專利名稱：用于治療眼部疾病以及與過度增生和血管生成反應(yīng)有關(guān)的疾病的5,6,7－三羥基庚酸及 ...的制作方法
本申請要求于2004年11月9日提交的美國專利申請系列號60/626,209的臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及5，6，7-三羥基庚酸及類似物以及它們的應(yīng)用方法，包括在眼用組合物中的應(yīng)用方法。所述化合物特別用于治療患有后段眼部疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)性黃斑變性)以及以細胞過度增生和血管生成為特征的障礙(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、球囊血管成形術(shù)后的冠狀動脈再狹窄和癌癥)的人。
背景技術(shù)：
以細胞過度增生為特征的病癥(例如慢性炎癥、局部缺血疾病和癌癥)經(jīng)常伴有強烈的血管生成、涉及血管萌發(fā)的高度協(xié)調(diào)過程、內(nèi)皮細胞遷移、增生和成熟。內(nèi)皮細胞正常是休眠的，但是在血管生成反應(yīng)期間變?yōu)榛罨摹Ｓ捎诖碳ぷ饔?，?nèi)皮細胞可以降解它們的基膜和鄰近的細胞外基質(zhì)，定向遷移，然后分裂并且組織成被新基膜包被的功能毛細血管。
后段新血管形成(NV)在發(fā)達國家中是威脅視力的病理學(xué)，其是由導(dǎo)致后天性盲的兩個最普通原因引起的滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性AMD)和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)。目前美國有多種批準的用于治療在濕性AMD期間發(fā)生的后段NV的治療方法。激光凝固術(shù)涉及激光對新血管損傷的熱破壞，這是由于激光定位和熱能量轉(zhuǎn)移的異常引起某些周圍組織的繼發(fā)性破壞。用Visudyne溶液劑的光動力學(xué)治療涉及給患者靜脈內(nèi)施用所述的溶液劑，然后將紅色的激光照射到患有AMD的眼上。由卟啉活性成分產(chǎn)生的光子吸收形成了電子激發(fā)態(tài)，該電子激發(fā)態(tài)將能量轉(zhuǎn)移至氧以產(chǎn)生活性氧。隨著在美國用于治療濕性AMD的VEGF-結(jié)合適配子哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)(Macugen溶液劑)的通過，2004年后半年開始了嚴格的藥理學(xué)療法的應(yīng)用。用玻璃體切割術(shù)和膜剝除的手術(shù)介入是目前可用于患有增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者的僅有選擇。其它在臨床上被評價的用于治療濕性AMD和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥理學(xué)治療包括用于AMD的醋酸阿奈可他(Alcon，Inc.)和rhuFabV2(Genentech)以及用于糖尿病性黃斑水腫的LY333531(Lilly)和氟輕松(Bausch & Lomb)。
非滲出性(干性)AMD可以如下面描述發(fā)展為濕性AMD。在功能正常的視網(wǎng)膜中，光感受器是由視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中的特殊細胞支持的。這些RPE細胞參與釋放11-反視黃醛(以還原視黃醇的形式)并且將烯烴幾何形式異構(gòu)化回至光敏的11-順形式。RPE細胞也吞噬不斷脫落和替換的光感受器外膜段。脈絡(luò)膜毛細血管為光感受器和RPE細胞提供了營養(yǎng)支持(氧、蛋白質(zhì)、激素等)并且從光感受器和RPE細胞中除去廢物，并且通過布魯赫膜將脈絡(luò)膜毛細血管從光感受器和RPE細胞中分開。相信功能正常的布魯赫膜是足夠可通透的以允許脈絡(luò)膜毛細血管和RPE細胞之間營養(yǎng)物和廢物的擴散交換。在干性AMD中，布魯赫膜中不可溶物的沉積增加，引起蛋白交聯(lián)。疏水物的積聚可能是無效吞噬的結(jié)果，并且可能促成炎性反應(yīng)。隨著時間的推移，膜增厚并且因此脈絡(luò)膜毛細血管對氧(和血漿攜帶的營養(yǎng)物)以及RPE細胞對廢物的通透性降低。由于產(chǎn)生代謝抑制而使RPE細胞可能死亡。沒有它們的RPE支持細胞，斑點中的相關(guān)光感受器死亡。斑點的光感受器的喪失被稱為地圖樣萎縮(geographic atrophy)。由于光感受器死亡，中心視敏度逐漸喪失。另外，RPE細胞可能對缺氧病癥有響應(yīng)，該缺氧病癥是由于通過分泌前血管生成蛋白以試圖重建充足的血流而使布魯赫膜增厚引起的。這些蛋白中最重要的是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。VEGF促進了新毛細血管自現(xiàn)有毛細血管的增生，并且這些毛細血管使布魯赫膜破裂。這引起了滲漏新血管(VEGF是有效的血管通透性增強因子)中液體和血液的斑點積聚以及視網(wǎng)膜中纖維沉淀和瘢痕組織的形成，從而快速引起視網(wǎng)膜脫離并且因此喪失視力功能。因此通過從代謝抑制誘導(dǎo)的細胞死亡中拯救RPE細胞而治療干性AMD也應(yīng)該抑制向濕性AMD的疾病進程。
關(guān)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變，除了視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的變化(由糖尿病患者的高血糖癥誘導(dǎo))引起黃斑水腫外，新血管膜的增生也與血管滲漏和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。其中水腫涉及斑點、視敏度降低。在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中，黃斑水腫是視力喪失的主要原因。如血管生成障礙，激光凝固術(shù)用于穩(wěn)定或減輕水腫病癥。雖然延緩了水腫的進一步發(fā)展，但激光凝固術(shù)是細胞破壞性過程，不幸的是其將降低患病的眼睛的視力。
用于眼部NV和水腫的藥理學(xué)療法將給患者提供基本的療效，因此，在很多疾病中避免了侵入性手術(shù)方法和損傷性激光方法。NV和水腫的有效治療將會改善患者的生活質(zhì)量和在社會中的生產(chǎn)能力。與給盲人提供幫助和衛(wèi)生保健有關(guān)的社會花費也可以顯著降低。
認為關(guān)節(jié)滑液襯里中血管的過度血管生成在類風濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要的作用。除形成新的血管網(wǎng)外，內(nèi)皮細胞釋放因子和活性氧還引起血管翳生長和軟骨破壞。相信涉及血管生成的因子可以積極地有助于并且?guī)椭３诸愶L濕性關(guān)節(jié)炎的慢性炎癥狀態(tài)。相信與血管生成有關(guān)的因子也可以在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用。軟骨細胞的活化作用(通過血管生成相關(guān)因子)有助于關(guān)節(jié)的破壞。在后期，血管生成因子可以促進新骨形成。
通常，癌癥與血管生成有關(guān)并且被鑒定為實體瘤形成和轉(zhuǎn)移。沒有血液供給以提供營養(yǎng)物并且除去細胞廢物，腫瘤就不能擴大。其中血管生成很重要的腫瘤包括實體瘤和良性瘤(例如聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼和肉芽腫)。預(yù)防或抑制血管生成可以預(yù)防或阻止這些腫瘤的生長和由于腫瘤存在而并發(fā)的變性病癥。
血管生成也與血源性腫瘤有關(guān)，包括白血病，任何骨髓的多種急性或慢性腫瘤疾病，其中發(fā)生白細胞的過度增生，經(jīng)常伴有貧血、損傷的血塊以及淋巴結(jié)、肝和脾的增大。相信血管生成作為原因因素在引起白血病樣腫瘤的骨髓異常中是很重要的。
血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移的兩個階段中是很重要的。在第一階段中，血管生成刺激在腫瘤血管形成中是很重要的，其使腫瘤細胞進入血流并且在全身循環(huán)。一旦腫瘤細胞離開原位點，并且找到次級轉(zhuǎn)移位點，血管生成必需在新腫瘤可以生長和擴大之前發(fā)生。因此，血管生成的預(yù)防可以預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移并且包括原位點的癌性生長。
許多個體患有由于供應(yīng)心臟營養(yǎng)物的血管部分阻塞而引起的心臟病。所述的個體中更嚴重的血管阻塞經(jīng)常引起高血壓、局部缺血性損傷、中風或心肌梗死。在典型的血管閉塞之前是由內(nèi)膜平滑肌細胞增生引起的血管狹窄。內(nèi)膜平滑肌細胞增生的根本原因是血管平滑肌損傷和內(nèi)皮襯里完整性的破壞。再狹窄是平滑肌細胞在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀球囊血管成形術(shù)位點的遷移和增生的過程，其阻礙了血管成形術(shù)的成功。對于血管狹窄和球囊血管成形術(shù)繼發(fā)的再狹窄，由于疾病過程的病因?qū)W，所有的疾病過程可以被稱為過度增生性血管疾病。
已知很多藥物抑制血管生成。例如類固醇在肝素或特殊的肝素片段存在下有抑制血管生成的功能，其公開于Crum等人，A New Class of SteroidsInhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment，Science，Vol.2301375-1378，December 20，1985。作者提到此類類固醇為“血管抑制(angiostatic)”類固醇。被發(fā)現(xiàn)為血管抑制的此類類固醇中包括皮質(zhì)醇和11-脫氧皮甾醇的二氫和四氫代謝物。接下來的研究涉及試驗類固醇抑制血管生成的機理的假說，該研究表明肝素/血管抑制類固醇組合物引起依賴貼壁內(nèi)皮附著的基膜支架的溶解，引起毛細血管萎縮，參見Ingber等人，A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by AngiostaticSteroidsInduction of Capillary Basement Membrane Dissolution，Endocrinology Vol.1191768-1775，1986。
在Aristoff等人的美國專利號4,975,537中公開了一組四氫類固醇用于抑制血管生成?；衔锉还_用于治療頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、敗血癥性休克或外傷性休克、中風以及出血性休克。另外，所述的專利討論了這些化合物在胚胎移植以及治療癌癥、關(guān)節(jié)炎和動脈硬化中的應(yīng)用。美國專利號4,771,042中公開了Aristoff等人公開的一些類固醇與肝素或肝素片段組合用于抑制溫血動物的血管生成。
已經(jīng)顯示氫化可的松、“四氫可的索-S”和U-72,745G分別與β-環(huán)糊精組合的組合物抑制角膜新血管形成Li等人，Angiostatic SteroidsPotentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization，Investigative Ophthalmology and Visual Science，Vol.32(11)2898-2905，October，1991。單獨的類固醇略微減少了新血管形成但是在影響新血管形成的退化中不是單獨有效的。
在Folkman等人，Angiostatic Steroids，Ann.Surg.，Vol.206(3)，374-383，1987中已經(jīng)公開了四氫可的索為血管抑制類固醇，其中表明血管抑制類固醇對被異常新血管形成(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維組織形成)影響的疾病具有潛在的用途。
前面已經(jīng)表明某些非類固醇抗炎藥物(NSAID)可以抑制病理學(xué)病癥中的血管生成和血管水腫。大多數(shù)NSAID影響血管通透性、引起水腫和血管生成的能力表現(xiàn)出與它們的阻斷環(huán)加氧酶(COX-1和COX-2)的能力有關(guān)。COX-1和COX-2的阻斷與炎性介質(zhì)(例如PGE2)的減少有關(guān)。另外，表現(xiàn)出PGE2抑制引起多種細胞因子(包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))的表達和產(chǎn)生的減少。已知VEGF在臨床前模型的眼中產(chǎn)生血管滲漏和血管生成。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在來自患有糖尿病性視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)性黃斑變性的患者的眼部的新血管組織和細胞外液中VEGF水平增加。因此，NSAID可以通過調(diào)節(jié)PGE2水平及其在VEGF表達和活性中的作用而抑制血管滲漏和血管生成。該理論被涉及動物腫瘤模型的工作所支持，該模型說明了全身施用COX-2抑制劑降低了PGE2和VEGF組織水平并且因此預(yù)防腫瘤誘導(dǎo)的血管生成。在這些模型中，通過在持續(xù)的COX-2阻斷中加入外源性PGE2恢復(fù)了VEGF活性和血管生成。但是，在眼部新血管形成(NV)的動物模型中NSAID表現(xiàn)出具有多種活性，其中所述的選擇性COX抑制劑沒有表現(xiàn)出抑制脈絡(luò)膜新血管形成。事實上，這些研究已經(jīng)對CNV發(fā)展中的COX-1和/或COX-2的作用提出質(zhì)疑。
如在共同擁有的美國申請系列號09/929,381中描述的，發(fā)現(xiàn)某些為NSAID的3-苯甲酰基苯乙酸及衍生物用于治療血管生成相關(guān)障礙。
Lee等人已經(jīng)公開了化合物1和2抑制LTB4誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞的趨化性與脂氧素A4一樣有效[Lee等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 1991，180(3)，1416-21]。不清楚1和2是否通過脂氧素A4受體(ALXR)的活化作用而起作用，作者沒有試圖使用ALXR抗體或小分子功能性拮抗劑來逆轉(zhuǎn)它們的趨化性抑制。本領(lǐng)域中沒有出現(xiàn)化合物1和2的其它生物學(xué)數(shù)據(jù)。
已經(jīng)報道了脂氧素A4及其某些類似物是抗炎藥物(參見例如Serhan等人，美國專利號5,441,951)。已經(jīng)報道了活化的白細胞的阿司匹林治療誘導(dǎo)了從花生四烯酸到15-表-脂氧素A4(阿司匹林觸發(fā)的脂氧素或ATL)的生物合成，其是通過將COX-2同工酶的環(huán)加氧酶活性轉(zhuǎn)化為脂加氧酶活性而實現(xiàn)的[Serhan，Charles N.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，779；Serhan，Charles N等人.Clin.Chem.Lab.Med.1999，37，299]。
15-表-脂氧素A4阿司匹林也與抗癌[Current Topics in Pharmacology 2002，6，25-39；Nature Medicine(New York)1999，5(12)，1348-1349]和抗血管生成作用有關(guān)，其可能部分通過ATL的中間性發(fā)生作用[Anticancer Research 2001，21(6A)，3829-3837；JP 08268886 A2(CAN 12665396)；本申請中也公開了阿司匹林與二苯基氰基戊烯酸、沙替格雷組合在治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的用途]。也顯示了脂氧素類似物3在體外抑制VEGF和白三烯D4誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞趨化性和增生，以及在體內(nèi)抑制鼠慢性肉芽腫氣囊模型中VEGF誘導(dǎo)的血管生成[Fierro等人，J.Pharm.Expt.Ther.2002，300(2)，385-392]。
脂氧素A4及某些類似物(包括3)在治療血管生成-依賴性疾病(包括眼部新血管疾病，例如年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病變)中的用途已經(jīng)被公開(Serhan and Fierro，美國專利號6,627,658 B1)。但是，就我們所知沒有聲明過式I化合物用于后段眼部障礙(例如AMD和糖尿病性視網(wǎng)膜病變)或細胞過度增生和血管生成-依賴性疾病(例如癌癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎和球囊血管成形術(shù)后的冠狀動脈再狹窄)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及5，6，7-三羥基庚酸及類似物在治療患有眼部的后段眼部障礙(例如干性AMD)；眼部的后段新血管和水腫障礙(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變和濕性AMD)；以及以細胞過度增生或過度血管生成為特征的疾病(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)過程繼發(fā)的血管再狹窄)的人中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物用于治療干性AMD并且作為細胞過度增生(例如發(fā)生在病理學(xué)血管生成中的細胞過度增生)的抑制劑。本發(fā)明一方面涉及預(yù)防、降低或抑制血管生成的方法。所述的方法是通過給需要該治療的個體施用有效量的一種或多種5，6，7-三羥基庚酸類化合物及其可藥用鹽、酯、酰胺或前藥而實現(xiàn)的。治療劑作用的結(jié)果是在個體中預(yù)防或抑制了干性AMD或血管生成。
本發(fā)明的另一方面涉及用一種或多種本發(fā)明的5，6，7-三羥基庚酸類似物治療患有干性AMD的患者。這些化合物也可以用于減緩干性AMD至濕性AMD的進程。
本發(fā)明的另一方面涉及通過用一種或多種本發(fā)明的5，6，7-三羥基庚酸類似物治療患病患者而治療眼部新血管或水腫障礙。本發(fā)明化合物特別用于治療濕性AMD和糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及它們相關(guān)的后遺癥，例如糖尿病性黃斑水腫。在人類患者中用一種或多種本發(fā)明的5，6，7-三羥基庚酸類似物可以治療的其它眼部新血管形成-依賴性疾病包括慢性青光眼、視網(wǎng)膜脫離、鐮形細胞視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、虹膜紅變(rubeosisiritis)、眼色素層炎、腫瘤、富克異色性虹膜睫狀體炎、新生血管性青光眼、角膜新血管形成、由玻璃體切割術(shù)和晶狀體切割術(shù)組合引起的新血管形成、視網(wǎng)膜缺血、脈絡(luò)膜血管供血不足、脈絡(luò)膜血栓形成、頸動脈局部缺血、挫傷性眼部損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜血管生成和視網(wǎng)膜微血管病變。
本發(fā)明的另一方面涉及通過用一種或多種本發(fā)明的5，6，7-三羥基庚酸類似物治療患病患者而治療和預(yù)防類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或抑制個體新血管形成中的實體瘤組織生長的方法。該方法是通過給需要該治療的個體施用有效量的一種或多種5，6，7-三羥基庚酸類化合物及其可藥用鹽、酯、酰胺或前藥而實現(xiàn)的。
本發(fā)明的另一方面涉及通過用一種或多種本發(fā)明的5，6，7-三羥基庚酸類似物治療患病患者而抑制、降低或預(yù)防血管狹窄或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)過程繼發(fā)的再狹窄。對于預(yù)防再狹窄，這些化合物可以優(yōu)選口服、通過靜脈內(nèi)注射或使用藥物涂層支架施用。對于口服或靜脈內(nèi)傳遞，患病患者的治療可以在手術(shù)前幾天或血管成形術(shù)過程后約2天至約28天開始，并且更典型的是在該過程后的約第一個14天開始。
用于本發(fā)明方法中的5，6，7-三羥基庚酸類似物是那些式I化合物 其中R1是C2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4或CH2NR5R6；
R是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者R1是式CO2-R+的羧酸鹽，其中R+是Li+、Na+、K+或式+NR10R11R12R13的銨基團，其中R10、R11、R12和R13獨立地是H或C1-C6直鏈或支鏈烷基，烷基各自任選具有OH或OCH3取代基；R2、R3獨立地是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，條件是R2、R3中的至多僅一個是OH、OCH3或OC2H5；R4是H、C(O)R14、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；R5、R6獨立地是H、C(O)R14、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，條件是R5、R6中的至多僅一個是OH、OCH3或OC2H5；X是O、CH2或S；R7、R8和R9獨立地是H、CH3、C2H5、C(O)R14、C(O)NR14R15或CO2R15；或者R7和R8或R8和R9一起構(gòu)成羰基(C＝O)而因此形成環(huán)狀碳酸酯；或者OR8R1一起形成環(huán)狀酯(內(nèi)酯)；R14和R15是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；并且 指可以在該位置安排OR9取代基，以在該位置提供R或S絕對構(gòu)型 優(yōu)選的用于本發(fā)明方法的是那些式I化合物，其中R1是C2H5、CO2R、CH2OR4或式CO2-R+的羧酸鹽；R+是Li+、Na+、K+或NH4+；
R是H、CH3、C2H5、正-C3H7或異-C3H7；X是CH2；R4是H、COCH3或CH3；并且R7、R8、R9獨立地是H、CH3、CH3CO；或者R7和R8或R8和R9一起構(gòu)成羰基(C＝O)而因此形成環(huán)狀碳酸酯；或OR8R1一起形成環(huán)狀酯(內(nèi)酯)。
其中特別優(yōu)選化合物1-6。化合物1購自Biomol Research Laboratories，Plymouth Meeting，PA，并且化合物2可以如Lee等人，Biochemical andBiophysical Research Communications 1991，180(3)，1416-21中詳細描述的而制備?；衔?-6可以如下面實施例1-4中描述的而制備。
以下實施例以說明本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該意識到以下實施例中公開的技術(shù)代表了發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的以在本發(fā)明的實踐中很好地發(fā)揮作用的技術(shù)，并且因此可以認為構(gòu)成了其實踐的優(yōu)選方法。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容應(yīng)該意識到可以在公開的特殊的實施方案中進行很多改變并且仍然獲得相似或類似的結(jié)果而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
實施例1化合物3的合成 在120℃下，將含有1MLiOH(0.5mL，0.5mmol)的甲酯1(20mg，0.104mmol)的MeOH(2.1mL)溶液在微波加熱器中加熱6分鐘。將反應(yīng)物濃縮并且將殘留物進行色譜，其在10mm直徑×18cm長C18反相硅膠柱上進行，用7∶3v∶v 0.05MHCl∶乙腈洗脫，濃縮后得到粗品白色固體(40.9mg)。用熱的CH3CN(2×2mL)洗滌固體并且濃縮濾液，得到內(nèi)酯3(7.8mg，47％)。13C NMR(150MHz，dmso-d6)δ171.12(C)，79.86(CH)，72.44(CH)，62.03(CH2)，29.39(CH2)，21.67(CH2)，17.55(CH2)。
實施例2化合物4的合成 在3當量的氫氧化鋰存在下，將甲酯1的MeOH水溶液加熱至回流。6小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并且通過加入70-9目磺酸樹脂MP(購自Novabiochem/EMD Biosciences，10394 Pacific Center Court，San Diego，CA 92121)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至6。將該溶液經(jīng)0.2μM聚四氟乙烯注射式濾器過濾并且濃縮，得到為白色固體的羧酸鋰4。1H NMR(D2O，400MHz)δ3.69-3.64(m，1H)，3.55-3.47(m，3H)，2.16-2.12(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.54-1.48(m，2H)，1.38-1.34(m，1H)。13C NMR(D2O，100MHz)δ183.46(C)，74.61(CH)，71.67(CH)，62.49(CH2)，37.26(CH2)，31.55(CH2)，22.04(CH2)。
實施例3化合物8的合成
通過在乙酸乙酯中，用2-甲氧基丙烯和催化的對甲苯磺酸吡啶(PPTS)處理將2-脫氧-D-核糖轉(zhuǎn)化為丙酮化物-保護的內(nèi)半縮醛10。在催化的苯甲酸存在下，在THF中與Ph3P＝CHCO2Et發(fā)生維悌希反應(yīng)，得到烯酸酯11，在氫氣氣氛下，在催化的Pd/C存在下，于乙醇中將烯酸酯11還原為12。在乙醇中用0.1NHCl將12脫保護5分鐘，然后用NaHCO3水溶液猝滅，硅膠色譜純化后得到8。
實施例4化合物9的合成 在催化的苯甲酸存在下，在THF中的內(nèi)半縮醛10與Ph3P＝CHCO2Et的維悌希反應(yīng)，得到烯酸酯13，在氫氣氣氛下，在催化的Pd/C存在下，于異丙醇中將烯酸酯13還原為14。在異丙醇中用0.1NHCl將14脫保護5分鐘，然后用NaHCO3水溶液猝滅，硅膠色譜純化后得到9。
本發(fā)明也涉及含有5，6，7-三羥基庚酸及類似物的組合物以及它們的使用方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，將包含一種或多種本發(fā)明化合物和用于全身或局部施用的可藥用載體的組合物施用于需要該施用的哺乳動物。為了預(yù)期的特殊施用途徑，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法配制組合物。
本發(fā)明化合物可以全身施用或局部施用。全身施用包括口服、經(jīng)皮、皮下、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)鼻、舌下或直腸施用。用于眼部施用的局部施用包括局部、玻璃體內(nèi)、眼周、經(jīng)鞏膜、眼球后、眼球筋膜下或通過眼內(nèi)裝置施用。優(yōu)選的施用取決于待治療的眼部新血管病癥或疾病的類型。
根據(jù)本發(fā)明施用的組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種化合物。本文中所用的“藥學(xué)上有效量”是足夠減輕或預(yù)防新血管形成和/或水腫的量。通常，對于旨在全身施用以治療眼部新血管形成或水腫、癌癥、關(guān)節(jié)炎或心臟血管成形術(shù)繼發(fā)的血管再狹窄的組合物，化合物的總量為約0.01-100mg/kg。
標題化合物的單一對映異構(gòu)體以及它們的外消旋和非外消旋混合物包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。通常，可以用多種方法獲得單一對映異構(gòu)體，包含但不限于自適合的對映異構(gòu)純或富含對映異構(gòu)純的原料進行對映選擇性合成；用手性試劑、催化劑、溶劑等自外消旋/非外消旋或手性原料合成(參見例如Asymmetric Synthesis，J.D.Morrison and J.W.Scott，Eds.Academic Press Publishers，(New York)1985)，volumes 1-5；Principles ofAsymmetric Synthesis，R.E.Gawley and J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers(Amsterdam 1996))；以及通過多種已知的方法，自外消旋和非外消旋混合物中分離，例如通過經(jīng)手性HPLC的樣品純化(A Practical Guide to ChiralSeparations by HPLG，G.Subramanian，Ed.，VCH Publishers，(New York1994)；Chiral Separations by HPLC，A.M.Krstulovic，Ed.，Ellis HorwoodLtd.Publishers(1989))，或者通過用酶將羧酸酯樣品對映選擇性水解(Ohno，M.；Otsuka，M.，Organic Reactions，371(1989))。那些本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到外消旋和非外消旋混合物可以通過多種方法獲得，包括但不限于，非對映選擇性合成、部分拆分或甚至混合具有不同對映異構(gòu)體比例的樣品。偏離可能來自不偏離本發(fā)明原則并且不損害本發(fā)明利益的附加權(quán)利要求的范圍內(nèi)的細節(jié)?；静缓涓髯缘膶τ钞悩?gòu)體的單一異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)臨床熟練醫(yī)師的判斷，以下局部眼用制劑和全身制劑根據(jù)本發(fā)明每天施用1-4次是有用的。
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
優(yōu)選的本發(fā)明組合物旨在施用于患有以下疾病的人類患者干性AMD；眼部NV或水腫疾病或障礙，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性青光眼、視網(wǎng)膜脫離、鐮形細胞視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、虹膜紅變、眼色素層炎、腫瘤、富克異色性虹膜睫狀體炎、新生血管性青光眼、角膜新血管形成、由玻璃體切割術(shù)和晶狀體切割術(shù)組合引起的新血管形成、視網(wǎng)膜缺血、脈絡(luò)膜血管供血不足、脈絡(luò)膜血栓形成、頸動脈局部缺血、挫傷性眼部損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜血管生成和視網(wǎng)膜微血管病變以及視網(wǎng)膜(黃斑)水腫；癌癥；關(guān)節(jié)炎和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)過程繼發(fā)的血管再狹窄。
通過參考某些優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明；但是，應(yīng)當理解的是，在不脫離其特殊的或基本的特征的情況下，可以包括本發(fā)明的其它特殊形式或變通實施方案。因此，上述實施方案被認為是在所有方面說明本發(fā)明并且不對通過附加權(quán)利要求而非通過前面所述內(nèi)容指定的發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
權(quán)利要求
1.治療患有后段眼部疾病或細胞過度增生障礙的個體的方法，該方法包括施用藥學(xué)上有效量的一種或多種式I化合物 其中R1是C2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4或CH2NR5R6；R是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者R1是式CO2-R+的羧酸鹽，其中R+是Li+、Na+、K+或式+NR10R11R12R13的銨基團，其中R10、R11、R12和R13獨立地是H或C1-C6直鏈或支鏈烷基，烷基各自任選具有OH或OCH3取代基；R2、R3獨立地是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，條件是R2、R3中的至多僅一個是OH、OCH3或OC2H5；R4是H、C(O)R14、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；R5、R6獨立地是H、C(O)R14、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，條件是R5、R6中的至多僅一個是OH、OCH3或OC2H5；X是O、CH2或S；R7、R8和R9獨立地是H、CH3、C2H5、C(O)R14、C(O)NR14R15或CO2R15；或者R7和R8或R8和R9一起構(gòu)成羰基(C＝O)而因此形成環(huán)狀碳酸酯；或者OR8R1一起形成環(huán)狀酯(內(nèi)酯)；R14和R15是H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C6直鏈或支鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；并且 指可以在該位置安排OR9取代基，以在該位置提供R或S絕對構(gòu)型
2.權(quán)利要求1的方法，其中后段眼部疾病是干性AMD或后段眼部新血管或水腫疾病。
3.權(quán)利要求2的方法，其中對于式I化合物R1是C2H5、CO2R、CH2OR4或式CO2-R+的羧酸鹽；R+是Li+、Na+、K+或NH4+；R是H、CH3、C2H5、正-C3H7或異-C3H7；X是CH2；R4是H、COCH3或CH3；并且R7、R8、R9獨立地是H、CH3、CH3CO；或者R7和R8或R8和R9一起構(gòu)成羰基(C＝O)而因此形成環(huán)狀碳酸酯；或OR8R1一起形成環(huán)狀酯(內(nèi)酯)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中化合物選自
5.權(quán)利要求2的方法，其中后段眼部新血管或水腫疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性AMD、視網(wǎng)膜微血管病變和視網(wǎng)膜(黃斑)水腫。
6.權(quán)利要求3的方法，其中后段眼部新血管或水腫疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性AMD、視網(wǎng)膜微血管病變和視網(wǎng)膜(黃斑)水腫。
7.權(quán)利要求4的方法，其中后段眼部新血管或水腫疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性AMD、視網(wǎng)膜微血管病變和視網(wǎng)膜(黃斑)水腫。
8.組合物，該組合物包含藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求2的化合物。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物是眼用組合物。
10.權(quán)利要求7的組合物，該組合物包含約0.01至約100mg/kg的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求7的組合物，該組合物包含式I化合物 其中對于式I化合物R1是C2H5、CO2R、CH2OR4或式CO2-R+的羧酸鹽；R+是Li+、Na+、K+或NH4+；R是H、CH3、C2H5、正-C3H7或異-C3H7；X是CH2；R4是H、COCH3或CH3；并且R7、R8、R9獨立地是H、CH3、CH3CO；或者R7和R8或R8和R9一起構(gòu)成羰基(C＝O)而因此形成環(huán)狀碳酸酯；或OR8R1一起形成環(huán)狀酯(內(nèi)酯)。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中化合物選自
13.權(quán)利要求9的組合物，其中組合物中化合物的重量百分比是0.01％至2％。
14.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物是溶液劑。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中溶液劑中化合物的濃度是約0.2％至約0.5％w/v％。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中化合物選自 其中R是CH3或者CO2R形成式CO2-Li+的羧酸鋰鹽。
17.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物是膠囊劑。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中膠囊劑包含約1mg至約10mg化合物。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中膠囊劑包含約5mg化合物。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中化合物是 其中R是CH3或者CO2R形成式CO2-Li+的羧酸鋰鹽。
21.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物是眼膏劑。
22.權(quán)利要求20的組合物，其中化合物的濃度是約0.01％至約2％。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中化合物是
24.權(quán)利要求1的方法，其中細胞過度增生障礙是癌癥。
25.權(quán)利要求1的方法，其中細胞過度增生障礙是關(guān)節(jié)炎。
26.權(quán)利要求1的方法，其中細胞過度增生障礙是經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)過程繼發(fā)的血管再狹窄。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有5，6，7－三羥基庚酸及類似物的組合物以及它們在治療后段眼部疾病和以細胞過度增生或血管生成為特征的疾病中的用途。
文檔編號A61P27/02GK101052387SQ200580037399
公開日2007年10月10日 申請日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者P·G·科林寇, M·R·赫勒貝格, D·P·賓加曼, D·A·蓋瑪徹 申請人:愛爾康公司