專利名稱：具有改良的抗精神病和抗焦慮活性的異唑啉－吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對多巴胺受體，特別是對多巴胺D2和/或D3受體具有結(jié)合親和力的新的異唑啉-吲哚衍生物，所述衍生物具有選擇性5-羥色胺重吸收抑制(SSRI)活性并對5-HT1A受體表現(xiàn)親和力，本發(fā)明還涉及含有如本發(fā)明的化合物的藥用組合物，其預防和/或治療一系列精神疾病和神經(jīng)疾病(特別是某些精神病性障礙，最特別是精神分裂癥)的用途，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
因為目前可用的所有抗精神病藥都具有中樞D2拮抗作用，所以通常認為阻斷中樞D2受體(或神經(jīng)安定活性)是抗精神病活性的藥理學前提。
事實上，目前可用的抗精神病藥雖然對精神分裂癥的陽性癥狀(幻覺、攻擊、興奮)高度有效，但對該病的情感、抑郁和陰性癥狀無效或效果較小(盡管通過引入5-羥色胺多巴胺拮抗劑如氯氮平、利培酮、奧氮平等在這方面已取得一些進展)。在日常實踐中，通常將抗抑郁藥(主要是SSRI)作為添加治療與神經(jīng)安定療法聯(lián)合給藥，例如大部分精神分裂癥患者既用抗精神病藥(中樞D2-拮抗劑)治療，也用抗抑郁藥(主要是選擇性5-羥色胺(5-HT)重吸收抑制劑(SSRI))治療(參見如Eli Lilly的EP 830864 A1)。SSRI是一類眾所周知的抗抑郁藥，用于治療驚恐障礙和社交恐懼癥。
而且，臨床和藥理學研究已顯示表現(xiàn)額外的5-HT1A拮抗作用的化合物也使作用開始改善，可用于治療一系列情感障礙如廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、抑郁癥和攻擊。
因此，同時發(fā)揮多巴胺D2和/或D3拮抗劑、SSRI和5-HT1A拮抗劑作用的藥物可能具有改良的抗精神病活性和改良的抗抑郁和/或抗焦慮作用，特別有助于治療各種精神疾病和神經(jīng)疾病，特別是某些精神病，最特別是精神分裂癥。
現(xiàn)有技術(shù)背景WO 99/55672(American Home Products Corporation)公開了具有D2-受體和5-HT1A受體親和力的抗精神病的吲哚衍生物，其中公開的化合物與本發(fā)明的化合物不同在于結(jié)構(gòu)上哌嗪基部分的取代。
WO 03/002552(Lundbeck A/S)和WO 03/002556(Lundbeck A/S)公開了具有多巴胺D3和D4-受體和5-HT1A受體親和力的抗精神病的吲哚衍生物，其中公開的化合物與本發(fā)明的化合物不同在于結(jié)構(gòu)上哌嗪基部分的取代方式，以及藥理學的多巴胺選擇性方面。
只報道具有SSRI和5-HT1A效力、含有與環(huán)狀胺部分(如哌嗪基部分)或直鏈胺部分(如乙胺部分)結(jié)合的吲哚基-或吲哚基-樣部分(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基部分)的化合物在WO 99/55672(AmericanHome Products Corporation)、WO 00/40580(American Home ProductsCorporation)、WO OO/40581(American Home Products Corporation)、WO 00/64898(American Home Products Corporation)、EP 1 078 928 A1(Adir et Compagnie)、US 6,313,126(American Home ProductsCorporation)、WO 02/085911(Wyeth)、WO 02/40465(Wyeth)、WO02/48105(Wyeth)和WO 03/010169(Wyeth)中已有報道。這些化合物中無一報道具有多巴胺D2/D3活性。
具有報道的SSRI活性并且也表現(xiàn)額外的α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性、同時也含有異唑啉部分的化合物從WO02/066484、WO03/082878、WO04/016621、WO04/018482和WO04/018483中獲知，這些化合物全部來自Janssen Pharmaceutica NV和來自J.IgnacioAndres等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters13(2003)2719-2725。這些化合物中無一報道具有多巴胺D2/D3和5HT1A活性。其中公開的化合物與本發(fā)明的化合物不同在于結(jié)構(gòu)上異唑啉部分的取代方式。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是在單個分子中提供所引用的治療活性的具體組合。它將通過減少藥-藥相互作用、代謝負荷和副作用的疊加，通過簡化治療方案(減少藥丸數(shù)目)從而增加患者依從性而明顯優(yōu)于復方藥劑。此外，它將在雙相精神障礙和/或人格障礙中發(fā)揮重大潛能，因為D2拮抗將有利于躁狂相，5HTT活性將有利于抑郁相。
本發(fā)明的又一目的是提供對多巴胺受體、特別是對多巴胺D2和/或D3受體具有結(jié)合親和力的化合物，所述化合物表現(xiàn)選擇性5-羥色胺重吸收抑制特性，并且對5-HT1A受體也應(yīng)當表現(xiàn)親和力，特別是作為拮抗劑。
通過新的如通式(I)的異唑啉-吲哚衍生物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽實現(xiàn)了這一目的， 其中X為CH2、NR4、S或O；其中R4選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基及單-和二(烷基)氨基羰基；V為S、O或NR5；其中R5選自氫和烷基；或R5為氮與(CH2)n部分之間的共價鍵；R1和R2相互獨立地各自選自氫、鹵代、羥基、氨基、烷基、Ar、雜芳基、氰基、硝基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar)氨基、單-和二(雜芳基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(Ar-羰基)氨基、單-和二(雜芳基羰基)氨基、單-和二(雜芳基烷基)氨基、烷氧基、烷基羰氧基、Ar-羰氧基、雜芳基羰氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基及單-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基；或R1和R2一起可形成式-OCH2O-、-OCH2CH2O-和-OCH2CH2CH2O-的二價基團；R3選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、單-和二(烷基)氨基羰基氨基、單-和二(Ar)氨基羰基氨基、單-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及單-和二(烷基磺?；?氨基；q為等于0、1或2的整數(shù)；(CH2)m為共價鍵或m個碳原子的直烴鏈，m為等于1、2或3的整數(shù)；(CH2)n為共價鍵或n個碳原子的直烴鏈，n為等于1、2、3或4的整數(shù)；Pir為如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一項的二價基團，每個基團任選被p個R6基團取代，其中 每個R6相互獨立地選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代和烷基；p為等于0、1或2的整數(shù)；Ar為苯基或萘基；每個基團任選被一個或多個鹵代、氰基、氧代、羥基、烷基、甲?；⑼檠趸虬被〈?；雜芳基代表選自以下的單環(huán)雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基；每個雜環(huán)基任選被一個或多個選自烷基、苯基、被烷基取代的苯基、芐基、鹵代、氰基、氧代、羥基、甲酰基、烷氧基、烷基羰基、四氫呋喃基羰基和氨基的基團取代，和烷基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，每個烴基任選被一個或多個鹵代、氰基、氧代、羥基、甲?；虬被〈?。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的如本發(fā)明的化合物(特別是如式(I)的化合物)、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制多巴胺D2和/或D3受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制5-羥色胺重吸收有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制5-HT1A受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對多巴胺D2拮抗劑、SSRI和5-HT1A拮抗劑的聯(lián)合作用有反應(yīng)的疾病或病癥。
具體來講，本發(fā)明涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療情感障礙例如廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、抑郁癥、社交恐懼癥和進食障礙；以及其它精神疾病例如，但不限于精神病和神經(jīng)疾病。
更具體來講，本發(fā)明涉及如本發(fā)明的化合物在制備用于預防和/或治療精神分裂癥的藥物中的用途。
更具體來講，本發(fā)明涉及如本發(fā)明的化合物在制備用于預防和/或治療雙相精神障礙和/或人格障礙的藥物中的用途。
發(fā)明詳述在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中X為O。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中R1和R2之一為甲氧基，優(yōu)選R1和R2都為甲氧基。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中連接部分-(CH2)m-為-CH2-，連接部分-(CH2)n-為共價鍵或-CH2-。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中Pir為如式(IIa)和(IIb)中任一項的未被取代的二價基團，其中R6為氫且p＝1，即優(yōu)選的Pir基團未被取代。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中V為NR5，其中R5如式(I)中定義，R3選自氫、氟代、氯代、溴代、氰基、甲基、氨基、羥基、甲氧基和硝基且q＝1，即優(yōu)選的實施方案涉及被所述基團R3和R5取代的吲哚部分。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中雜芳基選自吡咯烷基和嗎啉基。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中X為O；V為S、O或NR5；其中R5選自氫和烷基；或R5為氮與(CH2)n部分之間的共價鍵；R1和R2相互獨立地各自選自氫、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(吡咯烷基烷基)氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基、單-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基及嗎啉基；或R1和R2一起可形成式-OCH2CH2O-的二價基團；R3選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、單-和二(烷基)氨基羰基氨基、單-和二(Ar)氨基羰基氨基、單-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及單-和二(烷基磺?；?氨基；q為等于0或1的整數(shù)；(CH2)m為m個碳原子的直烴鏈，m為等于1的整數(shù)；(CH2)n為共價鍵或n個碳原子的直烴鏈，n為等于1的整數(shù)；Pir為各自被氫基R6取代的如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一項的二價基團，Ar為苯基；和烷基代表含有1-2個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；每個基團任選被羥基取代。
在本申請的框架內(nèi)，烷基的定義為含有1-6個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基進一步的定義為含有3-6個碳原子的單價環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包括在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵代、氰基、氧代、羥基、甲?；桶被芜x取代的烷基，例如羥基烷基(特別是羥甲基和羥乙基)和多鹵代烷基(特別是二氟甲基和三氟甲基)。
在本申請的框架內(nèi)，鹵代屬于氟代、氯代、溴代和碘代。
在本中請的框架內(nèi)，“如本發(fā)明的化合物”是指如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽定義為包括如式(I)的化合物能夠形成的治療活性無毒的酸加成鹽形式。所述鹽可通過用適當?shù)乃崽幚砣缡?I)化合物的堿形式獲得，所述酸例如無機酸，如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸。
反過來，可通過用適當?shù)膲A處理將所述酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
也可通過用適當?shù)挠袡C和無機堿處理，將含有酸性質(zhì)子的如式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為它們的治療活性無毒的金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽)。適當?shù)膲A鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽(特別是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽)、與有機堿(如芐星、N-甲基-D-葡萄糖胺)的鹽、羥基胺(hybramine)鹽，以及與氨基酸(如精氨酸和賴氨酸)的鹽。
反過來，可通過用適當?shù)乃崽幚韺⑺鳆}形式轉(zhuǎn)化為游離形式。
如式(I)的化合物的季銨鹽定義所述化合物能夠通過如式(I)的化合物的堿性氮與適當?shù)募句@化劑反應(yīng)形成，所述季銨化劑例如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵，特別是碘甲烷和芐基碘。也可用其它含好的離去基團的試劑，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽含有正電荷氮。藥學上可接受的抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根和乙酸根。
用于本申請框架中的術(shù)語加成鹽還包括如式(I)的化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這樣的溶劑合物為，如水合物和醇化物。
如式(I)的化合物的N-氧化物形式是指包括那些式(I)中一個或幾個氮原子被氧化為所謂N-氧化物的化合物，特別是那些其中一個或多個叔氮(例如哌嗪基或哌啶基的叔氮)被氧化的N-氧化物。技術(shù)人員無需任何創(chuàng)新技術(shù)即可輕易獲得此類N-氧化物，它們顯然是如式(I)的化合物的備選對象，因為這些化合物是人體吸收后氧化形成的代謝物。眾所周知，正常情況下氧化是藥物代謝的第一步(Textbook ofOrganic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，70-75頁)。還眾所周知，也可用化合物的代謝物形式代替化合物本身給予人，作用大致相同。
可按照本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的N-氧化物形式。通常可使式(I)的原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)進行所述N-氧化反應(yīng)。適當?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸，例如苯過氧甲酸(carboperoxoic acid)或鹵代取代的苯過氧甲酸(如3-氯苯過氧甲酸)、過氧鏈烷酸(如過氧乙酸)、氫過氧化烷基(如氫過氧化叔丁基)。合適的溶劑為，例如水、低級烷醇(如乙醇等)、烴(如甲苯、酮，如2-丁酮)、鹵化烴(如二氯甲烷)及此類溶劑的混合物。
用于上文的術(shù)語“立體化學異構(gòu)形式”定義式(I)化合物可具有的全部可能的異構(gòu)形式。除非另外提及或說明，否則化合物的化學名表示全部可能的立體化學異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映體和對映體。更具體來講，立體(stereogenic)中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分地)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。含有雙鍵的化合物在所述雙鍵上可具有E或Z-立體化學。式(I)化合物的立體化學異構(gòu)形式顯然意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按照CAS命名慣例，當一個分子內(nèi)出現(xiàn)兩個已知絕對構(gòu)型的立體中心時，將描述符R或S指定(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)在數(shù)目最小的手性中心，參考中心。用相對描述符[R*，R*]或[R*，S*]標明第二個立體中心的構(gòu)型，其中R*通常指定為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子內(nèi)數(shù)目最小的手性中心具有S構(gòu)型且第二個中心為R，則立體描述符將指定為S-[R*，S*]。如果用“α”和“β”在環(huán)數(shù)目最小的環(huán)系統(tǒng)中的不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置，通常任意在由環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的“α”位。在環(huán)系統(tǒng)中其它不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置(在如式(I)的化合物中的氫原子)，相對于在參考原子上最優(yōu)先取代基的位置而言，如果它位于環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的同側(cè)則命名為“α”，如果它位于環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的對側(cè)則命名為“β”。
本發(fā)明還包括如本發(fā)明的藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，它們在體內(nèi)降解得到如本發(fā)明的化合物。前藥對靶受體的效力通常(但并非總是)低于它們降解而成的化合物。當所需化合物的化學或物理特性使其給藥困難或低效時，前藥特別有用。例如，所需化合物可能只有極少溶解，可能極少跨粘膜上皮轉(zhuǎn)運，或者它可能具有欠佳的短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的更多討論可參閱Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，112-176頁和Drugs，1985，29，455-473頁。
如本發(fā)明的藥理活性化合物的前藥形式通常為具有酯化或酰胺化酸根的如式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。此類酯化酸根包括式-COORx的基團，其中Rx為C1-6烷基、苯基、芐基或以下基團之一 酰胺化基團包括式-CONRyRz的基團，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或芐基，Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基?？捎猛蛉?如甲醛)衍生含氨基的如本發(fā)明的化合物，形成曼尼希堿。該堿在水溶液中將以一級動力學水解。
制備如本發(fā)明的化合物通常可用一系列步驟制備，每個步驟都為技術(shù)人員所知。
通?？捎檬?IV)的中間體使式(III)的甲磺酸酯中間體烷基化，制備本發(fā)明的化合物?？稍诜磻?yīng)惰性溶劑(如甲基異丁基酮(MIK))中、在催化劑(如碘化鉀)存在下、并任選在合適的堿(如碳酸鈉或碳酸鉀)的存在下進行反應(yīng)。攪拌可增加反應(yīng)速率?？稍谑覝嘏c反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下方便地進行反應(yīng)，如果需要，可在高壓釜中加壓進行反應(yīng)。
也可按照本領(lǐng)域已知的還原性胺化方法，用式(IV)的中間體使式(V)的醛中間體還原性胺化，制備式(I)的化合物。
所述還原性胺化可在反應(yīng)惰性溶劑(如THF和乙酸的混合物)中、在還原劑(如硼氫化物，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物)的存在下進行?？捎脷渥鳛檫€原劑，與合適的催化劑(如炭載鈀、碳載釕或炭載鉑)混合也比較方便。在用氫作為還原劑時，可優(yōu)選將脫水劑(如叔丁醇鋁)加入反應(yīng)混合物中。為了避免反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能團不必要的進一步氫化，還優(yōu)選將適當?shù)拇呋瘎┒疚?如噻吩或喹啉-硫)加入反應(yīng)混合物內(nèi)。為增加反應(yīng)速率，可將溫度提高至室溫與反應(yīng)混合物的回流溫度之間的范圍內(nèi)，且任選增加氫氣壓力。
式(I)化合物還可如下制備根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)的各種化合物相互轉(zhuǎn)化，如果需要，用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的酸加成鹽，或用堿處理將其轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的堿加成鹽，或者反過來，用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；如果需要，制備其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物及其季銨鹽。這樣轉(zhuǎn)化的實例已在實驗部分中給出。
原料和一些中間體是已知的化合物，可經(jīng)商業(yè)途徑獲得或可根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。具體來講，異唑啉-部分的制備描述于WO 02/066484、WO 03/082878、WO 04/016621、WO04/018482和WO 04/018483，全部來自Janssen Pharmaceutica NV。具體來講，四氫吡啶基-吲哚衍生物和哌啶基-吲哚-衍生物如先前EP705600所述制備。
式(I)的化合物和一些中間體在它們的結(jié)構(gòu)中可具有至少兩個立體中心(在式(I)中表示為a和b的碳原子)，存在R或S構(gòu)型。
按照下文所述方法制備的式(I)化合物可合成為對映體的外消旋混合物形式，用本領(lǐng)域已知的拆分方法可將其分離。通過與合適的手性酸反應(yīng)可將式(I)的外消旋化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的非對映體鹽形式。接著將所述非對映體鹽形式分離，例如通過選擇性或分級結(jié)晶，用堿使對映體從中分離。分離式(I)化合物的對映體形式的備選方法包括用手性固定相進行液相層析。所述純立體化學異構(gòu)形式也可來自適當原料的對應(yīng)的純立體化學異構(gòu)形式，前提是立體特異地進行反應(yīng)。如果需要具體的立體異構(gòu)體時，優(yōu)選通過立體特異的制備方法合成所述化合物。這些方法將有利地使用對映體純的原料。
藥理學如本發(fā)明的化合物(特別是如式(I)的化合物)、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，已令人吃驚地表現(xiàn)出對多巴胺受體、特別是多巴胺D2和/或D3受體的結(jié)合親和力，具有選擇性5-羥色胺重吸收抑制(SSRI)特性，對5-HT1A受體表現(xiàn)親和力(特別是作為拮抗劑)，表現(xiàn)強烈的抗抑郁和/或抗焦慮活性和/或抗精神病活性。
可用體外受體和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體結(jié)合和信號轉(zhuǎn)導研究評估本發(fā)明化合物的多巴胺拮抗活性和5-羥色胺(5-HT)重吸收抑制活性?？捎秒x體多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體占有度，作為阻斷多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的中樞滲透和效力的指標。可在皮下注射或口服給予大鼠本發(fā)明化合物之后、皮下給予對氯苯丙胺之前觀察對大鼠頭部顫搐和興奮的抑制，作為5-羥色胺(5-HT)重吸收抑制活性的指標(pCA-試驗)。
根據(jù)它們的上述效力，如本發(fā)明的化合物適用于預防和/或治療疾病，其中可用任何一種活性單獨治療或用所述活性聯(lián)合治療。具體來講，如本發(fā)明的化合物可適用于治療和/或預防以下疾病·中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括·心境障礙，特別包括重度抑郁癥，有或無精神病特征、緊張癥特征、憂郁癥特征、產(chǎn)后發(fā)病的非典型特征的抑郁癥(在復發(fā)病例中，有或無季節(jié)性特征)，精神障礙、I型雙相精神障礙、II型雙相精神障礙、循環(huán)性情感障礙、復發(fā)性短時抑郁癥、混合性情感障礙、其它待定類的雙相精神障礙、由于全身性疾病引起的心境障礙、物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙、其它待定類的心境障礙、季節(jié)性情感障礙和經(jīng)前期煩躁癥。
·焦慮癥，包括恐慌發(fā)作、廣場恐怖癥、無廣場恐怖的驚恐障礙、無驚恐障礙病史的廣場恐怖癥、特殊恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、全身疾病引起的焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥及其它待定類的焦慮癥。
·與抑郁和/或焦慮有關(guān)的精神緊張相關(guān)性障礙，包括急性精神緊張性反應(yīng)、適應(yīng)障礙(短時抑郁反應(yīng)、延時抑郁反應(yīng)、混合的焦慮和抑郁反應(yīng)、以其它情感紊亂為主的適應(yīng)障礙、以行為紊亂為主的適應(yīng)障礙、伴情感和行為混合紊亂的適應(yīng)障礙、伴其它具體的主要癥狀的適應(yīng)障礙)及其它對嚴重精神緊張的反應(yīng)。
·癡呆、遺忘性障礙及其它待定類的認知障礙，特別是由退行性病變、損害、創(chuàng)傷、感染、血管疾病、毒素、缺氧、維生素缺乏或內(nèi)分泌疾病導致的癡呆，或由酒精或硫胺素缺乏的其它原因、由于單純皰疹腦炎及其它邊緣系腦炎引起的雙側(cè)顳葉損害、缺氧/低血糖/嚴重驚厥和手術(shù)繼發(fā)的神經(jīng)元損耗、退行性病變、血管疾病或第III腦室周圍病變導致的遺忘性障礙。
·由其它疾病引起的認知缺損導致的認知障礙。
·人格障礙，包括妄想狂樣人格障礙、精神分裂樣人格障礙、精神分裂型人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演狀人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙、強迫型人格障礙及其它待定類的人格障礙。
·各種原因引起的情感分裂性精神障礙，包括躁狂型、抑郁型、混合型情感分裂性精神障礙，類偏執(zhí)狂型、錯亂型、緊張型、混合型和殘余型精神分裂癥，精神分裂癥樣精神障礙，情感分裂性精神障礙，妄想癥，短時精神障礙，共享精神障礙，藥物誘發(fā)的精神障礙及其它待定類的精神障礙。
·運動不能、運動不能的強直綜合征、運動障礙和藥物誘發(fā)的帕金森綜合征、Gilles de la Tourette綜合征及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐和張力障礙。
·注意力不集中/過度反應(yīng)癥(ADHD)。
·帕金森病、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)延髓(corticobasal)退化、帕金森綜合征-ALS癡呆復征及基底神經(jīng)節(jié)鈣化。
·伴情緒低落的早發(fā)或遲發(fā)的阿爾茨海默型癡呆。
·癡呆和智能發(fā)育遲緩中的行為障礙和行為紊亂，包括坐立不安和激越。
·錐體外系運動失調(diào)。
·唐氏綜合征。
·靜坐不能。
·進食障礙，包括神經(jīng)性厭食癥、非典型的神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、非典型的神經(jīng)性貪食癥、與其它心理障礙有關(guān)的暴食、與其它心理障礙有關(guān)的嘔吐及待定類的進食障礙。
·AIDS-相關(guān)性癡呆。
·慢性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、癌癥痛和手術(shù)(包括牙科手術(shù))后的術(shù)后痛。這些適應(yīng)癥也可包括急性疼痛、骨骼肌痛、腰背痛、上肢痛、纖維肌痛(fibromyalgia)和肌筋膜痛綜合征、口筋膜痛、腹痛、幻痛、三叉神經(jīng)痛和非典型性顏面疼痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎、老年痛、中樞性痛和炎性痛。
·神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、克羅伊茨費爾特-雅各布病、皮克病、脫髓鞘性疾病(如多發(fā)性硬化癥和ALS)、其它神經(jīng)病變和神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化、中風和頭部創(chuàng)傷。
·成癮性疾病，包括·有或無生理依賴性的物質(zhì)依賴或濫用，特別是其中的物質(zhì)為酒精、苯丙胺、苯丙胺樣物質(zhì)、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣化合物、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯二氮雜類和/或其它物質(zhì)，特別用于治療對上述物質(zhì)的戒斷和酒精戒斷性譫妄。
·特別是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮藥及其它物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙。
·特別是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮藥及其它物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥和伴隨焦慮癥的適應(yīng)失調(diào)。
·戒煙。
·體重控制，包括肥胖癥。
·睡眠障礙和紊亂，包括·初期睡眠障礙的睡眠障礙和/或深眠狀態(tài)、與另一種精神障礙有關(guān)的睡眠障礙、全身性疾病引起的睡眠障礙和物質(zhì)誘發(fā)的睡眠障礙。
·晝夜節(jié)律紊亂。
·改善睡眠質(zhì)量。
·性功能障礙，包括性欲障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性疼痛障礙、全身疾病引起的性功能障礙、物質(zhì)誘發(fā)的性功能障礙及其它待定類的性功能障礙。
因此，本發(fā)明涉及一種如通式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，它用作藥物。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制多巴胺D2和/或D3受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制5-HT1A受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對多巴胺D2拮抗劑、SSRI和5-HT1A拮抗劑的聯(lián)合作用有反應(yīng)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及預防和/或治療多巴胺介導的疾病的方法，特別是預防和/或治療情感障礙及其它精神障礙的方法，所述情感障礙如普通焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、抑郁癥、社交恐懼癥和進食障礙；所述其它精神障礙例如，但不限于精神病和神經(jīng)病，所述方法包括給予需要這種給藥的人有效量的如本發(fā)明(特別是如式(I))的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽。
更具體來講，本發(fā)明涉及如本發(fā)明的化合物在制備用于預防和/或治療精神分裂癥的藥物中的用途。
更具體來講，本發(fā)明涉及如本發(fā)明的化合物在制備用于預防和/或治療雙相情感精神和/或人格障礙的藥物中的用途。
藥用組合物本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的如本發(fā)明的化合物(特別是如式(I)的化合物)、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽。
如本發(fā)明的化合物(特別是如式(I)的化合物)、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，或其任何亞組或組合可配制成各種藥物形式用于給藥。作為可被引用的適當?shù)慕M合物，通常全部組合物都用全身給藥的藥物。為制備本發(fā)明的藥用組合物，使有效量的具體化合物(任選為加成鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受的載體密切混合組合，其中載體可采用多種形式，取決于給藥所需的制劑形式。這些藥用組合物需要采用合適的單一劑型，特別是適合口服、直腸、經(jīng)皮、胃腸外注射或吸入給藥的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，可用任何常見的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑(如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液)的情況下可用水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下可用固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為片劑和膠囊給藥方便，所以它們代表最優(yōu)選的口服單位劑型，其中明顯使用了固體藥用載體。對于胃腸外組合物，載體通常將包含至少大部分無菌水，盡管也可包括其它成分(例如幫助溶解)。例如，可制備注射液，其中的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射混懸液，其中可用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括意欲在臨用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選以較小比例包含滲透增強劑和/或合適的濕潤劑，任選與任何性能的合適的添加劑組合，這些添加劑對皮膚無明顯有害作用。所述添加劑可促進對皮膚的給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可通過各種途徑給藥，例如經(jīng)皮貼劑、局部涂劑(spot-on)、軟膏劑。
特別優(yōu)選將上述藥用組合物配制成便于給藥和劑量均勻的單位劑型。用于本文的單位劑型是指與單位劑量相配的物理上分離的單位，每個單位含有與必需藥用載體聯(lián)合的預期可產(chǎn)生所需治療效果的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、栓劑、注射液或混懸液等，及其分離的復合劑型。
由于如本發(fā)明的化合物是有效的可口服給藥的多巴胺拮抗劑，因此特別優(yōu)選含有所述化合物的口服給藥的藥用組合物。
以下實施例意欲說明本發(fā)明，并非用于限制其范圍。
實驗部分A.中間體化合物的制備下文″RT″是指室溫，″CDI″是指1，1’-羰基二咪唑，″DIPE″是指二異丙醚，″MIK″是指甲基異丁基酮，″BINAP″是指[1，1′-二萘]-2，2′-二基二[二苯膦]，″MP″是指1-甲基-2-吡咯烷酮，″Pd2(dba)3″是指三(二亞芐基丙酮)二鈀和″DMF″是指N，N-二甲基甲酰胺。
實施例A1中間體化合物1和2的制備 中間體化合物1 中間體化合物2A-順式 3S-順式用CHIRALPAK-AD固定相在柱LC110-2上進行手性柱層析(2000g，填壓45bar，檢測器范圍2.56，波長240nm，溫度30℃；注射溶液200g在8.4l CH3CN中；然后，加入19.6l甲醇(+2％乙醇)，然后過濾；注射體積700ml；洗脫劑CH3OH/CH3CN 70/30v/v)，將3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-甲醇甲磺酸酯(根據(jù)WO2004/018482的指導制備，其內(nèi)容包括在本文中)(200g，0.58mol)分離為其對映體。將兩種產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)它們的溶劑。得到105g中間體化合物1和95g中間體化合物2。
實施例A2a.中間體化合物3的制備 在-78℃和氮氣氣氛下將BBr3(99.9％)(0.5096mol)滴加入中間體化合物2(根據(jù)A1制備)(0.1019mol)在CH2Cl2(1225ml)中的混合物內(nèi)。在-40℃將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后加入額外的BBr3(99.9％)(0.063mol)，在-40℃將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用Celite過濾。用CH2Cl2/CH3OH洗滌固體殘留物，得到沉淀物(I)。將濾液用CH2Cl2萃取、用Na2SO4干燥、過濾，蒸發(fā)干燥溶劑。將殘留物用幾種HPLC純化(洗脫劑1CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1；洗脫劑2EtOAc/(CH3OH/NH3)99/1，98/2)。將兩種產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)各溶劑(得到餾分19.12g(27％)和餾分26.18g(18％))。使沉淀物(I)溶于CH2Cl2/CH3OH(20％)并過濾。蒸發(fā)干燥濾液，將殘留物用CH2Cl2/CH3OH(4％)洗滌、濾出并干燥。得到0.89g中間體化合物3(B-(3α，3aα))(2.6％)。
b.中間體化合物4的制備 將K2CO3(0.00336mol)和1，2-二溴乙烷(0.0018mol，99％)加入密封管中的中間體化合物3(0.00168mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物內(nèi)，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用水洗滌和用EtOAc萃取。將有機層用Na2SO4干燥、過濾，蒸發(fā)干燥溶劑。將殘留物用開柱層析(洗脫劑1CH2Cl2；洗脫劑2CH2Cl2/CH3OH 99/1)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.24g中間體化合物4(B-(3α，3aα))(41％)。
實施例A3中間體化合物5的制備 將Dess-Martin高碘烷(0.0021mol)加入3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-甲醇(根據(jù)WO2004/018482的指導制備，其內(nèi)容包括在本文中)(0.0019mol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。加入飽和NaHCO3溶液和Na2SO4。攪拌混合物10分鐘。將分離的有機層用鹽水和H2O洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。在冷Et2O中處理殘留物。將沉淀物濾出、洗滌和干燥。得到320mg中間體化合物5((3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例A4a.中間體化合物6的制備 在室溫下將5-溴代-水楊醛(3g，14.9mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)和(E)-4-溴代巴豆酸乙酯(3ml，22.3mmol)在無水二甲基甲酰胺(17ml)中的混合物攪拌4小時。當TLC分析顯示原料消失時，用CELITE墊過濾粗反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。將殘留物用水(17ml)稀釋和用二氯甲烷(3×17ml)萃取。將有機相干燥和真空濃縮。用DIPE使殘留物沉淀，得到3.11g(61％產(chǎn)率)4-(2-甲?；?5-溴代苯氧基)丁-2(E)-烯酸乙酯。將鹽酸羥胺(0.83g，11.9mmol)和乙酸鈉(1.22g，14.8mmol)加入先前制備的酯(3.11g，9.9mmol)在無水乙醇(25mL)中的溶液內(nèi)。在室溫2小時后，TLC分析顯示無原料。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于水(20ml)并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)和減壓濃縮，得到3.95g(定量的產(chǎn)量)4-[2-(肟基甲基)-5-溴代苯氧基]丁-2(E)-烯酸乙酯，不需進一步純化即可用于下一反應(yīng)步驟。將4％次氯酸鈉水溶液(40ml，23.1mmol)分批加入先前合成的肟(3.8g，11.6mmol)在二氯甲烷(47ml)中的溶液內(nèi)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌2小時。隨后，在0℃滴加三乙胺(2.4ml，17.4mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。然后，將有機層分離、用無水Na2SO4干燥、過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用柱層析(二氯甲烷)純化。得到1.71g中間體化合物6((7-溴代-3a，4-二氫-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-羧酸乙酯)45％((3α，3aα)外消旋混合物)。
b.中間體化合物7的制備 在0℃將NaBH4(0.96g，0.0253mol)分批加入中間體化合物6(3.3g，0.0101mol)在84ml THF/H2O混合物(10/1)中的溶液內(nèi)，然后在室溫下將混合物攪拌24小時。然后加入NH4Cl飽和水溶液，將有機層分離，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到3.01g中間體化合物7((3α，3aα)外消旋混合物)。
c.中間體化合物8的制備 在室溫下將中間體化合物7(0.031mol)、氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.031mol)和1H-咪唑(0.031mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物攪拌16小時，加入H2O。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑梯度庚烷/EtOAc80/20，66/33，50/50)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到10g中間體化合物8(83％)((3α，3aα)外消旋混合物)。
d.中間體化合物9的制備 在100℃和氮氣下將中間體化合物8(0.0038mol)、嗎啉(0.0092mol)、乙酸鈀(2+)鹽(0.052g，47.5％)、BINAP(0.00034mol)和Cs2CO3(0.01064mol)在甲苯(干燥且脫氣)(25ml)中的混合物在密封管中攪拌16小時，然后用celite過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc洗滌通道。蒸發(fā)濾液，殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑梯度庚烷/EtOAc 66/33，50/50)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到0.769g中間體化合物9(50％)((3α，3aα)外消旋混合物)。
e.中間體化合物10的制備 在室溫和氮氣下使中間體化合物9(0.0019mol)和N，N，N-三丁基氟化丁銨(0.00288mol；1M在THF中)在無水THF(10ml)中的混合物反應(yīng)16小時，然后將反應(yīng)混合物在H2O/EtOAc中處理。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。得到0.550g中間體化合物10(100％)((3α，3aα)外消旋混合物)。
f.中間體化合物11的制備 在室溫下將中間體化合物10(0.0019mol)、甲磺酰氯(0.00285mol)和Et3N(0.0038mol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物攪拌2小時，然后加入H2O。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑EtOAc 100％)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到0.300g中間體化合物11(43％)((3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例A5a.中間體化合物12和13的制備 反應(yīng)在氮氣流下進行。將BBr3(0.087mol)滴加入在-78℃擺動的中間體化合物2(根據(jù)A1制備)(0.017mol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液內(nèi)。讓反應(yīng)混合物溫熱至-40℃并攪拌2小時。將混合物傾入冰水中，用CH2Cl2/CH3OH 95/5和AcOEt的溶液萃取。將合并的分離的有機層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。將殘留物分離，用硅膠高效液相層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/NH3)98/2)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到2.43g中間體化合物12(43％；B-(3α，3aα))和1.75g中間體化合物13(31％；B-(3α，3aα))。
b.中間體化合物14的制備 將Cs2CO3(0.0022774mol)加入中間體化合物12(0.0015183mol)在2-丙酮(15ml)中的溶液內(nèi)，在冰水浴上冷卻混合物，然后滴加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(0.0022774mol)在2-丙酮(適量)中的溶液，在50℃將反應(yīng)混合物在Parr反應(yīng)器中攪拌過夜。冷卻混合物，蒸發(fā)溶劑。使殘留物分配在CH2Cl2/H2O之間，分離有機層。用CH2Cl2萃取水層2次。將有機層合并、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN/DIPE使殘留物結(jié)晶，收集所得沉淀物。得到0.560g中間體化合物14(88％；(B-(3α，3aα))。
c.中間體化合物18的制備 將2-溴乙基氨基甲酸乙酯(1.61g，7mmol)在DMF(30ml)中的溶液加入中間體化合物12(根據(jù)A5.a制備)(1.0g，3mmol)和K2CO3(1.26g，9.1mmol)在Parr壓力反應(yīng)器中的混合物內(nèi)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，然后加入更多2-溴乙基氨基甲酸乙酯(0.8g，3.5mmol)和K2CO3(0.63g，4.5mmol)，將混合物攪拌3天。將粗反應(yīng)物用H2O洗滌然后用AcOEt萃取。將有機層分離、Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/丙酮90/10和85/15)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)。得到1.19g中間體化合物18(89％，B-(3α，3aα))。
實施例A6a.中間體化合物15的制備 在110℃將中間體化合物8(根據(jù)A4.c制備)(1.6g，4.06mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.56g，4.82mmol)、Pd(OAc)2(72mg，0.32mmol)、Xantphos(256mg，0.442mmol)和Cs2CO3(3.4g，10.44mmol)在20ml二烷(干燥且脫氣)中的混合物在密封管中攪拌16小時。冷卻至室溫后，用celite墊過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/NH3飽和溶液)95/5)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)。得到1.70g中間體化合物15(100％，(3α，3aα)外消旋混合物)。
b.中間體化合物16的制備
將氟化四丁銨(1.8ml，6.02mmol)加入中間體化合物15(1.73g，4.02mmol)在50ml THF中的溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌16小時，然后加入NH4Cl飽和水溶液，再攪拌混合物10分鐘。然后分離有機層，用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/NH3飽和溶液)95/5)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)。得到1.16g中間體化合物16(90％；((3α，3aα)外消旋混合物)。
c.中間體化合物17的制備 將中間體化合物16(1.16g，3.62mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液冷卻至0℃，然后滴加三乙胺(1ml，7.24mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然后滴加甲磺酰氯。在0℃將混合物攪拌1小時，然后加入H2O。將有機層分離、用Na2SO4干燥、過濾和蒸發(fā)。用CH3CN使殘留物沉淀。將固體濾出和干燥。得到626mg中間體化合物17(45％；(3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例A7中間體化合物19的制備 將3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-甲醇甲磺酸酯(根據(jù)WO2004/018482的指導制備，其內(nèi)容包括在本文中)(0.0146mol)、5-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(0.016mol)、KI(催化量)和K2CO3(0.016mol)在MIK(適量)中的混合物攪拌和回流過夜，然后冷卻，將粗反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用EtOAc萃取。將分離的有機層干燥(Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠快速柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。得到5.8g中間體化合物19(69％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例A8中間體化合物20的制備 在120℃將甲磺酸7-叔丁氧基羰基氨基-3a，4-二氫-3H-苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-基甲酯(0.31g，0.81mmol)、B(0.21g，0.98mmol)、K2CO3(0.22g，1.63mmol)和KI(0.13g，0.81mmol)在甲基異丁基酮(10ml)中的混合物攪拌16小時。然后蒸發(fā)溶劑直至干燥，使殘留物分配在CH2Cl2與H2O之間。將有機層分離、經(jīng)Na2SO4干燥、過濾和蒸發(fā)。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/飽和NH3)98/2和95/5)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)，得到0.30g化合物20。產(chǎn)率71％。
B.終化合物的制備實施例B1終化合物1的制備 將3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-甲醇甲磺酸酯(根據(jù)WO2004/018482的指導制備，其內(nèi)容包括在本文中)(0.0014mol)、5-氟代-3-(1，2，3，6-四氫-4-比啶基)-1H-吲哚(0.0021mol)、KI(0.0014mol)和K2CO3(0.0014mol)在MIK(20ml)中的混合物攪拌和回流過夜，然后冷卻，將粗反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用EtOAc萃取。將分離的有機層干燥(Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠快速柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.18g終化合物1(26％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
注解用中間體3(根據(jù)A2.b制備)代替上文描述的3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異唑-3-甲醇甲磺酸酯，根據(jù)B1制備終化合物28和29。
實施例B2終化合物54的制備 在室溫下將中間體化合物5(根據(jù)A3制備)(0.00095mol)、3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(0.00085mol)和氰基硼氫化鈉(0.00142mol)在THF/AcOH(8/2)(10ml)中的混合物攪拌16小時，然后將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用10％檸檬酸水溶液萃取。將水層用飽和Na2CO3溶液堿化，用CH2Cl2萃取。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。殘留物用Chromatotron CC-LC(洗脫劑梯度CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2，97/3，96/4)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。用CH2Cl2/DIPE使殘留物結(jié)晶，然后將所得沉淀物濾出和干燥。得到0.035g終化合物54(8％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例B3終化合物21的制備
將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.010mol)緩慢加入中間體化合物5(根據(jù)A3制備)(0.0091mol)、3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-醇(0.010mol)和乙酸(催化量)在CH2Cl2(100ml)中的溶液內(nèi)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后加入飽和NH4Cl溶液，用celite過濾混合物。將H2O加入濾液中，將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出。蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑梯度EtOAc/(CH3OH/NH3飽和)97.5/2.5，95/5，90/10)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN使殘留物沉淀，然后將所得固體濾出和干燥。得到0.197g終化合物21(5％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例B4終化合物58的制備 在室溫下將中間體化合物5(根據(jù)A3制備)(0.00057mol)、1-哌啶-4-基-2H-吲哚(0.00029mol)和PS-NaB(OAc)2H(0.001137mol)在THF/HOAc 5％(3ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物攪拌16小時，然后過濾反應(yīng)混合物。將PS-對甲苯磺酸(0.001137mol)加入濾液內(nèi)，在室溫下將所得混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將樹脂用DMF、CH2Cl2、CH3OH、CH2Cl2和二甲醚洗滌。將飽和CH3OH/NH3溶液加入樹脂中，在室溫下將混合物攪拌16小時，然后濾出，蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑EtOAc 100％)純化。將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN/DIPE使殘留物沉淀，將所得沉淀物收集和干燥。得到0.0076g終化合物58(6％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例B5終化合物31的制備 將PS-NaBH3CN(0.0014mol)加入中間體化合物5(根據(jù)A3制備)(0.00057mol)和5-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚*(適量)在THF/AcOH(適量)中的溶液內(nèi)，在室溫攪拌20小時。過濾溶液，將濾液與PS-異氰酸酯(0.0013mol)和PS-CH2N(+)(CH3)3OH(-)(0.0013mol)在室溫培養(yǎng)過夜。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物用短開柱層析純化；將產(chǎn)物餾分收集，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用EtOAc/DIPE(10/1)研磨、濾出和干燥。得到0.023g終化合物31(9％，(3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例B6a)終化合物33的制備 在室溫下將中間體化合物19(根據(jù)A7制備)(0.010mol)和三氟乙酸(10ml)在CH2Cl2(90ml)中的混合物攪拌3小時，然后用10％NaOH水溶液使反應(yīng)混合物堿化。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑EtOAc 100％)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN/DIPE使殘留物沉淀，將所得沉淀物濾出和干燥。得到2.6g終化合物33(45％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
b)終化合物40的制備 在室溫下將終化合物33(根據(jù)B6.a制備)(0.00013mol)、乙酰氯(0.000326mol)和Et3N(0.000326mol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物攪拌16小時，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(trisamine)(0.000815mol)，在室溫下將反應(yīng)混合物振蕩16小時。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅膠筒(5g)(洗脫劑梯度EtOAc/(CH3OH/NH3)100/0，97.5/2.5)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN/DIPE使殘留物沉淀，然后將所得固體濾出和干燥。得到0.0173g終化合物40(27％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
c)終化合物37的制備 在室溫下將終化合物33(根據(jù)B6.a制備)(0.00013mol)異氰酸乙酯(0.000162mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物攪拌16小時，然后加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.000488mol)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時。濾出混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅膠筒(5g)(洗脫劑EtOAc 100％)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。使殘留物沉淀；將所得沉淀物收集和干燥。得到0.0042g終化合物37(6％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例B7終化合物34的制備 將終化合物14(根據(jù)B1制備)(0.00032mol)、碳酸二甲酯(0.00095mol)和K2CO3(0.00057mol)在N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的混合物用190℃微波照射15分鐘，然后將反應(yīng)混合物用水洗滌和用CH2Cl2萃取。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅膠筒(10g)(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物(0.071g)再用Chromatotron柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/CH3OH 100/0，99.5/0.5，99/1)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。使殘留物在DIPE中沉淀，將所得固體收集。得到0.0181g終化合物34(B-(3α，3aα))。
實施例B8終化合物8的制備 以Pd/C 10％(催化量)為催化劑，在70psi和50℃下使終化合物7(根據(jù)B1制備)(0.21mmol)在EtOAc/EtOH 1∶1(20ml)中氫化3小時。吸收H2(1eq)后，濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/NH3)98∶2)純化。將所需餾分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.047g終化合物8(47％，(3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例B9a)終化合物48的制備 將K2CO3(0.0018mol)和2-溴乙基乙酸酯(0.0013mol)加入終化合物65(根據(jù)B1制備)(0.00089mol)在DMF(適量)中的混合物內(nèi)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后使混合物分配在水與CH2Cl2之間。將有機層干燥(Na2SO4)、濾出，將溶劑蒸發(fā)干燥。殘留物用硅膠柱層析(短型)(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到0.340g終化合物48(63％；(3α，3aα)外消旋混合物)。
b)終化合物47的制備 在室溫下將LiOH(0.00072mol)在H2O(1ml)中的混合物分批加入終化合物48(根據(jù)B9.a制備)(0.00060mol)在二烷(6ml)中的溶液內(nèi)，然后在80℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將混合物用飽和NH4Cl溶液處理，用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥(Na2SO4)、濾出，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用短開柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1，98/2)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。用CH3CN研磨殘留物，將所得殘留物收集，然后用反相高效液相層析純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。得到0.0186g終化合物47(6％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
實施例B10a.終化合物66的制備 將TFA(10ml)加入中間體化合物20(根據(jù)A8制備)(0.21g，0.58mmol)在CH2Cl2(90ml)中的溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌16小時，然后加入Na2CO3(飽和水溶液)直至pH＝8。將有機層分離、經(jīng)Na2SO4干燥、過濾和蒸發(fā)。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑梯度CH2Cl2/(MeOH/飽和NH3)98/2和97/3)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)，用CH3CN/DIPE使殘留物沉淀。得到0.059g終化合物66(34％，(3α，3aα)外消旋混合物))。
b.終化合物46的制備 將乙酸酐(60ml，0.64mmol)和DMAP(催化劑)加入終化合物66(54mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2.5ml)吡啶(20ml，0.26mmol)中的溶液內(nèi)。在室溫下將殘留物攪拌16小時，使混合物與甲苯共蒸發(fā)。殘留物用硅膠短開柱層析(洗脫劑CH2Cl2/(MeOH/飽和NH3)98/2)純化。將所需餾分收集和蒸發(fā)，用甲苯/CH2Cl2使殘留物沉淀。得到22mg終化合物46(37％，(3α，3aα)外消旋混合物)。
實施例B11終化合物62的制備
在室溫下將終化合物21(根據(jù)B2制備)(0.00010mol)、1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(0.00015mol)和Cs2CO3(0.00015mol)在2-丙酮(5ml)中的混合物攪拌16小時，然后過濾反應(yīng)混合物。將濾渣在歧管(真空)中用Sep-Pak硅膠筒(洗脫劑1EtOAc 100％；洗脫劑2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2，96/4)純化。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用Chromatotron制備TLC(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化。最后，將所需產(chǎn)物用CH2Cl2/(CH3OH/飽和NH3)(90/10)硅膠萃取。得到0.001g終化合物62。
實施例B12終化合物22的制備 在100℃將終化合物10(根據(jù)B5制備)(0.00029mol)、苯基硼酸(0.00031mol)和催化量的四(三苯膦)合鈀在甲苯(10ml)、乙醇(1ml)和Na2CO3(1摩爾水溶液)(1ml)的混合物中的混合物在密封管中攪拌16小時。然后用CELITE過濾混合物，蒸發(fā)濾液。用CH2Cl2/AcOEt使殘留物沉淀，然后將所得固體濾出和干燥。得到0.0024g終化合物22(16％；(3α，3aα)外消旋混合物))。
表1和2列出根據(jù)上述實施例中任一項制備的式(I)的化合物。
表1
表2
C.藥理學實施例通則在體外放射性配體結(jié)合實驗中評估式(I)化合物與多巴胺受體、h5HT-轉(zhuǎn)運體和h5HT1A受體的相互作用。一般來講，將對具體受體或轉(zhuǎn)運體有高度結(jié)合親和力的低濃度放射性配體與富含具體受體或轉(zhuǎn)運體的組織制劑樣品或與表達克隆人受體的細胞制劑培養(yǎng)在緩沖培養(yǎng)基中。在培養(yǎng)過程中，放射性配體與受體或轉(zhuǎn)運體結(jié)合。當達到結(jié)合平衡時，受體結(jié)合的放射性與未結(jié)合的放射性分離，計算受體-或轉(zhuǎn)運體-結(jié)合的活性。用競爭性結(jié)合實驗評估測試化合物與受體的相互作用。將各種濃度的測試化合物加入含受體-或轉(zhuǎn)運體制劑和放射性配體的培養(yǎng)混合物中。測試化合物根據(jù)其結(jié)合親和力及其濃度成比例地抑制放射性配體的結(jié)合。
實施例c.1多巴胺D2和D3受體的結(jié)合實驗hD2通過將人多巴胺D2L受體-轉(zhuǎn)染的CHO細胞刮入冰凍Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)，收集該細胞。將混懸液離心(23500xg，10min，4℃)，粒狀沉淀物貯存在-70℃?zhèn)溆?。然后將它們解凍，用Ultra-Turrax T25勻漿器簡單勻化，接著稀釋成最適于特異和非特異性結(jié)合的適當?shù)牡鞍踪|(zhì)濃度。將[3H]Spiperone(NEN，特異活性～70Ci/mmol)以2nmol/L的濃度稀釋在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl的Tris-HCl測定緩沖液(分別為50、120、2、1和5mM，用HCl調(diào)節(jié)至pH為7.7)中。然后將制備的放射性配體(50μl)用預稀釋至適當?shù)鞍踪|(zhì)濃度的膜制劑(400μl)，和用50μl的10％DMSO對照、Butaclamol(10-6mol/L終濃度)或待測化合物培養(yǎng)(30min，37℃)。通過從PackardFiltermate收獲器過濾至Unifilterplates上測定膜結(jié)合活性，用冰凍Tris-HCl緩沖液(50 mM；pH8.0；3×4ml)洗滌。讓濾器干燥后加入閃爍液，在Topcount閃爍計數(shù)器中計數(shù)。用S-Plus軟件(Insightful)計算特異性結(jié)合％和競爭性結(jié)合曲線。
hD3通過將人多巴胺D3受體-轉(zhuǎn)染的CHO細胞刮入冰凍Tris-HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)內(nèi)，收集該細胞。將混懸液離心(23500xg，10min，4℃)，粒狀沉淀物貯存在-70℃?zhèn)溆?。然后將它們解凍，用Ultra-TurraxT25勻漿器簡單勻化，接著稀釋成最適于特異和非特異性結(jié)合的適當?shù)牡鞍踪|(zhì)濃度。將[125I]Iodosulpride(Amersham，特異活性2000Ci/mmol)以2nmol/L的濃度稀釋在Tris-HCl測定緩沖液(含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl和BSA，分別為50、120、2、1、5mM和0.1％，用HCl調(diào)節(jié)至pH為7.7)中。將制備的放射性配體(20μl)用20μl 10％DMSO對照、Risperidone(10-6mol/L終濃度)或測試化合物，然后用膜制劑(80μl)培養(yǎng)(60min，RT)。培養(yǎng)過夜后，加入WGA-包被的PVTSPA珠(250μl；Amersham)，用Wallac Microbeta測定膜結(jié)合計數(shù)。用S-Plus軟件(Insightful)計算特異性結(jié)合％和競爭性結(jié)合曲線。
實施例c.25-HT轉(zhuǎn)運體的結(jié)合實驗將冰凍的人5HT轉(zhuǎn)運體-轉(zhuǎn)染的HEK細胞(Perkin Elmer，Brussels)解凍，用Ultra-Turrax T25勻漿器簡單勻化，接著稀釋至最適于特異和非特異性結(jié)合的適當?shù)牡鞍踪|(zhì)濃度。將[3H]Paroxetine(NEN，特異活性20Ci/mmol)以5nmol/L的濃度稀釋在含NaCl和KCl的Tris-HCl測定緩沖液(分別為50mM、120mM和5mM；pH 7.4)中。然后將制備的放射性配體(25μl)用膜制劑(200μl)與25μl的10％DMSO對照、Imipramine(10-6mol/L終濃度)或測試化合物培養(yǎng)(60min，25℃)。通過用Packard Filtermate收獲器過濾至預浸泡在0.1％PEI中的Unifilterplates之上測定膜結(jié)合活性，用冰凍測定緩沖液洗滌(3×4ml)。讓濾器干燥后加入閃爍液，然后在Topcount閃爍計數(shù)器中計數(shù)。用S-Plus軟件(Insightful)計算特異性結(jié)合％和競爭性結(jié)合曲線。
實施例c.35-HT1A受體的結(jié)合實驗通過將人5HT1A受體-轉(zhuǎn)染的L929細胞刮入冰凍Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中，收集該細胞。將混懸液離心(23500xg，10min，4℃)，粒狀沉淀物貯存在-70℃?zhèn)溆谩Ｈ缓髮⑺鼈兘鈨觯肬ltra-TurraxT25勻漿器簡單勻化，接著稀釋至最適于特異和非特異性結(jié)合的適當?shù)牡鞍踪|(zhì)濃度。將[3H]8OHDPAT(NEN，特異活性127Ci/mmol)以5nmol/L的濃度稀釋在含CaCl2的Tris-HCl測定緩沖液(分別為50mM和4mM；pH 7.7)中。然后將制備的放射性配體(50μl)用膜制劑(400μl)與50μl的10％DMSO對照、spiroxatrine(10-6mol/L終濃度)或測試化合物培養(yǎng)(30min，37℃)，所述膜制劑來自被h5HTlA基因構(gòu)件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的L929細胞。通過從Packard Filtermate收獲器過濾至Unifilterplates之上檢測膜結(jié)合活性，用冰凍Tris-HCl緩沖液洗滌(3×4ml)，然后干燥。加入閃爍液，在Topcount閃爍計數(shù)器中對膜計數(shù)。用S-Plus軟件(Insightful)計算特異性結(jié)合％和競爭性結(jié)合曲線。
測試化合物的數(shù)據(jù)概述在表3中。
表3.如本發(fā)明的化合物的藥理學數(shù)據(jù)(nd＝未測)
D.組合物實施例這些實施例中使用的“活性成分”是指式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
實施例D.1口服滴劑在60-80℃使500克活性成分溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后加入35升聚乙二醇，充分攪拌混合物。然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，同時邊攪拌邊加入2.5升可可香料和足量聚乙二醇。達到50升體積時，得到含10mg/ml活性成分的口服滴劑溶液，將所得溶液填入合適的容器內(nèi)。
實施例D.2口服液使9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰的純水中。使10克2，3-二羥基丁二酸和20克活性成分先后溶于3升該溶液中，將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，向其內(nèi)加入12升1，2，3-丙三醇和3升的70％山梨醇溶液。使40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2ml覆盆子和2 ml醋粟香精。使后一種溶液與前一種合并，加入足量水至體積為20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服液。將所得溶液填入合適的容器內(nèi)。
實施例D.3薄膜包衣片片芯的制備將100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克月桂硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液濕化。將濕粉混合物過篩、干燥并再過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將全部成分充分混合并壓成片劑，得到各自含有10mg活性成分的10000片。
包衣將5克乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液加入10克甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液內(nèi)。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。將后一種溶液加入前者中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮有色懸浮液，使全部勻漿化。在包衣裝置中用由此獲得的混合物將片芯包衣。
實施例D.4注射液使1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升沸騰的注射用水中。冷卻至約50℃后，邊攪拌邊加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。將溶液冷卻至室溫，用適量注射用水補充至1升，得到含4mg/ml活性成分的溶液。將溶液過濾滅菌并填在滅菌容器中。
權(quán)利要求
1.一種如通式(I)的化合物 其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中X 為CH2、NR4、S或O；其中R4選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基及單-和二(烷基)氨基羰基；V 為S、O或NR5；其中R5選自氫和烷基；或R5為氮與(CH2)n部分之間的共價鍵；R1和R2相互獨立地各自選自氫、鹵代、羥基、氨基、烷基、Ar、雜芳基、氰基、硝基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar)氨基、單-和二(雜芳基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基；單-和二(Ar-羰基)氨基、單-和二(雜芳基羰基)氨基、單-和二(雜芳基烷基)氨基、烷氧基、烷基羰氧基、Ar-羰氧基、雜芳基羰氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基及單-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基；或R1和R2一起可形成式-OCH2O-、-OCH2CH2O-和-OCH2CH2CH2O-的二價基團；R3選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、單-和二(烷基)氨基羰基氨基、單-和二(Ar)氨基羰基氨基、單-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及單-和二(烷基磺?；?氨基；q 為等于0、1或2的整數(shù)；(CH2)m為共價鍵或m個碳原子的直烴鏈，m為等于1、2或3的整數(shù)；(CH2)n為共價鍵或n個碳原子的直烴鏈，n為等于1、2、3或4的整數(shù)；Pir 為如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一項的二價基團，每個基團任選被p個R6基團取代，其中 每個R6相互獨立地選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代和烷基；p 為等于0、1或2的整數(shù)；Ar 為苯基或萘基，每個基團任選被一個或多個鹵代、氰基、氧代、羥基、烷基、甲?；?、烷氧基或氨基取代；雜芳基 代表選自以下的單環(huán)雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基(dioxyl)、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基；每個雜環(huán)基任選被一個或多個選自烷基、苯基、被烷基取代的苯基、芐基、鹵代、氰基、氧代、羥基、甲?；?、烷氧基、烷基羰基、四氫呋喃基羰基和氨基取代；和烷基 代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，每個烴基任選被一個或多個鹵代、氰基、氧代、羥基、甲酰基或氨基取代。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X為O。
3.如權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其特征在于R1和R2之一為甲氧基，優(yōu)選R1和R2都為甲氧基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其特征在于(CH2)m為CH2且(CH2)n為共價鍵或CH2。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其特征在于Pir為如式(IIa)和(IIb)中任一項的未被取代的二價基團，其中R6為氫且p＝1。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其特征在于V為NR5，其中R5如式(I)中定義，R3選自氫、氟代、氯代、溴代、氰基、甲基、氨基、羥基、甲氧基和硝基且q＝1。
7.一種如權(quán)利要求1的化合物，其中X 為O；V 為S、O或NR5；其中R5選自氫和烷基；或R5為氮與(CH2)n部分之間的共價鍵；R1和R2相互獨立地各自選自氫、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(吡咯烷基烷基)氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基、單-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基和嗎啉基；或R1和R2一起可形成式-OCH2CH2O-的二價基團；R3選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、單-和二(烷基)氨基羰基氨基、單-和二(Ar)氨基羰基氨基、單-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、單-和二(烷基羰基)氨基、單-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及單-和二(烷基磺?；?氨基；q 為等于0或1的整數(shù)；(CH2)m為m個碳原子的直烴鏈，m為等于1的整數(shù)；(CH2)n為共價鍵或n個碳原子的直烴鏈，n為等于1的整數(shù)；Pir 為如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一項的二價基團，各自被氫基R6取代；Ar 為苯基；和烷基 代表含有1-2個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；每個基團任選被羥基取代。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，它用作藥物。
9.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制多巴胺D2和或D3受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
11.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制5-羥色胺重吸收有反應(yīng)的疾病或病癥。
12.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對抑制5-HT1A受體有反應(yīng)的疾病或病癥。
13.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療對多巴胺D2拮抗劑、SSRI和5-HT1A拮抗劑的聯(lián)合作用有反應(yīng)的疾病或病癥。
14.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療情感障礙及其它精神障礙，所述情感障礙例如普通焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、抑郁癥、社交恐懼癥和進食障礙；所述其它情感障礙例如，但不限于精神病和神經(jīng)病。
15.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療精神分裂癥。
16.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療雙相精神障礙和/或人格障礙。
17.制備如式(I)的化合物的方法，所述方法的特征在于a)在合適的堿的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中用式(IV)的中間體使式(III)的甲磺酸酯中間體烷基化；或 b)在還原劑的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中用式(IV)的中間體使式(V)的醛中間體還原性胺化；(c)如果需要，用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法使式(I)的各種化合物相互轉(zhuǎn)化，如果還需要，用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的酸加成鹽，或用堿處理將其轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的堿加成鹽；或者反過來，用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且如果需要，制備其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物及其季銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的如式(I)的異唑啉－吲哚衍生物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N－氧化物形式或其季銨鹽；含有如本發(fā)明化合物的藥用組合物；其預防和/或治療一系列精神疾病和神經(jīng)疾病(特別是某些精神病性障礙，最特別是精神分裂癥)的用途；及它們的制備方法。所述衍生物對多巴胺受體、特別對多巴胺D
文檔編號A61P25/00GK101084225SQ200580040127
公開日2007年12月5日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者J·I·安德烈斯-吉爾, J·M·巴托洛梅-尼布雷達, M·J·阿爾卡扎-瓦卡, M·d·I·M·加西亞-馬丁, A·A·H·P·梅根斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司