g，127mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。6小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去50％溶劑，用MeOH代替。濾出所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(d6-DMSO，400MHz)；8.05(br s，1H)，7.35-7.10(m，10H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，MS(ES+)m/e 350(MH+)。
(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣氛下，將(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺(12.92g，36.97mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(100ml)和無水DMSO(2ml)，將懸液在冰浴上冷卻。然后緩慢加入氫化鈉95％(0.89g，36.97mmol)，將溶液在室溫攪拌30分鐘。在氬氣氛下，將(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(5.00g，35.20mmol)和三苯膦(1.38g，5.28mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水脫氧THF(50ml)。將該溶液加入到陰離子溶液中。加入四(三苯膦)鈀(0)(2.03g，1.76mmol)，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，倒入劇烈攪拌著的二乙醚(300ml)中。濾出沉淀，取濾液，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.65(m，1H)，7.35-7.15(m，10H)，6.35(m，1H)，5.90(m，1H)，5.80(m，1H)，5.50(m，1H)，5.25(d，1H)，4.85(t，1H)，4.35(t，1H)，4.25(m，2H)，2.95(m，1H)，2.15(d，1H)，MS(ES+)m/e 432(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣氛下，將(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯醇(3.00g，6.95mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水THF(100ml)、繼之以無水吡啶(1.10g，13.90mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(3.02g，27.80mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。4小時后TLC顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200ml)與10％檸檬酸(200ml)之間分配。將有機(jī)層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.70(br s，1H)，7.35-7.15(m，10H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，2H)，4.35(t，1H)，4.25(m，2H)，4.20(q，2H)，3.10(m，1H)，1.95(d，1H)，1.30(t，3H)，MS(ES+)m/e 504(MH+)。
9-((1R，4S)-4-(雙-(叔丁氧羰基))-氨基-環(huán)戊-2-烯基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基]-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氬氣氛下，將碳酸(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(3.2g，6.3mmol)、亞氨基二甲酸二叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和三苯膦(250mg，0.95mmol)溶于脫氣THF(30ml)。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(291mg，0.32mmol)，將混合物在40℃加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶異己烷(0∶100體積比)逐漸變?yōu)橐宜嵋阴ァ卯惣和?20∶80體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]631.32。
(1S，2R，3S，5R)-3-(雙-(叔丁氧羰基))-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇將9-((1R，4S)-4-(雙-(叔丁氧羰基))-氨基-環(huán)戊-2-烯基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基]-(2，2-二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)的THF(60ml)溶液用4-甲基嗎啉N-氧化物(1.1g，9.3mmol)和四氧化鋨(4％水溶液)(6ml)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷(0∶100體積比)逐漸變?yōu)榧状肌枚燃淄?4∶96體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]665.34。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(1S，2R，3S，5R)-3-(雙-(叔丁氧羰基))-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇(1.9g，2.9mmol)溶于氯化氫溶液(4M 1，4-二烷溶液)(13ml，51.2mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過反相色譜純化，用乙腈(0.1％HCl)∶水(0.1％HCl)(0∶100體積比)逐漸變?yōu)橐译?0.1％HCl)∶水(0.1％HCl)(100∶0體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]465.20。
環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(200mg，0.4mmol)的無水THF(2.5ml)溶液用二異丙基乙胺(0.35ml，2mmol)和環(huán)丙烷甲酰氯(0.036ml，0.4mmol)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過反相色譜純化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100體積比)逐漸變?yōu)橐译?0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]533.25。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.25-7.20(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，0.95-0.80(m，4H)。
環(huán)丙烷羧酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽將環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(20mg，0.04mmol)的NMP∶乙腈(1∶1)(0.5ml)溶液用2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)處理，在Personal Chemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中，將混合物于200℃加熱30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)過反相色譜純化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100體積比)逐漸變?yōu)橐译?0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]650.22。
實(shí)施例23環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22的中間體)(100mg，0.2mmol)的無水THF(1ml)溶液用二異丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和環(huán)丁烷甲酰氯(0.023ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌48小時。在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過反相色譜純化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100體積比)逐漸變?yōu)橐译?0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物(51mg)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]547.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.20-7.15(m，2H)，4.70(m，1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)。
環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基環(huán)戊基}-酰胺、2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]664.44。
實(shí)施例24N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丁酰胺三氟乙酸鹽N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺借助與環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺相同的方法制備標(biāo)題化合物，從(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22化合物的中間體)和丁酰氯開始，得到標(biāo)題化合物(48mg)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]535.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.30(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.70(m，2H)，1.00(m，3H)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丁酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺、2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]652.44。
實(shí)施例25N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺三氟乙酸鹽N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺借助與環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺相同的方法制備標(biāo)題化合物，從(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22化合物的中間體)和異丁酰氯開始，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z [MH+]535.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.30(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.20(m，6H)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-異丁酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺、2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]652.44。
實(shí)施例26N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22化合物的中間體)(100mg，0.2mmol)的無水THF(1ml)溶液用二異丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和苯乙酰氯(0.026ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)，用稀鹽酸(2ml)洗滌。分離有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(114mg)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]583.27。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺、2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(參見中間體的制備)(30mg，0.2mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]700.45。
實(shí)施例27環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用環(huán)丁烷甲酸
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基環(huán)戊基}-酰胺(制備實(shí)施例23的中間體)、1-(2-氨基乙基)哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]639.45。
實(shí)施例28N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丁酰胺(制備實(shí)施例24的中間體)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]627.44。
實(shí)施例29N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-異丁酰胺(制備實(shí)施例25的中間體)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]627.44。
實(shí)施例30N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺(實(shí)施例26的中間體)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]675.47。
實(shí)施例31N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-草酰胺異唑-5-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺借助與環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺相同的方法制備標(biāo)題化合物，從(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22化合物的中間體)和異唑-5-碳酰氯得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z [MH+]560.28。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-草酰胺利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法，使用異唑-5-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺、1-(2-氨基乙基)-哌啶(51mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，制備標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z [MH+]739.55。
實(shí)施例32環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法制備標(biāo)題化合物，使用環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(制備實(shí)施例22的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到產(chǎn)物，主要為環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]583.42。
實(shí)施例33環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法制備標(biāo)題化合物，使用環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(制備實(shí)施例23的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到產(chǎn)物，主要為環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]597.45。
實(shí)施例34N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法制備標(biāo)題化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺(制備實(shí)施例26的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到產(chǎn)物，主要為N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]633.46。
實(shí)施例35N-((1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-三苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(制備實(shí)施例22化合物的中間體)(100mg，0.2mmol)的無水THF(1ml)溶液用二異丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和3-苯基-丙酰氯(0.03ml，0.2mmol)處理，將混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)，用稀鹽酸(2ml)洗滌。分離有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]597.32。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法制備標(biāo)題化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-3-苯基-丙酰胺、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到產(chǎn)物，主要為N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]647.47。
實(shí)施例36a和36bN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((1S，3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺
實(shí)施例36a 實(shí)施例36b利用類似于制備實(shí)施例22化合物的方法制備這些化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(制備實(shí)施例16的中間體)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((1S，3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例36a)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例36b)，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到產(chǎn)物，主要為N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]571.41。
實(shí)施例37a和37bN-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(1S，3R)-3-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺和(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺
實(shí)施例37a 實(shí)施例37b將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(30mg，0.04mmol)溶于甲苯(2ml)和iPrOH(1ml)。加入N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-酰胺(利用國際專利申請WO 01/94368所述工藝制備)(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。24小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑。標(biāo)題化合物以兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物存在，即N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(1S，3R)-3-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實(shí)施例37a)和(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺(實(shí)施例37b)，經(jīng)過快速柱色譜分離(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]596.42。
利用NMR光譜中的二級同位素效應(yīng)確定實(shí)施例37a和37b化合物的結(jié)構(gòu)。同位素效應(yīng)是NMR光譜中的成熟技術(shù)(B.A.Bernheim和H.Batiz-Hernandez，Prog.Nucl-Magn.Reson.Spectrosc.3，63-85)。一級同位素效應(yīng)已有廣泛研究(L.J.Altman等人，Am.Chem.Soc.100，8264-8266)，但是正是二級同位素漂移提供重要的結(jié)構(gòu)信息。在部分氘代化合物的1H或X-核(通常13C)NMR光譜中觀察到這些二級同位素效應(yīng)，這種技術(shù)被稱為SIMPLE(部分標(biāo)記實(shí)體的二級同位素多重峰)。分子中可置換質(zhì)子的部分氘代允許直接觀察在緩慢置換條件下測量的不同同位素體，根據(jù)對于氘-誘發(fā)的二級同位素效應(yīng)有貢獻(xiàn)的雙鍵和叁鍵同位素效應(yīng)可以分析共振線分離。例如，觀察來自單碳原子的信號，作為一系列多重峰，其強(qiáng)度比隨著1H∶2H比例而定量變化。雙鍵和叁鍵效應(yīng)的幅度隨著碳的構(gòu)型以及這些可置換基團(tuán)的取代和氫鍵而變化。正是利用這些信號多重形成和同位素效應(yīng)幅度明確確定和證實(shí)實(shí)施例37a和實(shí)施例37b的結(jié)構(gòu)。
基于所提出的結(jié)構(gòu)，借助標(biāo)準(zhǔn)1-和2-D技術(shù)確定兩種分子的質(zhì)子和碳光譜。兩個脲羰基在實(shí)施例37a和實(shí)施例37b中分別具有157.38ppm和156.34ppm的漂移。兩個羰基片段都鍵合于兩個氮原子，不過關(guān)鍵的區(qū)別是實(shí)施例37a鍵合于兩個NH基團(tuán)，而實(shí)施例37b中的等價羰基鍵合于一個NH基團(tuán)和脯氨酸環(huán)的全取代氮。
向兩份樣品小心地滴定氘氧化物，導(dǎo)致大約50∶50的質(zhì)子化與氘化可置換片段。借助1H NMR監(jiān)測滴定過程，在加入1μl D2O等分試樣后測量可置換質(zhì)子的積分。然后對兩份樣品進(jìn)行高分辨率13C光譜分析。實(shí)施例37a的羰基連接顯示三重峰結(jié)構(gòu)，這可能僅僅由于雙鍵內(nèi)兩個部分氘代基團(tuán)的存在(三重峰由NHCONH、[NDCONH/NDCONH]和NDCOND碳共振組成)。不過，實(shí)施例37b中的等價碳由雙重結(jié)構(gòu)組成，證實(shí)了這種羰基連接僅鍵合于一個NH基團(tuán)，從而證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例389-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氬氣氛下，將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽(利用國際專利申請WO 2001/94368所述工藝制備)(35g，85.3mmol)放置在燒瓶中。加入無水CHCl3(300ml)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(61ml)，使反應(yīng)混合物回流1小時。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去揮發(fā)物。向所得油加入MeOH(300ml)。將所得白色固體過濾，用MeOH洗滌(2×200ml)，然后在真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)。
6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氬氣氛下，向6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(5g，13.4mmol)加入無水脫氧四氫呋喃(100ml)和無水二甲基亞砜(2ml)。然后加入氫化鈉95％(0.32g，13.4mmol)，將溶液在40℃攪拌。單獨(dú)向(1S，4R)-順式-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(1.89g，13.4mmol)與三苯膦(0.53g，2.0mmol)的無水脫氧四氫呋喃(20ml)溶液加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.69g，0.67mmol)，將混合物在室溫攪拌10分鐘。將這種溶液經(jīng)由注射器加入到陰離子溶液中，然后將所得混合物在80℃攪拌。2小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻，加入甲醇，過濾固體。在真空中濃縮濾液，從二氯甲烷/己烷中沉淀得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)；8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，1H)，2.9(m，1H)，1.75(m，1H)。
6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧羰基氧基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氬氣氛下，將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.80g，6.14mmol)放置在經(jīng)過烘箱干燥的燒瓶中。加入無水四氫呋喃(30ml)、繼之以無水吡啶(0.97g，12.3mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(2.66g，24.6mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。3小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200ml)與1M HCl(2×200ml)之間分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×200ml)、水(2×100ml)、鹽水(2×100ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。經(jīng)過快速柱色譜純化(二氧化硅，4％MeOH的二氯甲烷溶液)后，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-環(huán)戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧羰基氧基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.2g，4.2mmol)溶于脫氧四氫呋喃。將所得溶液在室溫氬氣氛下攪拌。加入亞氨基二甲酸二叔丁酯(0.9g，4.2mmol)、三苯膦(0.16g，0.63mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，繼之以三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.22g，0.21mmol)。然后將反應(yīng)混合物在45℃攪拌4小時，冷卻至室溫，加入甲醇，過濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液。所得油經(jīng)過柱色譜純化(二氧化硅，80％醚的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e536.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯利用類似于(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇的工藝，從9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-環(huán)戊-2-烯基)-6-(-2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 689.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯將9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(0.5g，0.73mmol)溶于二烷，在氬氣氛下攪拌。加入4M HCl的二烷溶液(3.68ml，14.5mmol)，將所得溶液攪拌20小時，然后在真空中濃縮。經(jīng)過快速柱色譜處理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 489.3(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯將9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽(200mg，0.36mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。加入二異丙基乙胺(0.16ml，0.9mmol)，將溶液攪拌10分鐘。加入丙酰氯(33mg，0.36mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。用甲醇淬滅反應(yīng)，經(jīng)過快速柱色譜處理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 545.3(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺將9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(62mg，1.0mmol)溶于乙二胺(3.4ml，51mmol)，將溶液在105℃攪拌。45分鐘后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)后，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 573.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1.2]聯(lián)吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺將9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(25mg，0.044mmol)溶于甲苯(2ml)和iPrOH(1ml)。加入N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-酰胺(利用國際專利申請WO 01/94368所述工藝制備)(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。24小時后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑。經(jīng)過快速柱色譜處理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 388.7(MH+)。
下面描述制備實(shí)施例38化合物的替代方法9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯該化合物是實(shí)施例37最終化合物的三氟乙酸鹽，利用類似于制備9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-環(huán)戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯的方法制備，其中用丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯代替亞氨基二甲酸二叔丁酯。
9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯向攪拌著的9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(6.6g，10.82mmol)、甲磺酰胺(1.03g，10.82mmol)與AD-mix-α(16.23g)在叔丁醇(40ml)與水(40ml)中的懸液加入四氧化鋨(3ml 4％水溶液)。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌36小時。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機(jī)部分干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。從甲醇中沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物。經(jīng)過二氧化硅色譜處理，用DCM∶甲醇(25∶1)洗脫，從母液得到更多的產(chǎn)物。
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨甲?；?6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁基酯類似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺制備該化合物，其中用9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙?；?氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基氨甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁基酯類似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺制備該化合物，其中用{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨甲?；?-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1.2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽類似于9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制備該化合物，其中用
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基氨甲?；鶀-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制備該化合物，其中用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽。
實(shí)施例39N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于實(shí)施例22制備該化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺代替環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲代替2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
實(shí)施例40環(huán)丁烷甲酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-酰胺三氟乙酸鹽將環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺二鹽酸鹽(0.02g，0.03mmol)、TEA(0.09ml，0.06mmol)在異丙醇(0.5ml)中的混合物用咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺(0.04ml的10mg/ml DCM溶液，0.03mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜后，在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例419-[(1R，2S，3R，4S)-4-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺類似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基-氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺制備該化合物，其中用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽。
實(shí)施例429-((1R，2S，3R，4S)-4-乙酰氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽將9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽(0.02g，25μmol)、TEA(0.013g，125μmol)在THF(2ml)中的混合物用乙酰氯(0.003g，40μmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜后，在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例439-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽將9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(0.01g，0.018mmol)與1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(0.022g與咪唑的1∶5摩爾比混合物，0.04mmol)的1，2-二氯乙烷∶異丙醇(0.2ml 1∶1混合物)溶液在回流下加熱70小時。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-65％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例44N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽{1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽類似于環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽制備該化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺代替環(huán)丙烷-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯代替2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽將{1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基-氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(0.02g，0.03mmol)溶于HCl(1ml 1.25M甲醇溶液)，在室溫放置過夜。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例45和46這些化合物即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-哌嗪-1-基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽，類似于環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺三氟乙酸鹽加以制備，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺代替環(huán)丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺，用適當(dāng)?shù)陌反?-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
實(shí)施例479-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽制備該化合物，其中用1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲代替1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲。
實(shí)施例489-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基-酰胺
4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯向9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.1g，174mmol)的氯仿(5ml)溶液加入4-異氰?；?Z-哌啶(0.045g，0.174mmol)的氯仿(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后加入甲醇以淬滅任意殘留的異氰酸酯。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺在氬氣氛下，將4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(0.145g，0.174mmol)的甲醇(1ml)溶液用披氫氧化鈀碳(0.054g，20％w/w碳)處理。將反應(yīng)混合物放置在氫氣氛下，在室溫攪拌72小時，然后過濾。在真空中濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為綠色的油。
實(shí)施例499-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽在氬氣氛下，向9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺(0.01g，0.0143mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(TEA)(0.003g，0.0286mmol)、繼之以甲磺酰氯(0.0016g，0.0143mmol)。在室溫放置過夜后，在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例50N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.1mmol)、DIPEA(0.227ml，1.3mmol)、1-萘甲胺(0.175ml，1.2mmol)的1，2-二氯-乙烷(3ml)溶液在50℃加熱過夜。向反應(yīng)混合物加入鹽酸(10ml 0.1M溶液)，在攪拌后分離有機(jī)部分，用TFA(1ml)處理。在室溫放置2小時后，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例51-53這些化合物即N-{(1S，2，R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例51)，N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例52)，N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二苯基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例53)，類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽加以制備，其中用適當(dāng)?shù)陌反?-萘甲胺。還將實(shí)施例53和54用碳酸鉀/甲醇處理，得到產(chǎn)物的游離形式。
實(shí)施例54N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(0.02g，0.03mmol)與1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(0.03g，0.15mmol)的DMSO(0.2ml)溶液加熱至100℃達(dá)24小時。利用質(zhì)量指向的制備型LC-MS進(jìn)行純化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例55
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽制備該化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺。
實(shí)施例56N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(0.02g，0.03mmol)、(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷(0.028g，0.15mmol)和碘化鈉(0.004g，0.03mmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0.25ml)，在Personal Chemistry EmrysTM優(yōu)化微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物利用微波輻射于160℃加熱30分鐘。向反應(yīng)混合物加入DCM(3ml)和水(3ml)，在攪拌后分離有機(jī)部分，用TFA(0.5ml)處理。在室溫放置過夜后，利用質(zhì)量指向的制備型LC-MS純化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例57N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(萘-1-基甲基)氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽制備該化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺。
實(shí)施例58和59這些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例58)和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例59)，類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽加以制備，其中用適當(dāng)?shù)脑洗鍺-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，原料的制備如本文所述。
實(shí)施例60和61這些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例60)和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二苯基-丙基-氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例61)，類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽加以制備，其中用2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺代替(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷，用適當(dāng)?shù)脑洗鍺-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺，原料的制備如本文所述。
實(shí)施例62N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽制備標(biāo)題化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺。
實(shí)施例63N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例16)制備該化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)。
實(shí)施例64N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例16)制備該化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)，用C-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺代替(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇。
實(shí)施例65N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例50)制備該化合物，其中用C-(9H-芴-9-基)-甲基胺代替1-萘甲胺。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例16)制備該化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)。
實(shí)施例66N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例16)制備該化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例50)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)，用2-哌啶-1-基-乙基胺代替(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇。
實(shí)施例67-69這些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例67)，N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例68)，和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例69)，類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例66)加以制備，其中用適當(dāng)?shù)陌反?-哌啶-1-基-乙基胺。
實(shí)施例70這些化合物即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例70)，N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例71)，和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例72)，類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例16)加以制備，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例51)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例4)，用適當(dāng)?shù)陌反鍸-苯基丙氨醇。
實(shí)施例73N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-{(R)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例36)(23mg，40μmol)的THF(1ml)溶液用TEA(7.3mg，72μmol)處理，然后加入到2，6-二氯-4-異氰酰基-吡啶(6.8mg，36μmol)中。將反應(yīng)混合物在室溫?fù)u動，然后放置過夜。在真空中除去溶劑，經(jīng)過質(zhì)量指向的制備型LC-MS純化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例74N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-噻吩-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例73)制備該化合物，其中用2-噻吩基異氰酸酯代替2，6-二氯-4-異氰?；?吡啶。
實(shí)施例75N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡略烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于9-((1R，2S，3R，4S)-4-乙酰氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例42)制備該化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例36)代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽(制備實(shí)施例38的中間體)，用3-異氰?；?吡啶代替乙酰氯。
實(shí)施例76環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例54)制備該化合物，其中用環(huán)丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(用于制備實(shí)施例23的中間體)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例14)。
實(shí)施例774-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸鹽咪唑-1-甲酸((R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺將N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-丙酰胺(參見中間體的制備)(0.24g，0.39mmol)與CDI(0.275g，1.7mmol)在DCM中的混合物在室溫攪拌3小時。所得混合物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油。該化合物以咪唑-脲中間體以及可變量相應(yīng)異氰酸酯和咪唑的混合物存在，它們同樣適合作為脲的前體。
4-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸鹽將咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(25mg，40μmol)的DCM(1ml)溶液加入到1-甲基哌嗪(4mg，40μmol)中，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在真空中除去溶劑，將粗產(chǎn)物用1∶1 TFA/水(1ml)處理，在室溫攪拌3小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過質(zhì)量指向的制備型LC-MS純化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例78N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽類似于4-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例77)制備該化合物，其中用2-氨基吡啶代替1-甲基哌嗪。
實(shí)施例79N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺鹽酸鹽將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(實(shí)施例36)(16.6mg，29μmol)與吡啶-4-基-氨基甲酸苯基酯(按照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry(2005)，48(6)，1857-1872所報道的工藝制備)(6.9mg，32μmol)在NMP(0.5ml)中的混合物在100℃加熱1小時，然后在室溫攪拌過夜。產(chǎn)物經(jīng)過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％HCl)，得到標(biāo)題化合物。[MH+691]。
實(shí)施例80N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺類似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例54)制備該化合物。
權(quán)利要求
1.游離或鹽形式的式I化合物， 其中R1是氫、可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氫、鹵代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可選被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；被驶?、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者5-或6-元雜環(huán)取代，所述5-或6-元雜環(huán)含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，并且可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是鹵代基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被C1-C8-烷基取代；且R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；蛘吆兄辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可選地在一個位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C5-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氫、未取代的C1-C6-烷基或者在一個位置被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基；R3是鹵代基或C2-C6-炔基，或者R3是可選地在一個位置被C3-C6-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C6-環(huán)烷基可選地在一個位置被氨基取代，或者R3是在一個或兩個位置被羥基、苯基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可選地在一個位置被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選地在一個位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是在一個位置被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地在一個位置被C1-C4-烷基取代；且R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地在一個或兩個位置被鹵代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基或者5-或6-元N-雜環(huán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氫、鹵代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；且R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是鹵代基或C2-C8-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；且R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是可選被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C6-環(huán)烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氫或者可選被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基；R3是鹵代基或C2-C5-炔基，或者R3是可選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，其中C3-C8-環(huán)烷基可選被氨基取代，或者R3是可選被羥基、C6-C8-芳基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；且R7和R8獨(dú)立地是5-或6-元雜環(huán)，含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如下表所示。
8.用作藥物的根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)的組合，所述化合物和所述藥物物質(zhì)處于相同或不同的藥物組合物中。
10.藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物，可選地以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，進(jìn)一步包含抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物在制備用于治療由腺苷A2A受體活化介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物在制備用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
14.制備如權(quán)利要求1所定義的離或鹽形式的式I化合物的方法，包括(i)(A)就式I化合物的制備而言，在堿存在下，使式II化合物 其中R2和R3如上所定義，與式III化合物R1-XaIII或式IIIa化合物反應(yīng)， 其中R1是氫、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基或C7-C14-芳烷基羰基，Xa是離去基團(tuán)，K是氫、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；(B)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被可選被氨基取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可選被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，使式IV化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，X是鹵代基，與式Va或式Vb化合物反應(yīng)，H2N-R3aVa 其中R3a是可選被氨基取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者R3是可選被羥基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基，其中R5如權(quán)利要求1所定義，R3b和R3c一起構(gòu)成5-或6-元雜環(huán)，其含有一個或多個氮原子且可選地被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代，其中R7如權(quán)利要求1所定義；(C)就式I化合物的制備而言，在堿存在下，使式VI化合物 其中R1和R3如權(quán)利要求1所定義，X是鹵代基，與式VII化合物反應(yīng)，H2N-R2VII其中R2如權(quán)利要求1所定義；(D)就式I化合物的制備而言，將式VIII化合物去保護(hù)， 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，L是C1-C8-烷基；(E)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，其中R8如權(quán)利要求1所定義，在堿存在下，使式IX化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，Y是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，與式X化合物 或式XI化合物反應(yīng)，O＝C＝N-R8XI其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，R8如權(quán)利要求1所定義；(F)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是C2-C8-炔基，在堿和催化劑存在下，使其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式IV化合物與式XII化合物反應(yīng)，Rx-C≡C-H XII其中Rx是C1-C8-烷基；(G)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是可選被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，可選地在堿存在下，使式XIIa化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，Ry是C1-C8-烷基，與式XIIb化合物反應(yīng)， 其中Rz是C1-C8-烷基，-NH-C(＝O)-NH-R8如權(quán)利要求1所定義；或者(H)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，其中R8是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，該環(huán)被C1-C8-烷基磺酰基取代，在堿存在下，使其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基、其中R8是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式I化合物與磺?；瘎┓磻?yīng)；(I)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如權(quán)利要求1所定義，使式XIIc化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子、在一個位置被氨基取代的5-或6-元雜環(huán)，與式Xa化合物 或式XIa化合物反應(yīng)，O＝C＝N-R7XIa其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，R8如權(quán)利要求1所定義；(J)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如權(quán)利要求1所定義，使式XIId或XIIe化合物或其被保護(hù)的形式 其中R1、R2和R6如權(quán)利要求1所定義，T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，與式XIIf化合物反應(yīng)， 其中R3d和R3e一起構(gòu)成含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可選地被鹵代基、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代；或者(K)就如下式I化合物的制備而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定義，使其中R1、R2和R6如權(quán)利要求1所定義、T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式XIId或XIIe化合物與式XIIg化合物反應(yīng)，H2N-R7XIIg其中R7如權(quán)利要求1所定義；和(ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)，回收所得游離或鹽形式的式Ia化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R
文檔編號A61K31/519GK101044141SQ200580036010
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者R·A·費(fèi)爾赫斯特, R·J·泰勒, P·辛格 申請人:諾瓦提斯公司