欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

化合物、包含該化合物的組合物、其制備及其應用的制作方法

文檔序號:994499閱讀:173來源:國知局

專利名稱::化合物、包含該化合物的組合物、其制備及其應用的制作方法
技術領域
:本發(fā)明涉及治療性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、其制備方法及其用途。具體地,本發(fā)明涉及有效治療疼痛(pain)、癌癥(cancer)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’schorea)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、焦慮癥(anxietydisorders)、胃腸道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技術
:對疼痛控制(painmanagement)已經(jīng)研究過多年。并且,已經(jīng)知道,大麻素受體(例如,CB1受體、CB2受體)配體,包括激動劑、拮抗劑和反激動劑,通過與CB1和/或CB2受體相互作用來減輕各種動物模型中的疼痛。通常,CB1受體支配性地(predominaely)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng),而CB2受體主要位于外周(periphery),并且主要受限于來源于免疫系統(tǒng)的細胞和組織。盡管CB1受體激動劑,例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide),可用于動物抗傷害感受模型,但是它們往往產(chǎn)生不希望的CNS副作用,例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受體來介導。然而,一系列證據(jù)表明,作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激動劑能夠控制人類或動物的疼痛,使總體內(nèi)分布得到極大改善。因此,需要新的CB1受體配體,例如激動劑,其可用于控制疼痛或治療其它相關癥狀或疾病,并降低不希望的CNS副作用或使其最小化
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供CB1受體配體,其可用于治療疼痛和/或其它相關癥狀或疾病。單獨使用或者用作前綴時,術語“Cm-n”或“Cm-n基團”是指任何具有m至n個碳原子的基團。術語“烷基”是指包含1至約12個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈烴基團。烷基的示例性實例包括但是不限于C1-4烷基,例如甲基,乙基,丙基,異丙基,2-甲基-1-丙基,2-甲基-2-丙基,丁基,異丁基,叔丁基。術語“環(huán)烷基”是指包含至少3個至多約12個碳原子的飽和一價含環(huán)的烴基團。環(huán)烷基的實例包括但是不限于C3-7環(huán)烷基,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基,以及飽和環(huán)狀萜和二環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或多個合適的取代基取代。優(yōu)選地,環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。術語“烷氧基”是指通式-O-R的基團,其中R為烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。單獨使用或者用作后綴或前綴時,術語“雜環(huán)”是指具有一個或多個多價雜原子作為環(huán)結構的一部分并且環(huán)中包括至少3個至多約20個原子的含環(huán)的結構或分子,所述雜原子獨立地選自N、O、P和S。雜環(huán)可以為飽和或不飽和的,含有一個或多個雙鍵,以及雜環(huán)可以含有不止一個環(huán)。當雜環(huán)含有不止一個環(huán)時,環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)通常是指共享其間兩個原子的至少兩個環(huán)。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。雜環(huán)包括,例如單環(huán)雜環(huán),例如吖丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2,3-二氫吡喃、四氫吡喃、1,4-二氫吡啶、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2,3,4,7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪(homopiperazine)、1,3-二氧雜環(huán)庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜(4,7-dihydro-1,3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外,雜環(huán)包括芳族雜環(huán),例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1,2,3-三唑、四唑、1,2,3-噻二唑、1,2,3-二唑、1,2,4-三唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-二唑、1,3,4-三唑、1,3,4-噻二唑和1,3,4-二唑。此外,雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán),例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、異二氫吲哚(isoindoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1,4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃(chromene)、苯并二氫吡喃(chroman)、異苯并二氫吡喃(isochroman)、呫噸、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1,2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾里西定(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外,雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán),其中在兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。優(yōu)選地,雜環(huán)是單環(huán)或雙環(huán),更優(yōu)選是單環(huán),其中所述環(huán)包含2-6個碳原子和1-3個雜原子,在本文中稱為C2-6雜環(huán)。單獨使用或者用作后綴或前綴時,術語“雜環(huán)烷基”是指包含碳和氫原子以及選自氮、氧和硫中的至少一個雜原子(優(yōu)選1-3個雜原子),并且沒有不飽和度的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基(morpholinyl)、嗎啉代(morpholino)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉代(thiomorpholino)和吡喃基(pyranyl)。雜環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。優(yōu)選地,雜環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán),更優(yōu)選為單環(huán),其中所述環(huán)包含2-5個碳原子和1-3個雜原子,在本文中稱為C2-5雜環(huán)烷基。術語“雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)脫去一個氫而衍生的一價基團。鹵素包括氟、氯、溴和碘?!癛T”或“rt”是指室溫?!磅;笔侵?C(=O)-R,其中R為烷基。C2-5?;ǎ缫阴;⒈;?、2,2-二甲基丙?;图谆?丙?;3橇碜髡f明,“連接(Link)”、“相連(linked)”或“連接(linking)”是指共價連接或結合。一方面,本發(fā)明的實施方式提供式I化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-;R1是C2-6雜環(huán)基,其中所述C2-6雜環(huán)基在所述C2-6雜環(huán)基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺?;苯酉噙B,以及所述C2-6雜環(huán)基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、羥基、R5-C(=O)-、R5-C(=O)-NH-、R5R6-NH-C(=O)-、R5R6-NH-C(=O)-NH-、R5-O-C(=O)-、R5-O-C(=O)-NH-、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基,其中所述R5、R6獨立地選自-H,C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、鹵代C1-6烷基和羥基-C1-6烷基;以及R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。另一實施方式中,所述化合物是式I的那些,其中G選自-O-和-CF2-;R1是C2-6雜環(huán)烷基,其中所述C2-6雜環(huán)烷基在所述C2-6雜環(huán)烷基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺酰基直接相連,以及所述C2-6雜環(huán)烷基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、羥基、R5-C(=O)-、R5-C(=O)-NH-、R5R6-NH-C(=O)-、R5R6-NH-C(=O)-NH-、R5-O-C(=O)-、R5-O-C(=O)-NH-、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基,其中所述R5、R6獨立地選自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C2-5雜環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基和羥基-C1-6烷基;以及R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。本發(fā)明的另一實施方式提供式I化合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自C3-5雜環(huán)烷基和C2-5雜芳基,其中所述C3-5雜環(huán)烷基或C2-5雜芳基分別在所述C3-5雜環(huán)烷基環(huán)或C2-5雜芳基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺?;苯酉噙B,以及所述C3-5雜環(huán)烷基和C2-5雜芳基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基和C2-5酰氨基;R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。本發(fā)明的另一實施方式提供式I化合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自哌啶基、咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和異唑烷基,其中所述哌啶基、咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和異唑烷基任選地被選自氟和C2-5酰氨基中的一個或多個基團取代;R2、R3和R4選自氟和甲基,條件是R2、R3和R4相同。本發(fā)明的另一實施方式提供式I化合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自其中所述任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自氟、和以及R2、R3和R4選自氟和甲基,條件是R2、R3和R4相同。本發(fā)明的另一實施方式提供選自以下的化合物以及其藥學上可接受的鹽。另一實施方式中,式I化合物選自N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-(1-{[[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)乙酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)戊基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-吡咯烷-1-基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-1H-吡咯-1-基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基哌啶-4-甲酰胺;N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基哌啶-4-甲酰胺;N-丁基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-異丁基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥乙基)哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸乙酯;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-甲基丙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丁烷甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丁酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丙酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]六氫-N-甲基-1H-氮雜-1-磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N,4-二甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-(羥甲基)-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲氧基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸甲酯;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;(4R)-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N,4-二甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基1(甲基)氨基1磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺)-2,2-二甲基丙酰胺;[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯;4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯;4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺;N-環(huán)丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺;4-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺;N-異丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺;2,2-二甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺;2-甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺;4-乙?;?N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺;4-(2,2-二甲基丙?;?-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺;N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基磺?;鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;4-乙酰基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(2,2-二甲基丙酰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-苯甲?;?N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(3-甲基丁?;?哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-丙酰基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-異丁酰基-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丁基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-丁?;?N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)戊基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺;N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺;N-丁基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-甲酰胺;N-烯丙基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(1H-咪唑-1-基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸異丙基酯;N-(1-{[二[二2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-基)乙酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?;?N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-異丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺;及其藥學上可接受的鹽。應該理解,當本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時,本發(fā)明的化合物可以以對映或非對映形式存在或分離成對映或非對映形式,或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或其混合物。通過例如外消旋物的手性色譜分離、從光學活性原料合成,或者基于下面所述過程的不對稱合成,可以制備本發(fā)明化合物的光學活性形式。還可以理解,本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構體、例如烯烴的E和Z異構體而存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構體。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的互變體。還可以理解,本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化、例如水合形式存在,以及未溶劑化的形式存在。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常,本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽可以使用本領域已知的標準操作獲得,例如通過使足夠堿性的化合物如烷基胺與合適的酸如HCl或乙酸反應,從而提供生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質(zhì)中,用一當量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或烴氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或酚)的本發(fā)明化合物,接著通過常規(guī)純化技術處理以制備相應的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個實施方式中,可以將上述式I的化合物轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物,特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性,特別是作為CB1受體的調(diào)節(jié)劑或配體例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更具體地,本發(fā)明化合物顯示出作為CB1受體激動劑的選擇性活性并可用于治療,特別是緩解各種疼痛病癥,例如慢性疼痛(chronicpain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌癥疼痛(cancerpain)、由類風濕性關節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內(nèi)臟痛(visceralpain)等。然而,這種列舉不應解釋為窮舉性的。另外,本發(fā)明化合物可用于其中存在或牽涉CB1受體功能紊亂的其它疾病狀態(tài)。此外,本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道疾病和心血管疾病。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑,特別是用于自身免疫疾病,例如關節(jié)炎,用于皮膚移植、器官移植和類似手術需要,用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物可用于以下疾病狀態(tài),其中在范例中存在或牽涉大麻素受體的退化或功能異常。這可以包括在診斷技術和成像應用(例如正電子成像術(PET))中使用本發(fā)明化合物的同位素標記變體。本發(fā)明的化合物可用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應激相關的病癥(stress-relateddisorders),例如創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥(socialphobia)、和強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各種心理疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病例如便秘、功能性胃腸道疾病例如腸易激綜合征(IrritablcBowelSyndrome)和機能性消化不良、帕金森病和其它運動障礙、外傷性腦損傷、中風、心肌梗塞后的心臟保護(cardioprotection)、脊椎傷損和藥癮,包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)及其它藥物濫用,和交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如高血壓。本發(fā)明的化合物可用作止痛劑,在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護理(monitoredanaesthesiacare)過程中使用。不同性質(zhì)試劑的組合通常用于獲得保持麻醉狀態(tài)(例如遺忘、痛覺缺失、肌肉放松和鎮(zhèn)靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質(zhì)。上述任何式I化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法,其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。因此,本發(fā)明提供用于治療的上述式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面,本發(fā)明提供上述式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說明,在本說明書的上下文中,術語“治療”還包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”也應該相應理解。本發(fā)明的上下文中,術語“治療”還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物,以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復發(fā)病癥的預防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物可用于治療,特別是用于治療各種疼痛病癥,其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在用于治療溫血動物例如人類時,本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過各種路徑給藥,包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、透皮、胸室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注入關節(jié)。在本發(fā)明的一個實施方式中,給藥途徑可為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當確定對于特定患者最適合的各用藥法和劑量水平時,劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通??紤]的其他因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物,惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì),其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents);其也可以是包封材料。在粉劑中,載體為微細粉碎固體,其可以為與本發(fā)明微細粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中,活性組分與具有必要的粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并以所需的形狀和尺寸壓縮。為了制備栓劑組合物,首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物),然后例如通過攪拌在其中分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當尺寸的模具中并使之冷卻和凝固。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“組合物”還意圖包括具有包封材料作為提供膠囊的載體的活性組分制劑,其中活性組分(有或沒有其他載體)被與之結合的載體包圍。相似地,還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如,活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備??诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^將微細粉碎的活性組分連同粘性材料一起分散在水中來制備,所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領域已知的其他懸浮劑。根據(jù)給藥的方式,藥物組合物優(yōu)選地包括0.05%至99w%(重量%),更優(yōu)選0.10至50w%的本發(fā)明化合物,所有百分比都是基于組合物總重。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發(fā)明的治療有效量,所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應,以及可以在進行治療或預防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括任何式I化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外,提供任何式I化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途,疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法,其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外,提供一種藥物組合物,其包含與藥學上可接受的載體結合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。特別是,提供用于治療、更具體地用于治療疼痛的藥物組合物,其包含與藥學上可接受的載體結合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。此外,提供用于上述任何病癥中的藥物組合物,其包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽,以及結合有藥學上可接受的載體。另一方面,本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。在一個實施方案中,本發(fā)明提供制備式I化合物的方法,包括使式II化合物與式III化合物反應,接著用MeOTf處理反應產(chǎn)物以及隨后用R1H處理,其中R1、R2、R3、R4和G如上所定義。本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)方案1-5中所示的合成路線來制備。方案1方案2方案3方案4方案5生物學評價hCB1和hCB2受體結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍,穿過25-號鈍頭針3次,在大麻素結合緩沖液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA,不含脂肪酸,pH7.4)中稀釋,并將含有適量蛋白質(zhì)的等分試樣分配至96-孔板中。從10點劑量-反應曲線來評價本發(fā)明化合物對hCB1和hCB2的IC50,所述劑量-反應曲線是在300μl的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而獲得的。分別確定不含和含有0.2μMHU210時的總結合和非特異性結合。將板渦旋并在室溫培養(yǎng)60分鐘,通過UnifiltersGF/B(在0.1%聚乙烯亞胺中預浸過)過濾,用Tomtec或Packard收集器收集,并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA,pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時。加入MS-20閃爍液,每孔65μl,然后在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解凍,穿過25-號鈍頭針3次,在GTPγS結合緩沖液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2,pH7.4,0.1%BSA)中稀釋。本發(fā)明化合物的EC50和Emax由10點劑量-反應曲線來評價,所述劑量-反應曲線是在300μl體積中用每孔含適量膜蛋白和100000-130000dpmGTPg35S(0.11-0.14nM)而獲得的。分別確定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55,212-2的基本和最大刺激結合。將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預培育5分鐘,然后分配至板(最終15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。將板渦旋并在室溫培育60分鐘,通過UnifiltersGF/B(在水中預浸過)過濾,用Tomtec或Packard收集器收集,并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl,pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時。加入MS-20閃爍液,每孔65μl,然后在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。以同樣的方式進行拮抗劑逆轉(antagonistreversal)研究,不同之處在于(a)在恒定濃度的拮抗劑存在下獲得激動劑劑量-反應曲線,或(b)在恒定濃度的激動劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應曲線。基于上述試驗,本發(fā)明具體化合物對具體受體的離解常數(shù)(Ki)使用下列公式測定Ki=IC50/(1+[rad]/Kd),其中IC50是本發(fā)明化合物被觀察到50%置換時的濃度;[rad]是此時放射性配體的標準或參比濃度;和Kd是放射性配體對具體受體的離解常數(shù)。利用上述試驗,測得本發(fā)明某些化合物對人類CB1受體的Ki值范圍在1nM-2897nM,這些化合物的EC50值范圍為0.58nM-7647nM,這些化合物的Emax值范圍為72%-161%。實施例通過以下實施例進一步詳細描述本發(fā)明,所述實施例中描述本發(fā)明化合物制備、純化、分析和生物測試的方法,并且其不應被解釋為限制本發(fā)明。實施例1N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)乙酰胺步驟AN-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺將乙酸酐(2.0mmol)加至三乙胺(2.0mmol)和4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(步驟J的粗產(chǎn)物,0.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。室溫攪拌1小時后,減壓濃縮反應混合物。然后使殘余物通過硅膠色譜(AcOEt至MeOH/AcOEt(1∶9))純化,得到固體的N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺(235mg,48%,對于步驟A-D)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.28(m,2H),1.40-1.76(m,8H),1.64(s,9H),1.88(s,3H),2.04(m,2H),2.24(m,1H),2.90(m,2H),3.28(s,3H),3.68(m,3H),4.50(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H)。步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室溫,將4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g,0.288mol)分批加至乙酸酐(150mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。收集白色固體,在真空中干燥,得到標題化合物(42.0g,70%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(s,3H),7.26(m,1H),7.50(s寬峰,1H),7.87(m,1H),8.23(dd,J=6.44,2.73Hz,1H)。步驟C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃,將氫化鈉(2.40g,60mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(7.93g,40mmol)的THF(120mL)溶液中。攪拌20分鐘,加入碘代甲烷(17.0g,120mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時,用飽和NaHCO3(30mL)猝滅并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機相用飽和NaCl(2×30mL)洗滌。在過濾和濃縮后,得到8.73g(100%)標題化合物,為棕色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.92(s,3H),3.30(s,3H),7.38(s,1H),7.52(s,1H),7.95(s,1H)。步驟D.N-(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在室溫將[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]胺TFA鹽(780mg,2.96mmol)加入至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(628mg,2.96mmol)和DIPEA(1.29mL,7.40mmol)在EtOH(15mL)的混合物中。將反應混合物在70℃加熱18小時。除去溶劑,使用EtOAc/庚烷70-100%,通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到855mg(85%)標題化合物,為橙紅色固體(84%)。MS(ESI)(M+H)+341.96。步驟E.N-(3-氨基-4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)-N-甲基乙酰胺在Parr搖動器中,于50psiH2和室溫,用10%Pd/C催化,將N-(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(855mg,2.50mmol)在乙酸乙酯(50mL)中氫化18小時。通過硅藻土過濾和濃縮后,得到716mg(92%)白色固體,沒有進一步純化直接用于下一步。MS(ESI)(M+H)+311.99。步驟F.N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙酰胺在0℃將三甲基乙酰氯(0.29mL,2.41mmol)滴加至N-(3-氨基-4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)-N-甲基乙酰胺(716mg,2.30mmol)和Et3N(0.38mL,2.75mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將得到的混合物在室溫攪拌4小時。在蒸發(fā)溶劑后,將殘余物溶于乙酸(16mL)中,然后分裝在4個密封試管中。在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波裝置中,將混合物于150℃加熱3小時。使合并的反應混合物進行蒸發(fā),然后溶于EtOAc(200mL)中,用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)后,使用MeOH5%和丙酮10%的DCM溶液作為洗脫液,在硅膠上通過MPLC純化殘余物,從而得到570mg(65%)標題化合物,為白色固體。MS(ESI)(M+H)+378.23。步驟G.2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺將N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙酰胺(570mg,1.51mmol)和濃鹽酸(15mL)一起于80℃加熱18小時。冷卻至室溫時,將反應混合物傾倒入冰水(100mL)中,用濃NaOH使pH達到13,并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)后,得到459mg(90%)標題化合物,為白色固體。MS(ESI)(M+H)+336.04。步驟H1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽將3-(咪唑-1-磺?;?-1-甲基-3H-咪唑-1-三氟甲磺酸鹽(508mg,1.4mmol)加至2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(300mg,0.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在室溫攪拌2小時之后,將反應混合物減壓濃縮。然后將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用鹽水洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺和1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽的混合物(1∶1),該混合物溶于二氯甲烷(10mL)中。所得溶液用三氟甲磺酸甲基酯(0.5mol)在0℃處理2小時。然后對反應混合物進行減壓濃縮,得到固體的1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽,其不經(jīng)純化直接用于步驟I中。步驟I(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯將Hunig堿(1.0mmol)、1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(步驟H的粗產(chǎn)物,0.9mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(200mg,1.0mmol)的MeCN(20mL)溶液在80℃加熱1小時。然后將反應混合物減壓濃縮,得到固體的粗制的(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯,其直接用于步驟J中。步驟J4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺在室溫,用10mLTFA處理(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(步驟I的粗產(chǎn)物,0.9mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。然后將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用Na2CO3溶液和鹽水洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑,得到粗制的4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺,其不經(jīng)純化用于步驟A中。實施例2N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺按照實施例1步驟I中的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(步驟G的粗產(chǎn)物,1.67mmol)與異唑烷鹽酸鹽(220mg,2.0mmol)和Hunig堿(0.72mL,4.2mmol)反應,在用20-30%AcOEt的二氯甲烷溶液通過硅膠色譜純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺(TFA鹽,807mg,88%)1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.43-1.56(m,4H),1.60(s,9H),2.22-2.35(m,3H),3.26(t,J=11.144Hz,2H),3.37(s,3H),3.47(t,J=7.17Hz,2H),3.85(dd,J=11.26,3.33Hz,2H),4.03(t,J=7.30Hz,2H),4.46(d,J=7.17Hz,2H),7.63(dd,J=8.70,1.02Hz,1H),7.80-7.84(d,J=1.28Hz,1H),7.88(d,J=8.96Hz,1H)。步驟B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲基酯將氯甲酸甲基酯(13.2mL,170.2mmol)滴加至冷的(0℃)4-氟-3-硝基苯胺(24.15g,154.7mmol)和DIPEA(35mL,201mmoL)的二氯甲烷溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。溶液然后用200mL二氯甲烷稀釋并用2MHCl、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。濃縮溶劑,將反應產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于接下來的步驟。收率35.5g(99%);1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ3.81(s,3H),7.02(s,1H),7.23(m,1H),7.72(d,J=8.59Hz,1H),8.17(dd,J=6.35,2.64Hz,1H)。步驟C.{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲基酯在75℃,將(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲基酯(2.0g,9.32mmol)和4-氨基甲基四氫吡喃(1.28g,11.2mmol)在含TEA(2.0mL,14.0mmol)的50mLEtOH中攪拌48小時。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用5%KHSO4水溶液、飽和的NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。用1∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液通過硅膠快速色譜(silicagelflashchromatography)純化粗產(chǎn)物。收率2.53g(88%);1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.42(m,4.49Hz,2H),1.73(d,J=1.76Hz,1H),1.76(d,J=1.95Hz,1H),1.88-2.01(m,1H),3.22(dd,J=6.74,5.57Hz,2H),3.42(m,2H),3.78(s,3H),4.01(d,J=4.30Hz,1H),4.04(d,J=3.51Hz,1H),6.48(br.s,1H),6.85(d,J=9.37Hz,1H),7.65(br.s,1H),8.03-8.09(m,2H)。步驟D.{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲基酯將{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲基酯(2.53g,8.18mmol)溶于含有催化量的10%Pd/C的50mLEtOAc中。使溶液在H2氛圍下(40psi)用Parr氫化裝置在室溫搖動過夜。通過硅藻土過濾溶液并蒸發(fā)溶劑。收率2.29g(99%);1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.40(m,2H),1.70-1.74(m,1H),1.74-1.77(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.99(d,J=6.64Hz,2H),3.34(br.s,2H),3.41(m,2H),3.74(s,3H),3.99(d,J=3.51Hz,1H),4.02(d,J=3.51Hz,1H),6.38(br.s,1H),6.55-6.60(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.95(br.s,1H)。步驟E.[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲基酯將{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲基酯(2.29g,8.20mmol)和DMAP(0.20g,1.64mmol)溶于75mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL,9.02mmol)并將溶液在室溫攪拌2小時。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并經(jīng)無水MgSO4干燥。將殘余物溶于25mLAcOH中并用PersonalChemistry微波裝置在125℃加熱1小時。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。用4∶3的己烷∶丙酮作為洗脫液,通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率1.81g(64%);1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.48-1.54(m,4H)1.56(s,9H)2.23-2.35(m,1H)3.27-3.35(m,2H)3.78(s,3H)3.96(t,J=2.93Hz,1H)3.99(t,J=3.03Hz,1H)4.18(d,J=7.42Hz,2H)6.63(br.s,1H)7.24-7.28(m,1H)7.41(br.s,1H)7.61(d,J=1.95Hz,1H)。步驟F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃,將[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲基酯(1.80g,5.21mmol)(其制備參見步驟B-E)溶于75mLTHF中。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL,7.29mmol)并將溶液在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入LiAlH4(988mg,26.1mmol)并將溶液在室溫攪拌過夜。在0℃通過加入MeOH(5mL),接著加入水(10mL)使反應猝滅,將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入無水Na2SO4(10g)并將溶液在室溫攪拌又30分鐘。過濾溶液并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑。收率1.54g(98%);1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.49-1.53(m,4H),1.53-1.57(m,9H),2.22-2.32(m,1H),2.87(s,3H),3.26-3.35(m,2H),3.95(t,J=3.03Hz,1H),3.97-4.00(m,1H),4.13(d,J=7.42Hz,2H),6.61(dd,J=8.59,2.15Hz,1H),6.99(d,J=1.95Hz,1H),7.11(d,J=8.59Hz,1H)。步驟G1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽按照實施例1步驟H的操作,使2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(1.51g,5.0mmol)轉化成1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽,其不經(jīng)任何純化就用于步驟A中。實施例3N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺按照實施例2步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(3.33mmol)與三亞甲基二胺(4.99mmol)反應,在用20-50%AcOEt的二氯甲烷溶液通過硅膠色譜純化之后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(TFA鹽,675mg,38%)。MS(M+1)421.01。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.40-1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.14(quint,J=7.68Hz,2H),2.23-2.33(m,1H),3.22(s,3H),3.25(m,2H),3.80(t,J=7.68Hz,4H),3.84(m,2H),4.41(d,J=7.42Hz,2H),7.51(d,J=8.70Hz,1H),7.67(d,J=1.79Hz,1H),7.80(d,J=8.45Hz,1H)。實施例4N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺在0℃,將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺(其制備參見以下步驟B-H)(45mg,0.118mmol)溶于5mLDMF中。加入NaH(油中的60%分散體)(14mg,0.354mmol)并將溶液在0℃攪拌10分鐘。加入1,4-二溴丁烷(0.014mL,0.118mmol)并將溶液在室溫攪拌3小時。另加入0.118mmol1,4-二溴丁烷并將溶液在室溫再攪拌3小時。通過加入飽和NaHCO3水溶液使反應猝滅以及蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。用10-60%CH3CN/H2O通過反相HPLC純化產(chǎn)物并使之凍干,得到標題化合物,為其相應的TFA鹽。收率53mg(82%)。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.52-1.58(m,2H),1.59-1.67(m,2H),1.69(s,9H),1.87-1.92(m,4H),2.35-2.43(m,1H),3.29-3.32(m,7H),3.35(m,2H),3.93(d,J=3.12Hz,1H),3.96(d,J=3.71Hz,1H),4.55(d,J=7.42Hz,2H),7.67(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.81(d,J=2.15Hz,1H),7.97(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+435.0;C22H34N4O3S+2.4TFA+0.2H2O的理論值(Anal.Calcd)(%)C,45.22;H,5.21;N,7.87。實測值C,45.20;H,5.27;N,7.90。步驟B(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亞氨基)吡啶-1(4H)-基]磺?;鶀胺((tert-Butoxycarbonyl){[4-(dimethyliminio)pyridin-1(4H)-yl]sulfonyl}azanide)將氯磺?;惽杷狨?1.2mL,13.8mmol)滴加到攪拌著的叔丁烷(1.3mL,13.8mmol)的DCM溶液(10mL)中。緩慢加入DMAP(3.45g,27.6mmol)并將溶液在室溫攪拌2小時。溶液用DCM稀釋并用水(3X)、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物由乙腈重結晶。收率(1.68g(40%)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ1.25(s,9H),3.21(s,6H),6.96(d,J=8.20Hz,2H),8.45(d,J=8.01Hz,2H)。步驟CN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺在70℃,將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg,0.199mmol)(其制備參見實施例2步驟B-F)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亞氨基)吡啶-1(4H)-基]磺?;鶀胺(66mg,0.219mmol)在3mLDCE中攪拌2小時。然后用EtOAc作為洗脫液使溶液經(jīng)過硅膠柱。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于3mL1MHCl/AcOH中并將溶液在室溫攪拌1小時。用10-60%CH3CN/H2O通過反相HPLC純化產(chǎn)物然后使之凍干,得到標題化合物,為其相應的TFA鹽。將各部分合并以及濃縮溶劑。將殘余物溶于2MNa2CO3中并用DCM(3X)萃取。有機相經(jīng)無水MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑。收率45mg(59%)。1HNMR(TFA鹽)(400MHz,甲醇-D4)δ1.50-1.56(m,2H),1.57-1.62(m,2H),1.67(s,9H),2.33-2.42(m,1H),3.28(s,3H),3.34(m,2H),3.93(m,2H),4.53(d,J=7.62Hz,2H),7.64(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.77(d,J=1.56Hz,1H),7.91(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+381.0。實施例5N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺按照實施例4的步驟A,使用4mLDMF中的N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺(45mg,0.118mmol)、NaH(14mg,0.354mmol)和2-溴乙基醚(0.030mL,0.236mmol)。用10-60%CH3CN/H2O通過反相HPLC純化產(chǎn)物并使之凍干,得到標題化合物,為其相應的TFA鹽。收率42mg(63%)。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.52-1.58(m,2H),1.59-1.66(m,2H),1.69(s,9H),2.34-2.43(m,1H),3.20-3.24(m,4H),3.32-3.40(m,5H),3.63-3.67(m,4H),3.93(d,J=3.32Hz,1H),3.96(d,J=3.71Hz,1H),4.54(d,J=7.42Hz,2H),7.69(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.82(d,J=1.76Hz,1H),7.96(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+451.0;C22H34N4O4S+1.2TFA+1.0H2O的理論值(%)C,48.41;H,6.19;N,9.25。實測值C,48.29;H,6.00;N,9.53。實施例6N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-磺酰胺按照實施例4的步驟A,使用4mLDMF中的N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺(40mg,0.105mmol)、NaH(13mg,0.315mmol)和1,5-二溴戊烷(0.042mL,0.315mmol)。用10-60%CH3CN/H2O通過反相HPLC純化產(chǎn)物并使之凍干,得到標題化合物,為其相應的TFA鹽。收率42mg(71%)。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.52-1.60(m,8H),1.59-1.67(m,2H),1.69(s,9H),2.34-2.43(m,1H),3.20-3.25(m,4H),3.31(s,3H),3.35(m,2H),3.93(d,J=3.12Hz,1H),3.96(d,J=3.91Hz,1H),4.54(d,J=7.62Hz,2H),7.67(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.80(d,J=1.76Hz,1H),7.95(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+449.0;C23H36N4O3S+1.3TFA+0.9H2O的理論值(%)C,50.15;H,6.43;N,9.14。實測值C,50.22;H,6.52;N,9.10。實施例7N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺在70℃,將2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(55mg,0.164mmol)(其制備參見實施例1步驟B-G)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亞氨基)吡啶-1(4H)-基]磺?;鶀胺(54mg,0.180mmol)在3mLDCE中攪拌2小時。用1∶1/己烷∶EtOAc至EtOAc作為梯度,通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物溶于3mL1MHCl/AcOH中并在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑。在0℃將產(chǎn)物溶于3mLDMF中并加入NaH(20mg,0.492mmol),接著加入1,5-二溴戊烷(0.033mL,0.246mmol)。將溶液在室溫攪拌2小時。用飽和NaHCO3水溶液使反應猝滅并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc中并用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經(jīng)無水MgSO4干燥。用10-60%CH3CN/H2O通過反相HPLC純化產(chǎn)物并使之凍干,得到標題化合物,為其相應的TFA鹽。收率15mg(15%)。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.54-1.61(m,8H),1.68(s,9H),1.71-1.85(m,4H),2.01-2.12(m,2H),2.21-2.33(m,1H),3.20-3.25(m,4H),3.31(s,3H),4.56(d,J=7.62Hz,2H),7.67(dd,J=9.08,2.05Hz,1H),7.81(d,J=2.15Hz,1H),7.94(d,J=9.18Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+483.0;C24H36N4O2SF2+1.8TFA+0.4H2O的理論值(%)C,47.69;H,5.60;N,8.06。實測值C,47.66;H,5.58;N,8.07。實施例8N-[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺步驟A.N-[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺將異唑烷-2-氯化物(80mg,0.72mmol)和DIPEA(0.12mL,0.72mmol)加至本實施例步驟B中制成的反應混合物(18mL)中。將所得反應混合物加熱至60℃過夜并濃縮溶劑。用水中MeCN10-90%梯度,通過反相制備HPLC純化產(chǎn)物,從而得到標題化合物的TFA鹽,為白色固體。收率50mg(18%);1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.38-1.51(m,4H),2.21(t,J=19.34Hz,3H),2.28-2.39(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.41(s,3H),3.53(dd,J=8.01,6.64Hz,2H),3.84-3.93(m,2H),4.12(t,J=7.42Hz,2H),4.32(d,J=7.62Hz,2H),7.51(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.66(d,J=8.98Hz,1H),7.83(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+445.0;C19H26F2N4O4S+0.3TFA+0.1H2O的理論值C,48.99;H,5.56;N,11.16。實測值C,49.02;H,5.60;N,11.67。步驟B.1-{[[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-在環(huán)境溫度,將1-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-二氟甲磺酸鹽(1.05g,2.90mmol)加至2-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(0.60g,1.93mmol)的MeCN(70mL)溶液中。將反應混合物攪拌4小時并加入甲基三氟甲基砜(0.21mL,1.93mmol)。將反應混合物攪拌2小時并直接用于下一步驟。實施例9N-(1-{[[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)乙酰胺將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.43mg,1.45mmol)加至實施例1步驟B中制成的反應混合物(52mL)中。將所得反應混合物加熱到90℃持續(xù)過夜。再次加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.43mg,1.45mmol)并將反應混合物加熱到90℃,持續(xù)過夜。濃縮溶劑并向殘余物中加入DCM(50mL)。將所得沉淀物過濾并空氣干燥,得到404mg(1-{[[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯中間體。用TFA(10mL)處理該固體1.5小時并濃縮溶劑。將所得的4-氨基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-磺酰胺TFA鹽中間體溶于DCM(100mL)中并在0℃用Et3N(2mL)中和該溶液。在0℃向溶液中加入乙酰氯(10滴),使反應混合物加溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。濃縮溶劑,使用梯度為10至90%的MeCN/水,通過反相制備HPLC純化產(chǎn)物,從而得到標題化合物的TFA鹽,為白色固體。收率160mg(21%);1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.35-1.54(m,6H),1.78-1.87(m,2H),1.90(s,3H),2.24(t,J=19.33Hz,3H),2.30(s,1H),2.83-2.94(m,2H),3.27-3.30(m,3H),3.30-3.38(m,2H),3.60-3.77(m,4H),3.86-3.96(m,2H),4.35(d,J=7.62Hz,2H),7.51(dd,J=8.79,2.15Hz,1H),7.71(d,J=8.98Hz,1H),7.79(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+514.0;C23H33F2N5O4S+0.7TFA+0.2H2O的理論值C,49.09;H,5.76;N,11.73。實測值C,49.06;H,5.69;N,11.68。實施例101-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺步驟A.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.142mmol,其制備參見步驟B-E)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.170mmol)和環(huán)丙基胺(30μL,過量)的DMF(3mL)溶液中,一次性加入HATU(64.6mg,0.170mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑之后,使殘余物通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化,得到標題化合物,為TFA鹽(29.1mg,32%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.47-0.54(m,2H),0.69-0.77(m,2H),1.52-1.70(m,6H),1.73(s,9H),1.75-1.82(m,2H),2.13-2.24(m,1H),2.26-2.39(m,1H),2.65-2.71(m,1H),2.71-2.81(m,2H),3.31(s,3H),3.32-3.41(m,2H),3.57-3.65(m,2H),4.00-4.07(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),6.43-6.48(m,1H),7.55(d,J=8.98Hz,1H),7.66(dd,J=8.98,1.37Hz,1H),7.90-7.93(m,1H);MS(ESI)(M+H)+532.0;C27H41N5O4S+2.30CF3COOH的理論值(C,H,N)“C47.80,H5.50,N8.82;實測值C47.93,H5.22,N8.91。步驟B.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺向室溫的2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(1.97g,6.54mmol)的MeCN(40mL)溶液中,一次性加入1-(1H-咪唑-1-基磺?;?-3-甲基-1H-咪唑-3-(3.6g,9.81mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑后,通過快速色譜(0-100%EtOAc/己烷,50min;100%EtOAc,10min;0-2%MeOH/EtOAc,10min)純化殘余物,得到產(chǎn)物(1.24g,44%)。MS(ESI)(M+H)+432.0。步驟C.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-向室溫的N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.24g,2.88mmol)的MeCN(20mL)溶液中,滴加三氟甲磺酸甲酯(0.49mL,4.32mmol)。將溶液在室溫攪拌5小時,蒸發(fā)溶劑后,將殘余物不經(jīng)純化直接用于下一步驟(1.0g,76%)。MS(ESI)(M+H)+446.0。步驟D.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸甲酯向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-(1g,2.2mmol)和二異丙基乙基胺(0.38mL,2.2mmol)的MeCN(15mL)溶液中,一次性加入六氫異煙酸甲酯(0.61mL,4.5mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑后,通過快速色譜(己烷中0-100%EtOAc,50min;100%EtOAc,10min;EtOAc中0-2%MeOH,10min)純化殘余物,得到標題化合物(1.08g,97%)。MS(ESI)(M+H)+507.0。步驟E.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸向0℃的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸甲酯(1.08g,2.13mmol)的MeOH∶H2O(3∶1,20mL)溶液中,一次性加入LiOH(178.5mg,7.46mmol)。將溶液在0℃攪拌,緩慢加溫至室溫并在室溫攪拌過夜。用1NHCl(12mL)將溶液調(diào)節(jié)至pH2,用DCM萃取含水層。有機層經(jīng)Na2SO4,干燥并進行過濾。蒸發(fā)溶劑,得到標題化合物(2.2g,92%)。MS(ESI)(M+H)+493.0。實施例111-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(200mg,0.41mmol)、二異丙基乙基胺(0.17mL,0.96mmol)、異丙基胺(0.11mL,1.22mmol)、DMF(6mL)和HATU(182.6mg,0.48mmol),通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,得到作為其TFA鹽的標題化合物(150mg,57%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.64Hz,6H)1.52-1.70(m,6H)1.72(s,9H)1.76-1.84(m,2H)2.13-2.23(m,1H)2.27-2.40(m,1H)2.71-2.85(m,2H)3.32(s,3H)3.34-3.41(m,2H)3.62-3.72(m,2H)3.98-4.09(m,3H)4.37(d,J=7.42Hz,2H)5.97(d,J=7.62Hz,1H)7.54(d,J=8.98Hz,1H)7.68(dd,J=8.98,1.76Hz,1H)7.89(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+534.0;C27H43N5O4S+2.00CF3COOH+0.10CH3OH的理論值(C,H,N)C48.83,H5.98,N9.15;實測值C48.83,H5.93,N9.07。實施例121-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丁基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、環(huán)丁基胺(0.030mL,過量)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,得到作為其TFA鹽的標題化合物(37.8mg,40%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.71(m,10H),1.72(s,9H),1.77-1.95(m,3H),2.12-2.23(m,1H),2.23-2.39(m,3H),2.74-2.85(m,2H),3.33(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.66(d,J=15.04Hz,2H),4.04(d,J=10.94Hz,2H),4.37(d,J=7.42Hz,2H),6.35(d,J=8.01Hz,1H),7.53(d,J=8.98Hz,1H),7.69(dd,J=9.08,1.86Hz,1H),7.90(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+546.0;C28H43N5O4S+2.10CF3COOH的理論值(C,H,N)C49.26,H5.79,N8.92;實測值C49.21,H5.65,N9.07。實施例131-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)戊基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、環(huán)戊基胺(0.030mL,過量)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率37.8mg,40%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.42(m,2H),1.52-1.69(m,10H),1.72(s,9H),1.76-1.85(m,3H),1.89-2.01(m,2H),2.75-2.86(m,2H),3.34(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.65-3.73(m,2H),4.00-4.07(m,2H),4.11-4.21(m,1H),4.36(d,J=6.84Hz,2H),7.52(d,J=8.79Hz,1H),7.67-7.73(m,J=7.81Hz,1H),7.91-7.95(m,1H);MS(ESI)(M+H)+560.0;C29H45N5O4S+1.70CF3COOH+0.20H2O+0.40CH3OH的理論值(C,H,N)C51.16,H6.37,N9.09;實測值C51.15,H6.34,N9.00。實施例141-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-吡咯烷-1-基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、1-氨基吡咯烷鹽酸鹽(20.8mg,0.17mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化,產(chǎn)率37.8mg,40%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.70(m,7H),1.72(s,9H),1.74-1.84(m,2H),2.12-2.23(m,4H),2.37-2.48(m,1H),2.87-3.00(m,3H),3.33(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.65-3.74(m,4H),3.99-4.07(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),7.57(d,J=8.89Hz,1H),7.69(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.88(d,J=2.05Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+561.0;C28H44N6O4S+2.75CF3COOH+0.55H2O+0.15CH3OH的理論值(C,H,N)C45.46,H5.49,N9.45;實測值C45.47,H5.49,N9.46。實施例151-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-1H-吡咯-1-基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、1-氨基吡咯(0.030mL,過量)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化,產(chǎn)率為37.8mg,40%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.63(m,4H),1.71(s,9H),1.72-1.95(m,2H),2.26-2.50(m,2H),2.75-2.86(m,2H),3.23-3.41(m,6H),3.58-3.72(m,3H),3.96-4.08(m,2H),4.37(d,J=7.42Hz,2H),6.06-6.15(m,2H),6.56-6.61(m,2H),7.56(d,J=9.18Hz,1H),7.68-7.73(m,1H),7.91(d,J=1.17Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+557.0;C28H40N6O4S+1.75CF3COOH+0.35CH3OH的理論值(C,H,N)C49.85,H5.67,N10.95;實測值C49.97,H5.61,N10.84。實施例161-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、乙胺(0.21mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-65%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為41.5mg,46%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(t,J=7.13Hz,3H),1.51-1.69(m,6H),1.72(s,9H),1.75-1.86(m,2H),2.19-2.41(m,2H),2.70-2.82(m,2H),3.21-3.28(m,2H),3.30(s,3H),3.31-3.41(m,2H),3.56-3.67(m,2H),3.98-4.08(m,2H),4.39(d,J=7.42Hz,2H),6.47-6.56(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.87(s,1H);MS(ESI)(M+H)+520.0;C26H41N5O4S+2.35CF3COOH的理論值(C,H,N)C46.81,H5.55,N8.89;實測值C46.49,H5.09,N9.32。實施例17N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、叔丁基胺(0.045mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為44.2mg,47%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(s,9H),1.52-1.70(m,6H),1.71(s,9H),1.73-1.81(m,2H),2.05-2.18(m,1H),2.26-2.40(m,1H),2.69-2.81(m,2H),3.31(s,3H),3.32-3.42(m,2H),3.63-3.71(m,2H),3.99-4.07(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),5.79-5.85(m,1H),7.57(d,J=8.98Hz,1H),7.68(dd,J=8.98,1.37Hz,1H),7.82-7.86(m,1H);MS(ESI)(M+H)+548.0;C28H45N5O4S+2.10CF3COOH+1.25H2O的理論值(C,H,N)C47.76,H6.17,N8.65;實測值C47.45,H5.88,N8.96。實施例181-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029μL,0.17mmol)、N,N-二甲基胺(0.21mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為33.7mg,37%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.65(m,5H),1.65-1.79(m,12H),2.25-2.40(m,1H),2.63-2.75(m,1H),2.84-2.92(m,2H),2.93(s,3H),3.06(s,3H),3.32(s,3H),3.33-3.41(m,2H),3.68-3.77(m,2H),3.98-4.08(m,2H),4.37(d,J=7.42Hz,2H),7.54(d,J=8.98Hz,1H),7.68(dd,J=8.98,0.98Hz,1H),7.89-7.93(m,1H);MS(ESI)(M+H)+520.0;C26H41N5O4S+1.80CF3COOH+0.75H2O的理論值(C,H,N)C48.14,H6.05,N9.48;實測值C48.09,H6.00,N9.57。實施例191-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、N,N-二乙胺(0.044mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為12.1mg,13%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(t,J=7.13Hz,3H),1.19(t,J=7.03Hz,3H),1.52-1.62(m,4H),1.65-1.69(m,1H),1.72(s,9H),1.72-1.87(m,3H),2.54-2.64(m,1H),2.86-2.96(m,2H),3.28-3.40(m,10H),3.71-3.80(m,2H),3.99-4.07(m,2H),4.35(d,J=7.42Hz,2H),7.49(d,J=8.98Hz,1H),7.70(dd,J=8.98,1.76Hz,1H),7.93(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+548.0。實施例201-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.029mL,0.17mmol)、甲胺(0.21mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(64.6mg,0.17mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為22.9mg,26%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.57(d,4H),1.65-1.76(m,12H),1.81-1.90(m,3H),2.79(d,J=4.49Hz,3H),2.80-2.87(m,2H),3.33(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.61-3.69(m,2H),3.99-4.08(m,2H),4.36(d,J=7.42Hz,2H),7.52(d,J=9.18Hz,1H),7.70(dd,J=9.18,1.66Hz,1H),7.96-7.99(m,1H);MS(ESI)(M+H)+506.0;C25H39N5O4S+1.90CF3COOH+0.20H2O+0.25CH3OH的理論值(C,H,N)C47.54,H5.81,N9.54;實測值C47.54,H5.82,N9.53。實施例211-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-丙基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.074mL,0.43mmol)、N,N-二乙基胺(0.035mL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(81mg,0.21mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為31.1mg,34%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.42Hz,3H),1.44-1.71(m,8H),1.72(s,9H),1.75-1.87(m,2H),2.17-2.41(m,2H),2.72-2.85(m,2H),3.14-3.23(m,2H),3.32(s,3H),3.33-3.42(m,2H),3.59-3.70(m,2H),3.98-4.09(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),6.30-6.42(m,1H),7.55(d,J=8.98Hz,1H),7.68(dd,J=8.98,1.76Hz,1H),7.91(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+534.0;C27H43N5O4S+1.80CF3COOH+0.90CH3OH的理論值(C,H,N)C49.28,H6.29,N9.06;實測值C49.25,H6.29,N9.06。實施例22N-丁基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.074mL,0.43mmol)、N,N-二丁基胺(42μL,0.43mmol)、DMF(3mL)和HATU(81mg,0.21mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為31.1mg,34%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.32Hz,3H),1.24-1.39(m,2H),1.41-1.52(m,2H),1.52-1.70(m,6H),1.72(s,9H),1.77-1.87(m,2H),2.15-2.41(m,2H),2.74-2.87(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.32(s,3H),3.33-3.41(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.98-4.08(m,2H),4.37(d,J=7.42Hz,2H),6.18-6.30(m,1H),7.54(d,J=8.98Hz,1H),7.67(dd,J=8.98,1.76Hz,1H),7.94(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+548.0;C28H45N5O4S+1.55CF3COOH的理論值(C,H,N)C50.56,H6.48,N9.67;實測值C50.95,H5.92,N10.27。實施例231-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(100mg,0.20mmol)、二異丙基乙基胺(0.1mL,0.61mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.050mL,0.61mmol)、DMF(3mL)和HATU(116mg,0.31mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為59.2mg,42%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.70(m,6H),1.72(s,9H),1.76-1.85(m,2H),2.25-2.39(m,2H),2.72-2.84(m,2H),3.28-3.41(m,5H),3.58-3.65(m,2H),3.82-3.94(m,2H),4.00-4.07(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),7.05-7.14(m,1H),7.56(d,J=8.98Hz,1H),7.68(dd,J=8.98,1.46Hz,1H),7.91-7.94(m,1H);MS(ESI)(M+H)+573.8;C26H38F3N5O4S+1.85CF3COOH的理論值(C,H,N)C54.44,H6.68,N12.21;實測值C45.49,H4.94,N8.87。實施例24N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶4-羧酸(100mg,0.20mmol)、二異丙基乙基胺(0.1mL,0.61mmol)、烯丙基胺(0.1mL,0.61mmol)、DMF(3mL)和HATU(116mg,0.31mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為27.6mg,25%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.79(m,17H),1.80-1.90(m,2H),2.76-2.88(m,2H),3.33(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.63-3.72(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.98-4.08(m,2H),4.36(d,J=7.42Hz,2H),5.07-5.20(m,2H),5.75-5.89(m,1H),6.25-6.33(m,1H),7.52(d,J=8.98Hz,1H),7.69(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.94(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+532.0。實施例251-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丁基哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(200mg,0.41mmol)、二異丙基乙基胺(0.2mL,1.22mmol)、異丁基胺(0.12mL,1.22mmol)、DMF(6mL)和HATU(236mg,0.62mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-70%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為99.6mg,37%。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.87(d,J=6.84Hz,6H)1.51-1.67(m,7H)1.69(s,9H)1.70-1.77(m,3H)2.23-2.33(m,1H)2.81-2.91(m,2H)2.91-2.99(m,2H)3.33(s,3H)3.33-3.39(m,2H)3.66-3.74(m,2H)3.90-3.97(m,2H)4.54(d,J=7.42Hz,2H)7.68(dd,J=8.98,1.95Hz,1H)7.81(d,J=1.95Hz,1H)7.96(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+458.0。實施例261-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(175mg,0.36mmol)、二異丙基乙基胺(0.15mL,0.85mmol)、DL-2-氨基-1-丙醇(0.08mL,1.07mmol)、DMF(5mL)和HATU(162mg,0.43mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-40%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為66.9mg,28%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.64Hz,3H)1.51-1.68(m,7H)1.72(s,9H)1.75-1.86(m,1H)2.19-2.41(m,2H)2.67-2.91(m,2H)3.32(s,2H)3.33-3.41(m,3H)3.43-3.70(m,4H)3.97-4.09(m,3H)4.39(d,J=7.62Hz,2H)6.76(d,J=7.42Hz,1H)7.55-7.60(m,1H)7.64-7.68(m,1H)7.84(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+549.8。實施例271-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羥乙基)哌啶-4-甲酰胺按照實施例10步驟A的操作,使用1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸(70mg,0.14mmol)、二異丙基乙基胺(0.042mL,0.24mmol)、乙醇胺(0.010mL,0.17mmol)、DMF(3mL)和HATU(59.4mg,0.16mmol),得到作為其TFA鹽的標題化合物,其通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,產(chǎn)率為46.4mg,50%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.66(m,6H),1.72(s,9H),1.82(d,J=12.50Hz,2H),2.22-2.42(m,2H),2.71-2.83(m,2H),3.30(s,3H),3.32-3.44(m,4H),3.52-3.65(m,2H),3.66-3.78(m,2H),3.98-4.07(m,2H),4.39(d,J=7.42Hz,2H),7.15-7.24(m,J=32.62Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.81-7.88(m,1H);MS(ESI)(M+H)+536.0;C26H41N5O5S+2.20CF3COOH+1.00H2O的理論值(C,H,N)C45.38,H5.66,N8.70;實測值C47.93,H5.22,N8.91。實施例281-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸乙酯按照實施例10步驟D的操作,使用室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(1.9g,4.25mmol)和二異丙基乙基胺(0.1mL,0.6mmol)的MeCN(40mL)溶液以及六氫異煙酸乙酯(1.9mL,12.75mmol),使溶液濃縮,將殘余物溶于EtOAc(100mL)中。將溶液用H2O(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在蒸發(fā)溶劑后,通過快速色譜(0-100%EtOAc/己烷,50min;100%EtOAc,10min;0-2%MeOH/EtOAc,10min)純化殘余物,得到標題化合物(445mg,20%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J=7.23Hz,3H),1.49-1.59(m,13H),1.64-1.77(m,2H),1.86-1.95(m,2H),2.22-2.39(m,2H),2.78-2.89(m,2H),3.28(s,3H),3.29-3.37(m,2H),3.63-3.71(m,2H),3.95-4.02(m,2H),4.13(q,J=7.23Hz,2H),4.20(d,J=7.42Hz,2H),7.30(s,1H),7.32(d,J=1.95Hz,1H),7.72(d,J=1.56Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+521.0;C26H40N4O5S+0.60CH3OH的理論值(C,H,N)C59.17,H7.92,N10.38;實測值C59.23,H8.03,N10.45。實施例29N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺步驟A.N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺向室溫的3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(150mg,0.27mmol,其制備參見步驟B和C)、二異丙基乙基胺(0.14mL,0.82mmol)和環(huán)丙烷羧酸(0.33mL,0.41mmol)的DMF(1.5mL)溶液中,一次性加入HATU(125.5mg,0.33mmol)。將溶液在室溫攪拌3小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(10-65%CH3CNinH2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(27.3mg,16%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.72-0.85(m,4H)1.50-1.68(m,5H)1.69(s,9H)2.31-2.46(m,1H)3.31-3.40(m,5H)3.80-3.86(m,2H)3.91-3.98(m,2H)4.00-4.06(m,2H)4.50-4.59(m,3H)7.67(dd,J=8.98,2.15Hz,1H)7.79(d,J=2.15Hz,1H)7.96(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+503.8;C25H39N5O4S+1.80CF3COOH+0.05H2O+0.45CH3OH的理論值(C,H,N)C48.18,H5.66,N9.67;實測值C48.19,H5.67,N9.69。步驟B.3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(2.2g,4.9mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(2.6mL,14.7mmol)的MeCN(30mL)溶液,加入3-N-叔丁氧羰基-氨基-氮雜環(huán)丁烷(1.0g,5.9mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑之后,通過快速色譜(0-100%EtOAc/己烷,50min;100%EtOAc10min;0-2%MeOH/EtOAc,10min)純化殘余物,得到標題化合物(0.95g,36%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.40(s,9H)1.49-1.65(m,5H)1.68(s,9H)2.30-2.45(m,1H)3.32(s,3H)3.33-3.39(m,2H)3.75-3.81(m,2H)3.89-4.00(m,4H)4.53(d,J=7.62Hz,2H)7.65(dd,J=8.98,2.15Hz,1H)7.78(d,J=2.15Hz,1H)7.95(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+535.8;C26H41N5O5S+2.10CF3COOH+0.60H2O+0.45CH3CN的理論值(C,H,N)C46.44,H5.72,N9.49;實測值C46.42,H5.73,N9.51。步驟C.3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺向0℃的(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.95g,1.77mmol,其制備參見步驟B)的DCM(6mL)溶液中,滴加TFA(6mL,過量)。將溶液在0℃攪拌20分鐘。濃縮溶液。將殘余物溶于DCM中,用1NNaOH(x2)洗滌,含水層DCM(x4)萃取,使合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥,并進行過濾。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(778mg,100%)。MS(ESI)(M+H)+436.1。實施例30N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-甲基丙酰胺向0℃的3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(150mg,0.27mmol,其制備參見實施例29步驟B和C)和二異丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)的DCM(3mL)溶液中,滴加異丁酰氯(0.06mL,0.57mmol)。將溶液在室溫攪拌1.5小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(10-60%CH3CNinH2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(21.7mg,15%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.07(d,J=7.03Hz,6H)1.49-1.67(m,5H)1.68(s,9H)2.32-2.46(m,2H)3.30-3.39(m,5H)3.78-3.84(m,2H)3.90-3.97(m,2H)3.99-4.05(m,2H)4.53(d,J=7.42Hz,2H)7.65(dd,J=g.98,1.95Hz,1H)7.78(d,J=1.95Hz,1H)7.95(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+505.8;C25H39N5O4S+1.60CF3COOH+0.35CH3CN的理論值(C,H,N)C49.41,H5.98,N10.67;實測值C49.55,H5.84,N10.61。實施例31N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丁烷甲酰胺按照實施例30步驟A的操作,使用3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(100mg,0.23mmol)、二異丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)、DCM(3mL)和環(huán)丁烷碳酰氯(0.07mL,0.57mmol),通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,得到作為其TFA鹽的標題化合物(11.8mg,8%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.26-1.32(m,1H)1.49-1.66(m,5H)1.68(s,9H)1.78-1.88(m,1H)1.92-2.01(m,1H)2.04-2.24(m,4H)3.32(s,3H)3.33-3.40(m,2H)3.78-3.84(m,2H)3.90-3.98(m,2H)3.99-4.05(m,2H)4.47-4.56(m3H)7.64(dd,J=9.08,2.05Hz,1H)7.77(d,J=2.05Hz,1H)7.94(d,J=9.08Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+517.8。實施例32N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丁酰胺按照實施例30步驟A的操作,使用3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(100mg,0.23mmol)、二異丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)、DCM(3mL)和丁酰氯(0.06mL,0.57mmol),通過反相HPLC(10-60%CH3CN/H2O)純化后,得到作為其TFA鹽的標題化合物(11.8mg,8%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.90(t,J=7.42Hz,3H)1.50-1.66(m,7H)1.68(s,9H)2.14(t,J=7.42Hz,2H)2.31-2.44(m,1H)3.32(s,3H)3.33-3.39(m,2H)3.78-3.84(m,2H)3.90-3.97(m,2H)4.00-4.05(m,2H)4.53(d,J=7.62Hz,2H)7.65(dd,J=8.98,1.95Hz,1H)7.78(d,J=1.95Hz,1H)7.95(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+505.8;C25H39N5O4S+1.75CF3COOH+0.20H2O+0.10CH3CN的理論值(C,H,N)C48.35,H5.86,N10.02;實測值C48.33,H5.86,N10.01。實施例33N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丙酰胺按照實施例29步驟A的操作,使用3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(150mg,0.27mmol)、二異丙基乙基胺(0.14mL,0.82mmol)、DCM(1.5mL)、丙酸(0.031mL,0.41mmol)和HATU(125.5mg,0.33mmol),通過反相HPLC(10-40%CH3CN/H2O)純化后,得到作為其丁TFA鹽的標題化合物(15.5mg,9.5%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.13(t,J=7.62Hz,3H)1.51-1.72(m,5H)1.74(s,9H)2.28(q,J=7.62Hz,2H)3.31(s,3H)3.32-3.40(m,2H)3.71-3.77(m,2H)4.00-4.07(m,2H)4.30-4.40(m,4H)4.64-4.75(m,1H)7.50-7.54(m,1H)7.57-7.61(m,1H)8.26-8.31(m,1H)8.34(d,J=1.37Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+491.8。實施例341-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯步驟A.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.17mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.12mL,0.68mmol)的MeCN(0.8mL)溶液中,加入氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(51.5mg,0.34mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑后,通過快速色譜(0-100%EtOAc/己烷,50min;100%EtOAc10min;0-2%MeOH/EtOAc,10min)純化殘余物,得到標題化合物(7.8mg,8%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.50-1.55(m,5H)1.56(s,9H)2.23-2.36(m,1H)3.29(s,3H)3.30-3.42(m,2H)3.75(s,3H)3.95-4.08(m,4H)4.10-4.23(m,4H)7.28-7.31(m,2H)7.71-7.74(m,1H);MS(ESI)(M+H)+478.8。步驟B.氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽向0℃攪拌著的3-氮雜環(huán)丁烷羧酸的MeOH懸浮液中,滴加SOCl2。20分鐘后,除去冰浴,將溶液加溫至室溫并攪拌2小時。真空除去溶劑,得到作為其HCl鹽的標題化合物(1.5g,100%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.71-3.77(m,1H)3.77(s,3H)4.18-4.31(m,4H)。實施例35N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]六氫-N-甲基-1H-氮雜-1-磺酰胺步驟A.N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]六氫-N-甲基-1H-氮雜-1-磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)的DMF(1.2mL)溶液中,加入六亞甲基亞胺(0.025mL,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(20-50%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(23mg,18%)。1HMMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.61(m,8H),1.71(m,13H),2.27-2.35(m,1H),3.26(s,3H),3.30-3.37(m,6H),4.01-4.03(m,2H),4.34(d,J=7.42Hz,2H),7.48(d,J=8.96Hz,1H),7.68(dd,J=8.96,1.79Hz,1H),7.88(d,J=1.79Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+463.0;C24H38N4O3S+1.30CF3COOH+1.10H2O的理論值(C,H,N)C50.66,H6.63,N8.88;實測值C50.64,H6.59,N8.92。實施例36N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N,4-二甲基-1-哌啶磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)的DMF(1.0mL)溶液中,加入4-甲基哌啶(0.026mL,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(20-50%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(27.3mg,22%)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ0.93(d,J=6.67Hz,3H),1.17-1.25(m,2H),1.46-1.66(m,7H),1.71(s,9H),2.27-2.35(m,1H),2.79-2.83(m,2H),3.29(s,3H),3.33-3.37(m,2H),3.65-3.67(m,2H),4.02-4.03(m,2H),4.34-4.35(d,2H),7.49(d,J=8.96Hz,1H),7.67(d,J=8.96Hz,1H),7.91(s,1H);MS(ESI)(M+H)+463.0;C24H38N4O3S+1.40CF3COOH+0.30H2O的理論值(C,H,N)C51.28,H6.42,N8.93;實測值C51.36,H6.34,N8.79。實施例37N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-(羥甲基)-N-甲基-1-哌啶磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.045mL0.26mmol)的DMF(1.0mL)溶液中,加入3-哌啶甲醇(25.3mg,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1.5小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(10-90%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(24.3mg,19%)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ1.04-1.10(m,1H),1.52-1.61(m,5H),1.71(m,12H),1.79-1.87(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.59-2.62(m,1H),2.87-2.90(m,1H),3.31(s,3H),3.32-3.38(m,3H),3.60-3.65(m,3H),4.02-4.04(m,2H),4.36(d,J=7.42Hz,2H),7.50(d,J=8.70Hz,1H),7.67(d,J=8.70Hz,1H),8.07(s,1H);MS(ESI)(M+H)+479.0;C24H38N4O4S+1.30CF3COOH+0.90H2O+0.20CH3OH的理論值(C,H,N)C49.56,H6.50,N8.63;實測值C49.53,H6.48,N8.58。實施例38N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)的DMF(1.0mL)溶液中,加入4-羥基哌啶(22.3mg,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1.5小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(10-95%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(18.9mg,15%)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ1.54-1.65(m,6H),1.72(s,9H),1.86-1.90(m,2H),2.28-2.36(m,1H),3.07-3.11(m,2H),3.33(s,3H),3.33-3.38(m,2H),3.48-3.52(m,2H),3.79-3.82(m,1H),4.02-4.04(m,2H),4.36(d,J=7.42Hz,2H),7.51(d,J=8.96Hz,1H),7.68(dd,J=8.96,1.66Hz,1H),8.07(d,J=1.66Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+465.0;C23H36N4O4S+1.10CF3COOH+0.30H2O+0.40CH3OH的理論值(C,H,N)C50.55,H6.51,N9.21;實測值C50.53,H6.50,N9.19。實施例39N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲氧基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.090mL,0.53mmol)的DMF(1.0mL)溶液中,加入4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(25.3mg,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(20-50%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(6.74mg,5%)。MS(ESI)(M+H)+479.0。實施例40N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺向室溫的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-(100mg,0.22mmol,其制備參見實施例10步驟B-C)和二異丙基乙基胺(0.090mL,0.53mmol)的DMF(1.0mL)溶液中,加入3-羥基哌啶(22.3mg,0.22mmol)。將溶液在80℃攪拌1小時。在蒸發(fā)溶劑后,通過反相HPLC(10-90%MeCN/H2O)純化殘余物,得到作為其TFA鹽的標題化合物(16.0mg,13%)。MS(ESI)(M+H)+465.0。實施例41N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺向1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽的乙腈(2.8mL,0.344mmol)(其制備參見實施例2步驟G)中加入氮雜環(huán)丁烷(35μL;0.516mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜,然后加入Hunig堿(72μL;0.413mmol)并將反應混合物在室溫攪拌又一天。減壓濃縮反應混合物。將殘余物放入乙酸乙酯中并用1N鹽酸、2N氫氧化鈉、鹽水和水洗滌。將水層合并而且用乙酸乙酯萃取。使有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾并減壓濃縮。通過反相色譜純化得到標題化合物(14.5mg,10%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.40-1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.14(q,J=7.68Hz,2H),2.23-2.33(m,1H),3.22(s,3H),3.25(m,2H),3.80(t,J=7.68Hz,4H),3.84(dd,J=11.26,3.58Hz,2H),4.41(d,J=7.42Hz,2H),7.51(d,J=8.70Hz,1H),7.67(d,J=1.79Hz,1H),7.80(d,J=8.45Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+421.0。實施例42N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺按照實施例41步驟A的操作,用4,4-二氟哌啶(63mg;0.516mmol)和Hunig堿(72μL;0.413mmol)得到標題化合物(68.4mg;41%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.42-1.57(m,4H),1.60(s,9H),1.90(m,4H),2.26-2.34(brs,1H),3.24(s,3H),3.25-3.34(m,6H),3.84(dd,J=10.75,2.56Hz,2H),4.46(d,J=6.91Hz,2H),7.60(d,J=8.19Hz,1H),7.76(s,1H),7.90(d,J=8.70Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+485.0。實施例43N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺按照實施例41步驟A的操作,用3,3-二氟吡咯烷(55mg;0.516mmol)和Hunig堿(72μL;0.413mmol)得到標題化合物(40.0mg;24%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.40-1.55(m,4H),1.59(s,9H),2.22-2.37(m,3H),3.21-3.31(m,2H),3.25(s,3H),3.44(t,J=7.17Hz,2H),3.52(t,J=12.80Hz,2H),3.84(m,2H),4.45(d,J=7.17Hz,2H),7.59(d,J=7.94Hz,1H),7.74(s,1H),7.89(d,J=8.70Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+471.0。實施例441-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸甲酯按照實施例41步驟A的操作,用六氫異煙酸甲酯(70μL;0.516mmol)和Hunig堿(72μL;0.413mmol)得到標題化合物(71.5mg;41%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.37-1.55(m,6H),1.59(s,9H),1.78(m,2H),2.24-2.33(br.s,1H),2.38(m,1H),2.82(m,2H),3.17-3.30(m,2H),3.22(s,3H),3.47-3.61(m,2H),3.54(s,3H),3.83(d,J=8.45Hz,2H),4.45(d,J=7.17Hz,2H),7.57(d,J=7.94Hz,1H),7.75(s,1H),7.87(d,J=8.45Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+507.0。實施例45N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺按照實施例41步驟A的操作,用異唑烷(57mg;0.516mmol)和Hunig堿(132μL;0.757mmol)得到標題化合物(51.3mg;34%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.43-1.56(m,4H),1.60(s,9H),2.22-2.35(m,3H),3.26(m,2H),3.37(s,3H),3.47(t,J=7.17Hz,2H),3.85(m,2H),4.03(t,J=7.30Hz,2H),4.46(d,J=7.17Hz,2H),7.63(dd,J=8.70,1.02Hz,1H),7.80-7.84(d,J=1.28Hz,1H),7.88(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+437.0。實施例46(4R)-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N,4-二甲基異唑烷-2-磺酰胺按照實施例41步驟A的操作,用4-甲基異唑烷-4-醇(57mg;0.41mmol)和Hunig堿(57μL;0.33mmol)得到標題化合物。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.35(s,3H),1.41-1.55(m,4H),1.57(s,9H),2.22-2.33(m,1H),3.19(s,3H),3.24(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.46(d,J=11.52Hz,1H),3.77-3.90(m,4H),4.43(d,J=7.42Hz,2H),7.61(d,J=8.96Hz,1H),7.79(s,1H),7.85(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+467.0。實施例47N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺步驟B.N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)乙酰胺向4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(0.516mmol)(其制備按照實施例1步驟J化合物合成的相同過程,使用4-四氫吡喃甲基胺作為SNAr反應用的偶聯(lián)劑)的二氯甲烷溶液中,加入三乙胺(143μL;1.032mmol),接著加入乙酰氯(44μL;0.619mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時然后用水洗滌。含水層用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾并減壓濃縮。通過反相色譜純化,得到標題化合物(143.8mg,55%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.29-1.40(m,2H),1.40-1.54(m,4H),1.58(s,9H),1.74(m,2H),1.81(s,3H),2.27(brs,1H),2.83(m,2H),3.21(s,3H),3.24(m,2H),3.57(m,2H),3.62(t,J=10.88Hz,1H),3.83(dd,J=11.52,2.56Hz,2H),4.44(d,J=7.42Hz,2H),7.58(d,J=8.70Hz,1H),7.72(s,1H),7.87(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+506.0。實施例48N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺按照實施例47步驟B的操作,用三甲基乙酰氯(76μL;0.619mmol)和三乙胺(143μL;1.032mmol)得到標題化合物(138.1mg;49%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ1.04(s,9H),1.37-1.53(m,6H),1.55(s,9H),1.68(m,2H),2.21-2.32(m,1H),2.77(m,2H),3.20(s,3H),3.24(m,2H),3.57-3.67(m,3H),3.83(m,2H),4.38(d,J=7.42Hz,2H),7.48(dd,J=8.83,1.41Hz,1H),7.68(d,J=1.54Hz,1H),7.75(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+548.0。實施例49[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯步驟A.[1({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯按照實施例1步驟I的操作,使3-甲基-1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)-1H-咪唑-3-(粗產(chǎn)物,1.0mmol)(其制備參見以下步驟B、C、D、E、F、G和H)與哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.40g,2.0mmol)反應。在硅膠上用Hex/EtOAc(1∶1)通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到0.33g(55%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.41(s1,9H),1.44-1.54(m,4H),1.77-1.93(m,3H),2.20-2.33(m,1H),2.83-2.97(m,3H),3.29(s,3H),3.32-3.44(m,3H),3.57-3.69(m,3H),3.88-3.97(m,2H),4.33(d,J=7.42Hz,2H),7.58(dd,J=8.79,1.95Hz,1H),7.78(d,J=8.79Hz,1H),7.85(d,J=2.15Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=576.0。C25H36F3N5O5S+0.10TFA+0.10H2O+0.40CH3OH(624.10)的理論值C,51.58;H,6.38;N,11.22;實測值C,51.56;H,6.31;N,11.27。步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室溫,將4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g,0.288mol)分批加至乙酸酐(150mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。收集白色固體,在真空中干燥,得到標題化合物(42.0g,70%)。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ2.23(s,3H),7.26(m,1H),7.50(sbr,1H),7.87(m,1H),8.23(dd,J=6.44,2.73Hz,1H)。步驟C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃,將氫化鈉(4.22g,60%,106mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(13.9g,70mmol)(其制備參見實施例1步驟B)的THF(200mL)溶液中。攪拌20分鐘,加入碘代甲烷(18.5g,130mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時,用飽和NaHCO3(30mL)猝滅并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機相用飽和NaCl(2×50mL)洗滌。過濾和濃縮之后,得到13.1g(88%)標題化合物,為黃色固體。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.92(s,3H),3.30(s,3H),7.38(s,1H),7.52(s,1H),7.95(s,1H)。步驟D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室溫,將4-氨基甲基四氫吡喃(10.0g,86.5mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(15.6g,73.3mmol)和TEA(15.3mL,11.1g,110mmol)在EtOH(300mL)中的混合物中。將反應混合物加熱回流6小時。蒸發(fā)乙醇后,將殘余物溶于EtOAc(400mL)中,用H2O(3×50mL)、飽和NaCl(3×50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥。過濾和濃縮之后,得到21.7g(96%)標題化合物,為橙紅色固體。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.38-1.52(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.90(s,3H),1.93-2.02(m,1H),3.23(s,3H),3.23-3.27(m,2H),3.36-3.49(m,2H),4.01-4.07(m,2H),6.91(d,J=9.18Hz,1H),7.29(dd,J=9.08,2.64Hz,1H),8.05(d,J=2.34Hz,1H),8.22(t,J=5.37Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=309.12。步驟E.N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺在Parr搖動器中,于室溫和30-40psiH2下通過10%Pd/C(1.0g)催化,使N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(21.7g,70.5mmol)在乙酸乙酯(500mL)中氫化18小時。通過硅藻土過濾和濃縮之后,得到19.6g(100%)紫色固體。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.35-1.50(m,2H),1.67(s,1H),1.73-1.81(m,2H),1.88(s,3H),1.88-1.99(m,1H),3.04(d,J=6.64Hz,2H),3.20(s,3H),3.33-3.48(m,4H),3.97-4.08(m,2H),6.54(d,J=1.76Hz,1H),6.60-6.63(m,2H);MS(ESI)(M+H)+=278.7。步驟F.N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺將N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽(2.77g,10mmol)的三氟乙酸(60mL)溶液加熱至回流18小時。在蒸發(fā)溶劑后,將殘余物溶于EtOAc(200mL)中,用2NNaOH(2×10mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。用EtOAc在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到標題化合物3.18g(90%),為白色固體。MS(ESI)(M+H)+=356.02。步驟G.N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺將N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酰胺(3.18g,8.95mmol)溶于鹽酸(37%,60mL)中然后在95℃加熱過夜。濃縮后,將殘余物用20mL2NNaOH處理,用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的有機相用鹽水(20mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)后,得到標題化合物2.80g(100%),為紫白色固體,其直接用于步驟H。MS(ESI)(M+H)+=314.20。步驟H.3-甲基-1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?-1H-咪唑-3-按照實施例1步驟H的操作,使N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(0.32g,1.0mmol)轉化成3-甲基-1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?-1H-咪唑-3-,其不經(jīng)任何純化直接用于步驟A中。實施例504-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照實施例1步驟I的操作,使3-甲基-1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?-1H-咪唑-3-(粗產(chǎn)物,1.10mmol)(其制備參見實施例4步驟H)與哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.38g,2.0mmol)反應。用Hex/EtOAc(1∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到0.28g(45%)標題化合物的粗產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δ1.43(s,9H),1.45-1.54(m,4H),2.19-2.33(m,1H),3.15-3.22(m,4H),3.32(s,3H),3.33-3.37(m,2H),3.38-3.45(m,4H),3.87-3.97(m,2H),4.33(d,J=7.62Hz,2H),7.60(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.79(d,J=8.59Hz,1H),7.87(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=562.0;C24H34F3N5O5S+0.70EtOAc(623.30)的理論值C,51.64;H,6.40;N,11.24;實測值C,51.60;H,5.80;N,11.13。實施例514-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺步驟A.4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺在室溫,將異氰酸基環(huán)丙烷的THF(1mmol)溶液(由環(huán)丙基胺和三光氣新鮮制備)加至4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺(38mg,0.08mmol)(其制備參見以下步驟3)的THF(3mL)溶液中。將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)后,用EtOAc/MeOH(20∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到45mg(100%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ0.34-0.47(m,2H),0.59-0.71(m,2H),1.33-1.53(m,6H),1.77-1.87(m,2H),2.16-2.30(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.83-2.94(m,2H),3.28(s,3H),3.30-3.37(m,2H),3.51-3.59(m,1H),3.58-3.68(m,2H),3.82-3.95(m,2H),4.31(d,J=7.62Hz,2H),7.57(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.76(d,J=8.98Hz,1H),7.83(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=559.0;C24H33N6O4SF3+0.60TFA+0.30H2O+0.10CH3OH(635.65)的理論值C,47.81;H,5.49;N,13.22;實測值C,47.83;H,5.45;N,13.20。步驟B.4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺在0℃,將TFA(3mL)加至[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(210mg,0.365mmol)的DCM(3mL)的溶液中。將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)后,將殘余物溶于DCM(50mL)中,用2NNaOH(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后,得到168mg(97%)標題化合物,為白色固體。MS(ESI)(M+H)+=475.99。實施例52N-環(huán)丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-甲酰胺步驟A.N-環(huán)丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-甲酰胺按照實施例51步驟A的操作,使用N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺(38mg,0.083mmol)(其制備參見以下步驟B)以及異氰酸基環(huán)丙烷的THF(1mmol)溶液。用EtOAc/MeOH(20∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到45mg(99%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ0.39-0.44(m,2H),0.60-0.68(m,2H),1.44-1.47(m,4H),2.19-2.35(m,1H),2.47-2.55(m,1H),3.13-3.22(m,4H),3.32(s,3H),3.32-3.38(m,6H),3.86-3.99(m,2H),4.33(d,J=7.81Hz,2H),7.59(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.79(d,J=8.98Hz,1H),7.86(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=545.0;C23H31F3N6O4S+0.70TFA(624.42)的理論值C,46.94;H,5.12;N,13.46;實測值C,46.90;H,4.65;N,13.45。步驟B.N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺按照實施例51步驟B的操作,在TFA(3mL)的DCM(3mL)溶液中處理4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(234mg,0.417mmol)。得到176mg(91%)示題化合物,為白色固體。MS(SI)(M+H)+=461.96。實施例534-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺按照實施例51步驟A的操作,用THF(3mL)中的4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺(38mg,0.08mmol)和2-異氰酸基丙烷(0.2mL)。用EtOAc/MeOH(20∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到38mg(85%)作為標題化合物的白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.07(d,J=6.45Hz,6H),1.29-1.40(m,2H),1.40-1.53(m,4H),1.78-1.87(m,2H),2.17-2.31(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.28(s,3H),3.30-3.37(m,2H),3.48-3.56(m,1H),3.56-3.66(m,2H),3.68-3.81(m,1H),3.85-3.98(m,2H),4.31(d,J=7.62Hz,2H),7.57(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.76(d,J=8.98Hz,1H),7.83(d,J=1.56Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=561.0;C24H35F3N6O4S+0.70TFA+(640.46)的理論值C,47.63;H,5.62;N,13.12;實測值C,47.64;H,5.51;N,13.26。實施例54N-異丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-甲酰胺按照實施例51步驟A的操作,用THF(3mL)中的N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺(40mg,0.087mmol)和2-異氰酸基丙烷(0.2mL)。用EtOAc/MeOH(20∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到48mg(100%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.09(d,J=6.45Hz,6H),1.38-1.53(m,4H),2.15-2.34(m,1H),3.14-3.21(m,4H),3.31(s,3H),3.33-3.40(m,6H),3.78-3.87(m,1H),3.87-3.95(m,2H),4.31(d,J=7.62Hz,2H),7.58(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.77(d,J=8.79Hz,1H),7.85(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=547.0;C23H33F3N6O4S+0.50TFA+0.20H2O+0.40CH3OH(613.64)的理論值C,47.37;H,5.70;N,13.70;實測值C,47.41;H,5.62;N,13.65。實施例55N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺在0℃,將乙酰氯(9mg,0.11mmol)加至4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺(45mg,0.094mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)后,用EtOAc/MeOH(10∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到49mg(100%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.36-1.55(m,6H),1.79-1.87(m,2H),1.90(s,3H),2.19-2.33(m,1H),2.86-2.96(m,2H),3.30(s,3H),3.32-3.38(m,2H),3.63-3.70(m,2H),3.70-3.78(m,1H),3.89-3.96(m,2H),4.33(d,J=7.62Hz,2H),7.59(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.78(d,J=8.98Hz,1H),7.85(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=518.0;C22H30F3N5O4S+0.60TFA+0.10CH3OH(589.19)的理論值C,47.50;H,5.30;N,11.89;實測值C,47.61;H,5.32;N,11.82。實施例562,2-二甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺按照實施例55的操作,用DCM(5mL)中的4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺(45mg,0.094mmol)、2,2-二甲基丙酰氯(14mg,0.11mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)。用EtOAc/Hex(2∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到44mg(84%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.12(s,9H),1.38-1.56(m,6H),1.75-1.78(m,2H),2.14-2.34(m,1H)2.80-2.90(m,2H),3.28(s,3H),3.30-3.39(m,2H),3.61-3.79(m,3H),3.86-3.98(m,2H),4.32(d,J=7.62Hz,2H),7.57(dd,J=8.98,1.95Hz,1H),7.76(d,J=8.79Hz,1H),7.84(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=560.0;C25H36F3N5O4S+0.50TFA(616.67)的理論值C,50.64;H,5.97;N,11.36;實測值C,50.76;H,5.99;N,11.37。實施例572-甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺按照實施例55的操作,用DCM(5mL)中的4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氫-2HH-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺(45mg,0.094mmol)、2-甲基丙酰氯(11mg,0.11mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)。用EtOAc/Hex(2∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到46mg(89%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.05(d,J=6.84Hz,6H),1.35-1.54(m,6H),1.76-1.86(m,2H),2.17-2.30(m,1H),2.32-2.44(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.28(s,3H),3.29-3.37(m,2H),3.58-3.76(m,3H),3.85-3.98(m,2H),4.31(d,J=7.42Hz,2H),7.57(dd,J=8.89,2.05Hz,1H)7.76(d,J=8.98Hz,1H),7.83(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=546.0;C24H34F3N5O4S+0.10TFA(557.03)的理論值C,52.18;H,6.17;N,12.57;實測值C,52.44;H,6.03;N,12.44。實施例584-乙?;?N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺按照實施例55的操作,用DCM(5mL)中的N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺(43mg,0.096mmol)、三乙胺(12mg,0.12mmol)和乙酰氯(9mg,0.12mmol)。用EtOAc/MeOH(20∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到45mg(92%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.39-1.52(m,4H),2.06(s,3H),2.17-2.33(m,1H),3.17-3.27(m,4H),3.31(s,3H),3.32-3.36(m,2H),3.49-3.59(m,4H),3.86-3.96(m,2H),4.31(d,J=7.62Hz,2H),7.58(dd,J=8.79,2.15Hz,1H),7.77(d,J=8.98Hz,1H),7.85(d,J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=504.0;C21H28F3N5O4S+0.60TFA+0.10CH3OH(575.17)的理論值C,46.57;H,5.08;N,12.18;實測值C,46.67;H,5.13;N,12.16。實施例594-(2,2-二甲基丙?;?-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺按照實施例55的操作,用DCM(5mL)中的N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺(43mg,0.096mmol)、三乙胺(12mg,0.12mmol)和2,2-二甲基丙酰氯(14mg,0.12mmol)。用EtOAc/Hex(2∶1)在硅膠上通過MPLC純化粗產(chǎn)物,得到51mg(97%)標題化合物,為白色固體。1HNMR(400MHz,甲醇-D4)δ1.22(s,9H),1.40-1.54(m,4H),2.17-2.31(m,1H),3.17-3.23(m,4H),3.30-3.36(m,2H),3.31(s,3H),3.61-3.68(m,4H),3.86-3.95(m,2H),4.31(d,J=7.62Hz,2H),7.58(dd,J=8.89,2.05Hz,1H),7.77(d,J=8.79Hz,1H),7.85(d,J=1.95Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+=546.0;C24H34F3N5O4S+0.30TFA+0.20CH3OH(586.24)的理論值C,50.81;H,6.03;N,11.95;實測值C,50.81;H,5.99;N,11.90。實施例60N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺步驟A.N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺將乙酸酐(2.0mmol)加至三乙胺(2.0mmol)和4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(來自步驟D的粗產(chǎn)物,0.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。然后通過硅膠色譜(AcOEt至MeOH/AcOEt(1∶9))純化粗產(chǎn)物,得到固體的N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺(235mg,48%,對于步驟A-D)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.28(m,2H),1.40-1.76(m,8H),1.64(s,9H),1.88(s,3H),2.04(m,2H),2.24(m,1H),2.90(m,2H),3.28(s,3H),3.68(m,3H),4.50(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H)。步驟B.1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽將3-(咪唑-1-磺?;?-1-甲基-3H-咪唑-1-三氟甲磺酸鹽(508mg;1.4mmol)加至2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(300mg,0.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在室溫攪拌2小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在除去溶劑之后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺和1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽的混合物(1∶1),將它們?nèi)苡诙燃淄?10mL)中。在0℃,用三氟甲磺酸甲酯(0.5mmol)處理所得的溶液2小時。然后對反應混合物進行減壓濃縮,得到固體的1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽,其不經(jīng)任何純化用于步驟C中。步驟C.(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯將Hunig堿(1.0mmol)、1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(步驟B的粗產(chǎn)物,0.9mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(200mg,1.0mmol)的MeCN(20mL)溶液在80℃加熱1小時。然后對反應混合物進行減壓濃縮,得到固體的(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯,其直接用于步驟D中。步驟D.4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺在室溫,用10mLTFA處理(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(步驟C的粗產(chǎn)物,0.9mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。然后將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用Na2CO3溶液和鹽水洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑后得到粗制的4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺,其不經(jīng)純化用于步驟步驟A中。實施例61N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺按照實施例60步驟A的操作,使4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(50mg,0.1mmol)與2,2-二甲基丙酰氯(24mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(TFA鹽,7mg,10%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.13(s,9H),1.28(m,2H),1.53(m,3H),1.64(s,9H),1.76(m,5H),2.04(m,2H),2.24(m,1H),2.87(m,2H),3.28(s,3H),3.68(m,3H),4.50(d,J=7.6Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+582.0。實施例62N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(0.1mmol)與嗎啉(35mg,0.4mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺(TFA鹽,56mg,93%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.64(s,9H),2.04(m,2H),2.24(m,1H),3.19(m,4H),3.33(s,3H),3.62(m,4H),4.50(d,J=7.4Hz,2H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H)。實施例63N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(0.1mmol)與吡咯烷(28mg,0.4mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺(TFA鹽,26mg,48%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.23(m,2H),1.40-1.76(m,6H),1.64(s,9H),1.86(m,2H),2.01(m,2H),2.24(m,1H),3.04(m,2H),3.27(m,2H),3.28(s,3H),4.49(d,J=7.4Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+469.0。實施例64N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(0.1mmol)與3,3-二氟吡咯烷(42mg,0.4mmol)反應,在通過反相HLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺(TFA鹽,18mg,26%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.64(s,9H),2.04(m,2H),2.24(m,1H),2.38(m,2H),3.32(s,3H),3.52(m,2H),3.60(m,2H),4.50(d,J=7.4Hz,2H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+505.0。實施例65N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺按照實施例60步驟C的步驟,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(0.1mmol)與異唑烷鹽酸鹽(44mg,0.4mmol)和Hunig堿反應(1.0mL),在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺(TFA鹽,58mg,99%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.64(s,9H),2.04(m,2H),2.31(m,1H),2.33(m,2H),3.44(s,3H),3.55(m,2H),4.11(m,2H),4.51(d,J=7.4Hz,2H),7.60(m,1H),7.87(m,2H);MS(ESI)(M+H)+471.0。實施例66N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(0.1mmol)與4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(62mg,0.4mmol)和Hunig堿(1.0mL)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(TFA鹽,36mg,57%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.64(s,9H),1.97(m,6H),2.24(m,1H),3.31(s,3H),3.38(m,4H),4.50(m,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+519.0。實施例674-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(2.0mmol)與哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(930mg,5.0mmol)和Hunig堿(1.0mL)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(730mg,63%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(s,9H),1.46(m,3H),1.51(s,9H),1.67(m,3H),2.09(m,3H),3.12(m,4H),3.25(s,3H),3.35(m,4H),4.16(m,2H),7.22(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.67(s,1H);MS(ESI)(M+H)+584.0。實施例684-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺步驟A.4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺將異氰酸異丙基酯(85mg,1.0mmol)加至三乙胺(1.0mmol)和N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(100mg,0.21mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。然后通過硅膠色譜(己烷至AcOEt)純化殘余物,得到4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺(114mg,TFA鹽,81%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.5Hz,6H),1.52(m,3H),1.56(s,9H),1.72(m,3H),2.14(m,3H),3.20(m,4H),3.30(s,3H),3.35(m,4H),3.94(m,1H),4.22(m,2H),4.35(m,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6z,1H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+569.0。步驟B.N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺在室溫,用10mLTFA處理4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(720mg,1.23mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮。然后將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用Na2CO3溶液和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑得到粗制的N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(434mg,73%),其不經(jīng)純化用于步驟A中。實施例694-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(56mg,0.116mmol)與異氰酸甲基酯(57mg,1.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,49mg,64%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(m,3H),1.50(s,9H),1.67(m,3H),2.10(m,3H),2.71(m,3H),3.14(m,4H),3.23(s,3H),3.31(m,4H),4.16(d,J=7.4Hz,2H),4.68(m,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.65(s,1H);MS(ESI)(M+H)+541.0。實施例704-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺步驟A.4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(54mg,0.112mmol)與異氰酸環(huán)丙基酯(1.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,48mg,63%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.45(m,1H),0.54(m,1H),0.72(m,2H),1.54(m,2H),1.56(s,9H),1.72(m,3H),2.14(m,3H),2.50(m,1H),2.60(m,1H),3.18(m,4H),3.29(s,3H),3.34(m,4H),4.22(d,J=7.4Hz,2H),5.01(m,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.71(s,1H);MS(ESI)(M+H)+567.0。步驟B.異氰酸環(huán)丙基酯在0℃,將環(huán)丙基胺(57mg,1.0mmol)和DIPEA(3.0mmol)在5mLTHF中的溶液緩慢加至三光氣(105mg,0.35mmol)在10mLTHF中的溶液內(nèi)。30分鐘后,將異氰酸環(huán)丙基酯溶液直接用于步驟A中。實施例714-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺步驟A.4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A中的操作,使N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(58mg,0.12mmol)與異氰酸環(huán)丁基酯(1.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到4-{[{2-叔丁基-l-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,39mg,47%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(m,2H),1.56(s,9H),1.72(m,8H),2.04(m,3H),2.32(m,2H),3.19(m,4H),3.30(s,3H),3.34(m,4H),4.21(m,2H),4.25(m,1H),4.65(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+581.0。步驟B異氰酸環(huán)丁基酯0℃將環(huán)丁基胺(71mg,1.0mmol)和DIPEA(3.0mmol)在5mLTHF中的溶液緩慢加至三光氣(105mg,0.35mmol)在10mLTHF中的溶液內(nèi)。30分鐘后,將異氰酸環(huán)丁基酯溶液直接用于步驟A中。實施例72N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-磺酰胺按照實施例68步驟A的操作,使4-氨基-N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(50mg,0.1mmol)與異氰酸甲基酯(57mg,1.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-磺酰胺(TFA鹽,49mg,73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ139(m,2H),1.52(m,3H),1.56(s,9H),1.72(m,3H),1.89(m,2H),2.15(m,3H),2.72(s,3H),2.83(m,2H),3.27(s,3H),3.63(m,3H),4.22(d,J=8.0Hz,2H),5.15(m,1H),7.30(m,2H),7.71(s,1H);MS(ESI)(M+H)+555.0。實施例73N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(500mg,0.84mmol)與哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(558mg,3.0mmol)反應,通過硅膠色譜純化之后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(460mg,100%)。MS(ESI)(M+H)+550.0。實施例744-乙酰基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺步驟A.4-乙?;?N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺三氟乙酸酯(100mg,0.18mmol)與乙酰氯(79mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-乙?;?N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,58mg,53%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.54(m,4H),1.66(s,9H),2.07(s,3H),2.36(m,1H),3.20(m,2H),3.33(s,3H),3.34(m,4H),3.55(m,4H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+492.0。步驟BN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺在室溫用10mLTFA處理4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(460mg,0.84mol)在10mLCH2Cl2中的溶液。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,100%),其不經(jīng)純化用于步驟A中。實施例75N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(2,2-二甲基丙酰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺三氟乙酸酯(100mg,0.18mmol)與2,2-二甲基丙酰氯(120mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(2,2-二甲基丙?;?-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,24mg,21%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.23(s,9H),1.56(m,4H),1.66(s,9H),2.36(m,1H),3.23(m,4H),3.33(s,3H),3.36(m,2H),3.66(m,4H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+534.0。實施例764-苯甲?;?N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(45mg,0.10mmol)與苯甲酰氯(28mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-苯甲?;?N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,64mg,96%).1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.58(m,4H),1.67(s,9H),2.36(m,1H),3.28(m,6H),3.33(s,3H),3.47(m,2H),3.74(m,2H),3.92(m,2H),4.52(d,J=7.6Hz,2H),7.40(m,2H),7.46(m,3H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+554.0。實施例77N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(45mg,0.10mmol)與3-甲基丁酰氯(24mg,0.2mmol)反應,通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,63mg,97%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ0.87(d,J=7.4Hz,6H),1.45(m,4H),1.49(s,9H),2.00(m,1H),2.09(d,J=6.9Hz,2H),2.22(m,1H),3.06(m,2H),3.16(m,2H),3.22(s,3H),3.23(m,2H),3.39(m,2H),3.52(m,2H),3.91(m,2H),4.12(d,J=7.6Hz,2H),4.83(m,1H),7.23(m,2H),7.64(s,1H);MS(ESI)(M+H)+534.0。實施例78N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與環(huán)丙烷碳酰氯(21mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,45mg,71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.76(m,2H),0.95(m,2H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),1.69(m,1H),2.32(m,1H),3.21(m,2H),3.28(m,2H),3.30(s,3H),3.33(m,2H),3.60(m,2H),3.70(m,2H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+518.0。實施例79N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-丙?;哙?1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(60mg,0.13mmol)與丙酸酐(26mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-丙?;哙?1-磺酰胺(TFA鹽,28mg,35%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(t,J=7.4Hz,3H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.32(m,3H),3.14(m,2H),3.25(m,2H),3.30(s,3H),3.33(m,2H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+506.0。實施例80N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-異丁酰基-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與2-甲基丙酰氯(22mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-異丁酰基-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,35mg,50%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.6Hz,6H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),2.73(m,1H),3.15(m,2H),3.30(m,2H),3.31(s,3H),3.33(m,2H),3.50(m,2H),3.60(m,2H),3.99(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+520.0。實施例81N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丁基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與環(huán)丁烷碳酰氯(24mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丁基羰基)-n-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,34mg,48%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(m,4H),1.57(s,9H),1.80-2.00(m,2H),2.13(m,2H),2.31(m,3H),3.14(m,2H),3.20(m,3H),3.30(s,3H),3.32(m,4H),3.35(m,2H),3.91(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+532.0。實施例82N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-丁?;?N-甲基哌嗪-1-磺酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與丁酰氯(21mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-丁?;?N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,28mg,40%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),1.65(m,2H),2.27(t,J=7.4Hz,2H),2.30(m,1H),3.14(m,2H),3.24(m,2H),3.30(s,3H),3.33(m,2H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.32(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+520.0。實施例834-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(45mg,0.1mmol)與二甲基氨基甲酰氯(22mg,0.2mmol)反應,在通過HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,56mg,88%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.54(m,4H),1.67(s,9H),2.37(m,1H),2.82(s,6H),3.23(m,6H),3.33(s,3H),3.36(m,4H),3.91(m,2H),4.53(d,J=7.6Hz,2H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+521.0。實施例844-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(45mg,0.1mmol)與異氰酸異丙基酯(17mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,64mg,98%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.10(d,J=6.4Hz,6H),1.58(m,4H),1.67(s,9H),2.35(m,1H),3.20(m,4H),3.33(s,3H),3.37(m,6H),3.85(m,1H),3.91(m,2H),4.53(d,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+535.0。實施例854-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)戊基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(90mg,0.2mmol)與異氰酸基環(huán)戊烷(44mg,0.4mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)戊基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,135mg,100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(m,2H),1.54(m,4H),1.57(s,9H),1.59(m,4H),1.97(m,2H),2.30(m,1H),3.19(m,4H),3.30(s,3H),3.33(m,6H),4.02(m,2H),4.07(m,1H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),4.38(m,1H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+561.0。實施例864-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(60mg,0.13mmol)與異氰酸甲酯(17mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,75mg,93%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(m,4H),1.48(s,9H),2.21(m,1H),2.68(m,3H),3.10(m,4H),3.21(s,3H),3.28(m,6H),3.91(m,2H),4.12(d,J=7.6Hz,2H),4.78(m,1H),7.23(m,2H),7.62(s,1H);MS(ESI)(M+H)+507.0。實施例874-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與異氰酸環(huán)丙基酯(25mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,56mg,78%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.53(m,2H),0.68(m,2H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),2.61(m,1H),3.18(m,4H),3.30(s,3H),3.33(m,6H),3.99(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),5.01(s,1H),7.31(m,2H),7.70(s,1H);MS(ESI)(M+H)+533.0。實施例884-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與異氰酸環(huán)丁基酯(29mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,39mg,54%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(m,4H),1.57(s,9H),1.69(m,2H),1.79(m,2H),2.30(m,3H),3.19(m,4H),3.30(s,3H),3.34(m,6H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),4.23(m,1H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+547.0。實施例89N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與異氰酸叔丁基酯(29mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,29mg,40%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,9H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),3.20(m,4H),3.30(s,3H),3.33(m,6H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+549.0。實施例90N-丁基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與異氰酸丁基酯(29mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-丁基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,26mg,36%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.33(m,2H),1.46(m,2H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),3.16(m,6H),3.30(s,3H),3.35(m,4H),3.99(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+549.0。實施例91N-烯丙基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與3-異氰酸基丙-1-烯(25mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-烯丙基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,29mg,41%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),3.21(m,4H),3.30(s,3H),3.37(m,6H),3.84(m,2H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),5.11(m,1H),5.17(m,1H),5.85(m,1H),7.31(m,2H),7.73(s,1H);MS(ESI)(M+)+533.0。實施例924-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與異氰酸基乙烷(21mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,13mg,19%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.53(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),3.20(m,6H),3.30(s,3H),3.33(m,4H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+521.0。實施例934-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與1-異氰酸基丙烷(25mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,24mg,34%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.53(m,6H),1.57(s,9H),2.33(m,1H),3.20(m,6H),3.30(s,3H),3.33(m,4H),3.98(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+535.0。實施例944-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-甲酰胺按照實施例68步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(50mg,0.11mmol)與(異氰酸基甲基)環(huán)丙烷(28mg,0.3mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,35mg,48%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.17(m,2H),0.50(m,2H),0.94(m,1H),1.54(m,4H),1.57(s,9H),2.30(m,1H),3.06(m,2H),3.20(m,4H),330(s,3H),3.37(m,6H),3.99(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(m,2H),7.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+547.0。實施例95N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(1H-咪唑-1-基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(2.25g,5.0mmol)和1,1’-二羰基-1H-咪唑(0.97g,6.0mmol)的THF(40mL)溶液在65℃加熱2天。對反應混合物進行減壓濃縮。然后將殘余物溶于AcOEt(60mL)中,用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(1H-咪唑-1-基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(2.6g,96%),1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.54(m,4H),1.68(s,9H),2.37(m,1H),3.32(m,2H),3.34(s,3H),3.42(m,4H),3.65(m,4H),3.92(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),7.67(m,2H),7.84(s,1H),7.90(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),9.32(s,1H);MS(ESI)(M+H)+543.8。實施例964-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸異丙基酯按照實施例60步驟A的操作,使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(45mg,0.10mmol)與氯甲酸異丙基酯(25mg,0.2mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸異丙基酯(TFA鹽,62mg,94%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(d,J=6.3Hz,6H),1.47(m,4H),1.49(s,9H),2.22(m,1H),3.10(m,4H),3.23(s,3H),3.23(m,2H),3.37(m.4H),3.91(m,2H),4.13(d,J=7.6Hz,2H),4.83(m,1H),7.23(m,2H),7.64(s,1H);MS(ESI)(M+H)+536.0。實施例97N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺步驟A.N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺按照實施例60步驟A的操作,使3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸酯(100mg,0.18mmol)與乙酰氯(79mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺(TFA鹽,25mg,23%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.54(m,4H),1.67(s,9H),1.85(m,1H),1.89(s,3H),2.13(m,1H),2.36(m,1H),3.10(m,1H),3.31(s,3H),3.33(m,3H),3.48(m,2H),3.91(m,2H),4.20(m,1H),4.52(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+492.0。步驟B.(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(460mg,0.77mmol)與吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(558mg,3.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(385mg,91%)。MS(ESI)(M+H)+550.0。步驟C3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺室溫用10mLTFA處理(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(385mg,0.7mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液。在室溫攪拌1小時后,對反應混合物進行減壓濃縮,得到3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺(TFA鹽,100%),其不經(jīng)純化用于步驟中。實施例98N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺按照實施例60步驟A的操作,使3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸酯(100mg,0.18mmol)與2,2-二甲基丙酰氯(60mg,0.5mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(TFA鹽,39mg,33%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.12(s,9H),1.57(m,4H),1.67(s,9H),1.96(m,1H),2.11(m,1H),2.36(m,1H),3.10(m,1H),3.31(s,3H),3.33(m,3H),348(m,2H),3.91(m,2H),3.94(m,1H),4.52(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+534.0。實施例99N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺按照實施例60步驟A的操作,使3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(20mg,0.046mmol)與乙酸酐(51mg,0.5mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺(TFA鹽,9mg,33%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.58(m,4H),1.67(s,9H),1.91(s,3H),2.32(m,1H),3.28(s,3H),3.33(m,2H),3.80(m,2H),3.91(m,2H),3.99(m,2H),4.50(m,1H),4.53(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.95(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+478.0。實施例100N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺將3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-三氟甲磺酸鹽(543mg;1.5mmol)加至2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(335mg,1.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中。在室溫攪拌過夜后,對反應混合物進行減壓濃縮,得到殘余物,通過HPLC將其純化,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(295mg,51%)。MS(ESI)(M+H)+466.0。實施例101N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(50mg,0.08mmol)與1H-1,2,4-三唑(69mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺(TFA鹽,15mg,32%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.62(s,9H),2.03(m,2H),2.20(m,1H),3.55(s,3H),4.48(d,J=7.4Hz,2H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.72(s,1H);MS(ESI)(M+H)+467.0。實施例102N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(50mg,0.08mmol)與1H-1,2,3-三唑(69mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-磺酰胺(TFA鹽,14mg,30%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.40-1.76(m,6H),1.59(s,9H),2.03(m,2H),2.20(m,1H),3.56(s,3H),4.42(d,J=7.4Hz,2H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=1.1Hz,1H),8.21(d,J=1.1Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+467.0。實施例103N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(1.89g,3.0mmol)與1H-吡唑-4-甲醛(576mg,6.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(586mg,43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(m,4H),1.50(s,9H),2.22(m,1H),3.27(m,2H),3.55(s,3H),3.91(m,2H),4.14(d,J=7.2Hz,2H),6.98(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.925(d,J=8.8Hz,1H),7.37(s,1H),8.14(s,1H),8.18(s,1H),9.81(s,1H);MS(ESI)(M+H)+460.0。實施例1041-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在室溫將HATU(150mg,0.4mmol)加至1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(100mg,0.21mmol)、環(huán)丙基胺(57mg,1.0mmol)和DIPEA(0.2mL)的DMF(3.0mL)溶液中。30分鐘后,濃縮反應混合物以產(chǎn)生殘余物,通過反相HPLC將其純化,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,29mg,22%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.59(m,2H),0.80(m,2H),1.54(m,4H),1.56(s,9H),2.33(m,1H),2.82(m,1H),3.33(m,2H),3.55(s,3H),3.99(m,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),6.40(s,1H),7.06(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),8.02(s,1H),8.05(d,J=3.5Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+515.0。步驟B.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-羧酸使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(460mg,1.0mmol)和臭氧(1.0g,1.6mmol)在DMF(15mL)中在50℃加熱2小時。將所得的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-羧酸的DMF溶液直接用于步驟A中。MS(ESI)(M+H)+476.0。實施例1051-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與乙胺(90mg,2.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,33mg,27%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.14(d,J=7.4Hz,3H),1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.32(m,4H),3.51(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.42(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.30(s,1H);MS(ESI)(M+H)+502.8。實施例106N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與烯丙基胺(114mg,2.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,38mg,30%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.32(m,4H),3.52(s,3H),3.91(m,4H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),5.09(m,1H),5.17(m,1H),5.85(m,1H),7.42(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.32(s,1H);MS(ESI)(M+H)+515.0。實施例1071-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與丙胺(118mg,2.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,44mg,35%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ0.91(d,J=7.4Hz,3H),1.52(m,6H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.23(t,J=7.2Hz,2H),3.32(m,2H),3.52(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.41(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.31(s,1H);MS(ESI)(M+H)+516.8。實施例1081-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與二甲胺(90mg,2.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,79mg,64%)。1HNMR(400MHz,CD30D,TFA鹽)δ1.53(m,4H),1.66(s,9H),2.33(m,1H),3.02(s,3H),3.12(s,3H),3.32(m,2H),3.51(s,3H),3.89(m,2H),4.52(d,J=7.6Hz,2H),7.41(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.16(s,1H);MS(ESI)(M+H)+502.8。實施例1091-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與甲胺(31mg,1.0mol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,24mg,20%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),2.81(s,3H),3.32(m,2H),3.52(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.41(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.27(s,1H);MS(ESI)(M+H)+488.7。實施例110N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實施例104步驟A的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(96mg,0.20mmol)與叔丁胺(73mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(TFA鹽,26mg,20%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.37(s,9H),1.52(m,4H),1.66(s,9H),2.33(m,1H),3.32(m,2H),3.51(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),7.44(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.36(s,1H);MS(ESI)(M+H)+530.8。實施例111N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-基)乙酰胺步驟A.N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺按照實施例60步驟A的操作,使3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(來自步驟B)與乙酸酐(530mg,5.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(3mg,2%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,TFA鹽)δ1.52(m,4H),1.66(s,9H),2.14(s,3H),2.34(m,1H),3.32(m,2H),3.51(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),6.75(d,J=2.8Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+489.0。步驟B.3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(189mg,0.3mmol)與1H-吡唑-3-胺(83mg,1.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到粗制的3-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺,其不經(jīng)進一步純化用于步驟A中。實施例112N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(630g,1.0mmol)與1H-咪唑-4-甲醛(288mg,3.0mmol)方法,在通過硅膠色譜純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?;?N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(335mg,73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(m,4H),1.54(s,9H),2.25(m,1H),3.32(m,2H),3.60(s,3H),3.98(m,2H),4.19(d,J=7.6Hz,2H),6.81(s,1H),7.01(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(s,1H),10.12(s,1H);MS(ESI)(M+H)+460.0。實施例1131-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺步驟A.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺在室溫將HATU(15mg,0.04mmol)加至1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-1H-咪唑-4-羧酸(10mg,0.02mmol)、環(huán)丙基胺(6mg,0.1mol)和DIPEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液中。30分鐘后,濃縮反應混合物以產(chǎn)生殘余物,通過反相HPLC將其純化,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(TFA鹽,2mg,15%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.61(m,2H),0.80(m,2H),1.54(m,4H),1.68(s,9H),2.35(m,1H),2.80(m,1H),3.33(m,2H),3.46(s,3H),3.93(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),7.37(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.91(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+514.8。步驟B.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-咪唑-4-羧酸使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?;?N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(320mg,0.7mmol)和臭氧(650mg,1.1mmol)在DMF(6mL)中在室溫加熱24小時。將所得的1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-咪唑-4-羧酸的DMF溶液直接用于步驟A中。MS(ESI)(M+H)+476.0。實施例1141-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺步驟A.1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺在室溫,將HATU(250mg,0.66mmol)加至1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸(65mg,0.14mmol)、環(huán)丙基胺(57mg,1.0mmol)和DIPEA(0.4mL)的DMF(1.0mL)溶液中。30分鐘后,濃縮反應混合物以產(chǎn)生殘余物,通過反相HPLC將其純化得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(TFA鹽,19mg,22%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.64(m,2H),0.81(m,2H),1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),2.84(m,1H),3.33(m,2H),3.56(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+514.8。步驟B.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺按照實施例60步驟C的操作,使1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(630g,1.0mmol)與1H-吡唑-3-甲醛(288mg,3.0mmol)反應,在通過硅膠色譜純化后,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲酰基-N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(320mg,70%)。MS(ESI)(M+H)+460.0。步驟C.1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基]-1H-吡唑-3-羧酸使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲?;?N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(320mg,0.7mmol)和臭氧(615mg,1.0mmol)在DMF(6mL)中在50℃加熱4小時。將所得的1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸的DMF溶液直接用于步驟A中。MS(ESI)(M+H)+476.0。實施例1151-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺按照實施例114步驟A的操作,使1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸(65mg,0.14mmol)與異丙基胺(59mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基-1H-吡吡唑-3-甲酰胺(TFA鹽,31mg,36%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.6Hz,6H),1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.33(m,2H),3.56(s,3H),3.91(m,2H),4.20(m,1H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+516.8。實施例1161-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺按照實施例114步驟A的操作,使1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸(1-[[[2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino](methylene)oxido-λ4-sulfanyl]-1H-pyrazole-3-carboxylicacid)(65mg,0.14mmol)與丙胺(59mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(TFA鹽,26mg,30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.52(m,4H),1.62(m,2H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.28(m,2H),3.33(m,2H),3.58(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+516.8。實施例117N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-甲酰胺按照實施例114步驟A的操作,使1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸(65mg,0.14mmol)與烯丙胺(57mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后,得到N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-甲酰胺(TFA鹽,18mg,21%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(m,4H),1.62(m,2H),1.64(s,9H),2.32(m,1H),3.31(m,2H),3.57(s,3H),3.91(m,2H),3.97(d,J=5.3Hz,2H),(m,1H),4.49(d,J=7.6Hz,2H),5.11(m,1H),5.21(m,1H),5,88(m,1H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+514.8。實施例1181-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺按照實施例114步驟A的操作,使1-[[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鵠-1H-吡唑-3-羧酸(65mg,0.14mmol)與乙胺(45mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后得到1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(TFA鹽,30mg,36%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=7.4Hz,3H),1.52(m,4H),1.65(s,9H),2.33(m,1H),3.32(m,2H),3.40(q,J=7.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.91(m,2H),4.51(d,J=7.6Hz,2H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+502.8。實施例119N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺步驟A.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺將1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(20mg,0.03mmol)、嗎啉(87mg,1mmol)和Hunig堿(0.2mL)在MeCN(2mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。然后濃縮反應混合物以產(chǎn)生殘余物,通過反相HPLC將其純化,得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,5mg,26%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(m,4H),1.68(s,9H),1.83(m,4H),2.37(m,1H),3.25(m,8H),3.29(m,6H),3.33(s,3H),3.62(m,4H),3.93(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+562.8。步驟B.1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽使N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(1H-咪唑-1-基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺(1.09g,2.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液用三氟甲磺酸甲基酯(1.0g,6.0mmol)在室溫處理0.5小時。將所得的1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽的MeCN溶液直接用于步驟A中。實施例1204-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酰胺按照實施例119步驟A的操作,使1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(40mg,0.06mmol)與2-氨基乙醇(61mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后得到4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酰胺(TFA鹽,19mg,52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(m,4H),1.68(s,9H),2.37(m,1H),3.24(m,8H),3.33(s,3H),3.40(m,4H),3.55(m,2H),3.93(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+536.8。實施例121N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺按照實施例119步驟A的操作,使1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(40mg,0.06mmol)與1H-吡唑(68mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,29mg,78%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(m,4H),1.68(s,9H),2.37(m,1H),3.35(m,9H),3.81(m,4H),3.93(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),6.44(m,1H),7.68(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),8.11(s,1H);MS(ESI)(M+H)+543.8。實施例122N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺按照實施例119步驟A的操作,使1-[(4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸鹽(40mg,0.06mmol)與吡咯烷(71mg,1.0mmol)反應,在通過反相HPLC純化后得到N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺(TFA鹽,26mg,70%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(m,4H),1.68(s,9H),1.83(m,4H),2.37(m,1H),3.25(m,8H),3.34(m,9H),3.93(m,2H),4.54(d,J=7.6Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+547.0。權利要求1.一種式I化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物,其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-;R1是C2-6雜環(huán)基,其中所述C2-6雜環(huán)基在所述C2-6雜環(huán)基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺?;苯酉噙B,以及所述C2-6雜環(huán)基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、羥基、R5-C(=O)-、R5-C(=O)-NH-、R5R6-NH-C(=O)-、R5R6-NH-C(=O)-NH-、R5-O-C(=O)-、R5-O-C(=O)-NH-、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基,其中所述R5、R6獨立地選自-H,C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、鹵代C1-6烷基和羥基-C1-6烷基;以及R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。2.權利要求1的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1是C2-6雜環(huán)烷基,其中所述C2-6雜環(huán)烷基在所述C2-6雜環(huán)烷基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺酰基直接相連,以及所述C2-6雜環(huán)烷基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、羥基、R5-C(=O)-、R5-C(=O)-NH-、R5R6-NH-C(=O)-、R5R6-NH-C(=O)-NH-、R5-O-C(=O)-、R5-O-C(=O)-NH-、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基,其中所述R5、R6獨立地選自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C2-5雜環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基和羥基-C1-6烷基;以及R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。3.權利要求1的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自哌啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和異唑烷基,其中所述哌啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和異唑烷基任選地被選自氟和C2-5酰氨基中的一個或多個基團取代;R2、R3和R4選自氟和甲基,條件是R2、R3和R4相同。4.權利要求1的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自其中所述任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自氟、以及R2、R3和R4選自氟和甲基,條件是R2、R3和R4相同。5.權利要求1的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物,其中G選自-O-和-CF2-;R1選自C3-5雜環(huán)烷基和C2-5雜芳基,其中所述C3-5雜環(huán)烷基或C2-5雜芳基分別在所述C3-5雜環(huán)烷基環(huán)或C2-5雜芳基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺?;苯酉噙B,以及所述C3-5雜環(huán)烷基和C2-5雜芳基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基和C2-5酰氨基;R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。6.化合物及其藥學上可接受的鹽,所述化合物選自7.化合物及其藥學上可接受的鹽,所述化合物選自N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-(1-{[[2-(1,1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-異丙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)戊基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-吡咯烷-1-基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-1H-吡咯-1-基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-乙基哌啶-4-甲酰胺;N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-丙基哌啶-4-甲酰胺;N-丁基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丁基哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(2-羥乙基)哌啶-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸乙酯;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-甲基丙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)環(huán)丁烷甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丁酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)丙酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]六氫-N-甲基-1H-氮雜-1-磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N,4-二甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-(羥甲基)-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲氧基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-(1,1-二甲基乙基)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-羥基-N-甲基-1-哌啶磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-羧酸甲酯;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;(4R)-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-羥基-N,4-二甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)乙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺)-2,2-二甲基丙酰胺;[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯;4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-羧酸叔丁基酯;4-{[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺;N-環(huán)丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌嗪-1-甲酰胺;4-{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-磺酰胺;N-異丙基-4-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺;2,2-二甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺;2-甲基-N-[1-({甲基[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺?;?哌啶-4-基]丙酰胺;4-乙?;?N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺;4-(2,2-二甲基丙?;?-N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-磺酰胺;N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀哌啶-4-基)乙酰胺;N-(1-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基嗎啉-4-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-3,3-二氟-N-甲基吡咯烷-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟-N-甲基哌啶-1-磺酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基異唑烷-2-磺酰胺;4-乙酰基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(2,2-二甲基丙?;?-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-苯甲酰基-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(3-甲基丁?;?哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-丙?;哙?1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-異丁?;?N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(環(huán)丁基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-丁?;?N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-異丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)戊基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丁基哌嗪-1-甲酰胺;N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺;N-丁基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺;N-烯丙基-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(1H-咪唑-1-基羰基)-N-甲基哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀哌嗪-1-羧酸異丙基酯;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)乙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺;N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?;?N-甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-(叔丁基)-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺;N-(1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-基)乙酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?;?N-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-異丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;N-烯丙基-1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-1H-吡唑-3-甲酰胺;1-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?;鶀-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺;4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺;N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-磺酰胺。8.權利要求1-7中任一項的化合物,其用作藥物。9.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。10.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。11.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、胃腸道疾病和心血管疾病的藥物中的用途。12.一種藥物組合物,其包含權利要求1-7中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。13.治療溫血動物中疼痛的方法,包括對需要這種治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-7中任一項的化合物的步驟。14.制備式I化合物的方法,包括以下步驟a)使式II化合物與式III化合物反應,b)用MeOTf處理步驟a)的反應產(chǎn)物;c)用R1H處理步驟b)的反應產(chǎn)物,其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-;R1是C2-6雜環(huán)基,其中所述C2-6雜環(huán)基在所述C2-6雜環(huán)基環(huán)上包含至少一個氮,所述至少一個氮之一與式I中的磺?;苯酉噙B,以及所述C2-6雜環(huán)基任選地被一個或多個基團取代,所述基團選自鹵素、羥基、R5-C(=O)-、R5-C(=O)-NH-、R5R6-NH-C(=O)-、R5R6-NH-C(=O)-NH-、R5-O-C(=O)-、R5-O-C(=O)-NH-、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基,其中所述R5、R6獨立地選自-H,C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、鹵代C1-6烷基和羥基-C1-6烷基;以及R2、R3和R4獨立地選自氟和甲基。全文摘要本發(fā)明制備了式I化合物,或其藥學上可接受的鹽,其中R文檔編號A61K31/4164GK101065375SQ200580040240公開日2007年10月31日申請日期2005年9月22日優(yōu)先權日2004年9月24日發(fā)明者約翰·韋,克萊爾·米爾本,海倫·德斯福塞斯,丹尼爾·佩奇,桑杰伊·斯里瓦斯塔瓦,克里斯托弗·沃波爾,楊華申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
兴业县| 嘉善县| 子洲县| 嘉善县| 营口市| 辽阳市| 瑞安市| 富顺县| 长寿区| 登封市| 龙泉市| 沙田区| 百色市| 大理市| 安平县| 彭阳县| 镇安县| 沿河| 浪卡子县| 宜黄县| 新巴尔虎右旗| 攀枝花市| 康马县| 南岸区| 西和县| 贞丰县| 德令哈市| 芦溪县| 武鸣县| 达拉特旗| 邢台市| 勃利县| 韶山市| 景德镇市| 扎赉特旗| 景宁| 汽车| 东丽区| 阿鲁科尔沁旗| 中卫市| 贵港市|