專(zhuān)利名稱(chēng)：放射性標(biāo)記胰島素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及體內(nèi)顯像劑、特別是放射性標(biāo)記胰島素及其制備方法。放射性標(biāo)記胰島素的用途是應(yīng)用單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)或正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行診斷成像以及用于研究體內(nèi)胰島素受體與其配體的相互作用。
胰島素是胰島β細(xì)胞所產(chǎn)生的一種多肽激素。胰島素調(diào)節(jié)糖代謝和脂質(zhì)代謝，影響蛋白質(zhì)合成。最新的文獻(xiàn)資料(New Scientist，2004年8月14日，第34頁(yè))還指出細(xì)胞能量水平可能影響細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，因此胰島素受體的選擇性成像劑可具有癌癥成像和診斷的功效。胰島素是一種活性二聚體，由51個(gè)氨基酸殘基組成。天然胰島素(來(lái)源于人、?；蜇i)、重組胰島素和半合成人胰島素通常用于治療糖尿病。放射性標(biāo)記胰島素(例如摻入放射性碘標(biāo)記)，為本領(lǐng)域所知并用于研究例如胰島素代謝和體內(nèi)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。診斷和研究成像的放射性標(biāo)記生物活性肽的應(yīng)用在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重要性日漸顯現(xiàn)。18F，其半衰期約110分鐘，是用于許多成像研究和診斷方法的精選正電子發(fā)射核素。需要將18F快速有效地?fù)饺肷锘钚噪闹校@樣，18F-標(biāo)記產(chǎn)物才會(huì)保留其生物活性。一份18F-標(biāo)記胰島素的報(bào)告(Shai等，Biochemistry(1989)，28，4801-6)中，使用4-(氟甲基)苯甲酰合成子標(biāo)記人胰島素的B1位。然而，放射性合成既復(fù)雜又耗時(shí)。因此，需要其它放射性標(biāo)記(包括18F-標(biāo)記)胰島素的方法和新的放射性標(biāo)記(包括18F-標(biāo)記)胰島素顯像劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于放射性標(biāo)記的方法，該方法包括使下式(I)化合物與下式(II)化合物反應(yīng)，得到下式(III)的綴合物
R*-(連接基)-R2 (II)其中R1是與R2位點(diǎn)特異性反應(yīng)的官能團(tuán)。R1可為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基(aminoxy)、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，優(yōu)選為肼、酰肼或氨基氧基；R2為醛部分、酮部分、被護(hù)醛例如縮醛、被護(hù)酮例如縮酮或者用氧化劑能快速有效地氧化為醛或酮的官能團(tuán)，例如二醇或N-端絲氨酸殘基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分； 其中X為-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y為H、烷基或芳基取代基；R*的定義同式(II)化合物。
可以在合適的溶劑中，例如在pH范圍為2-11、適宜為3-11、更適宜為3-6的含水緩沖液中，于5-80℃非極端溫度、優(yōu)選環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
式(I)和式(II)化合物中的連接基各自獨(dú)立地為C1-60烴基，適宜為C1-30烴基，任選包括1-30個(gè)雜原子，適宜為1-10個(gè)雜原子，例如氧或氮。合適的連接基包括烷基鏈、烯基鏈、炔基鏈、芳環(huán)、多芳環(huán)和雜芳環(huán)，和聚合物，包括乙二醇、氨基酸或糖亞基。
術(shù)語(yǔ)“烴基”是指由碳和氫組成的有機(jī)取代基，這樣的基團(tuán)可以包括飽和、不飽和或芳環(huán)部分。
式(I)化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的R1優(yōu)選選自-NHNH2、-C(O)NHNH2和-ONH2，優(yōu)選為-ONH2。
式(II)化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的R2各自?xún)?yōu)選選自-CHO、＞C＝O、-CH(-O-C1-4烷基-O-)例如-CH(-OCH2CH2O-)和-CH(OC1-4烷基)2例如-CH(OCH3)2，在一個(gè)優(yōu)選方面，R2為-CHO。
R2醛適于由含有1，2-二醇或1，2氨基醇基團(tuán)的前體官能化載體原位氧化而產(chǎn)生。例如在合成過(guò)程中，采用氨基酸Fmoc-Dpr(Boc-Ser)-OH，可以將上述1，2-二醇或1，2氨基醇基團(tuán)直接插入到肽序列中，參見(jiàn)Wahl等，Tetrahedron Letts.37，6861(1996)。合適的氧化劑可以用于產(chǎn)生式(II)化合物中的R2部分，它包括高碘酸鹽、高碘酸、仲高碘酸、偏過(guò)碘酸鈉和偏過(guò)碘酸鉀。
R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分，優(yōu)選R*為18F、放射性碘(123I、124I、125I或131I)、75Br或含11C基團(tuán)例如[11C]C1-6烷基胺，最優(yōu)選R*為18F。
式(III)化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的Y優(yōu)選為H、C1-6烷基(例如甲基)或苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(II)化合物為下式(IIa)化合物 其中m為0-10的整數(shù)，n為0-20的整數(shù)，Y為氫、C1-6烷基(例如甲基)或苯基。優(yōu)選式(IIa)化合物中，m為0，n為0，Y為氫，因此式(IIa)化合物為4-[18F]氟苯甲醛。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物為下式(Ia)化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-O-，優(yōu)選為-O-。
式(I)和式(Ia)化合物中優(yōu)選的連接基包括-C(O)-(C1-20烷基)-NHC(O)CH2-和-C(O)-(C1-20烷基)-。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式(Ia)化合物與下式(IIa)化合物反應(yīng)，得到下式(IIIa)的化合物
其中X為-CO-NH-、-NH-或-O-，優(yōu)選為-O-； 其中m為0-10(優(yōu)選為0)的整數(shù)，n為0-20(優(yōu)選為0)的整數(shù)，Y為氫、C1-6烷基(例如甲基)或苯基(優(yōu)選Y為氫)； 其中X的定義同式(Ia)化合物，m和n的定義同式(IIa)化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式(Ib)化合物與下式(IIb)化合物反應(yīng)，得到下式(IIIb)的化合物 對(duì)式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)化合物中的連接基進(jìn)行選擇，使得放射性氟化反應(yīng)的效率最大化，并提供良好的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，例如所得式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)綴合物具有良好的排泄特性。采用不同親脂性和/或電荷的連接基可顯著改變肽的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性以適應(yīng)成像需要。例如，當(dāng)式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)綴合物需要通過(guò)腎排泄從體內(nèi)清除時(shí)，就采用親水連接基，而當(dāng)需要通過(guò)肝膽排泄清除時(shí)，則采用疏水連接基。已發(fā)現(xiàn)包括聚乙二醇部分的連接基會(huì)延緩血液清除，這在某些情況下是需要的。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(III)、式(IIIa)和式(IIIb)化合物中，胰島素可為人胰島素、牛胰島素、豬胰島素，盡管適宜為人胰島素；且可為天然、重組或合成的胰島素。胰島素或可為天然胰島素的類(lèi)似物，例如記載于以下文獻(xiàn)中的胰島素US 5,656,722、DE 3,837,825、WO 95/07931、EP 383472或J Brange等，Nature 333(1988)，679。
可以用標(biāo)準(zhǔn)肽合成方法制備式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物，例如固相肽合成，例如參見(jiàn)Atherton，E.和Sheppard，R.C.“Solid PhaseSynthesis”，IRL PressOxford，1989?？梢酝ㄟ^(guò)肽的游離伯氨基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)在式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物中摻入R1基團(tuán)，該修飾不會(huì)影響胰島素的結(jié)合特性。官能團(tuán)R1優(yōu)選通過(guò)形成穩(wěn)定的酰胺鍵在肽合成時(shí)或在肽合成后引入，酰胺鍵是由肽胺官能團(tuán)與活化羧酸反應(yīng)而生成的。正如對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在向式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物中引入R1時(shí)，需要保護(hù)胰島素的某些官能團(tuán)。合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法可參見(jiàn)例如John Wiley & Sons Inc.出版的“ProtectingGroups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts。一種特別有用的被保護(hù)的胰島素中間體為A1，B29-二Boc-胰島素，可以通過(guò)Shai等，Biochemistry(1989)，28，4801-6所述方法制備，該中間體可以通過(guò)加入連接基和R1基團(tuán)加以修飾。通過(guò)用酸(例如三氟乙酸)水解，可以在放射性氟化反應(yīng)之前脫去Boc(叔丁氧羰基)保護(hù)基。
另一方面，本發(fā)明提供上述定義的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物及其被保護(hù)的衍生物。優(yōu)選的式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物是胰島素為人胰島素的化合物。式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物用作PET顯像劑和診斷劑合成的前體，根據(jù)上述方法，例如可以現(xiàn)成的放射性氟化試劑盒的形式提供。
可以按照國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/080492所述方法，制備R*為18F的式(II)、式(IIa)和式(IIb)化合物?？梢栽谒崂邕^(guò)乙酸存在下，使相應(yīng)的三烷基錫前體與放射性碘鹽、適宜為堿金屬碘鹽(例如碘化鈉)反應(yīng)，從而由三烷基錫前體制備R*為放射性碘的式(II)化合物。例如，可以通過(guò)相應(yīng)伯胺的11C-烷基化，制備R*為含11C基團(tuán)(例如11C-烷基胺基團(tuán))的式(II)化合物。該11C-標(biāo)記技術(shù)的全面性綜述可參見(jiàn)Antoni等“Aspects on the Synthesis of 11C-Lablled Compounds”，Handbook ofRadiopharmaceuticals，M.J.Welch和C.S.Redvanly主編(2003，JohnWiley和Sons)。
又一方面，本發(fā)明提供上述式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物。優(yōu)選的式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物是胰島素為人胰島素的化合物。
本發(fā)明還提供放射性藥物組合物，其包含有效量(例如有效用于體內(nèi)PET成像的量)的上述式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述通式(III)、通式(IIIa)或通式(IIIb)化合物，其用于醫(yī)藥用途，特別是在SPECT或PET體內(nèi)成像中的用途，適于體內(nèi)成像或診斷胰島素相關(guān)疾病，例如心肌胰島素抵抗、心臟肥大、高血壓、癌癥和II型糖尿病。
式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物可給予患者以用于SPECT或PET成像，其用量足于產(chǎn)生所需信號(hào)，每70kg體重0.01-100mCi、優(yōu)選0.1-50mCi的典型放射性核素劑量一般便足夠。
因此，可完全按照本領(lǐng)域技術(shù)的方法，用生理上可接受的載體或賦形劑配制用于給藥的式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物。例如可將化合物與任選加入的藥學(xué)上可接受的賦形劑一起懸浮或溶于水性介質(zhì)中，然后將所得溶液或懸浮液滅菌。
從另一個(gè)方面看，本發(fā)明提供式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物在制備放射性藥物中的用途，該放射性藥物用于體內(nèi)成像方法、適宜為SPECT或PET方法，優(yōu)選用于胰島素相關(guān)疾病的成像；包括給予人或動(dòng)物體所述放射性藥物，在人或動(dòng)物體的至少某一部位形成影像。
從又一個(gè)方面看，本發(fā)明提供在人或動(dòng)物體形成影像的方法，該方法包括給予人或動(dòng)物體(例如血管系統(tǒng))放射性藥物，應(yīng)用SPECT或PET時(shí)，在所述放射性藥物所分布的人或動(dòng)物體的至少某一部位形成影像，其中所述放射性藥物包含式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物。
從再一個(gè)方面看，本發(fā)明提供用對(duì)抗胰島素相關(guān)疾病的藥物治療人或動(dòng)物體的效果的監(jiān)測(cè)方法，該方法包括給予人或動(dòng)物體式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物，檢測(cè)所述綴合物的攝取，任選但優(yōu)選重復(fù)進(jìn)行所述的給藥和檢測(cè)，例如在用所述藥物治療前、治療中和治療后。
在本發(fā)明另外又一個(gè)實(shí)施方案中，提供試劑盒，用于制備包含式(II)、式(IIa)或式(IIb)輔基和式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物的放射性氟化示蹤物。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，其中所用縮寫(xiě)詞如下HPLC高效液相色譜法TFA三氟乙酸UV紫外線(xiàn)DMFN，N-二甲基甲酰胺BOC叔丁氧羰基DMSO二甲亞砜用氨基氧基綴合法制備18F-B1-修飾胰島素實(shí)驗(yàn)材料根據(jù)Shai等[Biochemistry 28(1989)4801]的方法，用人重組胰島素(Sigma)制備A1，B29-二-BOC-胰島素(A1，B29-di-BOC-insulin)。BOC-氨基氧基乙酸得自Fluka。六氟磷酸(4-氮雜-1，2，3-苯并三唑-3-基氧基)-三(吡咯烷基)(PyAOP)、4-氟苯甲醛、Kryptofix和N-甲基嗎啉(NMM)、無(wú)水乙腈和無(wú)水二甲亞砜均得自Sigma-Aldrich。
B1-BOC-氨基氧基-乙?；?A1，B29-二-BOC-胰島素(中間體1，流程1)的制備制備型HPLC柱子Phenomenex Luna prep.C18；A水(0.1％ TFA)，BMeCN(0.1％ TFA)，流速5ml/分鐘，梯度30-60％ B 30分鐘，UV檢測(cè)器214nm分析型HPLC柱子Phenomenex Luna C18；A水(0.1％ TFA)，BMeCN(0.1％TFA)，流速1ml/分鐘，梯度25-80％ B 20分鐘，UV檢測(cè)器214nm和254nm制備將A1，B29-二-BOC-胰島素(10mg，1.7μmol)的DMF溶液加入到BOC-氨基氧基乙酸(1.3mg，6.6μmol)、PyAOP(3.4mg，6.6μmol)和NMM(1.3mg，1.5μl，13μmol)的DMF(1.5ml)溶液中。4小時(shí)后，減壓蒸發(fā)DMF，粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(產(chǎn)量5.3mg，51％)。
B1-(4-氟-亞芐基氨基氧基)-乙酰基-胰島素(化合物1，流程1)的制備向BOC-保護(hù)的胰島素衍生物中間體1(5mg)中加入TFA/5％水溶液(0.2ml)。室溫下靜置1分鐘后，液相經(jīng)氮?dú)饬髡舭l(fā)。殘余物溶于乙酸銨緩沖液(pH4.0，0.5mM)，與1當(dāng)量的4-氟苯甲醛反應(yīng)。產(chǎn)物用制備型HPLC純化，用LC-MS表征。
B1-(4-[18F]氟-亞芐基氨基氧基)-乙?；?胰島素(化合物2，流程3)的制備[18F]氟苯甲醛按照S.M.Haka等[J.Labelled Cpd.and Radiopharm.27(1989)823]的方法制備[18F]氟苯甲醛。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用18O(p，n)18F與19MeV的質(zhì)子束和濃縮[18O]H2O(30％)作為靶材料，在回旋加速器進(jìn)行核反應(yīng)得到18F-氟。向輻射靶的水(370MBq，10mCi，1ml)中加入Kryptofix(10mg)、碳酸鉀(1mg)和乙腈(0.8ml)的混合物?；旌衔镌诘?dú)饬髦屑訜嶂?00℃。除去溶劑后，加入乙腈(0.5ml)，然后蒸發(fā)。這一步驟重復(fù)兩次。
將裝有無(wú)水[18F]KF-氪酸鹽(kryptate)的小瓶冷卻至室溫，加入苯甲醛三氟甲基磺酸4-三甲基銨鹽(1mg)的無(wú)水DMSO溶液(0.2ml)?；旌衔镉?0℃加熱15分鐘，再冷卻至室溫。
綴合步驟加入脫保護(hù)氨基氧基-胰島素(見(jiàn)上，1-2當(dāng)量)的乙酸銨緩沖液(pH4.0，5mM，0.1ml)溶液，然后70℃下加熱10分鐘。反應(yīng)混合物用HPLC流動(dòng)相(0.2ml，20％B)猝滅，用制備型HPLC純化。
(BOC-氨基氧基-乙酰胺)-己酸(化合物3，流程2)的制備根據(jù)S.Deroo等[Tetr.Lett.44(2003)8379]所述方法，從BOC-3-(氨基氧基)乙酸得到BOC-3-(氨基氧基)乙酸N-琥珀酰亞胺酯。在室溫下，使N-琥珀酰亞胺酯與7-氨基庚酸(1.1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)16小時(shí)。偶合產(chǎn)物，即化合物3，用硅膠快速色譜法純化。
B1-(BOC-氨基氧基-乙酰胺)-己酰基-A1，B29-二-BOC-胰島素(化合物4，流程2)的制備按照上述用于B1-BOC-氨基氧基-A1，B29-二-BOC-胰島素(中間體1)的方法，進(jìn)行氨基氧基連接基的偶合。
B1-(4-氟-亞芐基氨基氧基-乙酰胺)-己?；?胰島素(化合物5，流程2)的制備按照上述用于化合物1的方法，脫去胰島素前體的BOC保護(hù)基，然后與4-氟苯甲醛偶合。
B1-(4-[18F]氟-亞芐基氨基氧基-乙酰胺)-己?；?胰島素(化合物6，流程3)的制備按照上述制備化合物2的方法，由化合物4和[18F]-4-氟苯甲醛進(jìn)行化合物6的放射性合成。
流程1
流程2
流程3
權(quán)利要求
1.一種用于放射性標(biāo)記的方法，該方法包括使下式(I)化合物與下式(II)化合物反應(yīng)，得到下式(III)的綴合物 R*-(連接基)-R2 (II)其中R1是與R2位點(diǎn)特異性反應(yīng)的官能團(tuán)；R1可為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，優(yōu)選為肼、酰肼或氨基氧基；R2為醛部分、酮部分、被護(hù)醛例如縮醛、被護(hù)酮例如縮酮或者用氧化劑能快速有效地氧化為醛或酮的官能團(tuán)，例如二醇或N-端絲氨酸殘基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分； 其中X為-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y為H、烷基或芳基取代基；R*的定義同式(II)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R*為18F、放射性碘(123I、124I、125I或131I)、75Br或含11C基團(tuán)例如[11C]C1-6烷基胺。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R*為18F。
4.一種用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式(Ia)化合物與下式(IIa)化合物反應(yīng)，得到下式(IIIa)的化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-O-，優(yōu)選為-O-； 其中m為0-10的整數(shù)，n為0-20的整數(shù)，Y為氫、C1-6烷基或苯基； 其中X的定義同式(Ia)化合物，m和n的定義同式(IIa)化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，該方法包括使下式(Ib)化合物與下式(IIb)化合物反應(yīng)，得到下式(IIIb)的化合物
6.一種下式(III)的化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y為H、烷基或芳基取代基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R*為18F、放射性碘(123I、124I、125I或131I)、75Br或含11C基團(tuán)例如[11C]C1-6烷基胺，優(yōu)選為18F。
8.權(quán)利要求6或7的化合物，所述化合物為下式(IIIa)化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-O-；m為0-10的整數(shù)；n為0-20的整數(shù)。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為下式(IIIb)化合物
10.一種下式(I)的化合物 其中R1為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，優(yōu)選為肼、酰肼或氨基氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物為下式(Ia)化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-O-。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，所述化合物為下式(Ib)化合物
13.一種放射性藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑。
14.用于醫(yī)藥用途的權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的通式(III)、通式(IIIa)或通式(IIIb)化合物。
15.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物在制備放射性藥物中的用途，所述放射性藥物用于體內(nèi)成像方法、適宜為SPECT或PET方法，用于胰島素相關(guān)疾病的成像。
16.一種形成人或動(dòng)物體影像的方法，該方法包括給予人或動(dòng)物體例如血管系統(tǒng)放射性藥物，使用SPECT或PET時(shí)，在所述放射性藥物所分布的人或動(dòng)物體的至少某一部位形成影像，其中所述放射性藥物包含權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)放射性標(biāo)記綴合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及體內(nèi)顯像劑，特別是下式(III)放射性標(biāo)記胰島素衍生物及其制備方法以及在體內(nèi)成像方法中的用途，其中X為－CO－NH－、－NH－、－O－、－NHCONH－或－NHCSNH－，優(yōu)選為－CO－NH－、－NH－或－O－；Y為H、烷基或芳基取代基；R
文檔編號(hào)A61K51/02GK101052423SQ200580037994
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者M·E·格拉澤爾, F·布拉迪, S·K·盧思拉, A·卡思伯森, H·卡爾森 申請(qǐng)人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司, 安盛藥業(yè)有限公司