專利名稱：抑郁的輔助療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及藥理學、神經(jīng)病學和精神病學領域以及治療抑郁的方法。 更具體地說，本發(fā)明提供某些氨基甲酸酯化合物用于輔助治療重性抑郁和相關抑郁 性疾病的使用方法。
背景技術：
重性抑郁和抑郁性疾病是影響超過一千八百八十萬美國人的常見病(參見， "抑郁"(Depression)，國家心理健康研究院(National Institute of Mental Health),公 布號00-3561， (2000))。抑郁性疾病有多種不同類型，其中三種更常見的抑郁性疾 病包括重性抑郁、心境惡劣和雙相性精神障礙。重性抑郁表現(xiàn)為干擾人正常機能的 一系列癥狀，包括工作、學習或睡眠能力。在人一生中，抑郁(所致)的這種喪失能 力事件可能只發(fā)生一次，但更常見發(fā)生數(shù)次。心境惡劣是嚴重程度較輕的一類抑郁， 包括不使患者喪失能力但使其機能不佳或感覺不好的長期慢性癥狀。雙相性精神障 礙是相關的情緒疾病，其特征在于抑郁到狂躁的周期性情緒變化。治療抑郁性疾病的大量患者對目前使用的療法(即，電驚厥治療(ECT)、心理 治療和口服遞送的抗抑郁藥物，或所有這三種治療的各種組合)沒有反應。特別是， 許多患者對單一治療模式，例如單一抗抑郁藥物沒有反應。雖然市場上引入了特異 且明顯更安全的各種新型藥物(例如，Prozac⑧、Zoloft , Paxil ),此缺陷仍然存 在。約20-30%用抗抑郁藥物治療抑郁的患者對治療耐受并且對利用這些藥物之一 沒有反應。Janicak， P. G.和Martis， B.， (1998)，"用于治療耐受性的抑郁的策略" (Strategies for Treatment-Resistant Depression), Clinical Cornerstone, 1 :58-71;
Shelton， R, C.， (1999)，"頑固性抑郁的治療選擇"(Treatment Options for Refractory Depression), J Clin. Psychiatry, 60:57-63; Joffe， R.T.， (1997)，"頑固性抑郁 治療策略，具體參考甲狀腺軸"(Refractory Depression: Treatment Strategies, with Particular Reference to the Thyroid Axis)， J. Psychiatry Neurosci. ， 22: 327-331 。此外，無論所選擇藥物是什么種類，30%-50%的患者對它們最初的藥物沒有 反應。治療耐受人群由用多種藥物試驗未能成功治療的患者構成，所述試驗使用不 同種類的口服抗抑郁藥物、心理治療并可能采用ECT。
治療對單獨使用的幾類治療劑不起反應的患者的方法是ECT。不幸的是，ECT 本身也具有約30-40%的失敗率。Walter, G.， Rey， J. M.和Mitchell, P. B.， (1999)， "從業(yè)者綜述成人的電驚厥治療"(Practitioner Review: Electroconvulsive Therapy in Adolescents), J Child Psychiatr， 40:325-334。盡管其因在精神病醫(yī)藥中濫用而在 歷史上留有污名，ECT是應用穩(wěn)步增加的療法。現(xiàn)在，美國精神病協(xié)會(American Psychiatric Association)和國家精神健康研究院普遍接受ECT為重性抑郁的安全而 有效的療法。ECT相關的主要副作用通常是溫和的，包括頭痛、肌痛、惡心、記 憶力問題和意識錯亂。Walter, G., Rey， J. M.和Mitchell， P.B.， (1999)，"從業(yè) 者綜述成人的電驚厥治療"(Practitioner Review: Electroconvulsive Therapy in Adolescents), J Child Psychiatr, 40:325-334。
不幸的是，少部分的ECT治療患者經(jīng)歷明顯的認知能力損害(持續(xù)數(shù)周至數(shù)月 的治療前和/或后記憶力缺陷)、狂躁轉換(manicswitching)和心動過速，從而必須中 斷治療。此外，ECT通常需要麻醉， 一個典型的療程是8-12次治療(每次治療約需 15分鐘)，每周進行二或三次。ECT最令人沮喪的方面可能是超過半數(shù)成功治療的 ECT患者在不到一年的時間內復發(fā)為臨床抑郁。Sackeim， H. A.， Prudic， J.， Devanand, D. P.， Decina， P.和Malitz， S.，(990)，"藥物耐受和持續(xù)藥物治療 對于重性抑郁(患者)對電驚厥治療有反應后復發(fā)的影響"(The Impact of Medication Resistance and Continuation Pharmacotherapy on Relapse Following Response to ElectroconvulsiveTherapy in Major Depression), J Clin Psychopharmacol， 10: 96-104。一種更新的AD，萘法唑酮(Nefazodone)能抑制5-HT2和5-HT3受體。這些抗 抑郁機制提示5-HT2和5-HT3受體的激活不涉及選擇性血清素重攝取抑制劑 (SSRI)-誘導效力相關的同一生物化學途徑。SSRI的抗抑郁作用顯示涉及5-HTl受 體(1A、 1B和1D);失眠和性功能障礙歸因于5-HT2受體激活；胃腸道副作用歸因 于5-HT3受體激活。Thase， M. E.， Frazer， A.， Gorman, J. M.， Hirschfeld， R. M. 和Roose， S. P.， (2000)，"抑郁的藥物療法新策略"(Pharmacotherapy of Depression: New Strategies),美國精神病協(xié)會2000年會論壇(A Symposium of the American Psychiatric Association 2000 Annual Meeting)。目前使用的大多數(shù)抗抑郁藥設計為影響大腦的兩種主要神經(jīng)遞質系統(tǒng)(去甲腎 上腺素和血清素)的一種或兩種?？挂钟羲幰种七@些神經(jīng)遞質的一種或兩種的神經(jīng) 元重攝取(三環(huán)抗抑郁藥-去甲腎上腺素(NE)和5-HT， SSRI-只針對5-HT，選擇性 去甲腎上腺素重攝取抑制劑-只針對NE)或降解(單胺氧化酶抑制劑)。雖然這是導 致突觸神經(jīng)遞質濃度相應增加的抗抑郁藥共有的"第一步"藥理學作用，導致最終 治療結果的精確生物化學途徑尚未闡明。也不知道為何此藥理學第一步驟幾乎在服 藥后立即發(fā)生，而患者在隨后幾周并未感到其抑郁癥狀減輕。近來，對抗抑郁藥(AD)的生物化學機制所提出的理論關注腎上腺素受體和負 責NE合成的酶，酪氨酸羥化酶。Leonard, B.E.， (1997)，"抑郁的基礎模型中的 去甲腎上月泉素"(Noradrenaline in Basic Models of Depression) ， Eur Neuropsychopharmacol, 7: 511-516。許多AD導致大腦中功能和/或腎上腺素受體 密度降低以及酪氨酸羥化酶水平降低。Thase， M.E.， Frazer， A.， Gorman, J.M.， Hirschfeld， R. M.和Roose， S. P. ， (2000)，"抑郁的藥物療法新策略" (Pharmacotherapy of Depression: New Strategies),美國精神病協(xié)會2000年會論壇。因此，常規(guī)AD受限于神經(jīng)末稍囊泡中可用的內源性NE庫。本領域技術人員 知道在藥理學上，間接發(fā)揮其效力的藥物(即，其效力依賴于導致基本內源性分子 的釋放或抑制其降解)通常受限于它們能產(chǎn)生的最大效力。此效力限制是有限的內 源性激動劑庫直接結果。也可以想像，選擇的患者群對口服重攝取抑制劑缺乏足夠 的臨床反應是突觸前神經(jīng)元末稍內NE庫耗盡或不能使用的結果。可以合理地假定 只有提供完整的內源性突觸前NE才能期待發(fā)生重攝取抑制的最初藥理學效果。由 于此供應必須受限制，在大多數(shù)病例中使用不作用于同一神經(jīng)遞質系統(tǒng)上的兩種或 多種藥物或治療(方法)預期可以具有至少加和而且很可能是協(xié)同的效力。由于一種 神經(jīng)遞質因依賴于多種途徑和神經(jīng)遞質致使其可用度有限，估計不會有這種積極的 治療效果。 '
因此，需要發(fā)現(xiàn)具有獨立的抗抑郁作用但具有非典型作用機制的化合物。這 些化合物可與能作用于血清素和去甲腎上腺素受體或神經(jīng)傳遞并提高效力的常規(guī) 抗抑郁藥聯(lián)用。發(fā)明內容本發(fā)明涉及治療對象的抑郁癥的方法，其步驟包括伴隨給予(concomitant administration)需要這種治療的對象治療有效量的常規(guī)抗抑郁藥和治療有效量的式 I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯<formula>formula see original document page 8</formula>(D其中Rx選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級烷基、選自F、 Cl、 Br和I的鹵素、含 有1-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代垸氧 基(thioalkoxy);x是l-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同； R,和R2彼此可以相同或不同，可獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)垸基；R!和R2可以相連從而形成被選自 氫、烷基和芳基的成員取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有l(wèi)-2個氮原子 和0-l個氧原子，其中所述氮原子彼此或與氧原子不直接相連。本發(fā)明的實施方案包括治療對象的抑郁癥的方法，其步驟包括伴隨給予需要 這種治療的對象治療有效量的常規(guī)抗抑郁藥和治療有效量的式I所示對映體(基本 上不含其它對映體)或對映體混合物(其中式I所示一種對映體占優(yōu)勢)，或其藥學上 可接受的鹽或酯<formula>formula see original document page 8</formula>0)其中 Rx選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級垸基、選自F、 Cl、 Br和I的卣素、含 有l(wèi)-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代烷氧 基；x是l-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同； Ri和R2彼此可以相同或不同，可獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R,和R2可以相連從而形成被選自 氫、烷基和芳基的成員取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有l(wèi)-2個氮原子 和0-1個氧原子，其中所述氮原子彼此或與氧原子不直接相連。其中Rx、 Rl和 R2最好均選自氫。其中式I所示化合物的一種對映體占優(yōu)勢的程度最好是約90% 或更高。其中更優(yōu)選式I所示的化合物的一種對映體占優(yōu)勢的程度是約98%或更高。 本發(fā)明的實施方案包括利用選自式I所示的化合物的對映體或其藥學上可接 受的鹽或酯來制備用于加入治療抑郁癥的常規(guī)抗抑郁藥中的藥物.-Rx選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級垸基、選自F、 Cl、 Br和I的鹵素、含 有l(wèi)-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代烷氧 基；x是1-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同； R,和R2彼此可以相同或不同，可獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基垸基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R,和R2可以相連從而形成被選自 氫、烷基和芳基的成員取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有l(wèi)-2個氮原子 和0-1個氧原子，其中所述氮原子彼此或與氧原子不直接相連。本發(fā)明實施方案包括利用基本上不含其它對映體的式I所示對映體(該對映體 是式Ib所示對映體)或對映體混合物(其中式Ib所示對映體占優(yōu)勢)
式Ib其中式Ib所示對映體占優(yōu)勢的程度是約90%或更高。更優(yōu)選式Ib所示對映體 占優(yōu)勢的程度是約98%或更高。本發(fā)明實施方案包括的方法中常規(guī)抗抑郁藥選自選擇性血清素重攝取抑制 劑(SSRI);選擇性血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI);己有的(older)三 環(huán)抗抑郁藥(TCA);單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)；單胺氧化酶的可逆抑制劑 (RIMA);叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán)抗抑郁藥。本發(fā)明實施方案包括的方法中所述常規(guī)抗抑郁藥選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟戊肟胺、帕羅西汀、舍曲林、5-MCA-NAT、 碳酸鋰(LiC03)、異唑肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司立吉林、嗎氯貝胺、K阿片樣 物質受體拮抗劑、選擇性神經(jīng)激肽拮抗劑、促腎上腺皮質素釋放因子(CRF)拮抗 劑、速激肽拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑、阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪 嗪、文拉法辛、曲米帕明、阿莫沙平、去郁敏、麥普替林、去甲替林和普魯替林及 其藥學上可接受的鹽，其中治療有效量的對映體是約0.01 mg/kg/劑量-約300 mg/kg/齊'J量。
具體實施方式
本發(fā)明部分根據(jù)發(fā)現(xiàn)式I所示苯基垸基氨基氨基甲酸酯具有新型和獨特的藥 理學特性。這些化合物在動物模型和人類研究中顯示具有抗抑郁作用，并具有活化 或激勵效果。雖然精確的作用機制尚未完全知道，但已知這些化合物作為抗抑郁藥 不按照與大多數(shù)其它己知抗抑郁藥相同的機制起作用。出于這兩個原因，式I所示 化合物特別適合用作抑郁的輔助治療。因此，這些化合物可安全地與這些已有藥物 聯(lián)用從而增強效力并降低副作用，因為所用各藥物的劑量減少了。因此，在本發(fā)明方法中，可將這些化合物加入到一種或多種其它常規(guī)抗抑郁 藥的方案中或與之聯(lián)用從而得到療效增加(在一些實施方案中)和毒性降低(在一些 實施方案中)的組合，因為所用各組分的劑量低于單用各治療性藥物所需的劑量。 因此，在本發(fā)明的一些實施方案中，對象或患者對常規(guī)抗抑郁藥早已穩(wěn)定(stabilize)，但可能只顯示部分反應。在此實施方案中，將式I所示化合物以1.0mg-100.00mg/ 天的增量加入現(xiàn)有方案直至達到更完全的反應或發(fā)生不可接受的副作用。本領域技 術人員可通過檢測抑郁性癥狀，例如Ham-D等的臨床詢問或問巻調査來評估反應。在其它實施方案中，常規(guī)抗抑郁藥與式I所示化合物同時給予；即伴隨給藥。 在此實施方案中，常規(guī)抗抑郁藥開始給藥(的劑量)可以低于單一化合物治療所推薦 的起始劑量，例如SSRI的起始劑量為5.0mg/天-20.0mg/天，或者三環(huán)類抗抑郁 藥，如丙咪嗪的起始劑量為25mg/天-SOmg/天。本領域技術人員從生產(chǎn)商的推薦 和患者經(jīng)歷的副作用不難測定常規(guī)抗抑郁藥的合適劑量。在兩種抗抑郁藥同時給予的實施方案中，可通過副作用和反應確定式I所示化 合物的劑量。式I所示化合物的劑量一般開始于25-50 mg/天，每周以約25-50 mg/ 天增量增加直至達到副作用干預(side effect intervene)或足夠的反應。式I所示化合 物(本文稱為"測試化合物")之一是單鹽酸(R)-(f3-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯其中& = 111=112=氫。此化合物在許多動物模型和人中檢驗，證實了其抗 抑郁作用，這些模型包括小鼠的利血平逆轉(Reversal)、小鼠的四苯喹嗪逆轉、小 鼠的隔離誘導的攻擊性的逆轉、小鼠的尾部懸掛(Tail Suspension)以及大鼠和小鼠 的強迫游泳測試(FST)。在小鼠和大鼠模型中，這些化合物在自發(fā)運動活性 (Spontaneous Locomotor Activity)中顯示剌激性或激勵性作用。在人中，測試化合物在大量安慰劑對照研究中顯示明顯的抗抑郁作用，該項 研究比較了測試化合物與常規(guī)SSRI抗抑郁藥(帕羅西汀)。參見表1。組基本效力結果(ITT):每周的總MADRS變化(抑郁排名范圍)
基本效力結果-MADRS(ITT、 LOCF)偏離基線的變化安慰劑測試化合物 200 mg測試化合物 400 mg帕羅西汀 20 mg(N-117)(N-115)(N-120)(N-120)平均值(標準偏差)-10.3(10.19)-12.1(11.12)-12.4(11.12)-14.1(10.71)P-值 (經(jīng)調整)0.1180.112P-值O細表1顯示，與安慰劑相比，用測試化合物治療導致抑郁排名評分(MADRS)降 低較大，但降低程度不如活性對照，帕羅西汀。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明涉及抑郁的輔助治療方法。本文所用的術 語"抑郁的輔助治療"表示將本發(fā)明化合物加入一種或多種常規(guī)抗抑郁藥或與之聯(lián) 用來提高常規(guī)抗抑郁藥的效力和/或降低常規(guī)抗抑郁藥的劑量，從而在治療抑郁或 預防抑郁復發(fā)時能降低常規(guī)抗抑郁藥的副作用同時提高其效力。所述方法包括聯(lián)合 給予需要的對象治療有效量的常規(guī)抗抑郁藥和治療有效量的選自下式I所示苯基 烷基氨基氨基甲酸酯的化合物或其對映體、非對映體、外消旋物或混合物，或其藥 學上可接受的鹽或酯o^ 式I腫Rx選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級烷基、選自F、 Cl、 Br和I的鹵素、含 有l(wèi)-3個碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代烷氧 基；x是l-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同；A和R2彼此可以相同或不同，可獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基垸基、含有3-7個碳原子的環(huán)垸基；R,和R2可以相連從而形成被選自 氫、垸基和芳基的成員取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有0-2個氮原子 和0-l個氧原子，其中所述氮原子彼此或與氧原子不直接相連，及其藥學上可接受 的鹽和酯。 本發(fā)明的方法也包括式I所示化合物的應用，其中Rx、 Rl和R2最好選自氫， 即下式Ia:本發(fā)明方法也包括選自式I所示化合物中的D對映體或對映體混合物的應用， 其中選自式Ia所示化合物的D對映體占優(yōu)勢，其中Rx、 R1和R2最好選自氫，即 0-氨基甲?；?(D)-苯基丙氨醇(phenylalanino)。下式Ib對于其中選自式I所示化合物中的一種對映體占優(yōu)勢的對映體混合物，選自式 I所示化合物中的一種對映體占優(yōu)勢的程度最好是約90%或更高。更優(yōu)選選自式I 所示化合物中的對映體占優(yōu)勢的程度是約98%或更高?？赏ㄟ^本領域技術人員已知的方法合成式I所示化合物。合成式(I)所示化合物 的一些反應方案描述于美國專利號5705640、美國專利號5756817、美國專利號 5955499和美國專利號6140532。所有這些專利全文納入本文作為參考?？赏ㄟ^在合適的溶劑中用酸(HX)處理所述化合物或通過本領域技術人員熟知 的方法制備式(I)所示化合物的鹽和酯。以上反應方案的細節(jié)以及制備具體化合物的代表性實例描述于美國專利號 5705640、美國專利號5756817、美國專利號5955499、美國專利號6140532，所有 專利全文納入本文作為參考。從式I可看出，本發(fā)明化合物具有至少一個，可能多個不對稱碳原子。本發(fā)明 的范圍應包括這些化合物的立體化學純的異構形式及其外消旋物?？赏ㄟ^應用本領 域已知的原理獲得立體化學純的異構形式?？赏ㄟ^物理分離方法，例如分步結晶和 層析技術分離非對映體，可通過利用光學活性酸或堿的非對映體鹽選擇性結晶或通 過手性層析可使對映體彼此分離。也可從合適的立體化學純的起始物質合成或采用 立體選擇性反應制備純的立體異構體。在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，需要和/或希望保護任何有關分子上的敏式Ia。式Ib。
感或反應性基團。釆用常規(guī)保護基團可實現(xiàn)此目的，例如《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Chemistry), J.F.W. McOmie編，Plenum Press, 1973; T.W. Greene和P. G. M. Wuts，《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版，John Wiley & Sons， 1999中所述的保護基團?？刹捎?本領域已知的方法在隨后的適宜階段除去保護基團。本文所用的術語"常規(guī)抗抑郁藥"應表示已知在哺乳動物中具有抗抑郁作用，能與本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物聯(lián)用的任何化合物。因此，該術語包括但不限于選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)、選擇性血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑 (SNRI)、已有三環(huán)類抗抑郁藥、丁氨苯丙酮和MAO抑制劑。選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)和選擇性血清素和去甲腎上腺素重攝取抑 制劑(SNRI)包括但不限于氟西汀，N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺以其鹽酸鹽形式并作為其 兩種對映體的外消旋物投入市場。美國專利號4,314,081是該化合物的早期參考文 獻。Robertson等，J. Med. Chem， 31， 1412， (1988)教導了氟西汀的R和S對映體 的分離，發(fā)現(xiàn)作為血清素攝取抑制劑它們的活性彼此相似。在此文獻中，利用詞語 "氟西汀"表示任何酸加成鹽或游離堿，包括R和S對映體的外消旋混合物或二 者之一；度洛西汀，N-甲基-3-(l-萘氧基(naphthalenyloxy))-3-(2-噻吩基)丙胺 (pr叩anamine)通常以鹽酸鹽和(+)對映體的形式給予。美國專利號4,956,388首次描 述了該化合物，該專利顯示了其高效力。本文利用詞語"度洛西汀"指該分子的任 何酸加成鹽或游離堿；文拉法辛是文獻中已知的，美國專利號4,761,501描述了其合成方法及其作為 血清素和去甲腎上腺素攝取抑制劑的活性。該專利將文拉法辛鑒定為化合物A;美國專利號4,478,836描述了米那普侖，(N,N-二乙基-2-氨基甲基-l-苯基環(huán)丙 烷羧酰胺)，該專利在實施例4中制備了米那普侖。該專利描述了作為抗抑郁藥的 化合物。Moret等，Neuropharmacology, 24， 1211-19， (1985)描述了其作為血清素 和去甲腎上腺素重攝取的藥理學活性；美國專利號4,136,193公開了作為血清素重攝取抑制劑的西酞普蘭，l-[3-(二甲 基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-異苯并呋喃腈。Christensen等，Eur. J Pharmacol., 41， 153， (1977)公開了其藥理學(特性)，其對抑郁的臨床效力的報道 見Dufour等，Int. Clin. Psychopharmacol.， 2， 225， (1987)和Ti醒erman等，同上， 239;美國專利號4,085,225描述了氟戊肟胺，5-甲氧基-l-[4-(三氟甲基)苯基]-l-戊酮 0-(2-氨基乙基)躬。Claassen等，Brit. J. Pharmacol.， 60， 505， (1977); De Wilde 等，J. Affective Disord.， 4， 249， (1982); Benfield等，Drugs, 32， 313， (1986) 出版了有關該化合物的科學論文；美國專利號3，912,743和4,007,196描述了帕羅西汀，反式-(-)-3-[(l,3-苯并間二 氧雜環(huán)戊烯基-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯萄哌啶。該藥物活性的報道見Lassen， Eur. J. Pharmacol., 47, 351， (1978); Hassan等，Brit J. Clin. Pharmacol.， 19， 705， (1985); Laursen等，Acta Psychiat. Scand.， 71 ， 249， (1985); Battegay等，Neuropsychobiology， 13， 31' (1985);和舍曲林，鹽酸(lS-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-甲基-l-萘胺是作為抗 抑郁藥投入市場的血清素重攝取抑制劑。其揭示于美國專利號4,536,518。本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物也可與其它類型抗抑郁藥聯(lián)用，包括但不限于 其它治療有效藥物，例如5-MCA-NAT (如，美國專利號6,562,858);碳酸鋰(LiC03); 單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)，合適的單胺氧化酶抑制劑包括異唑肼、苯乙 肼、反苯環(huán)丙胺和司立吉林及其藥學上可接受的鹽；單胺氧化酶(RIMA)的可逆抑 制劑，合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥學上可接受的鹽；抗癲 癇藥(AED)，包括但不限于K阿片樣物質受體拮抗劑(如，美國專利號6,528,518); 選擇性神經(jīng)激肽拮抗劑(如，美國專利號6，436，928);促腎上腺皮質素釋放因子(CRF) 拮抗劑，合適的CRF拮抗劑包括國際專利公布號WO 94/13643、 WO 94/13644、 WO 94/13661、 WO 94/13676和WO 94/13677所述的化合物；速激肽拮抗劑(如， 美國專利號6,518,273); oc-腎上腺素受體拮抗劑。此外，本發(fā)明化合物可與已有的抑郁藥(主要是去甲腎上腺素重攝取抑制劑抗) 聯(lián)用。合適的去甲腎上腺素重攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。叔胺三環(huán) 類的合適例子包括阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪和曲米帕明及其藥學上 可接受的鹽。仲胺三環(huán)類的合適例子包括阿莫沙平、去郁敏、麥普替林、去甲替林和普
魯替林及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明所用的合適血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑包括文拉法辛及其 藥學上可接受的鹽。本文所述化合物及其類似物與其它藥物聯(lián)用可降低治療所用藥物的用量從而 減輕觀察到的一些主要副作用。此外，該組合作用可縮短給藥和觀察到任何治療性 指示之間的時期。以上提及的與本發(fā)明所用化合物有關的所有美國專利納入本文作為參考。 定義為方便起見，說明書、實施例和附加的權利要求所用的某些術語總結如下。 應知道本發(fā)明不限于具體的方法、方案、動物種類或類屬以及所描述的試劑，因為這些可以不同。也應知道本文所用術語只是為描述具體實施方案，而不是要限制只由附加的權利要求限制的本發(fā)明范圍。本文所用的術語"精神障礙(mental disorder)"和"精神病(mental illness)"指 美國精神病協(xié)會的診斷和統(tǒng)計學手冊(DSM IV)所提供的那些疾病。這些精神障礙 包括但不限于情感障礙、重性抑郁和相關的抑郁性疾病。情感障礙的例子包括但 不限于情緒障礙(mood disorder)、狂躁精神障礙、嚴重的抑郁性障礙和雙相情感 障礙。情緒障礙包括但不限于抑郁癥，包括具有或不具有精神病特征的重性抑郁、 心境惡劣障礙、雙相性精神障礙(I和II)和循環(huán)情感性精神障礙。本文所用的術語"對象"指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選曾經(jīng)是治療、觀察 或實驗客體的人。本文所用的術語"治療有效量"表示能在硏究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床 醫(yī)師所研究的組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物學或醫(yī)學反應的活性化合物或藥物用 量，所述生物學或醫(yī)學反應包括緩解所治療疾病或病癥的一種或多種體征或癥狀。術語"預防有效量"表示能防止或降低研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī) 師所研究的組織、系統(tǒng)、動物或人發(fā)生想要預防的生物學或醫(yī)學事件風險的藥物用術語"藥學上可接受的鹽或酯"應表示本發(fā)明所用化合物的無毒鹽或酯，它們通常用游離酸與合適的有機或無機堿反應來制備。這種鹽的例子包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸乙、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化
物、鈣(鹽)、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(davulanate)、 檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺 酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間 苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽 (hydroxynapthoate)、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、甲基 硫酸鹽(methylsulfate)、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸酸 鹽、鉀(鹽)、水楊酸鹽、鈉(鹽)、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、 酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、戊酸鹽。本文所用的術語"需要治療的患者"指目前具有或可能患上任何上述癥狀或 疾病(包括可用抗抑郁藥物治療的任何情感障礙)或任何其它精神障礙的任何對象 或患者，其中患者目前的臨床狀況或預后可從單獨給予一種或多種式(I)所示化合物 或聯(lián)用另 一種治療性干預(包括但不限于另 一種藥物)而獲益。術語"藥效團"是本領域已知的，本文用其指能施加所選的生物化學作用， 例如抑制酶、與受體結合、螯合離子等的分子部分。所選的藥效團可具有多種生物 化學作用，例如可以是某種酶的抑制劑同時是第二種酶的激動劑。治療性藥物可包 含具有相同或不同生物化學活性的一個或多個藥效團。本文所用的術語"治療的"或"治療"指在損傷、病理學(性狀)或病癥的預防 或緩解中任何成功的標記，包括任何主觀和客觀參數(shù)，例如緩和；緩解；癥狀的減 少或使得患者對損傷、病理學(性狀)或病癥更耐受；減緩退化或衰退或疾病惡化的 速率；使(對象)在惡化終點時不虛弱；或改善對象的身心健康。癥狀的治療或緩解 可以主觀或客觀參數(shù)為基礎；包括體檢、神經(jīng)學檢査和/或精神病學評估的結果。 因此，術語"治療的"或"治療"包括給予本發(fā)明的化合物或制劑以提供抗抑郁作 用。在一些情況中，本發(fā)明化合物可與其它抗抑郁化合物聯(lián)用來治療從而預防、抑 制或阻止情緒障礙的進展。本文所用的術語"治療作用"指抗抑郁作用的有效供給。本文所用術語"治療有效量"指一種或多種本發(fā)明化合物能在需要這種神經(jīng) 保護治療的對象或患者中產(chǎn)生上述治療作用的足夠用量。
本文所用的術語"對象"或"患者"可互換使用，本文用其表示任何哺乳動 物(包括但不限于人類)，包括給予本發(fā)明組合物的人患者或對象。術語"哺乳動物" 包括人患者和非人靈長類以及實驗動物，例如家兔、大鼠和小鼠及其它動物。本領域已知測定本發(fā)明藥物組合物的治療和預防有效劑量的方法。例如，對于用作治療抑郁的輔助物質，普通成人可按照每日1-2次的方案以約0.1 mg - 400 mg的每日劑量使用這些化合物。然而，有效劑量可因所用的具體化合物、給藥方 式、制劑的強度、給藥方式和疾病狀況的進展情況而不同。此外，與所治療具體患 者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間使得需要調節(jié)劑量?？赏ㄟ^任何常規(guī)給藥途徑給予化合物，包括但不限于靜脈內、口服、皮下、 肌肉內、皮內和胃腸外。式(I)所示化合物可取決于給藥途徑而構成任何形式。例如， 適合于口服給藥的形式包括固體形式，例如丸劑、軟膠囊(gelcap)、片劑、小膠囊、 膠囊(各包括立即釋放、定時釋放和緩釋制劑)、粒劑和粉末。適合于口服給藥的形 式還包括液體形式，例如溶液、糖漿、酏劑、乳液和混懸液。此外，可用于胃腸外 給藥的形式包括無菌溶液、乳液和混懸液。為制備本發(fā)明藥物組合物，可將作為活性成分的一種或多種式(I)所示化合物 或其鹽按照常規(guī)藥學混合技術的與藥物載體緊密混合。載體是必需的，應是惰性藥 物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染 料和包衣?？衫萌魏纬Ｒ?guī)藥物載體制備口服劑型的組合物。例如，對于液體口服 制劑，合適的載體和添加劑包括水、甘油、油、酒精、調味劑、防腐劑、著色劑等； 對于固體口服劑型，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。對于胃腸外應用，載體通常包括無菌水，雖然也可包含其它成 分，例如為有助于溶解性或為保存的目的。也可制備可注射混懸液，在此情況中可 利用合適的液體載體、懸浮劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊代表了大多數(shù)有利的口服劑型，在此情況中明顯 要利用固體藥物載體。如果需要，可采用標準技術對片劑糖包衣或腸溶包衣。可制 備栓劑，在此情況中利用可可脂作為載體?？砂缕瑒┖屯鑴┗蚺渲瞥赡芴峁┠苜x 予持久作用益處的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內部劑量和外部劑量組分，后者 處于包封前者的形式。可由腸溶層(entericlayer)隔開兩種組分，該腸溶層用于抵御 在胃部崩解，使得內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用于這種腸
溶層或包衣，例如包括許多多聚酸的材料，所述材料例如是紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖 維素。活性藥物也可以脂質體遞送系統(tǒng)的形式給予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。可從各種磷脂，例如膽固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰膽堿制 備脂質體。也可利用偶聯(lián)有化合物分子的單克隆抗體作為單個載體來遞送活性藥物?；?性藥物也可與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這種聚合物包括聚乙烯 吡咯垸酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬酰胺 (aspartamide)-苯酚或用棕櫚酰基殘基取代的聚環(huán)氧乙垸-聚賴氨酸。此外，活性藥 物可與用于實現(xiàn)藥物控釋的一類生物可降解聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚s己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。這些組合物優(yōu)選是用于口服、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于通過 吸入或吹入給藥的單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉末、粒劑、無菌胃腸外溶 液或混懸液、計量的氣溶膠或液體噴劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑?；蛘?，所述組合物可為適合于每周一次或每月一次給藥的形式；例如活性化 合物的不可溶鹽(如癸酸鹽)適合于提供用于肌肉內注射的長效制劑。本發(fā)明藥物組合物的每劑量單位，例如片劑、膠囊、粉末、注射劑、 一茶匙、 栓劑等，所含有的活性成分量是遞送上述有效劑量所需的。例如，本文藥物組合物 的每單位劑量可含有約25-約400 mg的活性成分。優(yōu)選該范圍是約50-200 mg的活 性成分。在本發(fā)明的一些實施方案中，適用于實施本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可單獨 給予或與至少一種或多種其它化合物或治療性藥物，例如其它抗抑郁藥物伴隨給 予。在這些實施方案中，本發(fā)明提供治療或預防患者的抑郁癥的方法。所述方法包 括組合給予需要治療的對象有效量的一種本文所述的氨基甲酸酯化合物與能提供 抗抑郁作用或增強本發(fā)明化合物的抗抑郁作用的一種或多種其它化合物或治療性 藥物。術語某化合物、治療性藥物或已知藥物與本發(fā)明化合物的"伴隨給予"或"組 合給予"表示在已知藥物和本發(fā)明化合物均具有治療性作用之時給予常規(guī)抗抑郁藥 和除此之外的一種或多種本發(fā)明化合物。在一些情況中，此治療作用可以是協(xié)同的。 這種伴隨給予可包括在給予本發(fā)明化合物的同時(即，在同一時間)、之前或之后給 予常規(guī)抗抑郁藥。本領域普通技術人員不難確定具體藥物和本發(fā)明化合物的合適的 給藥時間、順序和劑量。此外，在一些實施方案中，可本發(fā)明化合物或它們的鹽或酯可單獨使用或彼 此組合使用或與上述一種或多種其它治療性藥物組合使用，來制備向需要的患者或 對象提供輔助抗抑郁作用的藥物。本文所用的術語"CVCV烷基"指具有1-4個碳原子的取代或未取代的脂族烴。 具體地說，"烷基"的定義包括任選取代的那些脂族烴。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施 方案中，所述CrQ垸基是未取代的或用苯基取代。本文所用的術語"苯基"(無論單獨使用或作為另一基團的一部分)定義為具有 6個碳原子的取代或未取代的芳族烴環(huán)狀基團。具體地說，"苯基"的定義包括任 選取代的那些苯基。例如，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述"苯基"是未取 代的或用鹵素、Q-C4垸基、d-C4垸氧基、氨基、硝基或氰基取代。應知道本領域普通技術人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式以提 供化學穩(wěn)定且不難通過本領域已知的技術及本文所述方法合成的化合物。代表性2-苯基-l,2-乙二醇單氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯包括，例如以下化合物本發(fā)明包括利用式1所示的分離的對映體。在一優(yōu)選的實施方案中，可利用 含有式1所示的分離的S-對映體的藥物組合物在對象中提供輔助抗抑郁效力。在 另一優(yōu)選的實施方案中，可利用含有式1所示的分離的R-對映體的藥物組合物在 對象中提供輔助抗抑郁效力。本發(fā)明也包括利用式1所示的對映體的混合物。在本發(fā)明的一方面， 一種對 映體占優(yōu)勢。在混合物中占優(yōu)勢的某對映體在該混合物中的含量超過該混合物中存 在的任何其它對映體，例如含量超過50%。在一方面，某種對映體占優(yōu)勢的程度 是90%或者是91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%或98%或更高。在一優(yōu) 選的實施方案中，在含有式1所示化合物的組合物中占優(yōu)勢的對映體是式1所示的 S-對映體。本發(fā)明提供利用式1所示化合物的對映體或對映體混合物的方法。式1所示 氨基甲酸酯對映體在芐型位置含有不對稱的手性碳，它是毗鄰苯環(huán)的第二脂族碳。 所分離的對映體基本上不含相應的對映體。因此，分離的對映體指經(jīng)分離技 術分離或制備為不含相應對映體的化合物。本文所用的術語"基本上不含"表示該 化合物由明顯較大比例的一種對映體構成。在優(yōu)選的實施方案中，以重量計，化合 物包含至少約90%的優(yōu)選對映體。在本發(fā)明的另一實施方案中，以重量計，化合物包含至少約99%的優(yōu)選對映體?？赏ㄟ^本領域技術人員已知的任何方法從外消 旋混合物中分離優(yōu)選的對映體，所述方法包括高效液相色譜(HPLC)，形成并結晶 手性鹽，或可通過本文所述方法制備優(yōu)選的對映體。 作為藥物的氨基甲酸酯化合物本發(fā)明提供作為藥物的式1所示的外消旋混合物、對映體混合物和分離的對 映體。將氨基甲酸酯化合物配制為藥物從而在對象中提供輔助抗抑郁作用。本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物一般可作為藥物組合物通過本領域已知的給予治 療性藥物的任何方法給予，所述方法包括口服、含服、局部、全身性(例如，透皮、 鼻內或采用栓劑)或胃腸外(例如，肌肉內、皮下或靜脈內注射)給予。將這些化合 物直接給予至神經(jīng)系統(tǒng)可包括，例如通過用或不用泵裝置的顱內或脊柱內針或導管 遞送的腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或脊柱周圍(peri-spinal)給藥 途徑。組合物可采取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、溶液、混懸液、 乳液、糖漿、酏劑、氣溶膠形式或任何其它合適的組合物的形式；這些組合物可含 有與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合的至少一種本發(fā)明化合物。本領域普通技 術人員熟知合適的賦形劑，這些賦形劑和配制組合物的方法可見標準參考文獻，例 如Alfonso AR:《雷明頓藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第17版， Mack Publishing Company, Easton PA， 1985，其內容出于所有目的全文納入本文 作為參考。合適的液體載體，特別是用于可注射溶液的液體載體包括水、鹽水溶液、 葡萄糖水溶液和甘油?？梢运曰鞈乙禾峁┌被姿狨セ衔?。本發(fā)明的水性混懸液可含有與適合 于制備水性混懸液的賦形劑混合的氨基甲酸酯化合物。所述賦形劑包括，例如懸浮 劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，如天然產(chǎn)生的磷脂(如卵磷脂)、環(huán)
氧乙烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷和長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(如，十七垸乙烯氧鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、環(huán)氧乙烷和衍 生自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán) 氧乙垸和衍生自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(如，聚氧乙烯去水山梨糖醇 單油酸酯)。水性混懸液也可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲 酸正丙酯)、 一種或多種著色劑、 一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗 糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精。可調節(jié)制劑的重量克分子滲透壓濃度(osmolarity)?？蓪被姿狨セ衔飸腋∮谥参镉?，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油， 或礦物油，例如液體石蠟；或這些油的混合物中來配制本發(fā)明所用的油混懸液。這 些油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳绺视?、 山梨糖醇或蔗糖以提供可口的口服制劑?？杉尤肟寡趸瘎?，例如抗壞血酸來保藏這 些制劑?？勺⑸涞挠洼d體的實例可見Minto， J.Pharmacol. Exp.Ther.， 281:93-102， 1997。本發(fā)明的藥物制劑也可采取水包油乳液的形式。油相可以是上述植物油或礦 物油或這些油的混合物。合適的乳化劑包括天然產(chǎn)生的樹膠，例如阿拉伯膠和黃蓍膠；天然產(chǎn)生的磷 脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單 油酸酯；和這些偏酯與環(huán)氧乙垸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。 如糖漿和酏劑制劑中一樣，乳液也可含有甜味劑和調味劑。這種制劑也可含有緩和 劑、防腐劑或著色劑?？蓪⑺x擇的化合物(單獨或與其它合適的組分混合)制成氣溶膠制劑(即，它 們可"噴霧化")，從而可經(jīng)吸入給予?？蓪馊苣z制劑置于加壓的可接受推進劑 中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。適合于通過胃腸外，例如關節(jié)內(在關節(jié)中)、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內 和皮下途徑給藥的本發(fā)明制劑可包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與 所需受者血液等滲的溶質的水性和非水性等滲注射液，和含有懸浮劑、增溶劑、增 稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水性和非水性無菌混懸液。可使用的可接受的載體和溶劑 是水和林格溶液(一種等滲的氯化鈉)。此外，無菌不揮發(fā)的油通?？捎米魅軇┗驊?浮介質。為此目的，可使用任何溫和不揮發(fā)的油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。
此外，脂肪酸，例如油酸等可用于可注射制劑中。這些溶液無菌，通常沒有不良物 質。當這些化合物溶解性足夠時，可將它們直接溶解于普通鹽水中，可使用或不 使用合適的有機溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇?？稍诘矸刍螋燃谆w維素鈉水溶液或合適的油，例如花生油中制備細分級(fmely divided)化合物的分散體。可采用常 規(guī)的熟知滅菌技術使這些制劑滅菌。這些制劑可視需要含有藥學上可接受的輔助物 質以接近生理條件，所述輔助物質例如是pH調節(jié)和緩沖劑、毒性調節(jié)劑，如乙酸 鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這些制劑中氨基甲酸酯化合物的濃度可極為不同，主要按照所選擇的具體給 藥方式和患者的需要，根據(jù)液體體積、粘度、體重等來選擇。對應靜脈內給藥，制 劑可以是無菌的可注射制劑，例如無菌的可注射水性或油性混懸液?？筛鶕?jù)已知技 術利用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑制備此混懸液。無菌的可注射制劑也可以是 用無毒的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑，例如1,3-丁二醇溶液配制的無菌可注射溶液 或混懸液。推薦制劑可以單位劑量存在或存在于多劑量密封容器，例如安瓿和小瓶 中?？蓮纳鲜龇N類的無菌粉末、顆粒和片劑制備注射溶液和混懸液。適用于實施本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物最好口服給予。組合物中本發(fā)明化合 物的含量可取決于組合物類型、單位劑量大小、賦形劑種類和本領域普通技術人員 熟知的其它因素而極為不同。最終組合物通常可含有，例如以重量計，0.000001% -50%的氨基甲酸酯化合物，優(yōu)選0.00001%-25%，其余的是一種或多種賦形劑?？衫帽绢I域熟知的藥學上可接受的載體將用于口服給藥的藥物制劑配制成 適合于口服給藥的劑量。這種載體使得藥物制劑配制為適合于患者口服的單位劑 型，例如片劑、丸齊!j、粉末、錠劑、膠囊、液體、糖錠、凝膠、糖漿、膏劑、混懸 液等。適合于口服給藥的制劑可由(a)液體溶液，例如懸浮在稀釋劑，如水、鹽水 或PEG400中的有效量的藥物制劑；(b)各含有預定量的作為液體、固體、顆?；?明膠的活性成分的膠囊、囊劑或片劑；(c)合適液體配制的混懸液；和(d)合適的 乳液構成?？蓪⒈景l(fā)明化合物與固體賦形劑混合，任選研磨得到的混合物，在加入合適 的其它化合物后(如果需要的話)，加工顆粒的混合物以獲得片劑或錠劑核心從而得 到口服應用的藥物制劑。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但 不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；玉米、小麥、大米、馬鈴薯 或其它植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素 或羧甲基纖維素鈉；和樹膠，包括阿拉伯膠和黃蓍膠；以及蛋白質，例如明膠和膠 原。如果需要可加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻 酸或其鹽，例如海藻酸鈉。片劑形式可包含一種或多種以下物質乳糖、蔗糖、甘 露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠態(tài)二 氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀 釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、調味劑、染料、崩解劑和藥學上相容的載體。糖 錠形式可含有用調味劑，例如蔗糖配制的活性成分，以及含有用惰性基(inertbase)， 例如明膠和甘油配制的活性成分的軟錠劑，或者除了活性成分以外還含有本領域已 知載體的蔗糖和阿拉伯膠乳液、凝膠等。本發(fā)明化合物也可以直腸給藥的栓劑形式給予?？蓪⑺幬锱c合適的無刺激性 賦形劑混合來制備這些制劑，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度是液體，從 而能在直腸內融化進而釋放藥物。這種物質是可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明化合物也可通過鼻內、眼內、陰道內和直腸內途徑給予，包括栓劑、 吹入劑、粉末和氣溶膠制劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi， J. Clin. Pharmacol., 35:1187-1193， 1995; Tjwa， Ann. Allergy Asthma Immunol., 75:107-111， 1995)。本發(fā)明化合物可通過局部途徑，配制為涂布棒(applicator stick)、溶液、混懸液、 乳液、凝膠、乳膏、油膏、糊劑、凝膠劑、涂劑、粉末和氣溶膠而透皮遞送。也與本發(fā)明化合物一起使用包裹材料(enc叩sulating material),與制劑一樣，術語"組合物"可包括與包裹材料組合的活性成分(含有或不含有其它載體)。例如， 本發(fā)明化合物也可作文在體內緩慢釋放的微球遞送。在一個實施方案中，微球的給 藥可通過皮內注射含有藥物(例如，米非司酮)的微球，該微球在皮下緩慢釋放藥物 (參見Rao， J.BiomaterSci.Polym.Ed.， 7:623-645， 1995);作為生物可降解且可注 射凝膠制劑(參見，例如Gw， Pharm. Res.， 12:857-863， 1995);或作為口服給藥 的微球(參見，例如Eyles， J. Pharm. Pharmacol., 49:669-674, 1997)來實現(xiàn)。透皮 和皮內途徑均能恒定地遞送(藥物)數(shù)周或數(shù)月。也可利用扁囊劑遞送本發(fā)明化合
在另一實施方案中，可利用與細胞膜融合或被內吞的脂質體來遞送本發(fā)明化 合物，即利用連接到脂質體上的能與細胞的表面膜蛋白受體結合從而導致內吞的配 體。利用脂質體，特別是當脂質體表面攜帶對耙細胞特異的配體或優(yōu)先定向于特定 器官時，可在體內將氨基甲酸酯化合物的遞送集中于耙細胞(參見，例如Al-Muhammed， J. Microencapsul.， 13: 293-306， 1996; Cho皿，Curr. Opin. Biotechnol.， 6:698-708， 1995; Ostro， Am. J. Hosp. Pharm.， 46:1576-1587， 1989)。本發(fā)明的藥物制劑可提供為鹽，可用許多酸形成，包括但不限于鹽酸、硫 酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽比相應的游離堿形式在水性或其 它質子性溶劑中更易溶。在其它情況中，優(yōu)選的制品可以是凍干的粉末，所述粉末 可含有以下任一或所有物質lmM-50mM組氨酸、0.1%-2%蔗糖、2% - 7%甘 露糖醇，pH 4.5-5.5，在使用前與緩沖液混合。藥學上可接受的鹽或酯指藥學上可接受并具有所需藥理學特性的鹽或酯。這 種鹽包括在化合物中存在的酸性質子能與無機或有機堿反應的場合下形成的鹽。合 適的無機鹽包括與堿金屬，例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁形成的鹽。合適的有機鹽包括 與有機堿，例如胺堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺(tromethamine)、 N-甲基葡糖胺等形成的鹽。藥學上可接受的鹽也可包括母體化合物的胺部分與無 機酸(例如鹽酸和氫溴酸)或有機酸(例如，乙酸、檸檬酸、馬來酸和烷烴及芳烴磺酸， 如甲磺酸和苯磺酸)反應形成的酸加成鹽。藥學上可接受的酯包括從本發(fā)明化合物 的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯。當存在兩個酸性基團時，藥學上可接受的 鹽或酯可以是單-酸-單-鹽或酯或二鹽或二酯；類似地當存在兩個以上的酸性基團 時，可使一些或全部的這種基團成鹽或酯化。本發(fā)明所命名的化合物可以存在未成鹽或未酯化的形式，或存在成鹽和/或酯 化的形式，給這種化合物命名應同時包括原始化合物(未成鹽和未酯化的)及其藥學 上可接受的鹽和酯。本發(fā)明包括式(l)所示藥學上可接受的鹽和酯形式。式1所示 對映體可存在多種晶型，因此也應包括于本發(fā)明中。除了氨基甲酸酯化合物以外，本發(fā)明藥物組合物任選含有至少一種用于治療 抑郁或其它情緒障礙的其它治療性藥物。例如，式1所示氨基甲酸酯化合物可與其 它抗抑郁藥物理混合成固定劑量的組合以簡化其給藥。 許多出版物描述了配制藥物組合物的方法，例如《藥物劑型片劑》(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets),第二版，修訂并擴充，第1-3巻，Lieberman 等編；《藥物劑型胃腸外藥物》(Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications),第1-2巻，Avis等編；《藥物劑型分散系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems)，第1-2巻，Lieberman等編；Marcel Dekker， Inc出版，其內容出于所有目的全文納入本文作為參考。藥物組合物通常配制為無菌、基本上等滲的并完全符合美國食品藥品管理局 的優(yōu)質生產(chǎn)規(guī)范(GMP)細則。給藥方案本發(fā)明提供利用氨基甲酸酯化合物在哺乳動物中提供輔助抗抑郁作用的方 法。提供輔助抗抑郁作用所需的氨基甲酸酯化合物的用量定義為治療或藥物有效劑 量。劑量日程表(dosage schedule)和對此應用(即給藥或IIM^)有效的用量取決于 各種因素，包括疾病的階段、患者的身體狀況、年齡等。在計劃患者的給藥方案時 應考慮給藥方式。鑒于該技術和本文內容，本領域技術人員無需過多實驗便可測定用于實施本 發(fā)明的具體的取代基(substituted)氨基甲酸酯化合物的治療有效量(參見，例如 Lieberman，《藥物劑型》(Pharmaceutical Dosage Forms),(第1-3巻，1992); Lloyd， 1999，《藥物復合的領域、科學和技術》(The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding);禾口 Pickar， 1999 ，《劑量計算》(Dosage Calculations))。 在臨床術語上，治療有效劑量也是治療有益作用超過任何毒性或有害副作用的劑 量。還應注意，對于各特定對象，應估計具體的給藥方案并根據(jù)個體需要和給予或 監(jiān)督化合物給藥的人士的專業(yè)判斷而隨時作出調整。為治療目的，可將本文所揭示的組合物或化合物通過以一次大丸劑遞送、長 期連續(xù)遞送或采用反復給藥方案(例如，通過每小時、每日或每周的反復給藥方案) 給予對象。例如，可每日一次或多次，每周三次或每周一次給予本發(fā)明藥物制劑。 在本發(fā)明的一個實施方案中，可每日一次或兩次口服給予本發(fā)明藥物制劑。在此情況中，生物學活性藥物的治療有效劑量可包括能產(chǎn)生臨床顯著結果從 而提供抗抑郁作用的長期治療服法中的反復劑量。在此情況中，對有效劑量的測定 通常以動物模型研究基礎，然后進行人臨床試驗，并通過測定能明顯降低對象靶向
暴露的癥狀或狀況的發(fā)生率或嚴重性的有效劑量和給藥方案來指導。在這點上，合 適的模型包括，例如小鼠、大鼠、豬、貓、非人靈長類和本領域已知的其它可接受 的動物模型對象。或者，可利用體外模型(例如，免疫學和組織病理學試驗)測定有 效劑量。利用這種模型，通常只需普通計算和調整便可測定給予治療有效量的生物 學活性藥物的合適濃度和劑量(例如，鼻內有效、透皮有效、靜脈內有效或肌肉內 有效的用量從而引發(fā)所需反應)。在本發(fā)明的示范性實施方案中，制備了用于標準給藥方案的化合物的單位劑 型。以此方式，不難在醫(yī)生的指導下將組合物再分為更小的劑量。例如，小包粉末、 小瓶或安瓿可構成單位劑量，優(yōu)選為膠囊或片劑形式。對于每日一次或多次給藥，組合物的這些單位劑型中存在的活性化合物的含 量可以根據(jù)患者的具體需要為，例如約10mg到約1克或更多。通過用約1克的最 低每日劑量開始治療方案，可利用氨基甲酸酯化合物的血液水平來測定是否表明要 更大或更小的劑量。例如，約0.01 mg/kg/劑量-約150 mg/kg/劑量的口服或胃腸外劑量可有效地給 予本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物。優(yōu)選給予約0.1/mg/kg/劑量-約25mg/kg/劑量。更 優(yōu)選約0.2-約18mg/kg/劑量。因此，對于平均體重是，例如70kg的對象，本文所 述每劑量單位所含的活性成分的治療有效量可以是，例如約1 mg/天-約7000 mg/天。本發(fā)明方法也提供了用于提供輔助抗抑郁作用的試劑盒。用合適的載體配制 含有一種或多種本發(fā)明氨基甲酸酯化合物與可能加入的具有治療益處的一種或多 種其它化合物的藥物組合物后，可將其置于合適的容器中并標記為提供輔助抗抑郁 作用。此外，也可將含有用于提供抗抑郁作用的至少一種其它治療性藥物的另一種 藥物(組合物)置于該容器中并標記為治療所示疾病。這種標記可包括，例如與各藥 物的用量、給藥頻率和給藥方法有關的使用說明書。雖然為清晰理解的目的，通過實例詳細描述了以上發(fā)明，但技術人員通過(本 文)內容明顯可領悟到附加的權利要求范圍內的某些改變和改進而且無需過多實驗 便可實施，提供這些實例是為了說明而非限制。提供以下實施例是為了說明本發(fā)明 的具體方面而不表示限制。引用的參考文獻如同每份出版物或專利或專利公開使其專門且單獨表明出于所有目的全文納 入本文作為參考一樣，本文引用的所有參考文獻均出于所有目的全文納入本文作為參考。本文對參考文獻的討論只是總結了它們作者的論斷，并不承認任何參考文獻構成現(xiàn)有技術。申請人保留質疑所引用參考文獻的精確性和相關性的權利。本發(fā)明不限于本申請所描述的具體實施方案，這些實施方案只是描述了本發(fā) 明的單個方面。本領域技術人員應明白可對本發(fā)明作出許多改進和變化而不脫離其構思和范圍。除了本文羅列的，本領域技術人員從以上描述和附圖
中可明白本發(fā)明 范圍內的功能上等效的方法和裝置。這種改進和變化應屬于附加的權利要求的范 圍。本發(fā)明只受限于附加的權利要求的術語以及這種權利要求有所授權的等價體的所有范圍。
權利要求
1.一種治療對象的抑郁癥的方法，包括伴隨給予需要這種治療的對象治療有效量的常規(guī)抗抑郁藥和治療有效量的下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的步驟式中R選自氫、具有1-8個碳原子的低級烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同；R1和R2彼此可以相同或不同，獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、芳基、芳基烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R1和R2可以相連從而形成被選自氫、烷基和芳基取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有1-2個氮原子和0-1個氧原子，其中所述氮原子彼此不直接相連或與氧原子不直接相連。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，R是氫并且x二l。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，R、 Rl和R2均選自氫并且x二l。
4. 一種治療對象的抑郁癥的方法，包括伴隨給予需要這種治療的對象治療有 效量的常規(guī)抗抑郁藥和治療有效量的基本上不含其它對映體的式I所示對映體或式I所示的一種對映體占優(yōu)勢的對映體混合物，或其藥學上可接受的鹽或酯<formula>formula see original document page 2</formula>R選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級垸基、選自F、 Cl、 Br和I的鹵素、含有 l-3個碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代垸氧基; x是l-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同； R,和R2彼此可以相同或不同，獨立選自氫、含有l(wèi)-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基垸基、含有3-7個碳原子的環(huán)垸基；R,和R2可以相連從而形成被選自 氫、垸基和芳基取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有1-2個氮原子和0-1 個氧原子，其中所述氮原子彼此不直接相連或與氧原子不直接相連。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，Rx是氫。
6. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，Rx、 R1和R2均選自氫。
7. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，選自式I所示化合物的一種對映 體占優(yōu)勢的程度是約90%或更高。
8. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，選自式I所示化合物的一種對映 體占優(yōu)勢的程度是約98%或更高。
9. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，選自式I所示化合物的一種對映 體是選自下式Ia的對映體或其藥學上可接受的鹽或酯式中R選自氫、具有l(wèi)-8個碳原子的低級垸基、選自F、 Cl、 Br和I的鹵素、含有 l-3個碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個碳原子的硫代烷氧基； x是l-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同； R,和R2彼此可以相同或不同，獨立選自氫、含有l(wèi)-8個碳原子的低級烷基、 芳基、芳基烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R,和R2可以相連從而形成被選自 氫、烷基和芳基取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有1-2個氮原子和0-1 個氧原子，其中所述氮原子彼此不直接相連或與氧原子不直接相連。
10. 如權利要求9所述的方法，其特征在于，R是氫并且x二l。
11. 如權利要求9所述的方法，其特征在于，R、 Rl和R2均選自氫并且x^。
12. 如權利要求9所述的方法，其特征在于，選自式I的一種對映體占優(yōu)勢的 程度是約90°/。或更高。
13. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，選自式I的一種對映體占優(yōu)勢的 程度是約98°/?；蚋?。
14. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，基本上不含其它對映體的式I的 對映體是式Ib所示的對映體或其中式Ib所示的對映體占優(yōu)勢的對映體混合物
15. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，式Ib所示對映體占優(yōu)勢的程度 是約90%或更高。
16. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，式Ib所示對映體占優(yōu)勢的程度 是約98%或更高。
17. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述常規(guī)抗抑郁藥選自選擇 性血清素重攝取抑制劑(SSRI);選擇性血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑 (SNRI);已有的三環(huán)抗抑郁藥(TCA);單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)；單胺氧 化酶的可逆抑制劑(RIMA);叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán)抗抑郁藥。
18. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述常規(guī)抗抑郁藥選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟戊肟胺、帕羅西汀、舍曲林、5-MCA-NAT、碳酸鋰(LiC03)、異唑肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司立吉林、嗎氯 貝胺、K阿片樣物質受體拮抗劑、選擇性神經(jīng)激肽拮抗劑、促腎上腺皮質素釋放因 子(CRF)拮抗劑、速激肽拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑、阿米替林、氯米帕明、 多慮平、丙咪嗪、文拉法辛、曲米帕明、阿莫沙平、去郁敏、麥普替林、去甲替林 和普魯替林及其藥學上可接受的鹽。
19. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，對映體的治療有效量是約0.01 mg/kg/劑量 - 約300mg/kg/劑量。式Ib。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療對象的抑郁癥的方法，其步驟包括給予對象治療有效量的常規(guī)抗抑郁藥，此外給予對象治療有效量的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Rx選自氫、具有1-8個碳原子的低級烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整數(shù)，前提是當x是2或3時R可以相同或不同；R₁和R₂彼此可以相同或不同，可獨立選自氫、含有1-8個碳原子的低級烷基、芳基、芳基烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R₁和R₂可以相連從而形成被選自氫、烷基和芳基的成員取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)狀化合物可含有1-2個氮原子和0-1個氧原子，其中所述氮原子彼此或與氧原子不直接相連。
文檔編號A61K33/00GK101132787SQ200580036819
公開日2008年2月27日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權日2004年10月28日
發(fā)明者J·斯波恩 申請人:Sk株式會社