專利名稱：：4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的特征在于4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸及類似物、包含它們的組合物和使用它們的方法。背景過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是代謝傳感器，該傳感器調(diào)節(jié)涉及葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)平衡的基因表達(dá)。PPARα亞型激動劑例如LOPID(吉非貝齊)和TRICOR(非諾貝特)，以及PPARγ亞型激動劑例如AVANDIA(馬來酸羅格列酮)分別用于治療異常脂血癥和糖尿病。據(jù)報道，該核受體家族的另一個成員，過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)也是涉及調(diào)節(jié)基因必需的轉(zhuǎn)錄因子，此類基因涉及脂質(zhì)代謝和能量消耗。已表明PPARδ起調(diào)節(jié)其它PPAR表達(dá)的“門控”受體的作用(Shi等，2002，ProcNatl.Acad.SciUSA，99(5)2613-2618)。每一種受體亞型具有獨(dú)特的組織分布形式1)PPARα在肝臟中表達(dá)最高，2)PPARγ主要存在于脂肪組織中，3)PPARδ分布最廣-廣泛存在于成年大鼠體內(nèi)(Braissant等，1996，Endocrinology137(1)354-366)和存在于目前測試過的所有人組織中，這些組織包括肝、腎、腹部脂肪和骨骼肌肉(Auboeuf等，1997，Diabetes46(8)1319-1327)。過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是調(diào)節(jié)基因的必需轉(zhuǎn)錄因子，此類基因涉及脂肪酸代謝和胰島素作用。被PPARα調(diào)節(jié)的基因包括涉及脂肪酸β-氧化的酶、肝脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和apoA1，apoA1是高密度脂蛋白(HDL)的重要組件。具有選擇性的高親合力PPARα激動劑加速肝臟脂肪酸氧化，該氧化又減少循環(huán)的甘油三酸酯和游離脂肪酸。已知的各種可用于高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的PPARα激動劑的實例包括貝特類藥物(fibrates)，例如非諾貝特(Fournier)、吉非貝齊(Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)、氯貝特(Wyeth-Ayerst，Novopharm)、苯扎貝特和環(huán)丙貝特；和ureidofibrates例如GW7647、GW9578和GW9820(GlaxoSmithKline)。糖尿病是由多種因素引起或歸因于它們的疾病，其特征在于高血糖，它可能與因微血管和大血管疾病風(fēng)險增加導(dǎo)致的死亡率提高和過早死亡有關(guān)，例如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征(PCOS)、高血壓、局部缺血、中風(fēng)和心臟病。I型糖尿病(IDDM)因遺傳性胰島素缺乏所致，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的激素。II型糖尿病稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，由于對葡萄糖和脂質(zhì)代謝的胰島素調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生明顯的抗性所致，存在于主要的胰島素敏感組織即肌肉、肝和脂肪組織中。該胰島素抵抗或胰島素敏感性下降導(dǎo)致在肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的胰島素激活不足，并導(dǎo)致在脂肪組織中脂解的不適當(dāng)胰島素抑制；和在肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生和分泌。很多II型糖尿病患者也肥胖，據(jù)認(rèn)為，肥胖導(dǎo)致和/或使許多健康和社交問題，例如冠心病、中風(fēng)、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風(fēng)、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、生育力下降和社會心理機(jī)能損害惡化。有建議認(rèn)為，噻唑烷二酮類(格列酮類(glitazones))化合物能通過與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族受體結(jié)合，緩解NIDDM的多種癥狀。它們在幾個NIDDM動物模型中，增加在肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，致使葡萄糖、甘油三酸酯和未酯化游離脂肪酸升高的血漿水平得到糾正，而不會出現(xiàn)任何低血糖。但是，在動物和/或人體研究中出現(xiàn)不良作用，包括心肌肥大、血細(xì)胞稀釋(hemadilution)和肝臟毒性。目前開發(fā)中的許多PPARγ激動劑均具有作為共同結(jié)構(gòu)元件的噻唑烷二酮環(huán)。已證實PPARγ激動劑治療NIDDM和其它涉及胰島素抵抗的病癥及其有效。曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮已在美國獲準(zhǔn)治療II型糖尿病。也有某些跡象顯示含苯并咪唑的噻唑烷二酮衍生物可用于治療過敏性腸病(IBD)、炎癥和白內(nèi)障(JP10195057)。心血管疾病(CVD)在世界上流行，且通常與其它疾病例如糖尿病和肥胖癥相關(guān)。很多人群研究試圖鑒別CVD的風(fēng)險因素；其中，認(rèn)為高血漿水平的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高血漿水平(＞200mg/dl)的甘油三酸酯和低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是最重要的因素。目前，幾乎沒有針對低HDL-C和甘油三酸酯的療法。近來，公布了PPARδ的有效配體，為更好地理解其在脂質(zhì)代謝中的功能提供了幫助。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz等，2000，F(xiàn)EBSLett.473(3)333-336)和肥胖恒河猴(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98(9)5306-5311)中的主要作用，是增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和減少甘油三酸酯，對葡萄糖幾無影響(盡管猴胰島素水平下降)。HDL-C通過稱為逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，將周圍細(xì)胞中的膽固醇除去。將細(xì)胞膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL的載脂蛋白A-1組件的過程為第一和限速步驟，由結(jié)合彈夾轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1的ATP(ABCA1)介導(dǎo)(Lawn等，1999，J.Clin.Investigation104(8)R25-R31)。已表明，PPARδ激活通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)ABCA1提高HDL-C水平(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98(9)5306-5311)。盡管在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)ABCA1mRNA表達(dá)，但PPARδ激動劑可增加患者中HDL-C水平，并除去負(fù)載脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中的過量膽固醇，因而抑制動脈粥樣性硬化損害的發(fā)展?，F(xiàn)有的治療高膽固醇血癥的療法包括他汀藥物，它們降低LDL-C，但對HDL-C幾無作用；和貝特類藥物，貝特類藥物是效力低且僅引起HDL-C適度升高的PPARα激動劑。此外，與貝特類藥物相似，PPARδ激動劑也可降低甘油三酸酯，甘油三酸酯是心血管疾病和糖尿病的另一個風(fēng)險因素。已證實，升高的游離脂肪酸水平造成胰島素抵抗和糖尿病發(fā)展(Boden，G.PROCEEDINGSOFTHEASSOCIATIONOFAMERICANPHYSICIANS(1999五月-六月)，111(3)，241-8)。已知的可用于高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的各種PPARδ激動劑的實例包括L-165041(Leibowitz等，2000)和GW501516(Oliver等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516處理分化的THP-1單核細(xì)胞，誘導(dǎo)ABCA1mRNA表達(dá)和促使膽固醇從這些細(xì)胞中流出。發(fā)明概述本發(fā)明的特征在于下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X選自共價鍵、S和O；Y為S或O；Z為O或CH2，條件是當(dāng)Y為O時，則Z為O；R1和R2獨(dú)立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵基和NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立為H或C1-3烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、C1-5烷基、羥基、C2-4酰基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立為H或C1-3烷基，條件是R3和R4不都為H；R5和R6獨(dú)立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，條件是R5和R6不都為H；R7選自H、鹵基、C1-8烷基和苯基；R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基，或R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基；或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基或5元或6元雜環(huán)基；n為0、1或2；且m為0、1或2。本發(fā)明的特征還在于組合物，該組合物包含一種或多種式(I)化合物和藥物載體或賦形劑。這些組合物和以下方法還可包括其它藥物活性劑，例如降脂藥或降壓藥或二者。本發(fā)明的另一方面包括在治療、預(yù)防或抑制由PPARδ直接或間接介導(dǎo)的病癥發(fā)展的各種方法中，使用所公開的化合物或組合物的方法。所述病癥包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、混合高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥和其它與脂質(zhì)代謝有關(guān)的病癥及其能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥。本發(fā)明的一個實施方案是治療PPAR介導(dǎo)的病癥的方法，例如PPARδ介導(dǎo)的病癥和任選一種或多種PPARα或PPARγ介導(dǎo)的病癥，該P(yáng)PARα或PPARγ介導(dǎo)的病癥可與所述PPARδ介導(dǎo)的病癥相同或不同，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文中所述化合物或組合物。本發(fā)明的另一個實施方案是抑制PPARδ介導(dǎo)的病癥發(fā)作和/或發(fā)展的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文中所述化合物或組合物?？捎肞PARδ激動劑治療的病癥的實例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥、動脈粥樣硬化和肥胖癥。異常脂血癥包括高甘油三酸酯血癥和混合高脂血癥。例如，異常脂血癥(包括高脂血癥)可以是一種或多種以下病癥低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酸酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)?？捎肞PARα激動劑治療的病癥的實例包括綜合征X(或代謝綜合征)、異常脂血癥、高血壓、肥胖癥、空腹血糖異常、胰島素抵抗、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥和非酒精性脂肪性肝炎。通過以下詳細(xì)的討論、實施例和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將變得顯而易見。詳述本發(fā)明的特征在于含以上概述部分中的式(I)化合物的組合物和使用它們的方法。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是PPARδ激動劑，當(dāng)給予患有高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、低-HDL-C、肥胖癥、糖尿病和/或代謝性X綜合征的患者時，它具有至少1種，優(yōu)選2或3種以下特征1)提高HDL-C水平，2)降低甘油三酸酯，3)減少游離脂肪酸，4)降低胰島素水平。提高HDL-C和甘油三酸酯水平對心血管健康有益。另外，降低水平的甘油三酸酯和游離脂肪酸可減肥，并緩解或預(yù)防糖尿病。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物是雙重PPAR化合物；換句話說，它們既是PPARδ激動劑又是PPARα激動劑，優(yōu)選，其中化合物關(guān)于PPARδ的EC50效力小于0.2μM，關(guān)于PPARα的效力小于3μM。例如，更優(yōu)選的雙重PPARα-δ激動劑是以下那些化合物關(guān)于PPARδ的EC50效力小于0.03μM，且其中關(guān)于PPARα的效力小于1μM。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物是泛-PPAR激動劑，即具有PPARα、PPARδ和PPARγ激動劑活性的化合物，優(yōu)選，其中PPARδ的EC50效力小于0.2μM；PPARα的EC50效力小于3μM；且PPARγ的EC50效力小于1μM。更優(yōu)選的泛-PPAR激動劑具有小于0.03μM的PPARδEC50效力；小于1μM的PPARαEC50效力；和小于0.7μM的PPARγEC50效力。廣泛表達(dá)的PPARδ可起門控受體的作用，該受體調(diào)節(jié)其它核受體例如其它PPAR的表達(dá)/活性。例如，已證實PPARδ阻滯PPARγ介導(dǎo)的脂肪生成和酰基-CoA氧化酶表達(dá)；還證實，它與核受體輔阻遏物SMRT(類維生素A(retinoid)和甲狀腺激素受體的沉默介體)、SHARP(SMART和與組蛋白脫乙酰基酶有關(guān)的阻抑蛋白)和HDAC(組蛋白脫乙?；?有關(guān)。因此，由這些核受體直接介導(dǎo)的病癥，例如肥胖癥和II型糖尿病可間接由PPARδ介導(dǎo)(參見例如Shi等，2002，ProcNatl.Acad.SciUSA，99(5)2613-2618)。本發(fā)明的某些方面涉及治療高甘油三酸酯血癥，提高HDL水平，降低LDL水平和/或降低總膽固醇。優(yōu)選，該治療方法在一定程度上與副作用的持續(xù)時間或程度改善有關(guān)，例如水腫通常與其它現(xiàn)有療法有關(guān)。以下將進(jìn)一步描述本發(fā)明。本說明書安排如下A)術(shù)語；B)化合物；C)合成；D)制劑和給藥；E)用途；F)生物學(xué)實施例；G)其它實施方案；及權(quán)利要求書。A.術(shù)語本文中使用的術(shù)語“患者”是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，他(它)是治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο?。本文中使用的術(shù)語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在尋找的，在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括緩解、預(yù)防、治療或延遲所治療疾病或病癥的癥狀發(fā)作或發(fā)展。由PPARδ直接或間接介導(dǎo)的病癥包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥、動脈粥樣硬化和肥胖癥。為治療目的，在本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在尋找的，在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的單獨(dú)或組合在一起的每種活性化合物或藥物的量，它包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。為預(yù)防目的(即抑制病癥發(fā)作或發(fā)展)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在尋找的，治療或抑制患者病癥發(fā)作或發(fā)展的單獨(dú)或組合在一起的每種活性化合物或藥物的量。因此，本發(fā)明提供兩種或多種藥物的聯(lián)合藥物，其中，例如(a)按獨(dú)立治療或預(yù)防有效量給予每種藥物；(b)按照本發(fā)明，如果單獨(dú)給藥，該聯(lián)合藥物中的至少一種藥物按亞治療或亞預(yù)防量給予，但當(dāng)與第二種或其它藥物聯(lián)合給藥時，按治療或預(yù)防有效量給藥；或(c)如果單獨(dú)給藥，按亞治療或亞預(yù)防量給予兩種(或多種)藥物，但當(dāng)一起給藥時，給予治療或預(yù)防有效量。除非另外說明，在本文中無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的“烷基”和“烷氧基”包括具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈，例如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或其它任何范圍，且除非另外說明，包括取代和未取代的部分。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由前述直鏈或支鏈烷基形成?！巴榛焙汀巴檠趸卑ㄎ慈〈虮灰粋€或多個取代基例如1-5、1-3或2-4個取代基取代的部分。取代基可以相同(二羥基、二甲基)，相似(氯、氟)或不同(氯芐基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基實例包括鹵代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環(huán)戊基)、羥基烷基(例如羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、苯氧基烷基、雜芳氧基烷基(例如2-吡啶氧基烷基)、雜環(huán)基氧基-烷基(例如2-四氫吡喃氧基-烷基)、烷硫基烷基(例如MeS-烷基)、苯硫基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基含有獨(dú)立選擇的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基，另外，二烷基氨基含有兩個相同的烷基，例如二甲氨基或二乙氨基。術(shù)語“烯基”包括任選取代的含有至少一個碳-碳雙鍵(sp2)的以上直鏈和支鏈烴基。烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。在本文中，具有雙鍵和三鍵混合物的烴基，例如2-戊烯-4-炔基歸為炔基。烯基包括環(huán)烯基。順式和反式或(E)和(Z)形式包括在本發(fā)明中。“烯基”可被一個或多個取代基取代，包括但不限于氰基烯基和硫代烯基。術(shù)語“炔基”包括含有至少一個碳-碳三鍵(sp)的任選取代的以上直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。在本文中，具有雙鍵和三鍵混合物的烴基，例如2-戊烯-4-炔基歸為炔基。炔基不包括環(huán)炔基。在本文中無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語″Ac″表示乙?；?CH3CO-)。本文中使用的術(shù)語“酰基”是指具有羰基(C＝O)和一個或多個烷基或亞烷基的取代基。例如，C2-4酰基包括但不限于乙?；?、CH3CH2-(C＝O)-CH2-和CH3CH2CH2(C＝O)-。術(shù)語“鹵素”或“鹵基”將包括碘、溴、氯和氟。本文中使用的術(shù)語“芳基”或″Ar″是指未取代的或取代的芳烴環(huán)系統(tǒng)，例如苯基和萘基。當(dāng)Ar或芳基被取代時，它可以具有1-3個取代基，所述取代基獨(dú)立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、C1-C8烷基羰基例如乙?；?、羧基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可以相同或不同)或未取代的一、二或三取代的苯基，其中苯基的取代基獨(dú)立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、乙?；Ⅳ然?、羥基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或具有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜芳基。本文中使用的術(shù)語“雜芳基”代表穩(wěn)定的未取代或取代的5元或6元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，它由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子組成。雜芳基可連接在任何雜原子或碳原子上，導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜芳基的實例包括但不限于苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、中氮茚基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當(dāng)雜芳基被取代時，雜芳基可具有1-3個取代基，包括但不限于C1-C8烷基、鹵素和芳基。術(shù)語“雜環(huán)基”包括任選取代的非芳環(huán)，該環(huán)中具有碳原子和至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)。雜環(huán)基可以飽和、部分飽和、非芳族或稠合。雜環(huán)基的實例包括環(huán)己基亞氨基、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。除非另外說明，雜芳基和雜環(huán)基可具有價鍵，該價鍵通過碳原子將它與分子的其余部分連接，例如3-呋喃基或2-咪唑基；或通過雜原子將它與分子的其余部分連接，例如N-哌啶基或1-吡唑基。優(yōu)選，單環(huán)雜環(huán)基具有5-7個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子；在環(huán)中可存在1-5個雜原子或雜原子部分，優(yōu)選1-3或1-2個雜原子或雜原子部分。雜環(huán)基和雜芳基還包括稠合的例如雙環(huán)稠合的環(huán)，例如任選與任選取代的5元或6元碳芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合的那些。例如，“雜芳基”包括任選取代的含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)，與任選取代的5元或6元碳芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合。與所述5元或6元芳環(huán)稠合的所述5元或6元雜芳環(huán)可含有雜原子，其中其為6元環(huán)時含有1、2或3個氮原子；或其中其為5元環(huán)時含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子。在分子中特定位置中的任何取代基或變量的定義將獨(dú)立于其在該分子其它位置中的定義。應(yīng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定，且可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本文中提出的那些方法，容易地合成的化合物。當(dāng)各化學(xué)部分結(jié)合時，例如在乙氧基甲基或苯乙基中，按由外圍到分子其余部分連接點(diǎn)的方向描述術(shù)語。例如，乙氧基甲基為CH3CH2OCH2-，苯乙基為通過-CH2CH2-與分子其余部分連接的苯基(而非用CH3CH2基團(tuán)作為苯基上的取代基與分子連接的苯基)。當(dāng)使用括號時，它們表示外圍取代。本文中使用的術(shù)語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品，和由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。在下一部分中進(jìn)一步描述本發(fā)明化合物。B.化合物本發(fā)明的特征在于含上述式(I)化合物的組合物和使用該化合物的方法。除非另外說明，在式(I)中，每個烴基(烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基等)或雜二價碳基(雜環(huán)基、雜芳基、雜原子部分例如磺酰基、氨基、酰胺基等)可被取代或未被取代，例如“烷基”包括取代和未取代的烷基，且“雜環(huán)基”、“芳基”和“烷氧基”等也可被取代或未被取代。例如當(dāng)R4為“甲基或甲氧基”時，除非另外說明，這些術(shù)語均包括甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、氯二氟甲基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲基和二氯氟甲氧基等。實例包括以下那些化合物，其中(a)X為S或O；(b)X為共價鍵；(c)X為O；(d)Y為O；(e)Y為S；(f)Z為O；(g)Z為CH或CH2；(h)m為1；(i)m為2；(k)n為1；(l)R1和R2獨(dú)立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br；(m)R1和R2獨(dú)立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(n)R3和R4獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、乙酰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；(o)R3獨(dú)立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(p)R4獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；(q)R3獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，且R4獨(dú)立選自F、Cl、甲基和甲氧基；(r)R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，且R4選自H、Cl和甲基；(s)R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基；(t)R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基；(u)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、乙?；?、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基；(v)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，且R2選自H、Cl和甲基；(w)X為O，Y為O；(x)Z為O，Y為O；(y)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、甲基和甲氧基；(z)X為O、Y為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、甲基和甲氧基；(z2)Z為O，Y為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、甲基和甲氧基；(aa)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，且R5和R6一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基；(bb)X為O，Y為O，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，且R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；(cc)X為O，Y為O，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、甲基和甲氧基；(dd)X為O，Y為O，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，且R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基；(ee)X為O，Y為O，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，且R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；(ff)X為O，Y為O或S，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，m為1，n為1；(gg)X為O，Y為O或S，Z為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基和甲氧基，m為1，n為1，且R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基(alkxoy)、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；(hh)R5和R6為C1-4烷基；(ii)R5和R6為甲基；(jj)R5和R6均為甲基，X和Z均為O，R7為H，且R8和R9形成＝CH2；或以上情況的組合。本發(fā)明化合物還可選自化合物12-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-丙酸化合物22-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-丙酸化合物32-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物42-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物52-{4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物62-{4-[2-(4-異丙基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物72-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-苯氧基}-丙酸化合物82-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-苯氧基}-丙酸化合物92-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物102-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物112-{4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸化合物122-{4-[2-(4-異丙基-苯氧基甲基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸優(yōu)選的化合物列于表1表1本發(fā)明藥用化合物包括含藥學(xué)上可接受的載體和上述化合物的藥用組合物。當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們可相應(yīng)的存在對映體。當(dāng)此類化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可存在非對映體。應(yīng)理解，所有此類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，此類化合物的某些結(jié)晶形式可存在多晶型，且同樣將包括在本發(fā)明中。另外，某些此類化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)，或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，此類溶劑化物也將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明提供公開的化合物和此類公開化合物的密切相關(guān)的藥學(xué)上可接受的形式，例如其鹽、酯、酰胺、水合物或溶劑化物形式；掩蔽或保護(hù)的形式；和外消旋混合物，或?qū)τ钞悩?gòu)體或光學(xué)純形式。藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(例如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非芳雜環(huán)的羧酸鹽)、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們在合理的利益/風(fēng)險比范圍內(nèi)、藥理有效且適合與患者的組織接觸，無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性或過敏反應(yīng)。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)和十二烷基磺酸鹽。這些鹽可包含堿金屬和堿土金屬陽離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂；和無毒銨、季銨和胺陽離子，例如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。參見實例，S.M.Berge等，″PharmaceuticalSalts，″(藥用鹽)J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的代表性藥學(xué)上可接受的酰胺包括由氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺衍生的那些酰胺。仲胺包括含至少一個氮原子和任選1-2個其它雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺由氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生。本發(fā)明代表性的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。本發(fā)明還包括具有一個或多個被保護(hù)基團(tuán)掩蔽的官能團(tuán)(例如氨基或羧基)的公開化合物。某些此類掩蔽或保護(hù)的化合物為藥學(xué)上可接受的；其它可用作中間體。本文中公開的合成中間體和方法及其細(xì)微的修改也在本發(fā)明范圍內(nèi)。羥基保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)包括甲醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚和甲硅烷基醚。取代的甲基醚取代的甲基醚實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲醚、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧化物(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-橋亞甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙基醚取代的乙基醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基(selenyl))乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。取代的芐基醚取代的芐基醚的實例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、對，對′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代基)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基和苯并異噻唑基S，S-二氧化物。甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯除醚外，也可以酯保護(hù)羥基。酯的實例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨ァ⒁宜狨?、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基聯(lián)硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。碳酸酯碳酸酯的實例包括甲基酯、9-芴基甲基酯、乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、2-(苯基磺酰基)乙基酯、2-(三苯基磷基)乙基酯、異丁基酯、乙烯基酯、烯丙基酯、對硝基苯基酯、芐基酯、對甲氧基芐基酯、3，4-二甲氧基芐基酯、鄰硝基芐基酯、對硝基芐基酯、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基酯和二硫代碳酸甲酯。輔助裂解的酯輔助裂解的酯實例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨?、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯?；旌硝?miscellaneousester)混合酯的實例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯(tigloate))、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸(phosphorodiamidate)烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基酯和2，4-二硝基苯基次磺酸酯?；撬狨セ撬狨サ膶嵗蛩狨?、甲磺酸酯、苯甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。氨基保護(hù)基團(tuán)氨基的保護(hù)包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保護(hù)基團(tuán)。氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸甲酯和乙酯、氨基甲酸取代乙基酯、輔助裂解的氨基甲酸酯、光裂解的氨基甲酸酯、脲-型衍生物和混合氨基甲酸酯。氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和乙酯的實例包括甲酯和乙酯、9-芴基甲酯、9-(2-磺基)芴基甲酯、9-(2，7-二溴)芴基甲酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫噻噸基(thioxanthyl))]甲基酯和4-甲氧基苯甲?；谆?。取代乙基酯氨基甲酸取代乙基酯的實例包括2，2，2-三氯乙基酯、2-三甲基甲硅烷基乙基酯、2-苯基乙基酯、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基酯、1，1-二甲基-2-鹵代乙基酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基酯、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基酯、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基酯、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基酯、叔丁基酯、1-金剛烷基酯、乙烯基酯、烯丙基酯、1-異丙基烯丙基酯、肉桂基酯、4-硝基肉桂基酯、8-喹啉基酯、N-羥基哌啶基酯、烷基聯(lián)硫基酯、芐基酯、對甲氧基芐基酯、對硝基芐基酯、對溴芐基酯、對氯芐基酯、2，4-二氯芐基酯、4-甲基亞磺?；S基酯、9-蒽基甲基酯和二苯基甲基酯。輔助裂解的氨基甲酸酯輔助裂解的氨基甲酸酯的實例包括2-甲硫基乙基酯、2-甲基磺?；一ァ?-(對甲苯磺?；?乙基酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基酯、4-甲硫基苯基酯、2，4-二甲硫基苯基酯、2-磷基乙基酯、2-三苯基磷基異丙基酯、1，1-二甲基-2-氰基乙基酯、間氯-對酰氧基芐基酯、對-(二羥基硼基)芐基酯、5-苯并異唑基甲基酯和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯。光裂解的氧基甲酸酯光裂解的氨基甲酸酯的實例包括間硝基苯基酯、3，5-二甲氧基芐基酯、鄰硝基芐基酯、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基酯和苯基(鄰硝基苯基)甲基酯。脲-型衍生物脲-型衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對甲苯磺?；被驶蚇′-苯基氨基硫代羰基衍生物。混合氧基甲酸酯混合氨基甲酸酯的實例包括叔戊基酯、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對氰基芐基酯、環(huán)丁基酯、環(huán)己基酯、環(huán)戊基酯、環(huán)丙基甲基酯、對癸氧基芐基酯、二異丙基甲基酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基酯、鄰-(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基酯、1，1-二甲基丙炔基酯、二(2-吡啶基)甲基酯、2-呋喃基甲基酯、2-碘乙基酯、異龍腦基酯、異丁基酯、異煙堿基酯、對-(對′-甲氧基苯基偶氮基)芐基酯、1-甲基環(huán)丁基酯、1-甲基環(huán)己基酯、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基酯、1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙基酯、1-甲基-1-苯基乙基酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、苯基酯、對-(苯基偶氮基)芐基酯、2，4，6-三叔丁基苯基酯、4-(三甲基銨)芐基酯和2，4，6-三甲基芐基酯。酰胺的實例包括酰胺N-甲?；?、N-乙?；?、N-氯乙酰基、N-三氯乙?；?、N-三氟乙酰基、N-苯基乙?；-3-苯基丙?；?、N-吡啶甲?；?、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲?；奖滨；苌?、N-苯甲酰基、N-對苯基苯甲?；］o助裂解的酰胺N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙?；?、(N′-二硫基芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對羥基苯基)丙?；?、N-3-(鄰硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙?；?、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁?；?、N-鄰硝基肉桂酰基、N-乙?；鞍彼嵫苌?、N-鄰硝基苯甲?；?、N-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。環(huán)狀酰亞胺衍生物N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫雜琥珀?；?、N-2，3-二苯基馬來?；-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。特殊的-NH保護(hù)基團(tuán)特殊的NH保護(hù)基團(tuán)的實例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亞胺衍生物N-1，1-二甲基硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亞甲基)。羧基的保護(hù)酯酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。取代的甲基酯取代的甲基酯的實例包括9-芴基甲基酯、甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯、四氫吡喃基酯、四氫呋喃基酯、甲氧基乙氧基甲基酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基酯、芐氧基甲基酯、苯甲酰基甲基酯、對溴苯甲?；谆?、α-甲基苯甲?；谆?、對甲氧基苯甲?；谆?、甲酰氨基甲基酯和N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基酯。2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯的實例包括2，2，2-三氯乙基酯、2-鹵乙基酯、ω-氯烷基酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、2-甲硫基乙基酯、1，3-二噻烷基-2-甲基酯、2-(對硝基苯基亞磺?；?乙基酯、2-(對甲苯磺?；?乙基酯、2-(2′-吡啶基)乙基酯、2-(二苯基膦基)乙基酯、1-甲基-1-苯基乙基酯、叔丁基酯、環(huán)戊基酯、環(huán)己基酯、烯丙基酯、3-丁烯-1-基酯、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基酯、肉桂基酯、α-甲基肉桂基酯、苯基酯、對-(甲基巰基)苯基酯和芐基酯。取代的芐基酯取代的芐基酯的實例包括三苯基甲基酯、二苯基甲基酯、二(鄰硝基苯基)甲基酯、9-蒽基甲基酯、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基酯、5-二苯并環(huán)庚基酯、1-芘基甲基酯、2-(三氟甲基)-6-鉻?；谆ァ?，4，6-三甲基芐基酯、對溴芐基酯、鄰硝基芐基酯、對硝基芐基酯、對甲氧基芐基酯、2，6-二甲氧基芐基酯、4-(甲基亞磺酰基)芐基酯、4-磺基芐基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲基酯和p-P-芐基酯。甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實例包括三甲基甲硅烷基酯、三乙基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、異丙基二甲基甲硅烷基酯、苯基二甲基甲硅烷基酯和二叔丁基甲基甲硅烷基酯。活化酯活化酯的實例包括硫醇?；旌涎苌锘旌涎苌锏膶嵗冗?、2-烷基-1，3-唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)絡(luò)合物。甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基酯和三-正丁基甲錫烷基酯。C.合成根據(jù)傳統(tǒng)有機(jī)合成方法和矩陣或組合合成方法，本發(fā)明提供制備公開化合物的方法。流程A-G描述推薦的合成路線。用這些流程、以下指導(dǎo)和實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可開發(fā)出相似或類似方法，用于制備本發(fā)明范圍內(nèi)的特定化合物。這些方法是優(yōu)選的合成流程的代表，但不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，可通過購買本文中公開的任何流程中所描述的中間體或保護(hù)的中間體化合物，完成本發(fā)明化合物的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到，在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可能必須和/或需要保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感或活性基團(tuán)。可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，JohnWiley&Sons，1991中所述那些保護(hù)基團(tuán)實現(xiàn)該保護(hù)?？稍诜奖愕碾A段，用本領(lǐng)域中已知的方法將這些保護(hù)基團(tuán)除去。當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法得到立體異構(gòu)體的混合物時，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備層析法分離這些異構(gòu)體?？芍苽渫庀问降拇祟惢衔?，或可通過對映有擇性合成或拆分制備單一對映體。例如可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過形成鹽形成非對映體對，將此類化合物拆分為它們的成分對映體。也可通過形成非對映體的酯或酰胺，然后層析分離，除去手性助劑，拆分此類化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分此類化合物。使用優(yōu)選的合成路線的實例包括實施例I和II?？砂凑疹愃坡肪€，制備類似于這些實施例中目標(biāo)化合物的化合物。按下一部分中所述，所公開的化合物可用于基礎(chǔ)研究，并可用作藥物。通用指導(dǎo)在流程A-G中證明了式(I)的優(yōu)選合成。流程A按照流程A，用合適的鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸乙酯，在適當(dāng)?shù)膲A例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合適的溶劑CH3CN或THF中，使苯酚A1烷基化，形成苯氧基乙酸乙酯A2，其中R1、R2、R5和R6同上述(除R5和R6不形成螺C3-6環(huán)烷基或螺5元或6元雜環(huán)基外)，各種苯酚A1有市售(例如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)。用適當(dāng)?shù)幕腔噭├缏然撬?，將苯氧基乙酸乙酯A2的對位進(jìn)行選擇性磺化，提供4-氯磺?；窖趸宜嵋阴3。用金屬例如錫或鋅作還原劑，在酸性介質(zhì)例如乙醇或二烷中，將磺酰氯A3轉(zhuǎn)化為苯硫酚A4。在流程B、D和E中，R8和R9可選自例如H、C1-8烷基、C2-8烯基、苯基、鹵基和氰基。流程B在流程B中，通過用三芳基膦，例如三苯膦和偶氮二羰基試劑例如偶氮二羧酸二異丙酯，在合適的溶劑例如THF中，使1，3-二醇B-B與苯酚B-A進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，得到醇B-C。用兩步得到苯氧基乙酸乙酯B-D(1)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H2Cl2中，使用甲磺酰氯和三乙胺，將醇B-C轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，(2)在氮?dú)庀?，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H3CN或THF中，用合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，用甲磺酸酯中間體將按以上流程A制備的苯硫酚B-D烷基化。在氮?dú)庀?，在?biāo)準(zhǔn)皂化條件下，將苯氧基乙酸乙酯B-D轉(zhuǎn)化為酸B-E。優(yōu)選的水解條件包括在水醇溶劑系統(tǒng)例如水-甲醇中，用NaOH作為堿，或在較溫和水-THF系統(tǒng)中，用LiOH作為堿。流程C在流程C中，通過用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁，將R8和R9取代的丙二酸酯C-A還原為丙-1，3-二醇C-B。在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H2Cl2中，通過用甲磺酰氯和三乙胺，將丙-1，3-二醇C-B轉(zhuǎn)化為二甲磺酸酯C-C后，在合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H3CN或THF中，使C-C與苯酚B-A反應(yīng)，得到甲磺酸酯C-D。通過在氮?dú)庀?，用合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H3CN或THF中，用甲磺酸酯C-D使按以上流程A制備的苯硫酚A-D烷基化，得到苯氧基乙酸乙酯C-E。在氮?dú)庀拢跇?biāo)準(zhǔn)皂化條件下，將苯氧基乙酸乙酯C-E轉(zhuǎn)化為酸Ia。優(yōu)選的水解條件包括在水醇溶劑系統(tǒng)例如水-甲醇中，用NaOH作為堿，或在較溫和水-THF系統(tǒng)中，用LiOH作為堿。流程D按照流程D，可通過用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作甲基化試劑使酸D-A甲基化，然后用合適的還原劑例如氫化二異丁基鋁將甲酯中間體還原，用兩步制備醛D-B，其中R8′和R9′獨(dú)立選自H和C1-6烷基。通過與亞甲基(methylide)二甲基锍反應(yīng)，將醛D-B轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物D-C，通過用強(qiáng)堿例如DMSO陰離子處理三甲基碘化锍，原位產(chǎn)生亞甲基二甲基锍。在催化量的氟化四丁基銨存在下，用苯硫酚A-D使D-C環(huán)氧化物開環(huán)，得到醇D-D，通過在溫和的氧化條件下，用乙酸酐和二甲基亞砜將醇D-D氧化為酮D-E。可對酮D-E進(jìn)行幾種類型的烯化反應(yīng)，得到烯D-F。例如，通過Wittig反應(yīng)，和用Tebbe試劑使D-E烯化，均可得到D-F。最后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使乙酯D-F皂化，得到酸Ib。流程E流程E給出制備流程B中所示酸E-E的另一條路線。在流程E中，通過用適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫處理苯酚B-A，然后用2-氯甲基-環(huán)氧乙烷E-A進(jìn)行烷基化，得到環(huán)氧化物E-B。在催化量的氟化四丁基銨的存在下，用按以上流程A制備的苯硫酚A-D使E-B環(huán)氧化物開環(huán)，得到醇E-C，在溫和氧化條件下，用乙酸酐和二甲基亞砜將醇E-C氧化為酮E-D?？蓪ν狤-D進(jìn)行幾種類型的烯化反應(yīng)，提供烯B-D。例如，通過Wittig反應(yīng)，和用Tebbe試劑使E-D烯化，均可得到B-D。最后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使乙酯B-D皂化，得到酸Ic。流程F合成F-E按照流程F，在甲醇中，在催化量的合適的酸例如硫酸或鹽酸存在下，使(4-羥基苯基)乙酸F-A甲基化，形成(4-羥基苯基)乙酸甲酯F-B。各種(4-羥基苯基)乙酸F-A有市售(例如3-溴-4-羥基苯基乙酸、3-氯-4-羥基苯基乙酸、3-氟-4-羥基苯基乙酸、4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸和4-羥基-3-硝基苯基乙酸)。在某些適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，通過使苯酚F-B與二甲基硫代氨基甲酰氯反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為(4-二甲基硫代氨基甲酰氧基苯基)乙酸甲酯F-C。在高溫下，優(yōu)選在250-300℃下，在高沸點(diǎn)溶劑例如十四烷中，將F-C重排為(4-二甲基氨基甲?；蚧交?乙酸甲酯F-D。通過用合適的堿例如甲醇鈉處理，將F-D轉(zhuǎn)化為(4-巰基苯基)乙酸甲酯F-E。流程G在流程G中，通過在氮?dú)庀?，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏑H3CN或THF中，用合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，用甲磺酸酯C-D使按以上流程F制備的苯硫酚F-E烷基化，得到乙酸甲酯G-A。在標(biāo)準(zhǔn)皂化條件下，將甲酯G-A水解為酸Id。實施例實施例I{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-乙酸流程1(4-氯磺?；?2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯在4℃下，向含有氯磺酸(15.0ml，226mmol)的燒瓶中緩慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯1-A(10.0g，51.6mmol)。將混合物在4℃下攪拌30min，在室溫下攪拌2h，然后傾入冰水中。將沉淀的白色固體過濾，用水洗滌，真空干燥過夜，得到14.0g(93％)1-B，為白色固體；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z315(M+Na+).(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯向1-B(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入4.0MHCl的二烷溶液(20ml)，然后分批加入100目錫粉(9.80g，82.6mmol)。使混合物回流2h，傾入CH2Cl2/冰(100ml)中，過濾。將濾液分離，將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥，濃縮，得到3.56g(98％)1-C，為黃色油狀物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).流程22-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙-2-烯-1-醇在0℃下，向4-三氟甲基苯酚(49.0g，302mmol)、2-亞甲基-1，3-丙二醇(40.0g，454mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(67.4g，333mmol)在CH2Cl2(400ml)中的混合物中滴加三苯膦(87.2g，333mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌后，升溫至室溫過夜。將CH2Cl2減壓蒸發(fā)。向殘渣中加入Et2O和己烷，將混合物冷卻至0℃。將固體沉淀過濾，將濾液濃縮，經(jīng)柱層析(EtOAc/己烷1/4)得到35.2g(50％)2-A；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，5.33(d，J＝0.9Hz，1H)，5.29(d，J＝0.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H).{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯形成硫醚的通用方法1在0℃下，向2-A(18.1g，78.2mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入Et3N(23.0ml，165mmol)和甲磺酰氯(13.4g，117mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h，在室溫下攪拌過夜，用飽和NaHCO3(100ml)稀釋。將有機(jī)層分離，將水層用CH2Cl2(×3)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，濃縮，得到24.2g粗產(chǎn)物。在室溫下，將以上粗產(chǎn)物、(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯1-C(21.2g，93.8mmol)和Cs2CO3(76.2g，234mmol)在CH3CN(290mL)中的混合物攪拌2h。加入水，將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，經(jīng)柱層析(EtOAc/己烷1/10)得到28.8g(84％)2-B；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(d，J＝0.9Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.65(s，2H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z463(M+Na+).{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯和甲酯水解的通用方法2在0℃下，在N2下，向2-B(28.8g，65.5mmol)的THF(576ml)溶液中加入1.0MLiOH(131ml，131mmol)。在0℃下攪拌45min和在室溫下攪拌2.5h后，將混合物冷卻至0℃，用1MHCl酸化，用EtOAc(×3)萃取。將萃取液干燥，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到26.7g(99％){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-乙酸；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(d，J＝1.0Hz，1H)，4.99(d，J＝1.0Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.57(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ES)m/z435(M+Na+).實施例II化合物12-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-丙酸流程3化合物1，47％向2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(8.27ml，64mmol)和鄰甲基-苯酚(7.60g，70.2mmol)的二烷(100ml)溶液中加入Cs2CO3(31.25g，96mmol)。將混合物在100℃下回流4小時。冷卻后，將溶劑真空蒸發(fā)。將殘渣溶于乙醚，然后將溶液用1NNaOH洗滌。干燥后，將溶液濃縮，得到9.69g(68％)3-A；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz).2-(4-氯磺?；?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在0℃下，將ClSO3H(15.2mL，0.229mol)緩慢加入3-A(11.3g，0.051mol)中。溫度升至室溫，攪拌1小時。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾入冰中。將固體過濾，真空干燥，得到7.7g(47％)3-B；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z343(M+Na+).2-(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向3-B(2.0g，6.25mmol)的EtOH(7.8mL)溶液中加入HCl-二烷(4M，7.8mL，31.2mmol)和錫粉(3.7g，31.2mmol)。將混合物回流3小時，然后傾入冰中。將水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，將溶液濃縮，得到3.37g(～100％)3-C；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.18(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z255(M+H+).2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-烯丙基硫基]-苯氧基}-丙酸乙酯在0℃下，向2-A(139mg，0.6mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中依次加入Et3N(0.18mL，1.28mmol)、MeSO2Cl(0.1g，0.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50％CH2Cl2/己烷)純化，得到188mg粗中間體。將以上粗中間體、3-C(183mg，0.72mmol)和Cs2CO3(469mg，1.44mmol)的乙腈溶液在室溫下攪拌3h。加入水和Et2O，將有機(jī)相分離，將水層用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，經(jīng)柱層析(己烷/EtOAc10∶1)得到140mg(42％)3-D；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.96(s，1H)，4.65(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，2H)，2.17(s，3H)，1.58(s，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+Na+).化合物1，47％在25℃下，將3-D(128mg，0.27mmol)、THF(0.7ml)、MeOH(1.4ml)和3NNaOH(0.7mL)的混合物攪拌4h。加入1NHCl和Et2O，將有機(jī)相分離，將水層用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，經(jīng)柱層析(CH2Cl2/MeOH10∶1)得到57mg(47％)化合物1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.65(s，2H)，3.59(s，2H)，2.18(s，3H)，1.59(s，6H))；MS(ES)m/z439(M-H+).D.制劑和給藥本發(fā)明化合物是PPARδ激動劑，因而可用于治療或抑制由PPARδ介導(dǎo)的以下病癥的發(fā)展例如糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥。例如，糖尿病的并發(fā)癥包括此類病癥如神經(jīng)病、腎病和視網(wǎng)膜病。本發(fā)明的特征在于治療患有由PPARδ介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供治療或抑制患者的糖尿病或葡萄糖耐量降低發(fā)展的方法，其中該方法包括給予該患者治療有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發(fā)明化合物?？蓪⒈景l(fā)明化合物配制為用于給藥目的的各種藥物形式。為制備這些藥用組合物，將堿或酸加成鹽形式的有效量的特定化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體充分混合。載體可采取多種形式，取決于給藥期望的制劑形式。這些藥用組合物為需要的單位劑型，優(yōu)選適用于口服給藥或腸胃外注射。例如，在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常規(guī)藥用介質(zhì)。在口服液體制劑例如混懸液、糖漿、酏劑和溶液劑的情況；這些包括水、二醇、油類、醇類等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此類情況下，通常使用固體藥用載體。對于腸胃外組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分無菌水，盡管可包含其它成分如助溶的成分。例如可制備注射溶液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射混懸液，在該情況下，可用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進(jìn)劑和/或合適的濕潤劑，任選與任何性質(zhì)的合適添加劑，按小比例組合，該添加劑不對皮膚產(chǎn)生明顯的有害作用。此類添加劑可促進(jìn)皮膚給藥，和/或可有助于制備需要的組合物?？砂锤鞣N方式，例如按定點(diǎn)給藥(spot-on)的透皮貼劑和軟膏劑給予這些組合物。由于它們比相應(yīng)的堿形式增加水溶性，式I化合物的酸加成鹽更適合制備水性組合物。將前述藥用組合物配制成易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式，尤其最好。在本文說明書中使用時，劑量單位形式是指物理上離散的適合作為單位劑量的單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生需要療效的預(yù)定量的活性成分，和組合應(yīng)用的需要的藥用載體。此類劑量單位形式的實例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑袋、糯米紙囊劑、注射溶液或混懸液、一茶匙的量(teaspoonfuls)、一大湯匙的量(tablespoonfuls)等及其分開的多劑量。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括公開化合物的治療活性無毒酸加成鹽?？赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式，便利地得到后者。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機(jī)酸，例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等酸。術(shù)語加成鹽還包括所公開的化合物及其鹽能形成的溶劑化物。此類溶劑化物為例如水合物、醇化物等。相反，可通過用堿處理，將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。立體異構(gòu)體形式定義為式(I)化合物可能具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或說明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更尤其是，手性(stereogenic)中心可具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學(xué)異構(gòu)體形式，包括所公開的化合物的非對映體及其任何比例的混合物。所公開的化合物還可存在其互變異構(gòu)體形式。盡管此類形式未在上式和下式中明確說明，但它們將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在治療由PPARδ介導(dǎo)的疾病或病癥時，技術(shù)人員可由下文中提供的試驗結(jié)果和其它信息，容易地確定有效日劑量。一般而言，期望治療有效劑量將為0.001mg/kg-5mg/kg體重，更優(yōu)選0.01mg/kg-0.5mg/kg體重。在一天中，按適當(dāng)?shù)臅r間間隔，按2、3、4或更多分劑量給予治療有效劑量可能是合適的?？蓪⑺龇謩┝颗渲瞥蓡挝粍┬?，例如每單位劑型含0.05mg-250mg或750mg，尤其0.5-50mg活性成分。實例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg劑型。還可將本發(fā)明化合物制成定時釋放或皮下或透皮貼劑。還可將公開化合物配制成噴霧劑或其它局部或吸入制劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的那樣，準(zhǔn)確的給藥劑量和頻率取決于所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況以及患者可能服用的其它藥物。另外，很顯然，根據(jù)所治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)師評價，所述有效日劑量可減少或增加。因此，在本文中提及的有效日劑量范圍僅為指導(dǎo)。下一部分包括關(guān)于公開化合物的用途和組合物的詳細(xì)信息。E.用途本發(fā)明化合物為具有藥物活性的例如PPARδ激動劑，優(yōu)選為PPARα/δ雙重激動劑。按照本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選此類化合物為選擇性PPARδ激動劑，活性指數(shù)(例如PPARδ效力比PPARα/γ效力)為10或更高，優(yōu)選15、25、30、50或100或更高。按照另一方面，此類化合物為PPARα和PPARδ雙重激動劑。根據(jù)本發(fā)明，所公開的化合物和組合物可用于緩解與以下病癥和疾病有關(guān)的癥狀；治療和預(yù)防以下病癥和疾病I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、CAD(冠狀動脈疾病)、動脈粥樣硬化、冠心病、心血管疾病、高膽固醇血癥和高甘油三酸酯血癥、II型糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、異常脂血癥和低HDL-C。優(yōu)選的本發(fā)明化合物可用于降低以下物質(zhì)的血清水平低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL和其它致動脈粥樣化的分子，或?qū)е聞用}粥樣硬化并發(fā)癥的分子，因而減少心血管并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，降低甘油三酸酯、LDL和/或游離脂肪酸的血清水平。還期望降低空腹血漿葡萄糖(FPG)/HbAlc。PPARα介導(dǎo)的疾病包括綜合征X(或代謝綜合征)、異常脂血癥、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、空腹血糖異常、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝炎、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥和低HDL-C。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所公開的化合物可用于治療或抑制PPARδ介導(dǎo)的病癥，和任選另外的PPARα介導(dǎo)的病癥發(fā)展的方法中，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面是使用方法，其中PPARδ介導(dǎo)的病癥選自高脂血癥、動脈粥樣硬化、心血管疾病、高膽固醇血癥、II型糖尿病、胰島素抵抗和葡萄糖耐量降低以及本文中公開的其它病癥；PPARα介導(dǎo)的病癥選自綜合征X(或代謝綜合征)、異常脂血癥、高血壓、肥胖癥和空腹血糖異常、胰島素抵抗、II型糖尿病和本文中公開的其它病癥。本發(fā)明的再一方面是治療患者的至少一種PPARδ介導(dǎo)的病癥和至少一種PPARα介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的特征還在于藥用組合物，該組合物包含但不限于一種或多種所公開的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。1.劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已知方法，將此類因素例如年齡、體重、一般健康狀況、需要治療的癥狀類型和存在的其它藥物考慮在內(nèi)，將能夠確定患者的合適劑量。一般而言，有效量為0.1-1000mg/kg/日，優(yōu)選1-300mg/kg體重，正常體重的成人患者的日劑量為10-5000mg。膠囊劑、片劑或其它制劑(例如液體制劑和薄膜衣片)可為5-200mg，例如10、15、25、35、50mg、60mg和100mg，并可按所公開的方法給藥。2.制劑劑量單位形式包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、水和非水口服溶液劑和混懸劑，以及包裝在適合分成單個劑量的容器中的腸胃外溶液。劑量單位形式還可適用于各種給藥方法，包括控釋制劑例如皮下植入劑。給藥方法包括口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(滴劑、散劑、軟膏劑、凝膠劑或霜劑)和吸入(口頰或鼻噴霧)。腸胃外制劑包括藥學(xué)上可接受的水或非水溶液、分散體、混懸液、乳液和用于其制備的無菌粉末。載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油，和注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯?？赏ㄟ^使用包衣劑例如卵磷脂、表面活性劑維持流動性，或保持適當(dāng)?shù)牧６?。固體劑型的載體包括(a)填充劑或膨脹劑，(b)粘合劑，(c)保濕劑，(d)崩解劑，(e)溶液抑制劑，(f)吸收促進(jìn)劑，(g)吸附劑，(h)潤滑劑，(i)緩沖劑，和(j)拋射劑。組合物還可含有助劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑；抗微生物劑例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑例如糖或氯化鈉；吸收延長劑例如單硬脂酸鋁和明膠；和吸收促進(jìn)劑。3.聯(lián)合療法本發(fā)明化合物可與其它藥物活性劑組合使用。這些藥物活性劑包括降脂藥、降壓藥，例如他汀類藥物和貝特類藥物。無論是否配制在同一組合物中，確定所公開的藥用組合物或所公開的藥物組合的用于治療和預(yù)防目的的有效劑量的方法在本領(lǐng)域中是已知的。對于治療目的，本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的，在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的單獨(dú)或組合在一起的每種活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。對于預(yù)防目的(即抑制病癥發(fā)作或發(fā)展)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的，治療或抑制患者病癥發(fā)作或發(fā)展的單獨(dú)或組合在一起的每種活性化合物或藥物的量。因此，本發(fā)明提供兩種或多種藥物的聯(lián)合藥物，其中，例如(a)按獨(dú)立治療或預(yù)防有效量，給予每種藥物；(b)如果單獨(dú)給藥，在該聯(lián)合藥物中，至少一種藥物按亞治療或亞預(yù)防量給藥，但當(dāng)與第二種或本發(fā)明其它藥物聯(lián)合給藥時，卻是治療或預(yù)防性的；或(c)如果單獨(dú)給藥，兩種(或多種)藥物按亞治療或亞預(yù)防量給予，但當(dāng)一起給藥時卻是治療或預(yù)防性的。降糖藥包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素增敏劑，它們通過促進(jìn)靶器官和組織的胰島素作用，減少外周胰島素抵抗。已知某些以下藥物與核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)結(jié)合并激活，增加特異性胰島素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄。PPARγ激動劑的實例為噻唑烷二酮類例如(1)羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA；又稱為BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；又稱為AD4833、U72107、U72107A、U72107E、鹽酸吡格列酮(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；又稱為CI991、CS045、GR92132、GR92132X)；(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也稱為MCC-555或neoglitazone)；和(5)5-BTZD。另外，起胰島素增敏劑作用的非噻唑烷二酮類包括但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716異唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑基)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧雜噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧雜-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲?；交?-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。還證實，其它藥物具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激動劑活性。實例列舉如下(1)AD5075；(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽，或CI1037或CS011)；(3)CLX-0940(過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑/過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二烷-2-羧酸，PPARδ/γ激動劑)；(5)Tularik(PPARγ激動劑)；(6)CLX-0921(PPARγ激動劑)；(7)CGP-52608(PPAR激動劑)；(8)GW-409890(PPAR激動劑)；(9)GW-7845(PPAR激動劑)；(10)L-764406(PPAR激動劑)；(11)LG-101280(PPAR激動劑)；(12)LM-4156(PPAR激動劑)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM440(PPAR激動劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動劑)；(16)GW0072(4-(4-((2S.5S)-5-(2-(二(苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN2344(DRF2593)；(19)NN622(DRF2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW9820(貝特類藥物)；(22)GW1929(N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱為GW2331、PPARα/γ激動劑)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激動劑)；(24)L-796449(PPARα/γ激動劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARα激動劑)；(26)GW-9578(PPARα激動劑)；(27)GW-2433(PPARα/γ激動劑)；(28)GW-0207(PPARγ激動劑)；(29)LG-100641(PPARγ激動劑)；(30)LY-300512(PPARγ激動劑)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG100754(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；又稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455)；和(36)GW-1536(PPARα/γ激動劑)。(B)其它胰島素增敏劑包括但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)β3腎上腺素受體激動劑，例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，又稱為ICID2079)或AZ40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制劑；(7)吡啶甲酸鉻、硫酸氧釩(含氧硫酸釩)；(8)KP102(有機(jī)-釩化合物)；(9)聚煙酸鉻；(10)鉀通道激動劑NN414；(11)YM268(5，5′-亞甲基-二(1，4-亞苯基)二亞甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS971；(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧雜噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2-(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R102380；(19)PNU140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU106817(2-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC3255；(23)MBX102；(24)ALT4037；(25)AM454；(26)JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，又稱為(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM170744(2，2-二氯-12-(對氯苯基)十二碳酸)；(29)BM152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE16336(EML16336)；(32)HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX0100、CLX0101、CLX0900或CLX0901；(37)IkappaB激酶(IKKB)抑制劑(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激物(39)磷脂酰-肌醇三磷酸(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-α拮抗劑(43)漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)磷酸多糖(phosphoglycans)(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細(xì)胞成熟因子；(49)胰島素增強(qiáng)因子(IPF或胰島素增強(qiáng)因子-1)；(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長調(diào)節(jié)素C(又稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51)DiabII(稱為V-411)或Glucanin，BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺6-磷酸-果糖酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。(C)減少肝葡萄糖生成并增加葡萄糖攝取的雙胍類。實例包括二甲雙胍例如(1)1，1-二甲基雙胍(例如二甲雙胍-DepoMed、甲福明-BiovailCorporation或METFORMINGR(二甲雙胍胃留置聚合物))；和(2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基亞氨基二碳亞胺酸二酰胺(dimethylimidodicarbonimidicdiamide)一鹽酸鹽，又稱為LA6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。(D)抑制α-葡糖苷酶的α-葡糖苷酶抑制劑。α-葡糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此延長碳水化合物的消化時間。未消化的碳水化合物隨后在腸中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。實例包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-，又稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，又稱為BAY1099、BAYM1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又稱為BAYo1248或MKC542)；(5)MOR14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，又稱為N-甲基脫氧野尻霉素(nojirimycin)或N-甲基-1-脫氧野尻霉素(moranoline))；和(6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，又稱為A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。(E)胰島素包括普通或短效、中效和長效胰島素、非注射或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、葡糖磷酸激肽(D-手性肌醇)、胰島素類似物，例如在天然氨基酸序列中有微小差異的胰島素分子和小分子胰島素類似物(胰島素類似物)，和核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實例包括但不限于(1)Biota；(2)LP100；(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代羧酸(carbodithioato)-S，S’)釩，(4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰島素，又稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)地特胰島素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)、(1B-29B)-胰島素或NN304)；(6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素或Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素類似物，又稱為lys-pro胰島素、LY275585、HUMALOG、HUMALOGMIX75/25或HUMALOGMIX50/50)；(7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE901，又稱為LANTUS、OPTISULIN)；(8)長效胰島素鋅混懸液(長效)，又稱為HUMULINU或ULTRALENTE；(9)胰島素鋅混懸液(中效(Lente))、70％結(jié)晶和30％無定型胰島素混懸液，又稱為LENTEILETINII、HUMULINL或NOVOLINL；(10)優(yōu)泌林50/50(50％低精蛋白胰島素和50％注射胰島素)；(11)優(yōu)泌林70/30(70％低精蛋白胰島素NPH和30％注射胰島素)，又稱為NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN70/30Prefilled；(12)低精蛋白鋅胰島素混懸液，例如NPHILETINII、NOVOLINN、NOVOLINNPenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULINN；(13)常規(guī)胰島素注射液，例如ILETINIIRegular、NOVOLINR、VELOSULINBR、NOVOLINRPenFill、NOVOLINRPrefilled、HUMULINR或RegularU-500(濃縮)；(14)ARIAD；(15)LY197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如(1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其類似物；(3)exendin及其類似物；(4)二肽蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1，3-噻唑烷)富馬酸鹽)；(4c)TSL225(色氨酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸)；(4d)纈氨酸吡咯酰胺(pyrrolidide)(valpyr)；(4e)1-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯(鹽)及其類似物；(4f)SDZ272-070(1-(L-纈氨?；?吡咯烷)；(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基pyrrolodides)；(4i)CD26抑制劑；和(4j)SDZ274-444；(5)胰高血糖素拮抗劑，例如AY-279955；和(6)胰島淀粉樣多肽(amylin)激動劑，它包括但不限于普蘭林肽(AC-137、醋酸普蘭林肽制劑、tripro-amylin和醋酸普蘭林肽)。本發(fā)明化合物還可增加胰島素敏感性，與使用現(xiàn)有PPARγ激動劑相比，發(fā)現(xiàn)幾乎不或不增加體重?？诜堤撬幬锟砂ㄒ葝u素、磺酰脲、雙胍類、美格列奈、AGI的藥物、PPARα激動劑和PPARγ激動劑，以及PPARα/γ雙重激動劑。本發(fā)明化合物還可增加脂肪和/或脂質(zhì)代謝，提供以下方法減輕體重、減輕脂肪重量、降低身體質(zhì)量指數(shù)、減少脂質(zhì)(例如降低甘油三酸酯)或治療肥胖癥或超重病癥。降脂藥的實例包括膽汁酸螯合劑、苯氧酸類(fibricacid)衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類，例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL和MEVACOR和匹伐他汀(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan，KowaKogyo，Sankyo，Novartis)及其緩釋形式例如ADX-159(緩釋洛伐他汀)以及降脂樹脂2號、Locholest、消膽胺、安妥明、諾恒和非諾貝特片劑。降壓藥的實例包括例如以下的抗高血壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利片、蒙諾、Prinivil、鹽酸莫昔普利片、Vasotec和捷賜瑞)、腎上腺素能阻滯劑(例如卡度雷、鹽酸酚芐明、Hylorel、高特靈、鹽酸哌唑嗪和鹽酸哌唑嗪-泊利噻嗪制劑)α/β腎上腺素能阻滯劑(例如Coreg、鹽酸拉貝洛爾(Normodyne)和鹽酸拉貝洛爾(Trandate))、鈣通道阻滯劑(例如拜新同控釋片、卡蘭、卡地尼、鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米緩釋片、鹽酸地爾硫緩釋膠囊、伊拉地平、緩釋異博定、尼莫同、Norvace、波依定、心痛定制劑、ProcardiaXL、Sula、鹽酸地爾硫緩釋膠囊、伐司可和鹽酸維拉帕米緩釋膠囊)；利尿劑；血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦、Avapro、科素亞和代文)；β腎上腺素能阻滯劑(例如鹽酸索他洛爾制劑、噻嗎洛爾(Blocadren)、艾司洛爾、Cartrol、普奈洛爾、倍他洛爾(Kerlone)、Lavatol、Lopressor、醋丁洛爾膠囊、天諾敏、琥珀酸美托洛爾控釋片和比索洛爾(Zebeta))；血管舒張劑(例如貼保寧、硝酸異山梨酯緩釋膠囊、SR、依姆多、益心保、硝酸異山梨酯(Isordil)、硝酸異山梨酯劃痕片、硝酸異山梨酯片、硝酸甘油注射劑、硝酸甘油貼劑、硝酸甘油舌下噴霧劑、耐絞寧和硝酸異山梨酯(Sorbitrate))；及其組合(例如Lexxel、氨氯地平和鹽酸貝那普利膠囊、鹽酸維拉帕米和群多普利制劑、馬來酸依那普利和蘋果酸地爾硫緩釋片、洛丁新HCT、Prinzide、Uniretic、馬來酸依那普利和氫氯噻嗪片劑、Zestoretic)。F.生物學(xué)實施例PPAR受體的轉(zhuǎn)染測定方法使HEK293細(xì)胞在補(bǔ)充10％FBS和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長，在37℃下，在5％CO2培養(yǎng)箱中溫育。在不含血清培養(yǎng)基(Opti-MEM、Invitrogen)中，將細(xì)胞用DMRIE-C試劑(Invitrogen)和兩種哺乳動物表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，一種質(zhì)粒含有編碼融合到酵母GAL4DNA結(jié)合域的PPARα、γ或δ的配體結(jié)合域的DNA序列，另一種含有融合到螢火蟲熒光素酶cDNA報道基因的酵母GAL4(UAS)的啟動子序列。第二日，將培養(yǎng)基換為補(bǔ)充5％經(jīng)炭處理的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基。6小時后，將細(xì)胞用胰酶消化，按50,000細(xì)胞/孔的密度，接種到96孔板中，按以上溫育過夜。然后將細(xì)胞用測試化合物和溶煤處理，按以上溫育18-24h。用Promega的Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒測量熒光素酶報道基因的活性。DMRIE-C試劑購自GIBCO，目錄編號10459-014。OPTI-MEMI低血清培養(yǎng)基購自GIBCO(目錄編號31985)。Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒購自Promega(Part#E254B)。已制備并測試了各種實施例化合物，得到一系列體外結(jié)果。以下為代表性化合物和數(shù)據(jù)，在某些情況下，當(dāng)列出多個EC50時，表示進(jìn)行了多次測量。當(dāng)然，不同的式(I)化合物可以不具有與以下任一化合物相同的活性。表2.體外數(shù)據(jù)G.其它實施方案在本文中的討論、實施例和權(quán)利要求書中說明了本發(fā)明的特征和原理。本發(fā)明的各種改變和修改對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且此類其它實施方案也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文中引用的出版物通過引用整體結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X選自共價鍵、S和O；Y為S或O；Z為O或CH2，條件是當(dāng)Y為O時，則Z為O；R1和R2獨(dú)立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵基和NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立為H或C1-3烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、C1-5烷基、羥基、C2-4酰基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立為H或C1-3烷基，條件是R3和R4不都為H；R5和R6獨(dú)立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，條件是R5和R6不都為H；R7選自H、鹵基、C1-8烷基和苯基；R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基，或R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基；或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基或5元或6元雜環(huán)基；n為0、1或2；且m為0、1或2。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S或O。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X為O。4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S。6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O。7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH2。8.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。9.權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。10.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立選自H、鹵基、氰基、乙?；1-2烷基和C1-2烷氧基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3獨(dú)立選自H、F、Cl、羥基、甲基和甲氧基。15.權(quán)利要求13的化合物，其中R4獨(dú)立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、氯二氟甲基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲基和二氯氟甲氧基。16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，且R4選自H、Cl和甲基。17.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基。18.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，且R4選自F、Cl、乙?；?、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、氯二氟甲基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲基和二氯氟甲氧基。20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，且R2選自H、Cl和甲基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，且Y為O。22.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O，且Y為S。23.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，且Y為S。24.權(quán)利要求1的化合物，其中X為共價鍵，且Y為S。25.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立為C1-4烷基。26.權(quán)利要求25的化合物，其中R5和R6為甲基。27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基和甲氧基。28.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基和氟甲氧基。29.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基和氟甲氧基。30.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、甲氧基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基和氟甲氧基。31.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、甲氧基以及甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、氟甲基和氟甲氧基；且R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基。32.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O或S；且Z為O。33.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9一起形成C1-9烷叉基或C3-9烯叉基，或R8、R9與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基。34.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9獨(dú)立選自鹵基、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中m為1，且n為1。36.權(quán)利要求34的化合物，其中Y為S。37.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立選自H和C1-8烷基。38.權(quán)利要求37的化合物，其中R5和R6均為甲基，X和Z均為O，R7為H，且R8和R9形成＝CH2。39.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。40.一種治療或抑制PPAR-δ介導(dǎo)的病癥發(fā)展的方法，其中所述病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、混合高脂血癥、低-HDL-膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的成分。全文摘要本發(fā)明的特征在于4－((苯氧基烷基)硫基)苯氧基乙酸及其類似物、含它們的組合物，和將它們用作PPAR調(diào)節(jié)劑，治療或抑制例如異常脂血癥發(fā)展的方法。文檔編號A61K31/185GK101056850SQ200580038893公開日2007年10月17日申請日期2005年9月14日優(yōu)先權(quán)日2004年9月15日發(fā)明者A·德安格利斯,K·T·德馬雷斯特,G·-H·郭,P·帕爾頓,A·王,R·張申請人:詹森藥業(yè)有限公司