專利名稱：：作為抗癌藥劑的樺木醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明主要涉及治療癌癥的方法，還涉及偶聯(lián)(conjugated)樺木醇衍生化合物和免疫偶聯(lián)樺木醇衍生化合物以及制備它們的方法。
背景技術(shù)：
：早期診斷方法和治療癌癥藥物的開發(fā)仍然是醫(yī)學研究中最具挑戰(zhàn)性的需求之一。人們也逐漸關(guān)注腫瘤相關(guān)抗原作為診斷潛在靶以及作為癌癥化學治療劑的位點導向藥物輸送靶。藥物與導向腫瘤相關(guān)抗原的抗體的免疫偶聯(lián)物的使用將獲得較高的生物有效度和藥物治療指數(shù)，還將減少通常與化學治療相關(guān)的負作用。文獻中已提及五環(huán)苯乙烯(類萜)的抗-腫瘤效果(Agnihotri等人，IndianJ.Pharm.Sci.242(1987)；Maurua等人，F(xiàn)itotherapia60468-469(1989)；Pisha等人的NatureMedicine11046(1995)；以及Ukkonen等人的BirchBarkExtractiveKemiaKemi6217(1979))。其他的樺木醇羽扇多環(huán)烷排列(lupan-row)的衍生物，即樺木酸、樺木酮酸、樺木腦醛、以及樺木酮醛，作為新型的抗癌藥劑出現(xiàn)。五環(huán)苯乙烯(pentacyclicstyrene)顯示了對癌肉瘤生長(Sheth等人，J.Pharm.Sci.611819(1972))、淋巴樣拉吉細胞(Rajicell)中的愛潑斯坦-巴爾病毒(Liu等人，ActaBot.Sin.2984-87(1987)；Konoshima等人，J.Nat.Prod.501166-1170(1987))、以及體外鼻咽癌肉瘤(Miles等人，J.Pharm.Sci.63613(1974))的抗-腫瘤活性。五環(huán)苯乙烯還顯示了在體外對MCF-7乳腺瘤和P-333白血病的抗-腫瘤活性(Kahlos，ActaPharm.Feun.9633(1987))。樺木酸顯示了對大腸的癌細胞系CO-115的細胞毒素活性(LD50＝0.375mg/ml)(Ukkonen等人，BirchBarkExtractiveKemiaKemi6217(1979))。如同對小鼠和大鼠的試驗，類萜對Walker-256癌肉瘤的體內(nèi)抗-癌活性也已被證實?，F(xiàn)已提出，樺木酸可能是類萜混合物中主要的抗-腫瘤藥劑(Tomas等人，PlantaMedicina54266-267(1988)；Jumal等人，IndiaChem.Soc.6192-93(1964))。樺木醇及其衍生物對正常增殖細胞和非靶組織顯示最小限度的副作用(Fudal等人，Neoplasia7162-170(2005))。通常，樺木醇衍生物，尤其是樺木酮酸，可溶解在諸如乙醇和DMSO的多種有機溶劑中。然而，樺木酮酸和已知的樺木醇衍生物一般不溶于水環(huán)境或其他藥物可接受的溶劑中。對藥劑而言，在水環(huán)境中好的溶解性是一個重要的性質(zhì)。缺少這種性質(zhì)，將該藥劑給予哺乳動物可能會產(chǎn)生困難，并且其在這些哺乳動物(包括人)中的生物活性可能被阻止或完全失效。由于諸如樺木醇及其衍生物的類萜在水溶液中有限的溶解性，它們作為藥物的使用受到限制。作為有效的藥劑，尤其是口服藥劑，水溶性樺木醇衍生物是人們所期待的。本發(fā)明致力于克服本領(lǐng)域中存在的這些和其它不足。發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。所述方法包括在有效治療癌癥條件下，給予患有所述癌癥的個體式I的化合物、或其藥物可接受的鹽或衍生物，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼(“DNP”)、以及＝S，R2選自-H、-CH3、-CHO、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-COCH3、-COOH、以及-CH＝NNH-2，4-DNP。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。本發(fā)明另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的樺木醇衍生化合物反應其中R2為含羰基的基團。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；Z為H或保護基團；以及n為1至12的整數(shù)。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應本發(fā)明的另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；R3為H或C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。本發(fā)明另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物條件下聚合下式的單體本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體如上所述的單體、二聚體、四聚體、或聚合體偶聯(lián)或免疫偶聯(lián)樺木醇衍生化合物。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。本發(fā)明另一方面涉及下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明的樺木醇衍生化合物的優(yōu)點在于它們可溶在生物相容的溶劑中。這個優(yōu)點使得本發(fā)明的化合物能作為藥物化合物用作注射劑，以得到更高的生物利用度，由此使它們在癌癥治療中比先前描述的化合物更加有效。本發(fā)明的化合物還適于形成期望的藥物和免疫偶聯(lián)物比率，以便達到最佳劑量響應。附圖簡要說明圖1A-C顯示了樺木酮酸及其衍生物的色譜圖，帶有它們相應的保留時間。仔細查看這些色譜圖揭示樺木酮酸單體以及二聚體呈現(xiàn)清晰的色譜圖。圖2A包括內(nèi)校準后的樺木酮酸的部分MS圖譜，也包括了校準信號m/z365.3016、423.3434、481.3853、539.4272、以及597.4690為聚(丙二醇)雙(2-氨基丙醚)的計算質(zhì)量。在圖譜中，發(fā)現(xiàn)了[M+H]+和[M+NH4]+離子(m/z455和472，樺木酮酸)，也在MS圖譜中看到了源于內(nèi)源(insource)斷裂的減小(m/z為437，樺木酮酸)。圖2B顯示了樺木酮酸的m/z為544、471、以及455的MS圖譜。圖3A-C為單體酯的MS圖譜，該圖譜顯示了單體酯實質(zhì)上為單一化合物，作為m/z為697的單質(zhì)子化離子出現(xiàn)(圖3A)。從較高分辨率，較慢記錄的ESI-MS掃描(圖3B)計算出中性化合物的單種同位素分子量為696.5±0.2Da。這種化合物的單質(zhì)子化正離子是相當不穩(wěn)定的。正如圖3C的產(chǎn)物離子圖譜所顯示的，m/z為697的離子的碰撞誘導分解(CID)有兩種有效途徑一種涉及56Da中性粒子的丟失，另一種涉及100Da中性粒子的丟失。該斷裂要求相對較低的碰撞能量(10伏特)。結(jié)果表明，在一般的穩(wěn)定性分子不發(fā)生裂解的源條件下，m/z為641和597的離子也出現(xiàn)在圖3A的普通質(zhì)譜圖中。圖4A-B顯示了二聚體酯的MS圖譜。如圖4A所示，ESI質(zhì)譜中最強的峰為m/z為1261的單質(zhì)子化離子峰。還存在m/z為581、627、639、以及683的少量雜質(zhì)。由于對該結(jié)構(gòu)的靈敏度低，使用40μM濃度溶液以觀察m/z1261的強峰。如同在單體酯中的斷裂，在圖4B中主要的斷裂過程為丟失100Da的中性粒子，可能以異丁烯+CO2的形式丟失。在另外的，非常弱的產(chǎn)物離子中，那些在m/z為1204和734時的產(chǎn)物離子是有意義的，因為它們能夠分別被解釋為是C4H8和樺木酮酸殘余物的丟失。圖5為顯示樺木酮酸濃度對峰面積的標準溶解度曲線。圖6A-D為LNCaP細胞的照片。圖6A為對照腫瘤的照片，圖6B為使用樺木酮酸處理后的腫瘤照片。圖6C為對照腫瘤照片，圖6D為使用樺木酮酸處理后的腫瘤照片。圖7A-B為DU145細胞使用樺木酮酸處理后的照片。圖8A-C為PC3細胞使用樺木酮酸處理后的照片。圖9為未轉(zhuǎn)化的正常成纖維細胞系照片，該細胞系在對照組或處理組中沒有形成任何集洛。圖10顯示了樺木酮酸對無胸腺小鼠體內(nèi)LNCaP異種移植物生長的影響。具體地，圖10顯示了從第1天至第10天腫瘤體積的增加百分比。圖11顯示了樺木酮酸對無胸腺小鼠LNCaP前列腺癌細胞的影響，與對照比較。圖12以藥物治療的無胸腺小鼠內(nèi)前列腺癌LNCaP異種移植物的每日腫瘤體積，與對照比較。圖13A-D為照片，顯示了賴氨酸化樺木酮酸(單體)對雄性無胸腺小鼠體內(nèi)LNCaP前列腺癌腫瘤(異種移植物)生長的影響。如圖13A和圖13C所示的小鼠為對照(未治療)，如圖13B和圖13D所示的小鼠被治療。圖14顯示了無胸腺小鼠體內(nèi)前列腺癌LNCaP異種移植物的藥物治療和對照組的腫瘤體積總體增加百分比。圖15A-N為一系列照片，顯示染有Yo-Pro-1的腫瘤的離體生長，該Yo-Pro-1為用于細胞凋亡的免疫組織化學熒光指示劑。藍色表示非凋亡細胞。圖16A-N為一系列照片，染有Yo-Pro-1的腫瘤的離體生長，該Yo-Pro-1為用于細胞凋亡的免疫組織化學熒光指示劑。綠色表示凋亡細胞。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括在有效治療癌癥的條件下，給予患有所述癌癥的個體式I的化合物、或其藥物可接受的鹽或衍生物，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S，R2選自-H、-CH3、-CHO、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-COCH3、-COOH、以及-CH＝NNH-2，4-二硝基苯基肼。根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物可以具有例如表1所示的R1和R2的結(jié)構(gòu)。表1.樺木醇及其衍生物根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，式I化合物為下式的樺木酮酸或其藥物可接受的鹽或衍生物。對于治療前列腺癌、乳腺癌、和/或膀胱癌，樺木酮酸為優(yōu)選的式I化合物。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，式I化合物為下式的樺木腦二乙酸酯或其藥物可接受鹽或衍生物。對于治療前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、和/或肺癌，樺木腦二乙酸酯為優(yōu)選的式I的化合物。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，式I化合物為下式的樺木酮醛或其藥物可接受鹽或衍生物。對于治療乳腺癌、CNS癌、肺癌、和/或膀胱癌，樺木酮醛為優(yōu)選的式I化合物。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，式I化合物為下式的樺木醇二甲醚或其藥物可接受鹽或衍生物。對于治療乳腺癌、膀胱癌、CNS癌、和/或肺癌，樺木醇二甲醚為優(yōu)選的式I的化合物。通過升華(Lowitz，Crell′sAnnalen1312(1788)和Mason，Silliman′sAm.J.，20282(1831)，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考)或通過使用諸如乙醇的醇提取(Hunefeld，J.Prakt.Chem.753(1836)和Hess，Poggendorff’sAnnalen46319(1839)，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考)，樺木醇能夠從白樺樹Betulaalba外層樹皮中被分離出來。一些文獻已描述了樺木醇的其他來源及其分離和提純的方法，例如，Sheth等人，J.Pharm.Sci.611819(1972)(rawvegetablesandextractsofHyptisemory)(生蔬菜和Hyptisemory提取物)和Sheth等人，J.Pharm.Sci.62139-140(1973)(Alnusoregonu)，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考。在優(yōu)選方法中，樺木醇從花卉肥皂(floralsoap)的不可皂化物中被提取出來。簡言之，將碾碎的最初葉材(leafwood)和硫酸鹽煮沸法(NaOH，Na2SO4，Na2S2O3，Na2SO3)的組分分批或連續(xù)放入煮沸鍋中。在110℃至120℃的溫度下，視情況加壓，使木質(zhì)素(木材的成分)溶解。粗纖維素源于由木質(zhì)素、纖維素、以及黑灰水(blackbuck)構(gòu)成的漿液。黑灰水為黑灰水與妥爾酸(tallacid)的鹽和不可皂化物的組合物。該粗纖維素可用于造紙，而通過離心或沉降方法，將硫酸鹽皂(sulfatesoap)從黑灰水中分離出來。使用硫酸處理硫酸鹽皂制成妥爾油(talloil)。不可皂化物作為粗樺木醇被分離出來。粗樺木醇通過在諸如丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丁醇、乙醇等中重結(jié)晶生成純樺木醇。有利的是，在離心或沉降后，對黑灰水殘余物循環(huán)使用。通過本領(lǐng)域公知的標準方法合成式I的樺木醇衍生化合物。例如，Bomshteyn等人的第6,890,533號美國專利給出了如何合成和制備式I的化合物的詳細說明，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。樺木醇的結(jié)構(gòu)基于四個六元環(huán)和一個含有α-異丙基基團的五元E環(huán)的30-碳構(gòu)架。樺木醇的結(jié)構(gòu)組分含有在C-3和C-28上的伯羥基和仲羥基。樺木醇的三個位置-碳3、20、以及28上可發(fā)生化學修飾以生成衍生物。下文實施例描述了制備樺木醇衍生化合物的合成方案。式I化合物的免疫偶聯(lián)物也適合于實施本發(fā)明的方法。在一個實施方案中，通過直接在式I化合物的R1或R2上連接抗體制備免疫偶聯(lián)物?？蛇x擇地，抗體可以經(jīng)由間隔分子連接到式I化合物。Bomshteyn等人的第6,890,533號美國專利詳細描述了抗體與樺木醇、樺木腦相關(guān)化合物的連接方法，以及實施本發(fā)明方法的優(yōu)選的免疫偶聯(lián)物，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。例如，式I化合物的R1或R2中的一個可能是-肽-Q部分，而R1或R2中的另一個為羥基基團、烷氧基基團、烷酰氧基基團或-肽-Q部分，其中Q為-抗體-OH部分或-NHNH-C(O)-抗體-OH部分。用在本文時，-抗體-OH為具有式H-抗體-OH的抗體的基團形式，其中H-表示抗體的氨基端，以及-OH表示抗體的羧基端。因此，抗體是通過它的氨基端連接到-肽-部分或-肽-NHNHC(O)-部分。本發(fā)明使用的優(yōu)選抗體類型為免疫球蛋白，它是γ球蛋白。特別優(yōu)選IgG、IgA、IgE、以及IgM亞類。一些具有代表性的免疫球蛋白為單克隆抗體或多克隆抗體，這些抗體針對人體或動物的腫瘤相關(guān)抗原；人B細胞抗原和人T細胞抗原；人Ia抗原；病毒、真菌和細菌抗原；以及與人體炎性反應或過敏反應相關(guān)的細胞。Goding的MonoclonalAntibodiesPrinciplesandPractice(單克隆抗體原理和方法)，2nd.ed.，NewYorkAcademicPress，(1986)；Kennett等人的MonoclonalAntibodies(單克隆抗體)，NewYorkPlenumPress(1980)；Secher等人的第4,423,147號美國專利；Bieber等人的第4,381,292號美國專利；Kung等人的第4,363,799號美國專利；Galfre等人的第4,350,683號美國專利；Clagett等人的第4,127,124號美國專利中描述了制備針對特定半抗原或抗原靶底物的抗體和單克隆抗體的方法，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考?！爸委煱┌Y”用在此處特指給予被診斷患癌癥的個體(也就是在該個體中已形成癌)治療劑，以抑制癌組織中的惡性細胞進一步生長和擴散，和/或引起惡性細胞死亡。具體地，前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌服從本發(fā)明方法的治療。治療癌癥也包括對具有惡化前狀況的個體的治療，以使得惡化前狀況停止進展，或促使惡化前狀況退化。惡化前狀況的實例包括超常增生、發(fā)育異常、以及組織變形。在實施本發(fā)明治療個體癌癥的方法中，通過口服給藥(即式I的化合物)、皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、靜脈給藥、皮下給藥、或鼻內(nèi)給藥進行給藥步驟。本發(fā)明中的藥劑可以單獨給藥或與合適的藥物載體一同給藥，并且該藥劑可以為固體或液體形式，例如片劑、膠囊、粉劑、溶液、混懸液、或乳劑。通過在動物中的藥理研究，例如，根據(jù)Nyberg等人的Psychopharmacology119345-348(1995)(在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考)中的方法，可測定式I的化合物的相對活性、功效、以及特異性。雖然通過人體臨床研究可以測定患者群中的差異代謝，然而Kerr等人，Biochem.Pharmacol.471969-1979(1994)和Karam等人，DrubMetab.Discov.241081-1087(1996)中提供了經(jīng)濟并且省時的替代方法，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考。根據(jù)Leach等人，Epilepsia371100-1106(1996)中的方法可以在臨床上鑒定藥-藥相互作用的可能性，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考；或根據(jù)Kerr等人，Biochem.Pharmacol.471969-1979(1994)和Turner等人，Can.J.Physio.Pharmacol.67582-586(1989)中的方法可在體外鑒定藥-藥相互作用的可能性，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考。藥劑、或其藥物可接受的鹽或衍生物的用量隨著待治療狀況的性質(zhì)和嚴重度以及給藥途徑的不同而變化。劑量(可能是劑量頻率)也將根據(jù)個體的年齡、體重和反應的不同而變化。藥劑化合物的總?cè)談┝靠梢詥我粍┝炕蚍址輨┝拷o藥。本發(fā)明的化合物應按有效量給藥。用于口服給藥的、提供了有效量樺木醇衍生物的樺木醇衍生物參考劑量通常從每單位劑量1mg至每單位劑量2,000mg，更典型地，從每單位劑量10mg至每單位劑量500mg。優(yōu)選地，劑量范圍為1.0mg/kg/天至200mg/kg/天，并且優(yōu)選劑量范圍為1.0mg/kg/天至50mg/kg/天。還建議兒童、年齡超過65歲的個體和腎功能或肝功能受損的那些個體開始時接受低劑量，并基于個體反應和血液水平，逐步增加劑量。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，在某些情況下有必要使用這些范圍以外的劑量。此外，應注意的是，根據(jù)個體反應臨床醫(yī)生或治療醫(yī)生知道如何并且何時中斷、調(diào)整或終止治療。本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥物可接受的載體、以及任選的其他治療成分或賦形劑。術(shù)語“其藥物可接受的鹽”指由藥物可接受的、無毒性的酸制成的鹽。這種酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonicacid)、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、以及對甲苯磺酸。藥物組合物可方便地以單位劑型存在，并且可以通過任何一種制藥領(lǐng)域公知的方法制備。優(yōu)選的單位劑量制劑為那些包含有效量或其適當部分的活性成分的制劑。本發(fā)明的組合物可以包括藥物可接受的載體。根據(jù)給藥所需的方式，例如，口服的或胃腸外的(包括靜脈內(nèi)的)，載體可以采取多種形式。在制備口服劑型組合物中，可以采用任何常見的藥物介質(zhì)，例如，在包括混懸劑、酏劑和溶液在內(nèi)的口服液體制劑情況下，可使用水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、以及著色劑。在固體口服制劑優(yōu)于液體口服制劑時，在諸如粉劑、膠囊、囊片的口服固體制劑情況下，可以使用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘結(jié)劑以及崩解劑的載體。由于片劑或膠囊便于給藥，因此它們?yōu)閮?yōu)選的固體口服制劑。如果需要，可以使用標準的水性或非水性技術(shù)對片劑進行包被。也可使用口服或胃腸外緩釋劑型?？诜菨{以及其他口服液體制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且在任何規(guī)范的藥劑學校的課本中都能找到制備它們的通常方法。例如，在第19版的RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(藥物科學和實踐)第86章題為“Solutions，Emulsions，SuspensionsandExtracts(溶液、乳劑、混懸劑和提取物)”中詳盡描述了糖漿(第1503-1505頁，在此引入其全部內(nèi)容作為參考)和其他口服液的制備的全部細節(jié)。類似地，緩釋制劑也是本領(lǐng)域公知的，在該參考文獻的第94章題為“Sustained-ReleaseDrugDeliverySystems(緩釋藥物傳遞系統(tǒng))”中描述了較常見類型的口服緩釋劑型和胃腸外緩釋劑型(第1660-1675頁，在此引入其全部內(nèi)容作為參考)。與常規(guī)的口服劑型相比較，由于控釋劑型減少了峰值血漿濃度，因此它尤其有益于提供治療血漿濃度，同時避免了與常規(guī)劑型出現(xiàn)的高峰值血漿濃度相關(guān)的副作用。固體單位劑型可以為常規(guī)類型。固體形式可以為膠囊，例如普通明膠類型，它含有樺木醇衍生物和諸如潤滑劑和惰性填料(如乳糖、蔗糖、或玉米淀粉)的載體。在另一個實施方案中，藥劑可以使用常規(guī)的片劑基質(zhì)與粘合劑、崩解劑、以及潤滑劑結(jié)合制成片劑。其中，片劑基質(zhì)例如為乳糖、蔗糖、或玉米淀粉；粘合劑例如為阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；崩解劑例如為玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、或褐藻酸；潤滑劑例如為硬脂酸或硬脂酸鎂鹽。所述藥物組合物還可以以可注射劑型給藥，該注射劑型為這些物質(zhì)與藥物載體在生理可接受的稀釋劑中的溶液和混懸液。這些載體包括無菌液體，例如添加有或沒有添加表面活性劑、輔助劑、賦形劑、或穩(wěn)定劑的水和油類。可用于舉例的油類為源于石油、動物、植物、或合成的那些油，例如花生油、大豆油、或礦物油。通常，尤其對于注射用的溶液，優(yōu)選的液體載體為水、鹽水、葡萄糖溶液和相關(guān)的糖溶液、以及諸如丙二醇或聚丙二醇的二醇類。為了用作氣溶膠，在溶液或混懸液中的所述藥物組合物可與合適的推進劑和常規(guī)輔助劑一起包裝進加壓的氣溶膠容器中，所述推進劑例如為烴類推進劑，例如丙烷、丁烷、或異丁烷。藥物組合物也可以以非加壓形式給藥，例如處于噴霧器或霧化器中。依照本發(fā)明的方法，用于治療癌癥的優(yōu)選個體包括但不限于任何哺乳動物，優(yōu)選人。本發(fā)明的另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生單體或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。合適的保護基團(Z)包括但不限于選自丁氧羰基和芐氧羰基的化合物。在優(yōu)選實施方案中，n為2至8的整數(shù)。優(yōu)選的樺木醇衍生單體化合物具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中R1為＝O、R3為甲基、以及n為4；R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4；或R1為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。R1為＝O、R3為甲基、以及n為4。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的樺木醇衍生化合物反應其中R2為含羰基的基團。在優(yōu)選實施方案中，R2為-COOH、R1為＝O、R3為甲基、以及n＝4。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；Z為H或保護基團；以及n為1至12的整數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，n為2至8的整數(shù)。優(yōu)選的上述化合物具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中Y1和Y2為＝O、R3為甲基、以及n為4；Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4；或Y1和Y2為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應本發(fā)明的另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。在優(yōu)選實施方案中，n為2至8的整數(shù)。優(yōu)選的上述化合物具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為甲基、以及n為4；Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4；或Y1、Y2、Y3、以及Y4為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；R3為H或C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，n為2至8的整數(shù)。優(yōu)選的上述化合物具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中Y為＝O且n為4；或Y為-OH、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。本發(fā)明另一方面涉及制備如上所述的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物的方法。這種方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物條件下聚合下式的單體現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，樺木醇衍生物通過與一組增強溶解性的化合物的一種或多種偶聯(lián)而具有更好的水溶性。該偶聯(lián)物不僅在水溶液中的溶解性顯著增大，它還除了保留高水平的生物活性，例如，對前列腺癌細胞的抑制活性。這是尤其重要的，因為使治療劑具有較好的溶解性所需的化學作用通常導致治療劑的生物活性降低，或某些情況下完全喪失其生物活性。除了制備上述偶聯(lián)物之外，還可通過多種其他的方法獲得提高了溶解性的樺木醇衍生化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，通過在樺木醇衍生物的C28或C3位連接增溶劑獲得提高了溶解性的樺木醇衍生化合物。優(yōu)選的增溶劑包括但不限于聚乙二醇(PEG)或miniPEG。PEG化學是公知的，并且可被用于將PEG連接到樺木醇衍生物。在另一個優(yōu)選實施方案中，通過使用親水性氨基酸獲得提高了溶解性的樺木醇衍生化合物。具體地，親水性堿性氨基酸(Lys、Arg、或His)可連接到樺木醇衍生物。也可使用其他高親水性氨基酸(Glu、Asp、Gin、或Asn)。2-肽，例如Lys-Lys、Lys-His、Lys-Arg、Arg-His、Lys-Glu、Arg-Gln、Lys-Gln，和3-肽可用于增強樺木醇衍生物的溶解性。此外，2-肽和3-肽可能包括在性質(zhì)上適度親水的氨基酸((Tyr、Trp、Ser、Thr、以及Gly)。這些肽的偶合(coupling)可以發(fā)生在受阻位(hinderedposition)，使得該肽的親水部分仍可用于溶劑化。例如外加用于保護其他殘基上活性基團的反應步驟，可采用類似于本文公開的將賴氨酸與樺木醇衍生物偶合的方法進行包含賴氨酸殘基的肽的偶合。類似地，可使用與這里公開的賴氨酸偶聯(lián)類似的方法，將具有伯胺或仲胺(即Arg和His)的氨基酸或包含具有伯胺或仲胺的氨基酸殘基的肽連接到樺木醇衍生物。形成的其他氨基酸或肽偶聯(lián)物的化學反應是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的。在另一個優(yōu)選實施方案中，諸如亞精胺、腐胺、以及精胺的聚胺可被連接到樺木醇衍生物以提高溶解性。這些化合物通過伯胺或仲胺基團被連接。碳水化物部分可被連接到樺木醇衍生物以提高溶解性。所述的碳水化物部分包括(1)單糖(例如葡萄糖、半乳糖、巖藻糖、以及果糖)、(2)二糖(例如蔗糖和麥芽糖)、以及(3)氨基糖(例如葡萄糖胺、半乳糖胺、2-氨基-2-脫氧-葡萄糖醛酸、2-氨基-2-脫氧-葡萄糖、2-氨基-2-脫氧-3-O--D-吡喃葡萄糖基(glucopyranurosyl)-D-半乳糖、galactonojirimycin、gluconojirimycin、以及其衍生物)。環(huán)糊精可被連接到樺木醇衍生物以提高溶解性。該環(huán)糊精包括，例如，2-氨基-2-脫氧-3-O-β-D-吡喃葡萄糖糖基-D-半乳糖、α-環(huán)糊精(6個葡萄糖殘基)、β-環(huán)糊精(7個葡萄糖殘基)、以及γ-環(huán)糊精(8個葡萄糖殘基)。應用糖化學領(lǐng)域所熟知的方法可使碳水化物偶合到樺木醇衍生物。使用下述方法也可提高樺木醇衍生化合物的溶解性將樺木醇衍生物連接到糖分子的4個甘氨酸鏈的每一個上(或?qū)τ谫嚢彼釣?個樺木酮酸基團)，其中每個甘氨酸鏈約含有2-3個甘氨酸分子，所述糖分子預留一個OH基團以與抗體結(jié)合。在一個優(yōu)選實施方案中，使用甘氨酸鏈可提高在有機溶液中的溶解性并且避免受阻(hinderance)。示例性的結(jié)構(gòu)如下其中為BA-氨基酸-O；BA是具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S，*為結(jié)合位點，有助于使BA連接到該示例性結(jié)構(gòu)?？蛇x擇地，與留下OH基團以連接抗體不同，其可被連接到脂。示例性結(jié)構(gòu)如下其中為BA-氨基酸-O；BA是具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點，有助于使BA連接到該示例性結(jié)構(gòu)；p為1至10的整數(shù)；n為1至6的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。雖然沒有與抗體形成偶聯(lián)物，然而整個化合物是水溶性的。而且，由于整個化合物是生物相容的，因而沒有毒性。在另一個實施方案中，可以使用含有NH2和COOH基團的長鏈，交替出現(xiàn)末端OH基團。通過將樺木醇衍生化合物連接到NH2基團可獲得這些結(jié)構(gòu)。然后OH基團可用于連接抗體。示例性結(jié)構(gòu)如下其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點，有助于使BA連接到該示例性結(jié)構(gòu)；以及n為1至6的整數(shù)。可以在鏈上使用羧酸與胺的不同比例。本發(fā)明的另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。這里，基本上使用與前述相同的方法將抗體連接到偶聯(lián)物。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。這里，基本上使用與前述相同的方法將抗體連接到偶聯(lián)物。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。這里，基本上使用與前述相同的方法將抗體連接到偶聯(lián)物。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。這里，基本上使用與前述相同的方法將抗體連接到偶聯(lián)物。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括在有效治療癌癥的條件下，給予患有所述癌癥的個體如上所述的單體、二聚體、四聚體、或聚合體偶聯(lián)樺木醇衍生化合物或免疫偶聯(lián)化合物，或其藥物可接受的鹽或衍生物。在實施本發(fā)明這方面時，可采用上述制劑和給藥方式。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。在優(yōu)選實施方案中，上述化合物具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中n＝4且p＝0或n＝4、p＝1、以及m＝3。本發(fā)明另一方面涉及下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。本發(fā)明另一方面涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。這種方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。本發(fā)明另一方面涉及治療前列腺癌的方法。這種方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。實施例以下實施例旨在舉例說明本發(fā)明的實施，而無意限制其范圍。實施例1-樺木醇及其衍生物的分離和結(jié)構(gòu)樺木醇粗硫酸鹽皂的非皂化部分被分離出來，該粗硫酸皂為通過在110℃至120℃的溫度下，在NaOH、Na2SO4、Na2SO3、以及Na2S2O3中煮沸白樺樹外層樹皮而制得。然后采用諸如丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丁醇、乙醇等的溶劑使樺木醇結(jié)晶。樺木醇的化學結(jié)構(gòu)為樺木醇是非類固醇的、羽扇豆醇衍生的、五環(huán)的、苯乙烯基團的羽扇多環(huán)烷排列(lupan-row)醇。樺木醇(也稱為樺木腦)的化學式為C30H50O2，分子量為442.7g/mol。樺木醇的結(jié)構(gòu)為基于四個六元環(huán)和一個含有α-異丙基基團的五元E環(huán)的30-碳構(gòu)架。樺木醇的結(jié)構(gòu)組分在C-3和C-28位具有伯羥基和仲羥基。樺木醇的三個位置(C-3、C-20、以及C-28)可發(fā)生化學修飾生成衍生物。由于可得到樺木醇以及它能夠與多種其他有機化合物反應，合成了11種樺木醇衍生物，如方案1所示。方案1.樺木醇衍生物的合成可通過多種方式制備烷基化樺木醇衍生物。使用適當?shù)难趸噭┨幚順迥敬伎傻玫酵苌?，所述氧化試劑例如為瓊斯試?Jone’sreagent)或吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)(Kim等人，SyntheticCommunications271607-1612(1997)；Komissarova等人，ChemistryofNationalCompounds3858-61(2002)；Ito等人，J.Nat.Prod.641278-1281(2001)，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考)。在優(yōu)選方法中，首先將樺木醇溶解在丙酮中，然后在0℃下使用氧化劑氧化，合成樺木醇羰基衍生物，例如樺木酮醛、樺木腦醛、樺木酮酸、以及樺木酮酸。通過酰化反應制備樺木腦乙酸酯衍生物-樺木腦二乙酸酯、3-乙酰氧基樺木腦、以及28-乙酰氧基樺木腦(Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，81707-1712(1998)；Hiroya等人，Bioorg.Med.Chem.103229-3236(2002)，在此引入這些文章的全部內(nèi)容作為參考)。具體地，使用無水乙酐處理樺木醇的干燥吡啶溶液，并攪拌6小時。后處理通過使用乙酸乙酯稀釋、并用10％的HCl和飽和NaHCO3洗滌生成的混合物來完成，得到樺木腦二乙酸酯、3-乙酰氧基樺木腦、以及28-乙酰氧基樺木腦。通過烷基化反應制備樺木腦二甲醚。將碘代甲烷加入到NaOH和樺木醇的干燥四氫呋喃溶液中，得到的產(chǎn)物回流40小時。將干燥的四氫呋喃、甲基碘加入到NaOH和樺木醇組成的溶液中，得到的產(chǎn)物回流40小時。逐滴加入蒸餾水以終止反應。使用柱色譜后獲得樺木腦二甲醚。通過使用草酰氯處理獲得氯羰基樺木腦(Sun等人，J.Med.Chem.454271-4275(2002)，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考)。將草酰氯溶液加入到樺木酸中并攪拌2小時。在真空下除去大部分溶劑。另加入干燥CH2Cl2，隨后濃縮得到氯羰基樺木腦。表2給出了樺木腦衍生物在體外對不同癌細胞的細胞毒性測試的總結(jié)。表2.樺木醇衍生物在體外對不同癌細胞的細胞毒性實施例2-從樺木醇合成樺木酮酸在典型的方法中，將500mg樺木醇(1)加入到1.2g新活化的4分子篩、1.2gC鹽、1.2g硅酸鎂載體(florisil)、500mg乙酸鈉、以及1.2g吡啶鎓氯鉻酸鹽在25mLCH2Cl2中形成的懸浮液中。將混合物攪拌2小時，然后通過230-400目和60的2.5×15cm硅膠柱(HF-254，E.Merck)過濾。在真空中蒸發(fā)濾液。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜后回收370mg白色固態(tài)樺木酮醛(2)。將樺木酮醛溶解在17mL含有877mgNaH2PO4·H2O的CH3CN-H2O中并冷卻到0℃-5℃。先后加入220μL、30％的H2O2水溶液和溶解在16mL水中的200mgNaClO2。讓混合物升至室溫并攪拌1小時。通過加入380mg的Na2S2O5使反應終止。使用300mL的乙酸乙酯萃取樺木酮酸。用水和鹽水洗滌該有機萃取液，并用100mgNa2SO4干燥。有機溶液經(jīng)濾紙過濾，蒸發(fā)濾液。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜后回收347mg白色固體粉末狀的樺木酮酸(3)。將使用上述方法制備的樺木酮酸的產(chǎn)率和活性與使用瓊斯試劑制備的樺木酮酸(Kim等人的SyntheticCommunications271607-1612(1997)，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考)進行比較。實施例3-化學特性的結(jié)果GC通過進行氣相色譜研究樺木酮酸及其衍生物的純度。每個樣品各取8μL注射，得到下列保留時間(tR)表3.氣相色譜圖中的保留時間圖1A-C顯示了典型的樺木酮酸及其衍生物的色譜圖，帶有它們相應的保留時間。仔細查看這些色譜圖揭示樺木酮酸、單體以及二聚體呈現(xiàn)清晰的色譜圖。實施例4-光譜分析表4總結(jié)了合成的樺木酮酸衍生物的NMR位移。表4.樺木酮酸衍生物的NMR化學位移為了解析樺木酮酸及其衍生物的分子結(jié)構(gòu)，隨后對它們進行光譜分析。電噴霧質(zhì)譜分析證實這些化合物的五環(huán)苯乙烯特征。在帶有電噴霧(ES)離子化的MicromassQuattroII三級四極桿儀器上使用正離子模式對樣品進行質(zhì)譜分析。樣品作為在75∶25∶2(v/v)的乙腈-水-乙酸中標稱的(nominal)200μM濃度溶液，以5μL/min的速率被連續(xù)注入。必要時，通過在儀器的轟擊小室內(nèi)維持4×10-3mBar的氬氣壓力來獲得產(chǎn)物離子圖譜。圖2A包括內(nèi)校準后的樺木酮酸的部分MS圖譜，也包括了校準信號m/z365.3016、423.3434、481.3853、539.4272、以及597.4690為聚(丙二醇)雙(2-氨基丙醚)的計算質(zhì)量。在圖譜中，發(fā)現(xiàn)了[M+H]+和[M+NH4]+離子(m/z455和472，樺木酮酸)，也在MSMS圖譜中看到了源于內(nèi)源(insource)斷裂的減小(m/z為437，樺木酮酸)。圖2B顯示了樺木酮酸的m/z為544、471、以及455的MSMS圖譜。單體酯的MS圖譜(圖3A-C)顯示了單體酯實質(zhì)上為單一化合物，作為m/z為697的單質(zhì)子化離子出現(xiàn)(圖3A)。從較高分辨率、較慢記錄的ESI-MS掃描(圖3B)計算出中性化合物的單種同位素分子量為696.5±0.2Da。這種化合物的單質(zhì)子化正離子是相當不穩(wěn)定的。正如產(chǎn)物離子圖譜(圖3C)所顯示的，m/z為697的離子的碰撞誘導分解(CID)有兩種有效途徑一種涉及56Da中性粒子的丟失，另一種伴隨100Da中性粒子的丟失。該斷裂要求相對較低的碰撞能，10伏特。結(jié)果表明，在一般的穩(wěn)定性分子不發(fā)生裂解的源條件下，m/z為641和597的離子也出現(xiàn)在圖3A的普通質(zhì)譜圖中。圖4A-B顯示了二聚體酯的MS譜圖。如圖4A所示，ESI質(zhì)譜中最強的峰為m/z為1261的單質(zhì)子化離子峰。還存在m/z為581、627、639、以及683的少量雜質(zhì)。由于對該結(jié)構(gòu)的靈敏度低，使用40μM濃度溶液以觀察m/z1261的強峰。如同在單體酯中的斷裂，在圖4B中主要的斷裂過程為丟失100Da的中性粒子，可能以異丁烯+CO2的形式丟失。在另外的、非常弱的產(chǎn)物離子中，那些m/z為1204和734的產(chǎn)物離子是有意義的，因為它們能夠分別被解釋為是C4H8和樺木酮酸殘基的丟失。實施例5-單賴氨酸化(Monolvsinated)樺木酮酸的合成從Sigma-Aldrich獲得具有下式(4)的Nα-丁氧羰基-Nε-芐氧羰基-賴氨酸(Boc-Lys(Cbz)-OH)。丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)分別保護C-2和C-6位的兩個胺。按照Kobayashi等人，J.Org.Chem.666626-6633(2001)所描述的方法制備Nα-丁氧羰基-Nε-芐氧羰基-賴氨酸甲酯(Boc-Lys(Cbz)-OMe)，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考。在室溫下，邊攪拌邊將5mL的無水甲醇加入到含有1.0g(Boc-Lys(Cbz)-OH)(4)的7.5mL三甲基甲硅烷基重氮甲烷中。在室溫下攪拌混合物20分鐘，真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜得到1.0g下式(5)的Boc-Lys(Cbz)-OMe將1.0gBoc-Lys(Cbz)-OMe(5)溶解在40mL的MeOH乙酸乙酯中。向該溶液中加入100mg處于活性碳上的鈀(Pd/C)。該溶液在氫氣下攪拌2小時。有機溶液經(jīng)C鹽過濾，并以10mLMeOH洗滌。濾液經(jīng)減壓蒸餾得到式(6)的白色固態(tài)Boc-Lys-OMe，它可直接用于樺木酮酸(3)的偶聯(lián)。按照Zhao等人，J.Org.Chem.69270-279(2004)描述的方法進行樺木酮酸和Boc-Lys-OMe單體的偶聯(lián)，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考。邊攪拌邊將940mg的樺木酮酸(3)、350mg的1-羥基苯并三唑水合物(“HOBt”)、530mg的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(“DCC”)、以及435μL的三乙胺加入到冰浴的30mL溶有Boc-Lys-OMe(6)的無水四氫呋喃(“THF”)溶液中。在0℃下攪拌混合物2小時，然后在室溫下攪拌48小時。得到的懸浮液經(jīng)濾紙過濾，濾液真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜獲得1.3g下式(7)的白色固態(tài)單體。實施例6-兩個單賴氨酸化樺木酮酸的偶聯(lián)將150mg的單體(7)和10.9mg的一水合氫氧化鋰(LiOH·H2O)溶解在3mL的THF和100μL的H2O中。在室溫下攪拌所得溶液直至通過薄層色譜(“TLC”)的監(jiān)測顯示(7)完全反應。該溶液在真空中濃縮。所得固體經(jīng)硅膠柱色譜獲得142.6mg下式(7a)的白色固態(tài)單體-Boc。按照Chun等人，J.Org.Chem.697344-7347(2004)描述的方法制備單體-OMe(Nε-樺木酮羰基-賴氨酸甲酯)，在此引入該文章的全部內(nèi)容作為參考。具體地，在0℃下將20mg的單體(7)溶解在1mL的無水CH2Cl2中。將11μL三氟乙酸(TFA)在11μLCH2Cl2中的溶液逐滴加入。反應混合物在室溫下攪拌12小時。溶劑在真空下被蒸發(fā)。使用石油醚研磨所得殘余物。該有機溶劑在真空下被蒸發(fā)獲得下式(7b)的粗單體-OMe在0℃下，將6mg的DCC加入到19mg單體-Boc(7a)和4.1mgHOBt在0.5mL干燥二甲基甲酰胺(DMF)中形成的溶液中。攪拌混合物30分鐘后，逐滴加入11.6μL三乙胺和(7b)在0.5mL干燥DMF中形成的溶液。在0℃下持續(xù)攪拌4小時，然后在室溫下持續(xù)攪拌3天。溶劑被減壓蒸發(fā)，所得的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜獲得28.3mg的下式(8)的白色固態(tài)二聚體。實施例7-兩個二聚體的偶聯(lián)將150mg二聚體(8)和10.9mgLiOH·H2O溶解在3mLTHF和100μLH2O中。在室溫下攪拌所得溶液直至經(jīng)TLC監(jiān)測到(8)完全反應。該溶液在真空中濃縮。所得固體經(jīng)硅膠柱色譜獲得142.6mg下式(8a)的白色固態(tài)二聚體-Boc。在0℃下，將100mg二聚體(8)溶解在1mL無水CH2Cl2中。逐滴加入31μLTFA在31μLCH2Cl2中形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌12小時。溶劑在真空下被蒸發(fā)。使用石油醚研磨所得殘余物。該有機溶劑在真空下被蒸發(fā)，獲得下式(8b)的粗二聚體-OMe。在0℃下，將18mgDCC加入到100mg二聚體-Boc(8a)和12mg的HOBt在2mL干燥DMF中形成的溶液中。混合物被攪拌30min后，逐滴加入22μL三乙胺和(8b)在1.7mL干燥DMF中形成的溶液。在0℃下持續(xù)攪拌4小時，然后在室溫下持續(xù)攪拌5天。溶劑被減壓蒸發(fā)，所得的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜得到20.8mg式(9)的白色固態(tài)四聚體。將8.3mg四聚體(9)和1mgLiOH·H2O溶解在300μLMeOH和50μLH2O中。在室溫下攪拌所得溶液直至通過TLC監(jiān)測到(9)完全反應。溶液在真空中濃縮。所得固體經(jīng)硅膠柱色譜得到3mg白色固態(tài)四聚體-Boc(10)和3.4mg未反應的四聚體(9)。縮寫為的四聚體(9)可用于式(15)的五聚體-BA的合成，該五聚體-BA包含6分子的樺木酮酸(3)。具體地，四聚體(9)可進行選擇性脫保護以除去Boc基團，生成式(11)的四聚體-OMe。(11)與式(12)的單體衍生物的偶聯(lián)可以生成式(13)的五聚體-OMe。(13)經(jīng)水解選擇性除去甲酯可形成五聚體(15)另外，四聚體-OMe(11)可直接與樺木酮酸(3)而不是單體衍生物(12)連接。這將產(chǎn)生式(16)的四聚體-BA，該四聚體-BA包含5分子的樺木酮酸(3)。(11)與樺木酮酸(3)的偶聯(lián)生成式(14)的四聚體-BA-OMe。(14)經(jīng)相同的水解除去甲酯生成式(16)的四聚體-BA。實施例8-使用6分子樺木酮酸制備五聚體五賴氨酸與樺木酮酸的偶聯(lián)是制備五聚體的簡單且直接的方法。然而，因為五賴氨酸自身容易聚合和環(huán)化，所以不含有任何保護基團的五賴氨酸不穩(wěn)定。五賴氨酸的C-1a羧基基團很容易與C-2e上的α-胺或與另一分子C6(a-e)上的伯胺偶合形成聚合物。該聚合物由不同數(shù)目的氨基酸基團組成，可產(chǎn)生不同長度的肽。另外，偶合反應可在同一分子中發(fā)生，所述的偶聯(lián)反應連接五賴氨酸的氨基和羧基末端并環(huán)化，如下圖所示需要五賴氨酸衍生物與樺木酮酸偶聯(lián)。此外，式(17)的五賴氨酸甲酯具有被酯保護的C-1a羰基，其他的所有胺均可進行偶聯(lián)。具體地，五賴氨酸甲酯(17)能與6分子的樺木酮酸(3)反應，并在DCC和HOBt的催化下生成式(18)的五聚體甲酯。使酯通過水解除去甲基保護基團，生成式(19)的五聚體，該五聚體含有6分子的樺木酮酸。帶有6分子樺木酮酸和自由羧基的五聚體(19)可以用于與抗體的免疫偶聯(lián)。實施例9-免疫偶聯(lián)物通過α-球蛋白和賴氨酸化樺木酮酸的偶聯(lián)制備樺木腦衍生物的免疫偶聯(lián)物。先前描述的合成結(jié)構(gòu)修飾方案被看作是一個開端，它創(chuàng)造了單克隆抗體結(jié)合的位點。作為探查性的可行性研究，將單體經(jīng)活化的羰基基團(COOH)與兔的γ-球蛋白偶聯(lián)。目前，正在驗證碳二亞胺法。這種生物偶聯(lián)反應使用了不同的活化中間體。按照以1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(“DCC”)進行的碳二亞胺法，將上述的單體(13mg、0.02mmol)溶解在0.2mL含有N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)(3.3mg、0.03mmol)和20％摩爾過量的DCC的干燥DMF中。在4℃下攪拌18小時后，在有力攪拌下將得到的活化酯緩慢加入到蛋白溶液(溶有10mgγ-球蛋白的2mL0.1M碳酸鹽緩沖液，pH＝9.6的)。在4℃下，反應混合物被輕度攪拌24小時直至偶聯(lián)完成，然后使用pH＝7.2的含有0.015MNaCl的250mL0.01M磷酸鈉緩沖液(PBS)對反應混合物完全透析(Spectra/Por7，SpectrumLaboratories)72h，更換兩次緩沖液，獲得單體-抗體偶聯(lián)物。該混合物被離心(10,500rpm)6分鐘，然后貯存上清液用于細胞培養(yǎng)。按照以1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基碳二亞酰(“EDC”)進行的碳二亞胺法，新鮮配制EDC溶液(將0.4mgEDC溶于50μLDMF)和NHS溶液(將0.4mgNHS溶于25μLDMF)并將其加入到單體溶液(將0.2mg單體溶于500μLDMF)中。將反應保持在室溫下30分鐘，然后保持在4℃下過夜。將混合物緩慢加入到2mgγ蛋白，其在4℃下對pH＝9.4的250mL0.1M碳酸鹽緩沖液透析18小時。在4℃下反應過夜。使該反應混合物對pH＝7.2的含有0.015NaCl的250mL0.01M磷酸鈉緩沖液(PBS)透析72h，更換兩次緩沖液，獲得單體-抗體偶聯(lián)物。該混合物被離心(10,500rpm)6分鐘，貯存沉淀物用于細胞培養(yǎng)。實施例10-一般實驗步驟色譜法采用230-440目的9385級硅膠(E.Merck)進行快速柱色譜(“FCC”)。采用步級溶劑極性梯度。在預先涂覆至0.25mm厚的硅膠60(HF-254，E.Merck)的鋁片上進行TLC。NMR譜適度純的產(chǎn)物使用VarianInovaAS500光譜儀在500MHz下操作，其配有5mm三重共振三軸梯度探頭。使用100％甲醇進行溫度較準，校準值由VarianInstruments(PaloAlto，CA)提供。質(zhì)子頻率參照CDCl3。采用提供的VNMR軟件進行NMR數(shù)據(jù)處理和VarianInstruments光譜積分。所有的NMR譜圖取自NMRCoreFacilityDepartmentofChemistry，HunterCollege，TheCityUniversityofNewYork。質(zhì)譜在BiopolymerMassSpectrometryCoreFacility(CornellUniversity)獲得的精確質(zhì)量分析是在帶有電噴霧離子化的MicromassQuattroII三聯(lián)四極桿儀器上以正離子模式進行的。樣品作為在75∶25∶2(v/v)的乙腈-水-乙酸中標稱的200μM濃度溶液，以5μL/min的速率被連續(xù)注入。必要時，通過在儀器的轟擊小室內(nèi)維持4×10-3mBar的氬氣壓力來獲得產(chǎn)物離子圖譜。氣相色譜為了避開評估樺木腦衍生化合物的純度的問題，開發(fā)了快速氣相色譜法。30mm×25mm×0.25μm薄膜厚度的含5％苯基和95％二甲基聚硅氧烷的石英玻璃毛細管柱SAC-5為樺木腦衍生物提供可復現(xiàn)的相對保留時間。所有的色譜分析均在ShimadzuGasChromatograph-14A上進行，典型的設(shè)置為GC柱含5％苯基和95％二甲基聚硅氧烷的SAC-5石英玻璃毛細管柱；30mm×25mm×0.25μm薄膜厚度；在運行所有樣品前老化(conditioned)過夜流速60mL/min氣體壓力空氣(50kPa)；H2(55kPa)；p1(80kPa)；p2(150kPa)溫度300℃進樣器/柱/檢測器進樣器分流檢測器FID樣品體積氯仿中8μL實施例11-樺木酮酸的標準溶解度曲線為了確定樺木酮酸及其衍生物在不同溶劑中的溶解度，生成了氯仿中不同濃度的樺木酮酸(表5)相對來自氣相色譜的相應峰面積的標準溶解度曲線。表5.樺木酮酸在氯仿中的標準度曲線通過氣相色譜(“GC”)分析8μL各已知濃度的樺木酮酸和未知濃度的溶液。樺木酮酸濃度對峰面積的標準溶解度曲線如圖5所示。含有未知濃度樺木酮酸的溶劑被蒸發(fā)。將殘余物溶解氯仿中，在GC上分析。應用色譜中相應的峰值從標準曲線確定未知濃度樺木酮酸的濃度。樺木酮酸的標準溶液的制備如下將45.4mg樺木酮酸溶解在200μL純氯仿中，得到濃度為0.5mol/L的樺木酮酸。在三次兩倍稀釋后，獲得三種不同的已知濃度(0.25mol/L、0.125mol/L、0.0625mol/L)的樺木酮酸。將2.27mg樺木酮酸溶解在500μL純氯仿中，得到濃度為0.01mol/L的樺木酮酸。兩倍稀釋該溶液得到濃度為0.005mol/L的樺木酮酸。將0.227mg樺木酮酸溶解在500μL純氯仿中，得到濃度為0.001mol/L的樺木酮酸。實施例12-樺木酮酸及其衍生物在用培養(yǎng)基稀釋的DMSO中的溶解度將3mg樺木酮酸溶解在200μL純DMSO中。然后使用含10％胎牛血清(“FBS”)的培養(yǎng)基稀釋在純DMSO中的樺木酮酸溶液，得到DMSO的濃度為1％，樺木酮酸的濃度為1×10-3mol/L(0.5mg/mL)。由于樺木酮酸不能完全溶解，在10,500rpm下將該懸浮液離心5分鐘。通過標準溶解度曲線確定在沉淀物和上清液中的樺木酮酸的濃度。3mg樺木酮酸中僅有0.4mg被溶解。剩余的2.6mg樺木酮酸為沉淀。因此，13％樺木酮酸完全溶解。由于培養(yǎng)液中1％DMSO不足以溶解3mg的樺木酮酸，因此逐步增加培養(yǎng)液中DMSO濃度直至樺木酮酸完全溶解。表6列出了逐步增加DMSO的實驗結(jié)果。如表6所示，用培養(yǎng)液稀釋到20％的220μL純DMSO可完全溶解0.5mg樺木酮酸及其衍生物，得到澄清溶液。表6.逐步增加DMSO濃度的實驗結(jié)果如表6所示，用培養(yǎng)基稀釋到20％的220μL的純DMSO可完全溶解0.5mg樺木酮酸及其衍生物，得到澄清溶液。凍干每種樺木酮酸及其衍生物的溶液并用乙醚提取。然后將乙醚蒸發(fā)。包含樺木酮酸和/或其衍生物的殘余物在氯仿中重溶解并在GC上分析。用GC分析上述溶液中的藥物濃度，并從標準溶解度曲線中確定其濃度。計算的在20％DMSO的培養(yǎng)液的樺木酮酸和/或其衍生物的濃度如表7所示。表7.BA或衍生物在20％DMSO中的濃度由GC測定的樺木酮酸的濃度接近于計算值(表8)，因此確定大部分樺木酮酸和/或其衍生物完全溶解。表8.計算的樺木酮酸和衍生物的濃度值這些試驗提供了對體外細胞毒性分析中在DMSO的培養(yǎng)液中的化合物的精確溶解度。實施例13-樺木酮酸在乙醇和培養(yǎng)基中的溶解度選擇乙醇作為生物相容溶劑用于體內(nèi)研究。多至43.3mg的樺木酮酸完全溶解在1mL純(100％)乙醇中，得到飽和溶液?？捎门囵B(yǎng)基稀釋該溶液，使得0.8mg樺木酮酸完全溶解在1.76mL含有10％人血清以及10％乙醇濃度的培養(yǎng)基中，得到1×10-3mol/mL(0.5mg/mL)濃度的樺木酮酸。實施例14-樺木酮酸在含有人γ-球蛋白、人白蛋白和乙醇的磷酸鹽緩沖液(PBS)中的溶解性人γ-球蛋白和人白蛋白是人血清中兩種主要的生物相容成分。將樺木酮酸溶解在純乙醇中，并用含有不同濃度的人γ-球蛋白和人白蛋白的PBS稀釋(表9)。表9.用不同濃度的PBS稀釋樺木酮酸*人γ-球蛋白或人白蛋白在PBS中的百分比與在人血清中的百分比相同。如表9所示，隨著人白蛋白濃度的增加，樺木酮酸可以溶解在PBS中。樺木酮酸可完全溶解在含10％乙醇的人白蛋白PBS溶液中，得到濃度為1×10-3摩爾/L的樺木酮酸。實施例15-樺木酮酸在人血清中的溶解度用純?nèi)搜逑♂屓芙庠诩円掖贾械臉迥就嵋允蛊浔３秩芤籂顟B(tài)，如表10所示。表10.用人血清稀釋溶解在純乙醇中的樺木酮酸表10的結(jié)果表明了1.34mg樺木酮酸溶解在31μL純乙醇中，并用人血清稀釋，得到乙醇的最終濃度為4.2％，藥物的濃度為4×10-3mol/L。該化合物保持溶解，適于體內(nèi)研究。另外，樺木酮酸及其賴氨酸化衍生物可完全溶解在純乙醇中，用含4％人白蛋白(與人血清中自蛋白濃度類似)的PBS稀釋得到乙醇的最終濃度為10％，樺木酮酸的濃度為1×10-3mol/L。這些體外研究結(jié)果與以前的結(jié)果一致。體內(nèi)研究中，具有前列腺癌細胞異種移植物的小鼠對終濃度為22％的乙醇和2×10-3mol/L的樺木酮酸的溶解樺木酮酸及單體-Boc有很好的耐受。額外加入10％甘油有助于延長樺木酮酸及其衍生物的處于溶液狀態(tài)的時間。實施例16-樺木酮酸和衍生物對前列腺癌細胞的細胞毒性評價細胞成活力人前列腺癌LNCaP、PC-3和DU-145細胞系，以及人成纖維細胞系，從美國典型菌種收藏所(“ATCC”)獲得，分別維持在RPMI-1640、F-12k和MEM培養(yǎng)基中，添加了10％FBS。細胞系維持在37℃、濕潤的空氣及5％CO2中，用于試驗樺木醇衍生物的細胞毒性。根據(jù)ATCC方案的說明，細胞毒性測定采用MTT測定法進行。將細胞接種到96孔培養(yǎng)板(Costar)中，1×105細胞處于0.1ml/孔中，并用不同稀釋度的樺木醇衍生物孵育24、48和72小時。在各孵育期結(jié)束時加入10μL的3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物。反應產(chǎn)物甲溶解在去污劑中，在540nm讀取吸收值(Ref)。實施例17-錨定不依賴性生長的測定(Anchorage-independenceGrowthAssay)進行錨定不依賴性生長的測定，用于確定癌細胞在軟瓊脂中形成集落的能力。在具有或沒有樺木醇衍生物情況下，將1.0×104癌細胞懸浮在含有0.33％瓊脂的2mlDMEM培養(yǎng)基中。該化合物覆蓋在0.6％瓊脂形成的2ml基質(zhì)上。培養(yǎng)物在沒有培養(yǎng)基更換情況下在37℃、濕潤的環(huán)境及5％CO2中孵育14天。將培養(yǎng)物在Cornoy固定劑(乙酸/100％乙醇1∶3v/v)中固定，在10×放大率下對形成的錨定不依賴性的三維集落(≥40μm直徑)計數(shù)(Katdare等人，CancerLett.111141-47(1997)，將其整體在此引入作為參考)。實施例18-體內(nèi)抗腫瘤研究(無胸腺小鼠中LNCaP前列腺癌異種移植物)所有動物的研究根據(jù)紐約康奈爾大學Weill醫(yī)學院的公共動物管理和使用委員會以及研究動物資源中心的指導和許可進行。12只13周齡的小鼠購自國家癌癥研究所(NCI)，將其飼養(yǎng)在控制光和濕度條件下的無病原體環(huán)境中，自由進食和飲水。LNCaP細胞在具有10％FBS的RPMI-1640中生長，直到80-90％融合。將細胞刮進PBS中，離心收集。將LNCaP細胞沉淀以2.5×107細胞/ml懸浮在Matrigel(Ref)中。在小鼠側(cè)腹一位點皮下(“s.c”)注射200μl(5×106細胞)細胞懸浮液。在植入7-8天后有可見的腫瘤生長，將小鼠分為三組，每組四只。將樺木酮酸以2.5mg/ml溶液溶解在具有1％DMSO的PBS中。每天對小鼠皮下注射，持續(xù)10天。對照組接受單獨的溶劑，而其他組接受在200μl溶劑中的樺木酮酸(20mg/kg)。每天用測徑器測量腫瘤，腫瘤體積根據(jù)式π/6(1×w×h)計算。每天還對動物稱重，監(jiān)測整體健康狀況及由于治療引起的可能毒性的生命體征。治療周期結(jié)束時，殺死動物，切除腫瘤，稱重并準備用于免疫組織化學和組織學研究。另外的12只無胸腺雌性小鼠每個皮下注射10,000,000LNCaP細胞，并分為四組，每組三只。接種24小時后對照組注射單獨的溶劑作為對照，而治療組的小鼠注射含有10-2和10-3摩爾樺木酮酸的0.5mL樺木酮酸。在第10天殺死小鼠，對其組織進行組織學研究。實施例19-腫瘤的免疫組織化學研究在治療結(jié)束時殺死所有小鼠，每只小鼠腫瘤的一部分立即用液氮冷凍。由于前列腺特異抗原(PSA)和前列腺特異膜結(jié)合抗原(PSMBA)是LNCaP前列腺癌細胞的公認標志物，所以采用針對PSA和PSMA的抗體對腫瘤組織的冷凍切片進行免疫組織化學研究。這種染色法為鑒別前列腺癌細胞中膜結(jié)合抗原提供了手段，并使得能檢測腫瘤中的變化(Liu等人，CancerRes.573629-3634(1997)，將其整體在此引入作為參考)。腫瘤組織的其他部分在4％甲醛溶液中固定，轉(zhuǎn)移到70％乙醇中進行細胞類型和結(jié)構(gòu)的組織學研究。實施例20-樺木酮酸及其衍生物對人前列腺癌細胞的細胞毒性通過修飾樺木醇結(jié)構(gòu)化學合成了一系列化合物，如表1所示。由NCI對化合物2、3、4和5在體外測試細胞毒性，以確定它們對不同腫瘤細胞系的細胞生長抑制特性，所述不同腫瘤細胞系包括黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、CNS癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌?；衔?顯示了對細胞生長的最有效抑制，但沒有選擇活性。然而，NCI未對在前列腺癌LNCaP細胞系上測試這些化合物。用MTT測定法對化合物1、2、3、4、5、6、7和8在人前列腺癌細胞LNCaP中進行了評價。三種劑量上測定化合物的抗腫瘤活性，在24、48和72小時，相對于對照的總生長抑制殺傷作用如表11所示。與其他化合物相比，樺木酮酸對LNCaP細胞生長顯示了最強的殺傷作用。表11.樺木醇衍生物對LNCaP細胞系的生長抑制％為確定樺木酮酸特異的抗腫瘤活性，對樺木酮酸在成纖維細胞和不同的前列腺細胞系如DU-145和PC-3細胞上進行了評價。結(jié)果如表12所示。表12.BA對前列腺腫瘤細胞系的生長抑制％如表12所示，樺木酮酸確實也抑制所有三種前列腺癌細胞的生長。然而，樺木酮酸顯示了LNCaP細胞生長的最有效抑制。樺木酮酸對正常成纖維細胞沒有細胞毒性作用。因此LNCaP細胞被選擇用于進一步的樺木酮酸劑量依賴研究在24、48和72小時孵育時，樺木酮酸也以劑量依賴模式抑制LNCaP細胞生長，如表13所示。表13.BA對LNCaP前列腺腫瘤細胞的生長抑制％如表13所示，在MTT測定法中，孵育24小時時，濃度為1×10-5和1×10-4M的樺木酮酸對LNCaP細胞的細胞毒性作用為24.2±10.8％和70.4±19.1％。孵育48小時后，細胞毒性作用增加到69.5±20.2％和81.0±12.6％。相比于孵育24小時，孵育48和72小時后，低濃度1×10-6M的樺木酮酸顯示了對細胞生長的高抑制。相同濃度的樺木酮酸對正常成纖維細胞幾乎沒有細胞毒性作用。賴氨酸化的樺木酮酸對LNCaP前列腺癌細胞也具有細胞毒性。在細胞用連接了一個賴氨酸的樺木酮酸(單體)(表14)處理48小時后，在濃度為1×10-5M時可抑制LNCaP細胞生長36.75％，而在藥物濃度為1×10-4M時，幾乎80％的細胞被殺死。表14.與賴氨酸偶聯(lián)的樺木酮酸對LNCaP前列腺腫瘤細胞的生長抑制％如表15所示，帶有兩個賴氨酸的樺木酮酸(二聚體)顯示了比單體更強的LNCaP細胞殺傷作用。在低濃度5×10-6M時，與細胞孵育48小時后，二聚體顯示了34.5％的殺傷作用。表15.連接了兩個賴氨酸的樺木酮酸對LNCaP前列腺癌細胞的生長抑制％實施例21-樺木酮酸對軟瓊脂中人前列腺癌細胞集落生長的作用錨定不依賴性測定在軟瓊脂集落形成測定中，使用最小有效劑量的樺木酮酸評價樺木酮酸對三種前列腺癌細胞系DU145、LNCaP和PC-3的錨定不依賴性生長的作用。將癌細胞懸浮在含有1×10-5M樺木酮酸的軟瓊脂中。與相應的未處理對照相比，在連續(xù)暴露14天期間，樺木酮酸顯示了錨定不依賴性集落形成生長的減少(LNCaP圖6A-D；DU145圖7A-B；PC3圖8A-C)。非轉(zhuǎn)化的正常成纖維細胞系在對照組或處理組中都不形成任何集落(圖9)。經(jīng)處理的細胞在形成的集落大小上顯示了非常顯著的差異，表明了樺木酮酸抑制了細胞生長，因此減小了集落大小。有趣的是，對照細胞以3D管狀結(jié)構(gòu)生長，表現(xiàn)了這些細胞極高的轉(zhuǎn)移性。經(jīng)處理的細胞完全缺乏這種能力。與對照相比，PC-3細胞對藥物顯示了較高的敏感性(表16)。表16.1×10-5MBA對錨定不依賴性生長的抑制％處理組中形成的集落大小比對照的小，表明生長被樺木酮酸抑制。實施例22-樺木酮酸對生長在無胸腺小鼠中LNCaP異種移植物的影響在無胸腺小鼠皮下移植接種由LNCaP細胞形成的腫瘤。持續(xù)給予樺木酮酸10天。在全部的試驗過程中，小鼠表現(xiàn)健康、機警，沒有顯示生命體征的負作用。10天處理后，對照組腫瘤體積幾乎雙倍于第一天注射時的腫瘤體積。第10天，樺木酮酸組的腫瘤體積與第一天相比僅增加了20.3％(圖10)。從第1天到第10天的腫瘤體積百分比變化已示出(圖11)。對照組腫瘤體積一直增加到第10天。然而，處理組在第三天給予樺木酮酸后，顯示了持續(xù)減少腫瘤體積到第10天。實施例23-腫瘤切片的免疫組織化學研究應用抗前列腺特異抗原(“PSA”)和前列腺特異膜結(jié)合抗原(“PSMA”)的抗體，通過免疫組織化學染色檢測腫瘤的冷凍切片，如先前所述(Liu等人，CancerRes.573629-3634(1997)，將其整體在此引入作為參考)。藥物在低劑量時，細胞顯示存在所述抗原，但沒有檢測這些細胞在細胞培養(yǎng)基中的成活力。然而，在注射高劑量藥物的小鼠的腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)PSA和PSMA抗原，表明了多數(shù)細胞不能存活，可能被消滅。實施例24-蘇木精-曙紅染色的腫瘤切片的組織化學研究由于異物反應，存在更多的溶組織巨噬細胞侵入和壞死炎癥。炎癥和壞死也使得從10天前直到21天不能精確測量腫瘤體積。實施例25-與IgG/Fab結(jié)合的樺木酮酸五聚體的其它合成方法從樺木腦經(jīng)瓊斯試劑衍生樺木酮酸從樺木醇(10g)的丙酮(300mL)溶液開始，在0℃逐滴加入新鮮制備的瓊斯試劑。攪拌5小時，用100mL甲醇終止，隨后攪拌5分鐘并加入H2O(200mL)。真空除去有機溶劑，隨后過濾分離沉淀物。用預冷的水洗滌濾器上的沉淀物，并干燥，以獲得粗原料。將這些干燥的原料溶解在30mL苯中。溶液隨后通過氧化鋁層過濾，洗出液用10％KOH水溶液處理直到完全沉淀。沉淀隨后經(jīng)過濾分離，用10mL預冷的苯洗滌，干燥，獲得白色固體。將該鹽溶解在30mL甲醇中，所得溶液倒入100mL15％的HCL水溶液中。過濾沉淀，用水洗滌并干燥后得到樺木酮酸(2.7g)。瓊斯試劑的制備將10mLH2SO4加至粉紅色固體CrO3(11.2g)。在0℃，將水(44mL)緩慢倒入該懸浮液中。固體完全溶解后，得到紅色溶液備用。從樺木醇經(jīng)過氧化氫衍生樺木酮酸的另一方法將樺木醇(500mg)加入到如下懸浮液中新活化的粉末狀4A分子篩(1.2g)、C鹽(1.2g)、硅酸鎂載體(1.2g)、乙酸鈉(500mg)和氯鉻酸吡啶鎓(1.2g)在CH2Cl2(25mL)中。攪拌混合物2小時，隨后通過短硅膠柱過濾。濾出液在真空中蒸發(fā)。殘余物隨后經(jīng)柱色譜得到白色固體樺木酮醛(370mg)。將最后一步制備的樺木酮醛溶解在NaH2PO4·H2O(877mg)和CH3CN-H2O(17mL)的混合物中，懸浮液冷卻至0-5℃。隨后相繼加入30％H2O2水溶液(220μL)和NaClO2(200mg)水(16mL)溶液，混合物加熱到室溫，在室溫攪拌1小時。加入Na2S2O5(380mg)終止反應，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機提出物，干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。殘余物隨后經(jīng)柱色譜得到白色固體樺木酮酸(550mg)。將樺木酮酸偶聯(lián)到五賴氨酸-(預期的實施例(propheticexample))接著，由封閉的五賴氨酸三甘氨酸(在C端用叔丁基酯封閉)開始，加入樺木酮酸。加入HATU偶合試劑和DIEA。加入DMF直到完全溶解。攪拌直到TLC顯示完全產(chǎn)生五聚體。經(jīng)柱層析分離終產(chǎn)物，洗滌和干燥產(chǎn)物。五聚體去保護-(預期的實施例)將蒙脫土KSF粘土(粘土質(zhì)量＝1g/10mL溶液)加入到5mmol被保護的五聚體與乙腈的溶液中，在回流溫度攪拌直至TLC表明完全反應(＜5小時)。將五賴氨酸偶聯(lián)到抗體/抗體片段-(預期的實施例)采用下面所示的Woodward′sReagentK方法將去保護的五聚體加入到含Woodward′sReagentK的溶液中，攪拌，在TLC分析顯示反應完成后，加入抗體，攪拌直到反應完成。實施例26-小鼠研究在本實驗中，使用了12只雄性無胸腺小鼠。將來自前列腺癌LNCaP細胞系培養(yǎng)物中的7-10百萬個細胞同質(zhì)地懸浮在Matrigel基底膜基質(zhì)中，并作為異種移植物移植進小鼠。一周內(nèi)腫瘤是可見的。對小鼠每天注射賴氨酸化的樺木酮酸。對照組小鼠每天也注射含有4％白蛋白和22％乙醇的磷酸鹽緩沖液(PBS)，持續(xù)24天。每天稱重小鼠，精確到0.1克，觀察小鼠任何異常的生命體征或反常行為。每天用測徑器測量腫瘤體積以觀察腫瘤體積的任何變化(圖12)，根據(jù)式π/6(1×w×h)計算體積。在第一次注射后的第24天用CO2窒息殺死小鼠(圖13A-D)。評價藥物處理組和對照組中腫瘤體積增加的總百分數(shù)(圖14)。切除腫瘤。立即在-80℃下在最佳切割溫度膠(OCT膠)中冷凍腫瘤的一部分。切下腫瘤的冷凍切片，并放在載玻片上染色。采用特異性抗體通過免疫組織化學檢測腫瘤切片是否存在前列腺特異抗原(PSA)和前列腺特異膜結(jié)合抗原(PSMA)，以測定細胞的成活。這些抗原(PSA和PSMBA)是LNCaP前列腺癌細胞的標志物。將腫瘤組織的另一部分在4％甲醛溶液中固定，轉(zhuǎn)移到70％的乙醇中。24小時后，切除固定的組織切片，用蘇木精-曙紅染色，進行細胞類型和結(jié)構(gòu)的組織學檢測。用三維培養(yǎng)體系(matrigel)評價腫瘤的離體生長。將腫瘤的第三部分切成非常小的小塊，放入侵在含有1∶1比例的matrigel基底膜基質(zhì)和RPMI培養(yǎng)基的溶液中的培養(yǎng)板內(nèi)。matrigel溶液固化后將培養(yǎng)基加入到孔中。將腫瘤塊培養(yǎng)12天，每天用OlympusIX70倒置顯微鏡和DP11圖像分析儀照相。培養(yǎng)的第5天，將藥物加入到試驗的腫瘤組。用Western印跡(切割的caspase-3)和yo-pro-1免疫熒光評價凋亡(圖15A-N和圖16A-N)。盡管已在本文中詳細敘述和描述了優(yōu)選的實施方案，但相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可在不脫離本發(fā)明的精神下做出各種各樣的修改、添加和置換等，因此，這些應被認為處于所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括在有效治療癌癥條件下，給予患有所述癌癥的個體式I的化合物、或其藥物可接受的鹽或衍生物，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S，R2選自-H、-CH3、-CHO、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-COCH3、-COOH、以及-CH＝NNH-2，4-二硝基苯基肼。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物為樺木酮酸、或其藥物可接受的鹽或衍生物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、以及膀胱癌。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物為樺木醇二乙酸酯、或其藥物可接受的鹽或衍生物。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、以及肺癌。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物為樺木酮醛、或其藥物可接受的鹽或衍生物。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、CNS癌、肺癌、以及膀胱癌。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物為樺木醇二甲醚、或其藥物可接受的鹽或衍生物。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、膀胱癌、CNS癌、以及肺癌。10.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基，n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。11.如權(quán)利要求10所述的單體化合物，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。12.如權(quán)利要求10所述的單體化合物，其中R1為＝O且R3為甲基。13.如權(quán)利要求10所述的單體化合物，其中R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。14.如權(quán)利要求10所述的單體化合物，其中R1為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。15.如權(quán)利要求10所述的單體化合物，其中n為2至8的整數(shù)。16.如權(quán)利要求15所述的單體化合物，其中n＝4。17.具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。18.制備權(quán)利要求10所述的偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物的方法，所述方法包括在有效制備偶聯(lián)樺木醇衍生單體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的樺木醇衍生化合物反應其中R2為含羰基的基團。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中R2為-COOH、R1為＝O、以及R3為甲基。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中n＝4。21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。22.如權(quán)利要求18所述的方法，還包括在有效形成下式的免疫偶聯(lián)物條件下，使所述偶聯(lián)樺木醇衍生單體與抗體反應23.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；Z為H或保護基團；以及n為1至12的整數(shù)。24.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。25.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中Y1和Y2為＝O且R3為甲基。26.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。27.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中Y1和Y2為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。28.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中n為2至8的整數(shù)。29.如權(quán)利要求23所述的二聚體化合物，其中n為4。30.具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1和Y2獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2.4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。31.制備權(quán)利要求23所述的偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物的方法，所述方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體化合物條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中Y1和Y2為＝O且R3為甲基。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中n＝4。35.如權(quán)利要求31所述的方法，還包括在有效形成下式的免疫偶聯(lián)物條件下，使所述偶聯(lián)樺木醇衍生二聚體與抗體反應36.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；R3選自H和C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。37.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。38.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O，且R3為甲基。39.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。40.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為-OH、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。41.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中n為2至8的整數(shù)。42.如權(quán)利要求36所述的四聚體化合物，其中n＝4。43.具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4獨立地選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；n為1至12的整數(shù)；以及Z為H或保護基團。44.制備權(quán)利要求36所述的偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體化合物的方法，所述方法包括在有效制備所述偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體條件下，使下式的反應化合物與下式的化合物反應45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中Z選自丁氧羰基和芐氧羰基。46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O，且R3為甲基。47.如權(quán)利要求44所述的方法，其中n＝4。48.如權(quán)利要求44所述的方法，還包括在有效形成下式的免疫偶聯(lián)物條件下，使所述偶聯(lián)樺木醇衍生四聚體與抗體反應49.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；R3為H或C1-C5烷基；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。50.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中Y為含羰基的基團。51.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中BA為樺木酮酸衍生物。52.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中Y為＝O且n為4。53.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中Y為-OH且n為4。54.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中n為2至8的整數(shù)。55.如權(quán)利要求49所述的聚合體化合物，其中m為4。56.具有下式的免疫偶聯(lián)化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-DNP、以及＝S；*為結(jié)合位點；Q為BA、離去基團、或H；n為1至12的整數(shù)；以及m為1至6的整數(shù)。57.制備權(quán)利要求49所述的偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物的方法，所述方法包括在在有效形成所述偶聯(lián)樺木醇衍生聚合體化合物條件下聚合下式的單體58.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求10所述的化合物。59.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。60.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。61.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人體有效量的權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。62.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4，并且其中所述化合物被作為片劑以10mg-500mg的劑量范圍給藥。63.藥物組合物，包含權(quán)利要求10所述的化合物和藥物載體。64.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求23所述的化合物。65.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。66.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。67.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人體有效量的權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。68.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y1和Y2為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4，并且其中所述化合物被作為片劑以10mg-500mg的劑量范圍給藥。69.藥物組合物，包含權(quán)利要求23所述的化合物和藥物載體。70.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求36所述的化合物。71.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求36所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。72.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求36所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。73.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人體有效量的權(quán)利要求36所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4。74.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求36所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、以及Y4為＝O、R3為H、Z為-C(＝O)-O-叔丁基、以及n為4，并且其中所述化合物被作為片劑以10mg-500mg的劑量范圍給藥。75.藥物組合物，包含權(quán)利要求36所述的化合物和藥物載體。76.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求49所述的化合物。77.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求49所述的化合物，其中Y為＝O且n為4。78.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求49所述的化合物，其中Y為＝O且n為4。79.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人體有效量的權(quán)利要求49所述的化合物，其中Y為＝O且n為4。80.治療前列腺癌的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求49所述的化合物，其中Y為＝O且n為4，并且其中所述化合物被作為片劑以10mg-500mg的劑量范圍給藥。81.藥物組合物，包含權(quán)利要求49所述的化合物和藥物載體。82.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求17所述的化合物。83.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求30所述的化合物。84.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求43所述的化合物。85.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體權(quán)利要求56所述的化合物。86.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。87.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。88.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。89.如權(quán)利要求88所述的化合物，其中n＝4且p＝0。90.如權(quán)利要求88所述的化合物，其中n＝4、p＝1、以及m＝3。91.具有下式的偶聯(lián)樺木醇衍生物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。92.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。93.治療前列腺癌的方法，所述方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點；X選自每一R4獨立地選自H、CH3、CH2-CH3、NH2以及OH；Z為H、保護基團、或BA；n為1至12的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)；以及q為0或1。94.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。95.治療前列腺癌的方法，所述方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中W為H、OX、或CH2-OX；以及每一X獨立地為H、糖、或BA，并且其中至少一個X為BA；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。96.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。97.治療前列腺癌的方法，所述方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中每一X為H或下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；*為結(jié)合位點，n為1至8的整數(shù)；p為0或1；以及m為1至8的整數(shù)；其中至少一個X不為H。98.治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌，所述方法包括給予患有所述癌癥的個體具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。99.治療前列腺癌的方法，所述方法包括在有效治療人體前列腺癌的條件下，給予需要這種治療的人體治療有效量的具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R為C1至C5烷基；n為5至1000的整數(shù)；以及BA為具有下式的化合物其中Y選自-CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-NNH-2，4-二硝基苯基肼、以及＝S；以及*為結(jié)合位點。全文摘要本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述癌癥選自前列腺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、CNS癌、黑素瘤、肺癌、以及膀胱癌。所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式(I)的樺木醇衍生化合物。本發(fā)明也公開了式(I)化合物的偶聯(lián)或免疫偶聯(lián)衍生物以及制備和使用它們的方法。文檔編號A61K31/56GK101084234SQ200580037684公開日2007年12月5日申請日期2005年9月12日優(yōu)先權(quán)日2004年9月10日發(fā)明者布里杰·B·薩克塞納,普蕾米拉·拉思納姆申請人:康乃爾研究基金會有限公司