專利名稱：含活性成分、懸浮載體、密度調(diào)節(jié)固體的物理穩(wěn)定性提高的混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給藥系統(tǒng)中的懸浮載體和藥物混懸制劑以及使用該懸浮載體和藥物混懸液的藥物劑型，尤其涉及在長期儲存期間保持均一的藥物混懸液。
本發(fā)明
背景技術(shù)：
確保包含混懸液的劑型內(nèi)藥物的穩(wěn)定性，對于例如有效地給藥和/或儲藏穩(wěn)定性而言是重要的。藥物混懸液可用在例如滲透給藥裝置(也叫泵驅(qū)動給藥裝置)和注射庫裝置中。
為提供穩(wěn)定的藥物混懸液而一直使用的一個方法是提供含有懸浮載體的劑型，所述載體具有足夠高的粘度，以減慢藥物沉積速率，而藥物的密度一般大于懸浮載體的密度?；鞈乙褐蓄w粒的沉降可用Stokes方程說明 V=(2gR29μ)(ρP-ρC)]]> 其中V是沉降速率，μ是載體的粘度，g是重力加速度，ρP是顆粒密度，ρC是載體密度，R是藥學(xué)活性物質(zhì)的顆粒半徑。5,972,370號美國專利論述了可通過使用增稠劑使混懸液的粘度提高到所希望的水平，從而改變藥物混懸液的粘度，該專利內(nèi)容以引用的方式并入本文。2003/0191192號美國專利申請公布中論述了混懸聚合物在口服水性藥物混懸液中的應(yīng)用。
但是粘度很高(例如10000至20000泊)的混懸液對例如為給藥裝置裝載這種載體所用的加工設(shè)備施加了很大負擔(dān)。在使用非水性、腸胃外可接受的混懸制劑或載體的應(yīng)用中，這一般會限制載體對于聚合物溶液的選擇，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液容易導(dǎo)致相分離，并且容易阻塞例如暴露于體液之后的可植入裝置的排出口。
提高混懸液劑型穩(wěn)定性的另一方法是將分散相，如藥學(xué)活性物質(zhì)的平均粒度減至最小。根據(jù)″Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems″(Ansel等，第350頁)第7版，“藥物混懸液的物理穩(wěn)定性看來最適合通過改變分散相，而非通過顯著改變分散介質(zhì)進行調(diào)整”。但從生產(chǎn)角度看，隨著希望的藥物粒度的減小，損耗增加且處理難度增加。另外，對于某類藥物，如蛋白質(zhì)和肽，既能產(chǎn)生很小的藥物粒度又能保持藥物完整的工藝類型是很有限的。
藥物顆粒的膠體混懸液可用于混懸劑型，但必須使用亞微米的藥物粒徑，這會導(dǎo)致上述損耗和處理困難的生產(chǎn)問題。此外，不是所有類型的藥物都能制成亞微米水平。例如，蛋白質(zhì)和肽一般不制成亞微米顆粒，因為所涉及的工藝不能確保保持其物理和治療的完整性。
因此，需要有方法能在緩釋混懸制劑中使用種類更廣泛的混懸劑，同時長期保持物理穩(wěn)定性和有效的給藥。還需要有方法能使用相對較大的藥物粒度，并使其懸浮于混懸劑型中。另外，需要耐相分離的懸浮載體，還需要能在幾個月甚至幾年內(nèi)始終保持基本均一的劑型。
本發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供了通過使所需活性物質(zhì)的密度與懸浮載體的密度基本匹配，以制備藥物混懸液的方法。本發(fā)明還提供了懸浮載體、劑型和藥盒，以及制造和使用所述載體、混懸液和劑型的方法。
本發(fā)明的藥物混懸液一般包含至少一種具有活性物質(zhì)密度(ρA)的藥學(xué)活性物質(zhì)和至少一種具有懸浮載體密度(ρSV)的懸浮載體。優(yōu)選實施方案中，懸浮載體密度(ρSV)與活性物質(zhì)密度(ρA)基本相等。
本發(fā)明的懸浮載體一般包含至少一種懸浮劑。該懸浮載體可進一步包含至少一種密度調(diào)節(jié)固體，與懸浮劑以適當(dāng)方式混合，從而得到體積密度與所需藥物顆粒的密度基本匹配的懸浮載體。所需藥物顆?？砂环N活性藥物或多種藥物的組合和/或非活性成分，其思路是使待懸浮的具有藥學(xué)活性的藥物顆粒彼此間具有基本均一的密度。懸浮載體和藥物顆粒之間的密度差異可為0.1g/cc或更小，優(yōu)選0.05g/cc或更小，更優(yōu)選0.01g/cc或更小。另外，對于某些應(yīng)用，例如用于蛋白質(zhì)和/或肽給藥的可植入裝置，優(yōu)選懸浮載體或懸浮劑基本為非水性的。
通過密度匹配，可獲得長期儲存期間保持均一的藥物混懸液。本發(fā)明優(yōu)選的混懸液在室溫下不用振搖，可保持基本均一至少一個月，優(yōu)選最多達六個月，更優(yōu)選最多達一年或更久。
本發(fā)明藥物混懸液可結(jié)合于廣泛種類的含有混懸液的藥物劑型中。例如，滲透/泵驅(qū)動裝置一般可利用本發(fā)明的藥物混懸液，注射庫型裝置也如此。
本發(fā)明某些實施方案中，用于將具有藥學(xué)活性的物質(zhì)傳送至應(yīng)用的生物環(huán)境中的劑型包含在劑型有效期內(nèi)保持其物理和化學(xué)完整性，并且基本不被藥物混懸液滲透的第一壁；可被存在于生物環(huán)境中的外部液體部分地滲透的第二壁；第一壁與第二壁所限定的隔間；位于該隔間內(nèi)的藥物混懸液，所述藥物混懸液包含具有活性物質(zhì)密度(ρA)的藥學(xué)活性物質(zhì)和具有懸浮載體密度(ρSV)的懸浮載體，其中懸浮載體密度(ρSV)與活性物質(zhì)密度(ρA)基本相等；與所述第一壁、第二壁和隔間相聯(lián)系的泵；和與隔間相聯(lián)系的壁內(nèi)的出口。優(yōu)選所述劑型包含滲透泵。
本發(fā)明的藥盒包含裝有懸浮載體的容器和將該懸浮載體與具有藥學(xué)活性的物質(zhì)混合的說明書。另外，其它藥盒包含懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體，以及如何將它們混合，以便與待混懸的活性物質(zhì)顆粒的密度相匹配的說明書。
本發(fā)明提供的方法一般包括確定至少一種具有活性物質(zhì)密度(ρA)的藥學(xué)活性物質(zhì)；確定具有懸浮載體密度(ρSV)的懸浮載體；和確定該活性物質(zhì)密度(ρA)是否不同于該懸浮載體密度(ρSV)。可將至少一種具有藥學(xué)活性的物質(zhì)與懸浮載體混合，以制成藥物混懸液。
其它實施方案中，方法進一步包括確定至少一種具有懸浮劑密度(ρSA)的懸浮劑；確定至少一種具有固體密度(ρP)的密度調(diào)節(jié)固體；將至少一種懸浮劑和至少一種密度調(diào)節(jié)固體混合，以制成懸浮載體。方法還可包括計算活性物質(zhì)密度(ρA)與懸浮載體密度(ρSV)之間的差異。如果差異顯著，則可在該懸浮載體中另加入一定量的懸浮劑或密度調(diào)節(jié)固體。還可在制備懸浮載體或藥物混懸液期間，除了開始所用的以外，再加入懸浮劑或密度調(diào)節(jié)固體，進行調(diào)節(jié)。
該方法可進一步包括確定密度調(diào)節(jié)固體在懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP，其中懸浮載體的密度(ρSV)與活性物質(zhì)的密度(ρA)基本相同。
懸浮載體制造中其它的任選步驟可包括通過離心使易于過度沉積的顆粒沉淀出來，保留上清液，作為“穩(wěn)定化”的混懸介質(zhì)。該步驟也可有助于除去混合過程中夾雜的氣泡。制備密度調(diào)節(jié)固體的亞微米顆?？砂陬A(yù)定混懸液體存在的情況下研磨顆粒，例如在攪拌的介質(zhì)研磨機中研磨，以此方式，可將顆粒生成與混合步驟相結(jié)合。
其它例如用已知密度的懸浮載體制備藥物混懸液的方法包括確定具有已知密度(ρSV)的懸浮載體；和將至少一種具有活性物質(zhì)密度(ρA)的藥學(xué)活性物質(zhì)與該懸浮載體混合，以制成藥物混懸液，其中，已知密度(ρSV)與活性物質(zhì)密度(ρA)基本相同。
其它例如制備密度匹配的懸浮載體的方法包括確定至少一種具有懸浮劑密度(ρSA)的懸浮劑；確定至少一種具有固體密度(ρP)的密度調(diào)節(jié)固體；將該懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體混合，制成具有載體密度(ρSV)的懸浮載體；和確定密度調(diào)節(jié)固體在懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)(XP)，使載體密度(ρSV)為約1.0g/cc至約2.5g/cc。該方法可進一步包括確定懸浮載體密度(ρSV)是否不同于藥學(xué)活性物質(zhì)的活性物質(zhì)密度(ρA)；和將藥學(xué)活性物質(zhì)與懸浮載體混合，制成藥物混懸液。對于與蛋白質(zhì)和肽相關(guān)的應(yīng)用，可能需要確定生物相容的懸浮劑。
更進一步的方法包括給予哺乳動物藥物混懸液和/或含有該藥物混懸液的劑型。
附圖簡述


圖1描繪了裝有本發(fā)明懸浮載體的容器。
圖2描繪了裝有本發(fā)明藥物混懸液的容器
圖3說明了裝有本發(fā)明藥物混懸液的滲透泵驅(qū)動的劑型。
例證性實施方案的詳細描述
本發(fā)明一方面，懸浮載體的密度(ρSV)與藥學(xué)活性物質(zhì)的密度(ρA)基本匹配。可按所需活性物質(zhì)的密度調(diào)整懸浮載體的密度。因此，優(yōu)選的藥物混懸液包含具有活性物質(zhì)密度(ρA)的藥學(xué)活性物質(zhì)和具有懸浮載體密度(ρSV)的懸浮載體，其中懸浮載體密度(ρSV)與活性物質(zhì)密度(ρA)基本相等。
懸浮載體包含至少一種懸浮劑。該懸浮載體優(yōu)選進一步包含至少一種密度調(diào)節(jié)固體，該固體與懸浮劑混合，從而制成密度與所需藥物顆粒或藥物顆粒組合的密度基本匹配的懸浮載體。優(yōu)選實施方案中，懸浮載體與藥物顆?；旌希灾瞥赡c胃外可接受的藥物混懸液。
提及基本相等、基本匹配、基本相同或無實質(zhì)性差異的密度時，理解為懸浮載體和藥物顆粒的密度之間可以有些差異，但該差異可為0.1g/cc或更小，優(yōu)選0.05g/cc或更小，更優(yōu)選0.01g/cc或更小。密度間的實質(zhì)性差異會導(dǎo)致一段時間后，如一個月后混懸液不均一。
懸浮劑和懸浮載體是指藥學(xué)活性物質(zhì)和密度調(diào)節(jié)固體基本不溶于其中?；静蝗艿牟牧显诤性摶鞈乙旱膭┬偷恼麄€有效期內(nèi)，一般維持其最初的物理形式。例如，固體微粒一般會保持顆粒狀。如有必要，該懸浮劑或懸浮載體中可溶解其它材料，任何添加的物質(zhì)都會分別影響懸浮劑的密度(ρSA)和懸浮載體的密度(ρSV)。
“密度調(diào)節(jié)固體”是指在懸浮劑或懸浮載體中基本為惰性的固體。因此，密度調(diào)節(jié)固體對于所需藥學(xué)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性或有效性的影響最小。
“藥學(xué)活性物質(zhì)”包括但不限于需要傳送給哺乳動物以獲得治療反應(yīng)的藥物和藥物顆粒。也包括在其固體顆粒形式中伴有賦形劑或加工助劑的藥物。
至于腸胃外可接受的混懸液，應(yīng)理解為接受腸胃外給予該混懸液后，不會產(chǎn)生不良的生物學(xué)反應(yīng)。
如果所需的活性物質(zhì)已經(jīng)確定，則一般可制成懸浮載體其密度(ρSA)與活性物質(zhì)密度(ρA)基本匹配的懸浮載體。當(dāng)至少一種密度調(diào)節(jié)固體顆粒與懸浮劑結(jié)合使用時，懸浮載體的體積密度(ρSV)可通過式(1)計算
ρSV=(XPρP+(1-XP)ρSA)-1,---(1)]]>
其中ρP是固體顆粒的密度；ρSA是懸浮劑的密度；XP是密度調(diào)節(jié)固體顆粒在該懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)。因此，基于固體顆粒和懸浮劑的密度以及它們各自的量，可以預(yù)計最終的懸浮載體的體積密度。
如果使用超過一種的懸浮劑，則ρSA就是懸浮劑混合物的密度。如有必要，懸浮劑或懸浮載體中可溶解其它物質(zhì)，并且任何添加的物質(zhì)都會分別影響懸浮劑的密度(ρSA)和懸浮載體的密度(ρSV)。
如果使用超過一種的密度調(diào)節(jié)固體，則ρP就是該固體混合物的體積平均密度。重排式(1)，密度調(diào)節(jié)固體在懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP可根據(jù)式(2)確定
Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2)]]>
使懸浮載體的密度(ρSV)與藥學(xué)活性物質(zhì)的密度(ρA)基本匹配，并知道了固體的密度(ρP)和懸浮劑的密度(ρSA)，在此基礎(chǔ)上，可以預(yù)計該固體在混懸液中的重量分?jǐn)?shù)。如果使用超過一種的藥學(xué)活性物質(zhì)，或者還有其它所需的賦形劑或非活性物質(zhì)與藥學(xué)活性物質(zhì)一起使用，則藥學(xué)活性物質(zhì)的密度(ρA)是所有所需成分組合的顆粒的密度。
也可能制備包含懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體的多種懸浮載體，這些懸浮載體具有一系列已知的密度，例如從約1.0g/cc至約2.5g/cc，以供藥物混懸液制備中的最終應(yīng)用。此類情況下，根據(jù)已知的密度選擇懸浮載體，也可能根據(jù)對特定類型活性物質(zhì)(如小分子藥物、蛋白質(zhì)或肽)的適用性選擇懸浮載體。
懸浮載體
本發(fā)明的載體配制策略提供了可調(diào)的混懸液密度，以便和活性成分，如藥物顆粒的密度基本匹配。這樣可以解除其它方法中對載體粘度和藥物粒度的限制，從而制成物理性質(zhì)穩(wěn)定的混懸液藥物制劑(可穩(wěn)定幾個月至一年以上)。一般，懸浮載體包含適合長期儲存并適合活性物質(zhì)給藥的成分。
現(xiàn)參考圖1，在容器3內(nèi)，本發(fā)明的懸浮載體1包含懸浮劑7和許多密度調(diào)節(jié)固體的納米微粒5。需要使用懸浮載體的制藥者可提供例如需要傳送的藥物的密度和任選粒度，可按本發(fā)明制備例如圖1所示的懸浮載體以供制藥者使用。本發(fā)明的藥盒包含懸浮載體，所述懸浮載體的密度與所需的藥學(xué)活性物質(zhì)的密度基本匹配。任選提供將藥學(xué)活性物質(zhì)與懸浮載體混合的相關(guān)說明書。本發(fā)明的另一種藥盒包含懸浮劑和密度調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選實施方案中，所述藥盒包括相關(guān)說明書，該說明書是為了制備懸浮劑與密度調(diào)節(jié)固體的混合物，以制成密度與活性物質(zhì)密度基本相等的懸浮載體。
藥物混懸液
可通過將藥學(xué)活性物質(zhì)與懸浮載體混合，制成藥物混懸液。本發(fā)明藥物混懸液可包含約5％至約25％重量的藥學(xué)活性物質(zhì)。雖不是限定性的，但按照密度匹配制成的藥物混懸液的粘度可低于按其它方法制成的藥物混懸液的粘度。粘度較低的藥物混懸液一般更容易用加工設(shè)備進行處理，例如為脫氣目的進行的處理或為將混懸液裝載至劑型中進行的處理。
參考圖2，在容器30中，藥物混懸液10包含懸浮劑70、許多密度調(diào)節(jié)固體的顆粒50和藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒90。本發(fā)明一些實施方案中，藥物混懸液可包含40％至99.5％重量的懸浮載體、0.5％至50％重量的活性物質(zhì)和0至10％重量的表面活性劑。所述懸浮載體可包含0.75％重量的密度調(diào)節(jié)固體和25％至100％重量的懸浮劑。
致密的顆粒
使用致密的、基本惰性的顆粒以調(diào)節(jié)藥物混懸液的密度，其一般的優(yōu)點是，可將小粒度以及沉降速率方面的負擔(dān)由藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒(該物質(zhì)顆粒可能無法小到規(guī)定的程度)轉(zhuǎn)移至致密的、基本惰性的顆粒。一般而言，致密的顆粒(也稱作密度調(diào)節(jié)顆粒)比藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒具有更大的密度。致密的顆粒能夠適應(yīng)各種生產(chǎn)過程(例如冷凍研磨或研磨機研磨，或沉淀處理)，而這些生產(chǎn)過程可能由于活性藥物的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性的限制而不能用于該藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
通過在混懸液體中混合小的致密顆粒，可以使體積密度介于純液體的密度(下限)和最大填充混懸液的密度(上限)之間。通過改變混合物中致密顆粒的量，可使該混懸液的體積密度與藥物顆粒的密度相匹配。該混合物因而可用作載體，以制成穩(wěn)定的混懸液藥物制劑。
將致密的、基本惰性的顆粒與液體混合使用，產(chǎn)生混懸制劑或載體，在一些情況下，這可能受到對于顆粒重量分?jǐn)?shù)的最大填充限度的限制。因此，可選擇具有一定粘度的混懸液體，該粘度能夠補償懸浮載體和藥物顆粒之間微小的差別，從而仍然產(chǎn)生穩(wěn)定的混懸藥物制劑，與未使用致密顆粒時相比，提供適當(dāng)混懸液體的更寬泛的選擇。
優(yōu)選密度調(diào)節(jié)固體對所需藥學(xué)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性或有效性的影響最小。因此，一些固體可能適用于某些活性物質(zhì)，但不適用于其它活性物質(zhì)。例如，對ρH值敏感并且在酸性環(huán)境中可能變性的蛋白質(zhì)或肽可能不適于使用酸性的密度調(diào)節(jié)物質(zhì)的制備過程。
如果使用超過一種的密度調(diào)節(jié)固體，則式(1)和式(2)的ρP表示混合物中固體的體積平均密度。
因而優(yōu)選所述固體包含亞微米顆粒，但不限于此。所述固體的平均粒度約100nm至約700nm。所述固體的密度(ρP)優(yōu)選大于2.0g/cc，更優(yōu)選大于2.5g/cc。例證性的密度調(diào)節(jié)固體包括但不限于滑石粉、金屬醋酸鹽、金屬抗壞血酸鹽、金屬碳酸鹽、金屬氯化物、金屬氧化物、金屬磷酸鹽、金屬硅酸鹽、金屬硬脂酸鹽、金屬硫酸鹽或其組合。優(yōu)選所述金屬包括但不限于鈣、鎂、鉀、鈉或鋅。優(yōu)選實施方案中，所述密度調(diào)節(jié)固體包括磷酸鋅、硅酸鋅、磷酸鈣、磷酸鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、氯化鋅、硅酸鈉或其組合。其它實施方案中，所述密度調(diào)節(jié)固體包括醋酸鈣、抗壞血酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣、硬脂酸鈣、硅酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、氧化鋅、氧化鋅、硬脂酸鋅、硫酸鋅或其組合。
所述密度調(diào)節(jié)顆粒的平均粒度優(yōu)選小于約700nm，更優(yōu)選約100nm至500nm，甚至更優(yōu)選約200nm至約400nm。
密度調(diào)節(jié)固體應(yīng)具有超過所需藥物顆粒的足夠的密度，以便在不占據(jù)劑型內(nèi)過大體積的同時增加混懸介質(zhì)的密度。優(yōu)選小的致密顆粒對于藥物顆粒和混懸介質(zhì)基本為惰性，以確保其與廣泛種類的藥物顆粒相容，并且具有長期的化學(xué)穩(wěn)定性。它們應(yīng)該是腸胃外可接受的，并且最終將需要FDA批準(zhǔn)用于腸胃外給藥。另外，基本不溶于水的致密的顆?？赏苡兄谙拗扑M入混懸劑型，這進而又通過減少藥物顆粒的降解，提高了化學(xué)穩(wěn)定性并增加了所需的給藥精確度。還優(yōu)選所述小的致密顆粒能夠在亞微米水平上制備。
磷酸鋅和硅酸鋅具有很低的水溶性，密度約3.0g/cc至約4.0g/cc。因而，這些類型的致密顆粒在混懸劑型中相比于其它密度較小的顆粒而言，僅需要較少的量就能大大增加懸浮載體的密度。在粒度方面，通過使鹽從水性介質(zhì)中沉淀出來，可能制成磷酸鋅和硅酸鋅的納米顆粒。這樣的鋅鹽有可能是腸胃外可接受的，因為鋅-蛋白螯合物已被批準(zhǔn)經(jīng)腸胃外途徑使用。
磷酸鈣和硅酸鈣具有低水溶性，密度約2.4g/cc至約3.3g/cc。相應(yīng)地，這樣的致密顆粒在混懸劑型中相比于其它密度較小的顆粒而言，僅需要較少的量就能大大增加懸浮載體的密度。在粒度方面，通過使鹽從水性介質(zhì)中沉淀出來，可制成磷酸鈣和硅酸鈣的納米顆粒。這樣的鈣鹽有可能是腸胃外可接受的，因為它們具有適當(dāng)?shù)乃苄?，能夠通過溶出排出體外。
氯化鋅的密度約2.9g/cc，是已批準(zhǔn)經(jīng)腸胃外途徑使用的物質(zhì)。氯化鋅的納米顆粒盡管由于氯化鋅的水溶性而不太可能通過使鹽從水性介質(zhì)中沉淀出來進行制備，但可通過研磨機研磨或冷凍研磨進行制備。盡管氯化鋅是水溶性的，因而可能無法有助于減少水進入劑型(如滲透裝置)，但對于某些應(yīng)用，它有望作為理想的密度匹配材料。
致密材料的納米顆?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法制備，見例如6,623,761號美國專利和2003/0003155號美國專利申請公布，上述內(nèi)容均以引用的方式并入本文。
懸浮劑
懸浮劑能夠使所需的藥學(xué)活性物質(zhì)和密度調(diào)節(jié)固體混懸。因此，活性物質(zhì)和所述固體在懸浮劑中基本不溶。懸浮劑對于所需藥學(xué)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性和有效性的影響應(yīng)該最小。懸浮劑對于所需的給藥途徑應(yīng)該是可以接受的，例如是腸胃外可接受的，優(yōu)選FDA批準(zhǔn)的。
如果使用超過一種的懸浮劑，則ρSA表示懸浮劑混合物的密度。如有必要，該懸浮劑或懸浮載體中可溶解其它物質(zhì)，任何添加的物質(zhì)都會分別影響懸浮劑的密度(ρSA)和懸浮載體的密度(ρSV)。
例證性的懸浮劑包括但不限于維生素E/α生育酚、植物油、脂質(zhì)或其組合。植物油的實例包括但不限于棉籽油、花生油、芝麻油和大豆油。理想的脂質(zhì)包括但不限于磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酸(PA)、鞘磷脂(SM)。各脂質(zhì)的一些實例包括中性脂質(zhì)——二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、卵磷脂(egg PC)、大豆磷脂(soy PC)、部分氫化或完全氫化的磷脂酰膽堿(PHSPC或HSPC)、棕櫚酰-油酰磷脂酰膽堿(POPC)、硬脂酰-油酰磷脂酰膽堿(SOPC)；和陰離子脂質(zhì)——二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)。為獲取額外的益處，也可包括各種PEG(聚乙二醇)脂質(zhì)。PEG脂質(zhì)的實例是mPEG-DPPE、mPEG-DMPE、mPEG-DSPE、-mPEG-神經(jīng)酰胺-DSPE。還可使用幾種普朗尼克，如F-127、司盤等。還可加入抗氧化劑脂質(zhì)，如維生素E/α生育酚，與脂質(zhì)一起防止氧化或過氧化物的形成。
希望懸浮劑具有低水溶性，這樣可以減少水進入劑型(如滲透裝置)。維生素E在室溫下的粘度約為2000厘泊(體溫下約700厘泊，4℃下約10000厘泊)，密度約為0.95g/cc。植物油在室溫下的粘度一般低于100厘泊，密度約為0.92g/cc。懸浮劑的密度(ρSA)優(yōu)選大于或等于0.9g/cc。當(dāng)物質(zhì)的ρSA基本等于ρA時，則密度調(diào)節(jié)固體的量接近于零。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，基本不溶于水且基本惰性的致密(約2.0-4.0g/cc)亞微米顆粒(約0.1-0.7微米)可與基本不溶于水的混懸液體(如油)混合，所述混懸液體的密度約為0.9-1.2g/cc，粘度約為100-10000厘泊。為了防止亞微米顆粒聚集，制劑中可任選包含表面活性劑，如司盤-40。致密顆粒、基本不溶于水的液體和任選的表面活性劑組分需是腸胃外可接受的，并最終被FDA批準(zhǔn)。
利用密度匹配方法，而非增加粘度的方法，以使藥物混懸液穩(wěn)定，這樣可以更廣泛地選擇懸浮劑，用于制成混懸制劑，例如，可使用較低粘度的懸浮劑。根據(jù)顆粒需要混懸的時間長短，粘度要求可能相差幾個數(shù)量級。同樣，根據(jù)藥物顆粒的粒度或根據(jù)藥物顆粒與懸浮載體之間密度的差異，粘度也可以差幾個數(shù)量級。使用密度匹配而粘度相對較低的懸浮劑的優(yōu)點是，使混懸劑型的生產(chǎn)更容易。例如，對含有懸浮載體的劑型進行脫氣的操作因粘度低而變得容易。
藥學(xué)活性物質(zhì)
根據(jù)本發(fā)明，可使用任何類型的藥學(xué)活性物質(zhì)。藥學(xué)活性物質(zhì)可以任何可行的形式混懸；例如，優(yōu)選將供混懸的活性物質(zhì)制成微米粒度的顆粒。也可設(shè)想使用特定藥物的微球劑型，其中所述微球可含有其它藥學(xué)上需要的賦形劑或非活性材料，這些賦形劑或非活性材料可有助于例如使活性藥物從劑型中釋放出來。
至于密度，ρA可至少為ρSA，優(yōu)選ρA約1.0至2.5g/cc，更優(yōu)選1.0至1.7g/cc。其它實施方案中，優(yōu)選ρA約1.7至約2.5g/cc。藥學(xué)活性物質(zhì)的平均粒度優(yōu)選小于約10微米，但理解為隨著ρA和ρSV之間的差異最小化，顆粒的粒度可以增加。本發(fā)明某些實施方案中可以使用相對較大的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒，優(yōu)點在于，減少了生產(chǎn)中造成高損耗和處理困難的復(fù)雜化因素，這些因素一般與小粒度方案有關(guān)。
一些實施方案中，所述藥學(xué)活性物質(zhì)包含小藥物分子，而其它實施方案中，優(yōu)選所述活性物質(zhì)為蛋白質(zhì)和/或肽。所述藥學(xué)活性物質(zhì)也可以是適合該應(yīng)用的活性物質(zhì)的任何組合。
就藥學(xué)活性物質(zhì)而言，液體組合物優(yōu)選包含約0.5％至約50％重量的藥學(xué)活性物質(zhì)，更優(yōu)選約1％至約40％，更優(yōu)選約5％至約25％。
一些實施方案中，本發(fā)明混懸液中所包含的藥學(xué)活性物質(zhì)一般在水中可降解，但在室溫下和生理溫度下，以干燥粉末存在時一般是穩(wěn)定的。本發(fā)明混懸液中可包含的活性物質(zhì)包括但不限于肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸或核酸殘基的聚合物、激素、病毒、抗體等，這些物質(zhì)是天然的、合成的或重組的。
本發(fā)明混懸液中包含的活性物質(zhì)還可以包括脂蛋白和翻譯后修飾的形式，例如糖基化蛋白質(zhì)，以及具有D-氨基酸；改良的、衍生的或非自然生成的D構(gòu)型或L構(gòu)型氨基酸；和/或擬肽單元作為其結(jié)構(gòu)部分的蛋白質(zhì)或蛋白物質(zhì)?？勺鳛樗帉W(xué)活性物質(zhì)包含于本發(fā)明混懸液中的材料的具體實例包括但不限于巴氯芬、GDNF、神經(jīng)營養(yǎng)性因子、芋螺抑制肽G、齊考諾肽、可樂定、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(axokine)、反義寡核苷酸、促腎上腺皮質(zhì)激素、血管緊張素I和血管緊張素II、心房利鈉肽、鈴蟾肽、緩激肽、降鈣素、小腦肽、強啡肽N、α和β內(nèi)啡肽、內(nèi)皮縮血管肽、腦啡肽、表皮生長因子、夫替瑞林、卵泡促性腺激素釋放肽、甘丙肽(galanin)、高血糖素、促性腺激素釋放素、促性腺激素、戈舍瑞林、生長激素釋放肽、組氨瑞林、胰島素、干擾素、亮丙瑞林、LHRH、促胃動素、那法瑞林(nafarerlin)、神經(jīng)加壓素、催產(chǎn)素、松弛素、生長抑素、P物質(zhì)、腫瘤壞死因子、曲普瑞林、加壓素、生長激素、神經(jīng)生長因子、凝血因子、核糖酶和反義寡核苷酸。上述各種物質(zhì)的類似物、衍生物、拮抗劑、激動劑和藥學(xué)上可接受的鹽也可用于制備本發(fā)明的活性物質(zhì)混懸液。優(yōu)選本發(fā)明混懸液中提供的活性物質(zhì)在所選的懸浮載體中幾乎不溶或者不溶。
所述活性物質(zhì)可以是各種形式，例如不帶電的分子、分子復(fù)合物、藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽和水楊酸鹽。對于酸性藥物，可以使用金屬、胺或有機陽離子的鹽，例如季銨鹽。藥物的衍生物，如酯、醚和酰胺可以單獨使用或與其它藥物混合使用。另外，水不溶性藥物可以某種形式使用，當(dāng)該藥物從裝置中釋放出來的時候，通過酶、身體pH的水解或其它代謝過程，該形式可以轉(zhuǎn)變?yōu)樽畛醯男问?，或者轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩飳W(xué)活性的形式。
至于藥學(xué)上可接受的賦形劑和其它加工助劑，優(yōu)選所述藥物顆粒將任何這樣的賦形劑和/或助劑包含于將要從混懸劑型中釋放出來的固體藥物粒子中。因而，所述藥物顆粒或藥學(xué)活性物質(zhì)包括混合于其中的任何這樣的賦形劑或助劑。因而，所述的藥物顆粒或藥學(xué)活性物質(zhì)的密度是指將要從混懸劑型中釋放出來的粒子物質(zhì)的密度，該固體顆?？梢苑从吵委熕幬镆酝獾某煞郑灰鲱w粒彼此間的密度基本均一。
劑型
可以用密度匹配方法制備懸浮載體和藥物混懸液，用于所有類型的劑型，例如口服混懸液、眼科用混懸液、植入混懸液、注射混懸液和輸注混懸液。優(yōu)選劑型是可植入滲透劑型，如5,985,305；6,113,938；6,132,420；6,156,331；6,395,292號美國專利中描述的劑型，這些專利以引用的方式并入本文。
優(yōu)選所述懸浮載體、懸浮劑和/或密度調(diào)節(jié)固體對于所需的給藥途徑而言是生理學(xué)上可接受的，例如，接受給予的混懸液后，沒有不良的生物學(xué)反應(yīng)。理解為所述懸浮載體、懸浮劑和/或密度調(diào)節(jié)固體也必須經(jīng)FDA批準(zhǔn)。本發(fā)明一些實施方案中，優(yōu)選所述組分適合腸胃外給藥途徑，包括但不限于注射、輸注或植入。
參照圖3，對于某些劑型，如可植入的滲透劑型100，可能需要將包含懸浮劑、密度調(diào)節(jié)固體和藥學(xué)活性物質(zhì)的本發(fā)明藥物混懸液預(yù)先裝入藥物貯庫110中。滲透劑型的其它特征包括半透膜130、滲透泵150、活塞170和出口190。本發(fā)明詳細的實施方案中，所述劑型包含在所述劑型有效期間維持其物理和化學(xué)完整性，并基本不能被藥物混懸液滲透的第一壁；可被外部液體部分滲透的第二壁；由所述第一壁和第二壁限定的隔間；位于該隔間內(nèi)并包含藥學(xué)活性物質(zhì)和懸浮載體的藥物混懸液，所述懸浮載體的密度與活性物質(zhì)的密度基本相等；與第一壁、第二壁和隔間相聯(lián)系的泵；和與該隔間相聯(lián)系的出口。優(yōu)選所述劑型包含滲透泵。
試驗方法
USP沒有提供試驗方法，以評價混懸液在一段時間后的均一性。以下實施例中提到的混懸液在一段時間后的均一性是用離心裝置測試的，這里稱為“離心測試”。將混懸液(約0.2ml)裝入幾個小塑料管內(nèi)(長3至4cm，內(nèi)徑3mm)。將所述塑料管放在離心機內(nèi)，以高達3000倍的軸向重力，在4至40℃下離心30分鐘至幾小時以加速沉降，目的是模擬正常重力下約60天至幾年后的沉降情況。將裝有混懸液的離心管分成2-3mm的多個部分。測定每個部分中的藥物含量(或藥物顆粒組分的當(dāng)量)。結(jié)果，確立了沿離心管長度的藥物濃度曲線。與最初藥物顆粒濃度的偏差代表了藥物顆粒的沉降程度。將樣品混懸液按所要求的模擬沉降時間進行離心后，與最初藥物濃度的偏差小于10％，則說明該混懸液在所需應(yīng)用所要求的時間內(nèi)能保持基本均一。
實施例
以下是實施本發(fā)明的具體實施方案的幾個實施例。這些實施例僅為舉例目的而提供，而不是為了以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例1球體的混懸
將沉淀出的碳酸鈣顆粒(密度為2.71g/cc，平均粒度為0.7微米)與維生素E(密度為0.95g/cc)混合，顆粒重量分?jǐn)?shù)為0.333(致密顆粒占15％體積)，得到懸浮載體。根據(jù)方程(1)，該懸浮載體的密度為1.21g/cc。
將小的Delrin球體(密度為1.35g/cc，直徑3/32″)置于含有所述懸浮載體的第一容器中。以1000rpm離心2分鐘后，Delrin球體沉積到該容器底部。
將Lucite球體(密度為1.20g/cc，直徑3/32″)置于含有所述懸浮載體的第二容器中，以2000rpm離心2分鐘。Lucite球體仍然混懸在該懸浮載體中，并且就混懸在液面之下。結(jié)果，證明了加入碳酸鈣能夠有助于Lucite球體懸浮。
相反，將Lucite球體置于僅含純維生素E的第三容器中，以1000rpm離心2分鐘。在沒有碳酸鈣顆粒的情況下，Lucite球體在不到1分鐘內(nèi)就沉到了容器底部。
實施例2對照藥物混懸液的制備
將密度約為1.0g/cc的懸浮劑與密度約為1.5g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)混合，制成對照藥物混懸液，例如，不含混懸的密度調(diào)節(jié)固體顆粒的混懸液。將占藥物混懸液總重量約5％至25％的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒，與懸浮劑混合15分鐘。將所得的混懸液置于真空箱中，并用旋轉(zhuǎn)彈簧混合器(rotating spring mixer)輕輕混合1小時，使其脫氣。
實施例3
操作過程類似于實施例2，使用包含維生素E的懸浮劑(密度約為0.95g/cc)，以及密度約為1.4g/cc、平均粒度約5微米的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
然后按離心測試方法測試該藥物混懸液。
實施例4藥物混懸液的制備和測試
在使用刮勺的玻璃燒杯中，將平均粒度為100到700nm、密度約2.0至約4.0g/cc的固體亞微米顆粒與懸浮劑混合約15分鐘，制成懸浮載體。密度調(diào)節(jié)固體與懸浮劑的重量比為約2∶1至1∶2，按照方程(2)，使混合物的體積混懸密度與待混懸的藥學(xué)活性物質(zhì)的密度基本匹配?；旌线^程中，可以降低溫度以增加油的粘度，增加剪切，并增加亞微米顆粒的分散度。
任選加入有機表面活性劑，如司盤-40，濃度為懸浮載體總重量的0.5％至10％，以進一步提高分散度，并防止亞微米顆粒的絮凝。
將所需量的藥學(xué)活性物質(zhì)的噴霧干燥顆粒加入懸浮載體(含有任選的表面活性劑)中，制成藥物混懸液。將所得的混合物再攪拌15分鐘。優(yōu)選實施方案中，藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒的密度約1.0至1.6g/cc，粒度約3至7微米，含量約為混懸液總重量的5％至25％。
將所得的藥物混懸液置于真空箱中，并用旋轉(zhuǎn)彈簧混合器(rotating spring mixer)輕輕混合1小時，使其脫氣。
實施例5
操作過程類似于實施例4，使用包含磷酸鋅的固體，包含維生素E的懸浮劑，以及密度約為1.4g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
實施例6 操作過程類似于實施例4，使用包含硅酸鋅的固體，包含維生素E的懸浮劑，以及密度約為1.4g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
實施例7
操作過程類似于實施例4，使用包含氯化鋅的固體，包含維生素E的懸浮劑，以及密度約為1.4g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
實施例8
操作過程類似于實施例4，使用包含磷酸鈣的固體，包含維生素E的懸浮劑，以及密度約為1.4g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
實施例9
操作過程類似于實施例4，使用包含硅酸鈣的固體，包含維生素E的懸浮劑，以及密度約為1.4g/cc的藥學(xué)活性物質(zhì)顆粒。
實施例10藥物混懸液的測試
按照離心測試方法，對實施例5-9的藥物混懸液進行測試和分析。
實施例11藥物混懸液中固體的作用
將按實施例10測得的藥物顆粒的分離程度與按實施例3測得的結(jié)果比較。如果懸浮載體的效果好，那么活性物質(zhì)濃度曲線比對照載體中藥物顆粒的濃度曲線更加接近密度調(diào)節(jié)固體的濃度曲線。
實施例12例證性的液體組合物
按照方程(1)，氯化鋅(密度約2.9g/cc)納米顆粒與維生素E(密度約0.95g/cc；室溫下的粘度約20泊)按50/50的重量比形成的混合物提供了密度為1.43g/cc的懸浮載體，因而能混懸具有相同密度的藥物顆粒。納米顆粒在懸浮載體中的體積百分比為25％?？偟幕鞈抑苿┲泻?0％重量的藥物顆粒，固體的總體積為32％，固體的總重量為55％。如果氯化鋅顆粒為400nm，那么不考慮布朗運動(布朗運動只會減慢沉降速率)，它們會以0.7毫米/年的速率沉降。這一估計是基于Stokes方程(A)，該方程因受阻沉降(hindered steeling)而通過Richardson-Zaki關(guān)系進行了修正。藥物顆粒和懸浮載體之間的密度差為0.05g/cc，藥物粒度為5μm，則藥物顆粒會以約2毫米/年的速率沉降。懸浮載體粘度為約70泊，最終混懸劑型的粘度為約110泊，該結(jié)果是基于以下的方程(3)，該方程是混懸液粘度ηsusp的關(guān)系式，ηsusp是固體裝量的函數(shù)，方程(3)如下
ηsusp=ηveh1+0.5φ(1-φ)4---(3)]]>
其中φ是固體粒子在混懸液中的體積分?jǐn)?shù)，ηveh是懸浮載體的粘度。相比而言，在沒有氯化鋅顆粒的情況下，藥物顆粒會以約80毫米/年的速率沉降。
實施例13對照液體組合物在低溫下的測試
用改良的離心測試方法對實施例3的藥物混懸液進行測試。在低于室溫的溫度4℃下離心。選擇較低的溫度，以便使實施例3的對照懸浮劑的粘度與室溫下實施例5至9的懸浮載體的粘度基本匹配。執(zhí)行離心測試方法中的分析部分。
這里引用的所有公布文件、專利和專利申請的全文以引用的方式并入本文。本說明書和所附權(quán)利要求中所用的″一″是指“一或多”，除非內(nèi)容中有清楚的說明。
通過對本說明書和權(quán)利要求書的回顧，本發(fā)明的其它方面是顯而易見的，通過本說明書可理解所有落入本發(fā)明精神的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種藥物混懸液，包含具有活性物質(zhì)密度ρA的藥學(xué)活性物質(zhì)和具有懸浮載體密度ρSV的懸浮載體；其中所述懸浮載體密度ρSV與所述活性物質(zhì)密度ρA基本相等；且其中所述懸浮載體包含具有密度ρSA的懸浮劑和具有固體密度ρP的密度調(diào)節(jié)固體。
2.權(quán)利要求1的藥物混懸液，所述混懸液是腸胃外可接受的。
3.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述懸浮載體基本上是非水性的。
4.權(quán)利要求3的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體在所述懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP根據(jù)以下式(2)確定Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
5.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA為約1.0g/cc至約2.5g/cc。
6.權(quán)利要求5的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA為約1.7g/cc至約2.5g/cc。
7.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA和所述懸浮載體密度ρSV的差異為大約0.1g/cc或更小。
8.權(quán)利要求7的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA和所述懸浮載體密度ρSV的差異為大約0.05g/cc或更小。
9.權(quán)利要求8的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA和所述懸浮載體密度ρSV的差異大約為0.01g/cc或更小。
10.權(quán)利要求1的藥物混懸液，所述混懸液能在室溫下保持基本均一至少一個月而無需振搖。
11.權(quán)利要求10的藥物混懸液，所述混懸液能在室溫下保持基本均一至少六個月而無需振搖。
12.權(quán)利要求11的藥物混懸液，所述混懸液能在室溫下保持基本均一至少一年而無需振搖。
13.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述固體密度ρP為至少約2.0。
14.權(quán)利要求13的藥物混懸液，其中所述固體密度ρP為至少約2.5。
15.權(quán)利要求4的藥物混懸液，其中所述懸浮劑密度ρSA大于或等于0.9g/cc。
16.權(quán)利要求15的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA為約1.0至約2.5g/cc。
17.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體包含亞微米顆粒。
18.權(quán)利要求17的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體的平均粒度小于約700nm。
19.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述懸浮劑為維生素E、植物油、脂質(zhì)或其組合。
20.權(quán)利要求1的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體包含滑石粉、金屬醋酸鹽、金屬抗壞血酸鹽、金屬碳酸鹽、金屬氯化物、金屬氧化物、金屬磷酸鹽、金屬硅酸鹽、金屬硬脂酸鹽、金屬硫酸鹽或其組合。
21.權(quán)利要求20的藥物混懸液，其中所述金屬為鈣、鎂、鉀、鈉或鋅。
22.權(quán)利要求21的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體包含磷酸鋅、硅酸鋅、磷酸鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、氯化鋅、硅酸鈉或其組合。
23.一種劑型，所述劑型包含在所述劑型有效期內(nèi)維持其物理和化學(xué)完整性，并基本不能被藥物混懸液滲透的第一壁；可被外部液體部分滲透的第二壁；由所述第一壁和第二壁限定的隔間；位于該隔間內(nèi)并包含具有活性物質(zhì)密度ρA的藥學(xué)活性物質(zhì)和具有懸浮載體密度ρSV的懸浮載體的藥物混懸液；所述懸浮載體的密度ρSV與活性物質(zhì)的密度ρA基本相等，且所述懸浮載體包含具有懸浮劑密度ρSA的懸浮劑和具有固體密度ρP的密度調(diào)節(jié)固體；與所述第一壁、第二壁和隔間相聯(lián)系的泵；和與所述隔間相聯(lián)系的壁內(nèi)的出口。
24.權(quán)利要求23的劑型，其中所述懸浮載體包含基本非水性的懸浮劑。
25.權(quán)利要求23的藥物混懸液，其中所述密度調(diào)節(jié)固體在所述懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP根據(jù)以下式(2)確定Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
26.一種方法，所述方法包括確定至少一種具有活性物質(zhì)密度ρA的藥學(xué)活性物質(zhì)；確定具有懸浮載體密度ρSV的懸浮載體；和確定該活性物質(zhì)密度ρA是否不同于該懸浮載體密度ρSV。
27.權(quán)利要求26的方法，所述方法進一步包括將至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)與所述懸浮載體混合，制成藥物混懸液。
28.權(quán)利要求26的方法，所述方法進一步包括確定至少一種具有懸浮劑密度ρSA的懸浮劑；確定至少一種具有固體密度ρP的密度調(diào)節(jié)固體；和將至少一種懸浮劑與至少一種密度調(diào)節(jié)固體混合，制成懸浮載體。
29.權(quán)利要求28的方法，所述方法進一步包括將至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)與所述懸浮載體混合，制成藥物混懸液。
30.權(quán)利要求26的方法，所述方法進一步包括計算活性物質(zhì)密度ρA與懸浮載體密度ρSV之間的差。
31.權(quán)利要求30的方法，所述方法進一步包括將附加量的至少一種懸浮劑或密度調(diào)節(jié)固體混入所述懸浮載體。
32.權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種密度調(diào)節(jié)固體的亞微米顆粒與至少一種懸浮劑混合。
33.權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種懸浮劑和至少一種密度調(diào)節(jié)固體都是腸胃外可接受的。
34.權(quán)利要求28的方法，所述方法進一步包括根據(jù)以下式(2)確定所述密度調(diào)節(jié)固體在懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP，其中所述懸浮載體密度ρSV和活性物質(zhì)密度ρA基本相同Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
35.一種用權(quán)利要求27的方法制成的藥物混懸液。
36.一種方法，所述方法包括給予哺乳動物權(quán)利要求35的藥物混懸液。
37.權(quán)利要求35的藥物混懸液，其中所述活性物質(zhì)密度ρA為約1.0g/cc至約2.5g/cc。
38.權(quán)利要求35的藥物混懸液，其中所述至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的平均粒度為約10微米或更小。
39.權(quán)利要求35的藥物混懸液，所述混懸液包含約5％至25％重量的藥學(xué)活性物質(zhì)。
40.權(quán)利要求35的藥物混懸液，其中所述懸浮劑基本是非水性的。
41.用權(quán)利要求29的方法制成的藥物混懸液。
42.一種方法，所述方法包括給予哺乳動物權(quán)利要求41的藥物混懸液。
43.權(quán)利要求41的藥物混懸液，其中所述固體密度ρP至少約為2.0g/cc。
44.權(quán)利要求41的藥物混懸液，其中所述懸浮劑密度ρSA大于或等于0.9g/cc。
45.權(quán)利要求41的藥物混懸液，其中所述至少一種密度調(diào)節(jié)固體的平均粒度小于約700nm。
46.一種方法，所述方法包括確定具有已知密度ρSV的懸浮載體；混合至少一種具有活性物質(zhì)密度ρA的藥學(xué)活性物質(zhì)，制成藥物混懸液，所述活性物質(zhì)密度ρA基本等于已知密度ρSV。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述懸浮載體包含至少一種懸浮劑和至少一種密度調(diào)節(jié)固體。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述至少一種懸浮劑和至少一種密度調(diào)節(jié)固體都是腸胃外可接受的。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述至少一種密度調(diào)節(jié)固體的亞微米顆粒與至少一種懸浮劑混合。
50.用權(quán)利要求46的方法制成的藥物混懸液。
51.權(quán)利要求50的藥物混懸液，其中所述藥學(xué)活性物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
52.權(quán)利要求50的藥物混懸液，其中所述藥學(xué)活性物質(zhì)包含肽。
53.一種方法，所述方法包括確定至少一種具有懸浮劑密度ρSA的懸浮劑；確定至少一種具有固體密度ρP的密度調(diào)節(jié)固體；將該懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體混合，制成具有載體密度ρSV的懸浮載體；和確定密度調(diào)節(jié)固體在懸浮載體中的重量分?jǐn)?shù)XP，使載體密度ρSV為約1.0g/cc至約2.5g/cc。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述重量分?jǐn)?shù)根據(jù)式(2)計算Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述載體密度為約1.7g/cc至約2.5g/cc。
56.權(quán)利要求53的方法，所述方法進一步包括確定懸浮載體密度ρSV是否不同于藥學(xué)活性物質(zhì)的活性物質(zhì)密度ρA；和將所述藥學(xué)活性物質(zhì)與所述懸浮載體混合，制成藥物混懸液。
57.權(quán)利要求53的方法，所述方法進一步包括確定生物相容的懸浮劑。
58.用權(quán)利要求56的方法制成的藥物混懸液。
59.權(quán)利要求56的方法，其中所述至少一種懸浮劑和至少一種密度調(diào)節(jié)固體都是腸胃外可接受的。
60.權(quán)利要求56的方法，其中所述至少一種密度調(diào)節(jié)固體的亞微米顆粒與至少一種懸浮劑混合。
61.一種藥盒，該藥盒包含用權(quán)利要求56的方法制成的懸浮載體。
62.權(quán)利要求61的藥盒，該藥盒進一步包含用于將懸浮載體與藥學(xué)活性物質(zhì)混合的說明書。
63.一種藥盒，該藥盒包含懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體。
64.權(quán)利要求63的藥盒，該藥盒進一步包含用于制備懸浮劑和密度調(diào)節(jié)固體的混合物，以制成密度與活性物質(zhì)密度基本相等的懸浮載體的說明書。
65.制備權(quán)利要求61、62、63或64的藥盒的方法。
全文摘要
用密度匹配提供懸浮載體、藥物混懸液、劑型和藥盒，以及制備和使用所述載體、混懸液和劑型的方法。提供了包含藥學(xué)活性物質(zhì)和懸浮載體的藥物混懸液，所述藥學(xué)活性物質(zhì)具有活性物質(zhì)密度ρ
文檔編號A61K47/02GK101052377SQ200580036288
公開日2007年10月10日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月24日
發(fā)明者P·M·洛瓦倫蒂 申請人:阿爾扎公司