專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔可分散的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口腔可分散的藥物組合物，包含用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一種脂質(zhì)化合物，其中所述經(jīng)過(guò)包衣的活性成分被包埋在包含至少一種具高分子量的親水性天然聚合物的基質(zhì)中，本發(fā)明還涉及其制備方法。
技術(shù)現(xiàn)狀本領(lǐng)域描述過(guò)很多涉及掩蔽味道或者具有令人不快的味道的活性成分釋放的技術(shù)。下面列舉最突出的實(shí)例。
美國(guó)專(zhuān)利4,916,161描述了一種濕法制粒方法，使用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯掩蔽布洛芬或者其他具有令人不快的味道的活性成分的味道。不過(guò)這份文獻(xiàn)沒(méi)有提到微囊包封技術(shù)。
美國(guó)專(zhuān)利4,946,648描述了在水中迅速解聚的藥物劑型，其由冷凍干燥制得，并包含甘露糖醇和至少一種天然樹(shù)膠的混合物。
美國(guó)專(zhuān)利5,084,278描述了一種藥物制劑，其中活性成分被微囊包封在由乙基纖維素與甲基丙烯酸酯共聚物或苯乙烯丙烯酸酯共聚物的組合所組成的微囊中。所述制備方法是在流化床干燥機(jī)上進(jìn)行的。
美國(guó)專(zhuān)利5,215,755和5,320,855描述了借助旋轉(zhuǎn)制粒技術(shù)制備包衣片。制粒混合物包含活性成分，例如布洛芬，和賦形劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉和月桂基硫酸鈉。包衣材料包含羥乙基纖維素或者羥乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物。
美國(guó)專(zhuān)利5,298,261描述了利用冷凍干燥法制備容易解聚的片劑。優(yōu)選的賦形劑是樹(shù)膠，例如阿拉伯膠、瓜兒膠、xanthorea樹(shù)脂、角叉菜膠或黃蓍膠，和碳水化合物，例如甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、麥芽糊精或玉米糖漿。
美國(guó)專(zhuān)利5,405,617描述了一種藥物制劑，通過(guò)在流化床包衣裝置中、在運(yùn)動(dòng)中、在熔化狀態(tài)下噴霧的脂肪酸酯的混合物中摻入活性成分而制得。
美國(guó)專(zhuān)利5,460,825描述了咀嚼片的制備，借助壓制由旋轉(zhuǎn)制粒技術(shù)所得的顆粒并用乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素或其組合和羥丙基纖維素包衣。粒化混合物包含活性成分，例如法莫替丁，粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素，和載體，例如乳糖。
美國(guó)專(zhuān)利5,466,464描述了在口中溶解的固體制備物，其包含活性成分，碳水化合物，例如乳糖和/或甘露糖醇，和瓊脂。含有活性成分的糖基質(zhì)是由溶解和隨后干燥所制得的。所得固體制備物的硬度大于相似的制劑，并因此容易從泡罩包裝中取出。
美國(guó)專(zhuān)利5,489,436描述了咀嚼片的制備，其借助流化床技術(shù)將活性成分用二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和纖維素酯的混合物包衣，所述纖維素酯例如乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素或其混合物，可選地還有聚乙烯吡咯烷酮。
美國(guó)專(zhuān)利5,464,632描述了直接壓制的片劑的制備，所述片劑含有包衣微晶或者包衣或未包衣微顆粒形式的活性成分與崩解劑(羧甲基纖維素或交聯(lián)PVP)和溶脹劑(酰胺、改性酰胺、微晶纖維素)和糖的組合。
美國(guó)專(zhuān)利5,501,861描述了容易分散的片劑的制備，其借助活性成分與碳水化合物和少量水的混合物的濕法制粒，所述碳水化合物例如糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇衍生物和四糖(tetrose)。
美國(guó)專(zhuān)利5,576,014描述了在口中可溶的片劑的制備，其借助活性成分與具有高和低成漿性的糖類(lèi)的混合物的流化床制粒，隨后壓制顆粒。
美國(guó)專(zhuān)利5,728,403描述了掩蔽味道的方法，將活性成分粒子用甘油三酯和共聚物的混合物包衣，所述共聚物在pH 5.5下是可溶的，從二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的中性酯衍生(EudragitE)。將包衣材料溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑(丙酮)，再將活性成分懸浮在溶液中。然后蒸發(fā)溶劑，并回收微囊。
美國(guó)專(zhuān)利5,762,961描述了獲得容易解聚的多孔片的方法，其使用活性成分、稀釋劑和粘合劑與容易揮發(fā)的含氨鹽，隨后在真空下加熱所得片劑，以得到容易解聚的多孔物。
美國(guó)專(zhuān)利5,738,875描述了掩蔽一些活性成分的令人不快的味道的方法，其借助活性成分在水溶性賦形劑與天然聚合物(明膠)的水溶液中的懸浮/溶解，隨后凍干各個(gè)劑量單位。
美國(guó)專(zhuān)利5,837,277描述了掩蔽一些活性成分的令人不快的味道的方法，其隨后在流化床中用基于具有不同滲透性質(zhì)的甲基丙烯酸聚合物的制劑的水分散體包衣。
美國(guó)專(zhuān)利5,869,098描述了可用于生產(chǎn)片劑的組合物，其可以利用常規(guī)壓片機(jī)械形成，并在口中迅速解聚。這些組合物通常包含能夠用結(jié)晶促進(jìn)劑重結(jié)晶的部分吸濕性基質(zhì)。
美國(guó)專(zhuān)利5,876,759描述了片劑的形成，所述片劑包含用聚合物的混合物包衣的活性成分，所述聚合物包含選自乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素的第一聚合物和選自聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素的第二聚合物，解聚劑，例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇和乳糖，和粘合劑，例如纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和改性淀粉。
美國(guó)專(zhuān)利5,866,163描述了可溶解片劑的制備，其利用為制備糖結(jié)晶性基質(zhì)而設(shè)計(jì)的設(shè)備。
美國(guó)專(zhuān)利6,024,981描述了片劑的制備，所述片劑將在口腔中溶解，脆性等于或低于2％，并且硬度高于15牛頓。
美國(guó)專(zhuān)利6,106,861要求保護(hù)獲得迅速解聚(＜40sec)的片劑的方法，所述片劑包含至少一種解聚劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，也稱(chēng)為交聯(lián)聚維酮，和交聯(lián)羧甲基纖維素，也稱(chēng)為交聯(lián)羧甲纖維素，至少一種具有粘合性質(zhì)的稀釋劑，例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，和包衣微晶形式的活性成分。活性成分的微晶包衣發(fā)生在流化床中，使用聚異甲基丙酸酯和/或纖維素聚合物。
美國(guó)專(zhuān)利6,465,009描述了獲得迅速解聚的片劑的方法，所述片劑包含將活性成分和糖賦形劑用不含殘留溶劑的水溶性聚合物(PVP)制粒的步驟、壓制步驟和在濕化大氣中的兩步后處理，隨后干燥。
發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供口服藥物劑型，它也適合于疼痛緩解產(chǎn)品的給藥，例如氟比洛芬和布洛芬。這些藥物劑型因此需要活性成分的容易釋放?？谇豢煞稚⒌钠瑒┗蝾w粒劑具有這種特性，但是也具有活性成分在口中的容易釋放使其不適合于具有非常令人不快的味道的那些活性成分的缺點(diǎn)，例如氟比洛芬和布洛芬。
本發(fā)明也旨在提供制備口腔可分散的固體藥物劑型的方法和口腔可分散的固體藥物劑型，其容易釋放藥物，并且具有良好的可口性，即使活性成分具有非常令人不快的味道。
這些問(wèn)題已經(jīng)被根據(jù)本發(fā)明的方法和口腔可分散的固體藥物劑型所克服。
本發(fā)明在第一方面提供制備口腔可分散的固體藥物劑型的方法，包含下列步驟(a)將活性成分用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣，(b)將步驟(a)所得經(jīng)過(guò)包衣的活性成分用至少一種熔點(diǎn)低于所述活性成分的熔點(diǎn)的脂質(zhì)化合物制粒，(c)將步驟(b)所得顆粒與至少一種具高分子量的親水性天然聚合物混合，和(d)將步驟(c)所得顆粒與適合于獲得口腔可分散的固體藥物劑型的成分混合。
本發(fā)明在第二方面提供口腔可分散的固體藥物劑型，包含用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一種脂質(zhì)化合物，其中所述經(jīng)過(guò)包衣的活性成分被包埋在包含至少一種具高分子量的親水性天然聚合物的基質(zhì)中。
在本說(shuō)明書(shū)和隨附的權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“口腔可分散的”旨在表示任意固體給藥單元，它在水或唾液的存在下自發(fā)解聚，咀嚼或分散有可能提高這種解聚作用，時(shí)間小于1.5分鐘，優(yōu)選小于1分鐘，進(jìn)而更優(yōu)選小于30秒鐘。
進(jìn)而，表述“具高分子量的親水性天然聚合物”旨在表示從植物或動(dòng)物獲得的親水性聚合物，摩爾重量高于1,000，優(yōu)選高于10,000，進(jìn)而優(yōu)選高于100,000。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及制備口腔可分散的固體藥物劑型的方法，包含下列步驟(a)將活性成分用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣，(b)將步驟(a)所得經(jīng)過(guò)包衣的活性成分用至少一種熔點(diǎn)低于所述活性成分的熔點(diǎn)的脂質(zhì)化合物制粒，(c)將步驟(b)所得顆粒與至少一種具高分子量的親水性天然聚合物混合，和(d)將步驟(c)所得顆粒與適合于獲得口腔可分散的固體藥物劑型的成分混合。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，固體藥物劑型是片劑或顆粒劑。
因此，若需要獲得在口中分散的片劑，根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選地包含壓制步驟(d)所得制劑的步驟(e)。
在顆粒劑的情況下，可以直接細(xì)分為劑量單位，并包裝在藥囊或者任意其他適合的包裝類(lèi)型中。
在本說(shuō)明書(shū)和隨附的權(quán)利要求書(shū)中，用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分的顆粒將被命名為“微囊”。
根據(jù)本發(fā)明的微囊掩蔽以這種方式包衣的活性成分的味道，但是允許其容易釋放。
優(yōu)選地，盡管有可能掩蔽活性成分的味道，不過(guò)步驟(a)有可能獲得活性成分的溶解速率大于活性成分本身的溶解速率。
隨后的步驟(b)實(shí)質(zhì)上提高制備物的可口性。該步驟可以包括降低活性成分的溶解速率，不過(guò)不低于活性成分本身的溶解速率。
優(yōu)選地，步驟(c)進(jìn)一步改善掩蔽活性成分的味道，而不改變其釋放速率。
隨后的步驟(d)和(e)的主要目的是在制備口腔可分散的片劑時(shí)，通過(guò)直接混合將各種組分混合在一起，隨后通過(guò)直接壓制來(lái)壓制它們，或者在制備口腔可分散的顆粒劑時(shí)，將它們細(xì)分為供隨后包裝步驟的劑量單位。
關(guān)于本發(fā)明，可以使用任意具有令人不快的味道的活性成分。優(yōu)選地，本發(fā)明用于提高非甾類(lèi)抗炎活性成分(也簡(jiǎn)稱(chēng)NSAID，“非甾類(lèi)抗炎藥”)的可口性，諸如水楊酸衍生物，例如水楊酰胺、水楊酸鈉、阿司匹林、mesalamine、柳氮磺吡啶和水楊酸甲酯，吡唑啉酮(pyrazolone)衍生物，例如保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近和阿帕宗(阿扎丙宗)，對(duì)氨基酚衍生物，例如非那西汀和乙酰氨基酚(對(duì)乙酰氨基酚)，N-苯基鄰氨基苯甲酸衍生物，例如芬那酸，例如甲芬那酸、甲氯芬酸、氟芬那酸、托芬那酸、依托芬酸和它們藥學(xué)上可接受的鹽，和丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奧沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。每種上述NSAID在文獻(xiàn)中都有詳盡描述，例如Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(8th edition)，McGraw-Hill，1993，pages 638-381，Merck Index，12th Edition 1996，Merck & Co.Inc.，New Jersey，USA，Martindale，The Complete DrugReference，the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain，1 Lambeth High Street，London SE1 7JN，UK和美國(guó)、英國(guó)和歐洲藥典。
通常，活性成分是布洛芬、萘普生或氟比洛芬的水不溶性酸形式。
按照本發(fā)明可以使用的親水性羧酸酯聚合物選自下組羧基烷基纖維素聚合物，例如羧甲基纖維素和羧丙基纖維素，二元羧酸與烷基纖維素的半酯類(lèi)，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯，和烯基羧酸與烯基羧酸烷基酯的共聚物，例如丙烯酸與甲基丙烯酸和/或丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯共聚物。優(yōu)選用在本發(fā)明中的聚合物是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，特別是Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd，Japan公司的商品HP-50TM和HP-55TM。這些商品的特征在于它們含有羥丙基殘基(5至10摩爾％)、甲氧基殘基(18至24摩爾％)、鄰苯二甲酰基殘基(21至35摩爾％)，還在于它們的分子量(約80,000±10,000)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的親水性羧酸酯聚合物選自二元羧酸與烷基纖維素的半酯類(lèi)。
通常，所述親水性羧酸酯聚合物是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯。
優(yōu)選地，活性成分與所述親水性羧酸酯聚合物之間的重量比在60∶40與99.9∶0.1之間。更優(yōu)選地，所述比例從75∶25至99∶1。通常，該比例從85∶15至95∶5。因此，每重量份活性成分加入親水性羧酸酯聚合物的重量份優(yōu)選地從0.67至0.001，更優(yōu)選地從0.33至0.01，進(jìn)而更優(yōu)選地從0.175至0.05。
按照本發(fā)明可以使用的脂質(zhì)化合物選自下組脂肪酸，例如硬脂酸，脂肪酸與脂族醇的酯，例如甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯和甘油棕櫚酰硬脂酸酯(PrecirolTMATO5，Gattofosse Milano，Italy生產(chǎn)和銷(xiāo)售)，脂肪醇，例如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、油醇和肉豆蔻醇，以及脂肪酸的三甘油酯，例如由Gattofosse Italia，Milan生產(chǎn)和銷(xiāo)售的商品SupocireTM和由Condea Chemie GmbH，Germany生產(chǎn)和銷(xiāo)售的WitepsolTM，及其混合物。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)化合物選自具有12至18個(gè)碳原子的脂族醇。通常，根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)化合物是鯨蠟醇。
優(yōu)選地，活性成分與所述脂質(zhì)化合物之間的重量比在75∶25與99.9∶0.1之間。更優(yōu)選地，所述比例從80∶20至99∶1。通常，該比例從85∶15至95∶5。因而，對(duì)于每重量份活性成分加入脂質(zhì)化合物的重量份優(yōu)選地從0.33至0.001，更優(yōu)選地從0.25至0.01，進(jìn)而更優(yōu)選地從0.175至0.05。
按照本發(fā)明可以使用的具高分子量的親水性天然聚合物優(yōu)選地選自下組瓜兒膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠(karaya gum)、吉蘭糖膠(gelanogum)、角叉菜膠、殼聚糖、半乳聚糖、PolglumytTM(由A.C.R.A.F.S.p.A Rome，Italy生產(chǎn)和銷(xiāo)售的糖原去蛋白質(zhì)級(jí)分的商標(biāo)，如專(zhuān)利EP 654,048所述)，及其混合物。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選的具高分子量的親水性天然聚合物是瓜兒膠。
優(yōu)選地，活性成分與具高分子量的親水性天然聚合物(或其混合物)之間的重量比在75∶25與99.9∶0.1之間。更優(yōu)選地，所述比例從80∶20至99.5∶0.5。通常，該比例從85∶15至99∶1。因而，對(duì)于每重量份活性成分加入具高分子量的親水性天然聚合物的重量份優(yōu)選地從0.33至0.001，更優(yōu)選地從0.25至0.005，進(jìn)而更優(yōu)選地從0.175至0.01。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，特別是在制備口腔可分散的片劑的情況下，具高分子量的親水性天然聚合物是作為與微晶纖維素的混合物使用的，以提高混合物的可壓制性。每重量份含有1至15重量份微晶纖維素的瓜兒膠的混合物是特別優(yōu)選的。每重量份含有4至10重量份微晶纖維素的瓜兒膠的混合物是進(jìn)而更優(yōu)選的。
在向與微晶纖維素的混合物加入具高分子量的親水性天然聚合物時(shí)，每重量份活性成分加入該混合物的重量份從1.2至0.1。更優(yōu)選地，所述范圍從1.0至0.2。
按照本發(fā)明可以使用的其他成分包含稀釋劑、剝落劑、解聚劑、增甜劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。
適合的稀釋劑的實(shí)例包含乳糖、淀粉、甘露糖醇、葡萄糖、硅酸鈣、山梨糖醇、木糖醇。
適合的剝落劑的實(shí)例包含甘露糖醇、葡萄糖、硅酸鈣。
適合的解聚劑的實(shí)例包含AcDiSol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdone)(交聯(lián)PVP)、ExplotabTM(淀粉乙醇酸鈉)。
適合的增甜劑的實(shí)例包含阿司帕坦、糖精、乙酰舒泛。
適合的矯味劑的實(shí)例包含葡萄柚(grapefruit)香料、覆盆子香料、檸檬香料、橙子香料等。
適合的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包含膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、PEG 4000、PEG 6000、PEG 20000、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鎂。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將活性成分用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的步驟優(yōu)選地是借助微囊包封技術(shù)進(jìn)行的。微囊包封技術(shù)包含將微細(xì)粉碎的活性成分用能夠在活性成分微粒周?chē)纬杀∧さ幕衔锇?。如此所得微囊的尺寸?yōu)選地在0.5與1000微米之間。
本領(lǐng)域已知有各種微囊包封的方法，例如界面聚合法、就地聚合法、擠出法、凝聚法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧法。
能夠用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法的方法是美國(guó)專(zhuān)利4,766,012所述的方法，其中借助皂化過(guò)程將親水性羧酸酯聚合物溶于水，將活性成分的粒子分散在水中，然后在連續(xù)攪拌下加入到親水性羧酸酯聚合物溶液中，然后加入一種酸化合物，其導(dǎo)致親水性羧酸酯聚合物沉淀到活性成分粒子上。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將上述步驟所得經(jīng)過(guò)包衣的活性成分用至少一種熔點(diǎn)低于所述活性成分的熔點(diǎn)的脂質(zhì)化合物制粒的步驟是按照已知技術(shù)進(jìn)行的，優(yōu)選地借助加熱套旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)制粒技術(shù)。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實(shí)驗(yàn)部分有描述。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將前步所得顆粒與至少一種具高分子量的親水性天然聚合物與可選的微晶纖維素的混合物混合的步驟是按照已知技術(shù)進(jìn)行的，優(yōu)選地利用常規(guī)V形混合機(jī)或DIOSNA混合機(jī)/制粒機(jī)進(jìn)行直接混合技術(shù)。
在本發(fā)明的方法中，將前步所得顆粒與適合于生產(chǎn)口腔可分散的片劑或顆粒劑的成分混合的步驟是按照已知技術(shù)進(jìn)行的，優(yōu)選地利用常規(guī)V形混合機(jī)或DIOSNA混合機(jī)/制粒機(jī)進(jìn)行直接混合技術(shù)。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，壓制或細(xì)分為劑量單位和隨后包裝前步所得制劑的步驟是借助常規(guī)技術(shù)和設(shè)備進(jìn)行的。
下列實(shí)施例將闡述本發(fā)明，不過(guò)不以任何方式限制之。
實(shí)驗(yàn)部分材料和方法溶解試驗(yàn)按照歐洲藥典Ed.4.404/2003所述方法，在pH 7.2的磷酸鹽緩沖液(將6.8g KH2PO4和1.4g NaOH溶于1升去礦質(zhì)化水制得)中進(jìn)行本試驗(yàn)，微囊溶解試驗(yàn)的轉(zhuǎn)速為100rpm，片劑溶解試驗(yàn)的轉(zhuǎn)速為50rpm。
可口性評(píng)價(jià)對(duì)5名對(duì)布洛芬刺激作用敏感的不同個(gè)體給予一定量的供試產(chǎn)品。此前，已經(jīng)向他們發(fā)放一張表格，并且要求在如下時(shí)間在表格上填寫(xiě)對(duì)于給藥產(chǎn)品可口性的評(píng)估意見(jiàn)置于口中(t0)、吞咽期間(t1)、吞咽后(t2)和5分鐘后(t3)，評(píng)估的基礎(chǔ)為下列參數(shù)刺激 說(shuō)明燒灼 由皮膚擦傷或者暴露于高溫或酒精刺激作用所導(dǎo)致的感覺(jué)刺痛 短暫感覺(jué)的產(chǎn)生，象昆蟲(chóng)叮咬或針刺麻刺感與由于小的穿透性針的作用所引起的感覺(jué)相似遲鈍 擴(kuò)散性感覺(jué)，象麻醉劑作用的開(kāi)始(不缺乏感覺(jué))沙感(Sandness)與口中存在沙粒相似的長(zhǎng)期感覺(jué)也要求5名個(gè)體說(shuō)出該刺激是否強(qiáng)烈(3)、中等(2)、微弱(1)或者沒(méi)有(0)。
因此，與由接受試驗(yàn)的個(gè)體所感覺(jué)的刺激有關(guān)的上述數(shù)值越高，供試產(chǎn)品的可口性越差。
布洛芬BP80布洛芬具有下列性質(zhì)-自由表觀(guān)密度0.328-壓縮表觀(guān)密度0.505-活性成分的可流動(dòng)性34mm孔(利用Giuliani Tecnologie Sri，Turin，Italy公司的FlowdexTM設(shè)備，利用由廠(chǎng)商為設(shè)備所推薦的工藝進(jìn)行試驗(yàn))-粒徑如下篩百分比1180微米(16目)0850微米(20目) 0600微米(30目) 93.6425微米(40目) 5.1300微米(50目) 0.7250微米(60目) 0.1180微米(80目) 0.2150微米(100目)0.1106微米(140目)0.175微米(200目) 053微米(270目) 038微米(400目) 0殘余物0.1-在pH 7.2磷酸鹽緩沖液(將6.8g KH2PO4和1.4g NaOH溶于1升去礦質(zhì)化水制得)中的溶解，轉(zhuǎn)速100rpm；5次試驗(yàn)的平均值得到下列結(jié)果5分鐘后30.1％，10分鐘后58.6％，15分鐘后71.0％，20分鐘后78.8％，30分鐘后86.9％-可口性如上所示進(jìn)行可口性試驗(yàn)，向每名個(gè)體給予200mg布洛芬BP80。結(jié)果如下表所示，顯示出布洛芬本身的可口性是非常差的。
親水性羧酸酯聚合物使用日本Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.公司的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，商標(biāo)為HP-55TM。
縮寫(xiě)下列實(shí)施例中，下列縮寫(xiě)具有下列含義AI ＝活性成分HCP＝親水性羧酸酯聚合物L(fēng)C ＝脂質(zhì)化合物MC1＝實(shí)施例1的微囊MC2＝實(shí)施例2的微囊MC3＝實(shí)施例3的微囊GR1＝顆粒1GR2＝顆粒2GR3＝顆粒3GR4＝顆粒4比例除非另有指示，AI與HCP或LC之間的比例為重量比。
實(shí)施例1微囊的制備(AI∶HCP＝95∶5)使用95.00g布洛芬BP80、5.00g HP-55TM聚合物和0.75g KOH。
在第一容器中制備氫氧化鉀在去礦質(zhì)化水(約60ml)中的溶液。向該溶液加入HP-55TM，直至完全溶解。在另一容器中，在去礦質(zhì)化水(500ml)中制備布洛芬BP80的懸液，將如此所得懸液均質(zhì)化。然后在連續(xù)攪拌下向懸液加入溶液。將如此所得混合物用1N HCl調(diào)至酸性，始終維持?jǐn)嚢?，直至獲得2.5至2.9的pH值。在濾器上收集在酸化期間沉淀出來(lái)的微囊，然后手工放置在托盤(pán)上。
將所得粒子在固定床烘箱中用40℃壓縮熱空氣(forced hot air)干燥數(shù)小時(shí)。最后，將粒子放置在30目(600微米)篩上，收集通過(guò)篩子的那些。
實(shí)施例2微囊的制備(AI∶HCP＝90∶10)按照與上述實(shí)施例1所述相似的方式進(jìn)行制備，使用630.00g布洛芬BP80、70.00g HP-55TM、11.00g KOH、0.63g蔗糖單棕櫚酸酯和1.26g二甲硅酮。
在第一容器中制備氫氧化鉀在去礦質(zhì)化水(約820ml)中的溶液，然后加入HP-55TM，直至完全溶解。在另一容器中制備活性成分在預(yù)先已經(jīng)加入蔗糖單棕櫚酸酯和二甲硅酮的去礦質(zhì)化水(約3500ml)中的懸液，將如此所得懸液均質(zhì)化。
然后繼續(xù)實(shí)施例1所述工藝。
實(shí)施例3微囊的制備(AI∶HCP＝75∶25)按照與上述實(shí)施例2所述相似的方式進(jìn)行制備，使用525.00g布洛芬BP80、175.00g HP-55TM、26.80g KOH、0.54g蔗糖單棕櫚酸酯和1.08g二甲硅酮。
實(shí)施例4微囊釋放試驗(yàn)借助UV分光光度計(jì)在磷酸鹽緩沖液中對(duì)實(shí)施例1至3所得微囊(MC1，MC2和MC3)進(jìn)行釋放試驗(yàn)。在0與45分鐘之間釋放的AI百分比如下表所示。為了有助于對(duì)比，在同一試驗(yàn)中對(duì)于AI本身所得結(jié)果如底行所示(參見(jiàn)前面實(shí)驗(yàn)部分)。
上表中的數(shù)據(jù)顯示，將AI用HCP包衣明顯改善活性成分的釋放時(shí)間，如同HCP充當(dāng)表面活性劑一樣。HCP的效應(yīng)就HCP的所有實(shí)驗(yàn)用量而言是基本上相同的。
實(shí)施例5微囊的可口性對(duì)微囊MC1、MC2和MC3進(jìn)行由前述相同人員和相同步驟進(jìn)行的可口性試驗(yàn)，微囊的給藥量含有200mg活性成分。結(jié)果如下表所示。
MC1
MC2
MC3
上表所示數(shù)據(jù)表明，將AI用HCP包衣部分掩蔽了AI的令人不快的味道，尤其在MC2和MC3的情況下。
實(shí)施例6顆粒的制備將MC1和MC2用作為脂質(zhì)化合物的鯨蠟醇(LC)制粒，目的是增加味道掩蔽效應(yīng)和改善可壓制性。制粒是在Zanchetta，Lucca，Italy公司的Rotolab旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中進(jìn)行的。
以這種方式制備下列顆粒
在進(jìn)行每種顆粒的制備時(shí)，設(shè)置旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)的加熱套溫度為能使LC達(dá)到軟化但不損害微囊結(jié)構(gòu)的值。在顆粒1-4的特定情況下，加熱套溫度被設(shè)置為50℃。
然后，向旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)的腔室內(nèi)倒入微囊和預(yù)先已經(jīng)研磨和通過(guò)30目(600μm)篩的鯨蠟醇。將粉末混合至少180秒鐘，混合槳速被設(shè)置為700rpm。制粒機(jī)加熱套然后開(kāi)始加熱，設(shè)置溫度為50℃。繼續(xù)攪拌，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到47℃。
在已經(jīng)達(dá)到所述溫度后，制粒過(guò)程中斷幾分鐘。
最后，冷卻至室溫后，將如此所得顆粒過(guò)20目(850μm)篩。
當(dāng)如下進(jìn)行制粒過(guò)程時(shí)，顆粒的可口性得以進(jìn)一步改善
1)在攪拌下加熱全部鯨蠟醇，直至熔化，隨后冷卻；2)在帶有攪拌葉片的反應(yīng)器中懸浮MC1、MC2或MC3；3)向步驟2)的懸液加入步驟1)的鯨蠟醇，隨后混合；4)冷卻步驟3)所得懸液；5)過(guò)濾步驟4)所得懸液。
實(shí)施例7顆粒的釋放試驗(yàn)借助HPLC分析對(duì)四種顆粒GR1-GR4進(jìn)行0至30分鐘的磷酸鹽緩沖液釋放試驗(yàn)。
下表所示結(jié)果為重量百分比。
上述結(jié)果顯示，鯨蠟醇對(duì)于活性成分的釋放速率具有一定的延遲作用。不過(guò)，顆粒GR2和GR4獲得良好的結(jié)果。
實(shí)施例8顆粒的可口性對(duì)顆粒GR1-GR4進(jìn)行由前述相同人員和相同步驟進(jìn)行的可口性試驗(yàn)，顆粒的給藥量含有200mg活性成分。結(jié)果如下表所示。
GR1
GR2
GR3
GR4
上述數(shù)據(jù)顯示GR1具有優(yōu)異的可口性值，GR2和GR4具有可接受的數(shù)值。
實(shí)施例9口腔可分散的片劑的制備制備第一批片劑，其具有下列重量百分比組成成分 ％A.GR417.40B.微晶纖維素 9.01C.瓜兒膠 1.59D.膠體二氧化硅 0.84E.甘露糖醇 56.30F.阿司帕坦 6.00G.檸檬酸 0.70H.硬脂酸鎂 0.84I.葡萄柚香料 3.50J.Ac-Di-SolTM3.50K.蔗糖單棕櫚酸酯 0.35Ac-Di-SolTM是基于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的產(chǎn)品的注冊(cè)商標(biāo)，由FMC Corporation，Philadelphia，PA，USA制造和銷(xiāo)售。
在進(jìn)行制備時(shí)首先混合A與B和C。
分開(kāi)混合其他成分，過(guò)14目(1400μm)篩。
然后，將A、B與C的第一混合物與其他成分的第二混合物混合，得到具有良好流動(dòng)性質(zhì)的均勻分散體。
最后，借助交互壓片機(jī)壓制如此所得混合物。
以這種方式生產(chǎn)平均硬度2.4Kp和重量1.4g的片劑。每片含有200mg布洛芬。
實(shí)施例10口腔可分散的片劑的制備以與上述實(shí)施例9所述相同的方式制備第二批片劑，其具有下列重量百分比組成
成分 ％A.GR416.80B.微晶纖維素 8.67C.瓜兒膠 1.53D.膠體二氧化硅 0.81E.甘露糖醇 54.40F.阿司帕坦 5.78G.檸檬酸 0.68H.硬脂酸鎂 0.82I.橙子香料 5.44J.覆盆子香料 1.36K.Ac-Di-SolTM3.40L.蔗糖單棕櫚酸酯 0.34實(shí)施例11口腔可分散的片劑的釋放試驗(yàn)借助HPLC分析在pH 7.2磷酸鹽緩沖液中對(duì)按照實(shí)施例9所得六粒片劑進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如下表所示，以0分鐘至45分鐘從每粒藥片釋放的活性成分的重量百分比表示。
實(shí)施例12口腔可分散的片劑的可口性如上所述對(duì)一組21人進(jìn)行可口性試驗(yàn)，他們?yōu)椴煌挲g與性別，吸煙者和非吸煙者，止痛藥使用者和非使用者，但是都對(duì)布洛芬的刺激作用敏感。
下表所示結(jié)果是由個(gè)體得到的每種感覺(jué)(燒灼、刺痛、麻刺感、遲鈍、沙感)的總平均得分，來(lái)自每次給藥后t0、t1、t2和t3時(shí)間所得得分的總和。最后一行顯示所有感覺(jué)的總平均。
實(shí)施例11和12的結(jié)果顯示實(shí)施例9片劑所得良好的可口性結(jié)果，實(shí)施例10片劑的結(jié)果甚至更好，同時(shí)維持活性成分的容易釋放的性質(zhì)。
實(shí)施例13口腔可分散的顆粒劑的制備制備具有下列重量百分組成的顆粒劑成分 ％A.GR1 19.00B.微晶纖維素 2.60C.瓜兒膠 0.50D.阿司帕坦3.10E.檸檬酸 2.50F.可樂(lè)香料4.60G.葡萄糖 63.10H.碳酸氫鈉4.60在進(jìn)行制備時(shí)首先混合A與B和C。
分開(kāi)混合其它成分，并過(guò)14目(1400μm)篩。
然后，將A、B與C的第一混合物與其它成分的第二混合物混合總計(jì)10分鐘，得到具有良好流動(dòng)性質(zhì)的均勻分散體。
以相同方式操作制備兩種其它顆粒劑，所述顆粒劑含有葡萄柚香料和橙子/覆盆子香料代替可樂(lè)香料。對(duì)如此所得顆粒進(jìn)行由前述相同人員和相同步驟進(jìn)行的可口性試驗(yàn)，顆粒的給藥量含有200mg活性成分，顯示好于或相當(dāng)于對(duì)于片劑所得的可口性結(jié)果。
實(shí)施例14口腔可分散的顆粒劑的釋放試驗(yàn)借助HPLC分析在pH 7.2磷酸鹽緩沖液中對(duì)按照實(shí)施例13所得顆粒劑進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如下表所示，并以0分鐘至15分鐘從每片釋放的活性成分的重量百分比表示。
表中結(jié)果證實(shí)，該顆粒劑具有良好的容易釋放活性成分的能力。
權(quán)利要求
1.制備口腔可分散的固體藥物劑型的方法，其特征在于包含下列步驟(a)將活性成分用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣，(b)將步驟(a)所得經(jīng)過(guò)包衣的活性成分用至少一種熔點(diǎn)低于所述活性成分的熔點(diǎn)的脂質(zhì)化合物制粒，(c)將步驟(b)所得顆粒與至少一種具高分子量的親水性天然聚合物混合，和(d)將步驟(c)所得顆粒與適合于獲得口腔可分散的固體藥物劑型的成分混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述固體藥物劑型選自片劑和顆粒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(d)之后包含下列步驟(e)壓制步驟(d)所得制劑，得到口腔可分散的片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(d)之后包含下列步驟(e)細(xì)分步驟(d)所得制劑，得到口腔可分散的顆粒劑的劑量單位。
5.根據(jù)在先權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的方法，其特征在于所述活性成分選自非甾類(lèi)抗炎劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述活性成分選自水楊酸衍生物、吡唑啉酮衍生物、對(duì)氨基酚衍生物、N-苯基鄰氨基苯甲酸衍生物和丙酸衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述活性成分選自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奧沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于所述活性成分選自布洛芬、萘普生和氟比洛芬。
9.根據(jù)任意在先權(quán)利要求1-8的方法，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自羧基烷基纖維素聚合物類(lèi)、烷基纖維素二元羧酸的半酯類(lèi)和烯基羧酸與烯基羧酸烷基酯的共聚物類(lèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯。
11.根據(jù)任意在先權(quán)利要求1-10的方法，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自脂肪酸、脂肪酸與脂族醇的酯、脂肪醇和脂肪酸的甘油三酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自具有12-18個(gè)碳原子的脂族醇。
13.根據(jù)任意在先權(quán)利要求1-12的方法，其特征在于所述具高分子量的親水性天然聚合物選自瓜兒膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、吉蘭糖膠、角叉菜膠、殼聚糖、半乳聚糖、PolglumytTM及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于所述具高分子量的親水性天然聚合物是作為與微晶纖維素的混合物使用的。
15.口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于它包含用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一種脂質(zhì)化合物，所述經(jīng)過(guò)包衣的活性成分被包埋在包含至少一種具高分子量的親水性天然聚合物的基質(zhì)中。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述固體藥物劑型選自片劑和顆粒劑。
17.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15或16的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述活性成分選自非甾類(lèi)抗炎劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述活性成分選自水楊酸衍生物、吡唑啉酮衍生物、對(duì)氨基酚衍生物、N-苯基鄰氨基苯甲酸衍生物和丙酸衍生物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述活性成分選自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奧沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述活性成分選自布洛芬、萘普生和氟比洛芬。
21.根據(jù)任意在先權(quán)利要求16-20的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自羧基烷基纖維素聚合物類(lèi)、羧甲基纖維素和羧丙基纖維素，二元羧酸與烷基纖維素的半酯類(lèi)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯，以及烯基羧酸與烯基羧酸烷基酯的共聚物類(lèi)、丙烯酸與甲基丙烯酸和/或丙烯酸酯和/或異丁烯酸酯的共聚物類(lèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，其含有5至10摩爾％的羥丙基殘基、18至24摩爾％的甲氧基殘基和21至35摩爾％的鄰苯二甲?；鶜埢?。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自二元羧酸與烷基纖維素的半酯類(lèi)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述親水性羧酸酯聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯。
25.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-24的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.67至0.001重量份的所述親水性羧酸酯聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.01重量份的所述親水性羧酸酯聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.05重量份的所述親水性羧酸酯聚合物。
28.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-27的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自脂肪酸類(lèi)、脂肪酸與脂族醇的酯類(lèi)、脂肪醇和脂肪酸的甘油三酯類(lèi)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自具有12-18個(gè)碳原子的脂族醇類(lèi)。
30.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-29的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.001份的所述脂質(zhì)化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.25至0.01份的所述脂質(zhì)化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.05份的所述脂質(zhì)化合物。
33.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-32的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述具高分子量的親水性天然聚合物選自瓜兒膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、吉蘭糖膠、角叉菜膠、殼聚糖、半乳聚糖、PolglumytTM及其混合物。
34.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-33的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.001份的所述具高分子量的親水性天然聚合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.25至0.005份的所述具高分子量的親水性天然聚合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.01份的所述具高分子量的親水性天然聚合物。
37.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-36的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于所述具高分子量的親水性天然聚合物是作為與微晶纖維素的混合物使用的。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的瓜兒膠而言，所述混合物包含4-10重量份的微晶纖維素。
39.根據(jù)任意在先權(quán)利要求37和38的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含1.2-0.1份的所述具高分子量的親水性天然聚合物與微晶纖維素的混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含1.0-0.2份的所述具高分子量親水性天然聚合物與微晶纖維素的混合物。
41.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-40的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于當(dāng)借助HPLC在pH 7.2的磷酸鹽緩沖液中測(cè)量時(shí)，五分鐘后活性成分的釋放等于或高于58％。
42.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-41的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于當(dāng)借助HPLC在pH 7.2的磷酸鹽緩沖液中測(cè)量時(shí)，活性成分的釋放行為顯示下列趨勢(shì)時(shí)間(min)5min 10min 15min 20min 45min釋放(％) ＞60％＞75％＞80％＞85％＞90％。
43.根據(jù)任意在先權(quán)利要求15-42的口腔可分散的固體藥物劑型，其特征在于當(dāng)借助HPLC在pH 7.2磷酸鹽緩沖液中測(cè)量時(shí)，活性成分的釋放行為顯示下列趨勢(shì)時(shí)間(min)5min 10min15min20min45min釋放(％) 60％-80％75％-85％80％-90％85％-95％90％-100％。
全文摘要
制備口腔可分散的固體藥物劑型的方法，包含下列步驟(a)將活性成分用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣，(b)將步驟(a)所得經(jīng)過(guò)包衣的活性成分用至少一種熔點(diǎn)低于所述活性成分的熔點(diǎn)的脂質(zhì)化合物制粒，(c)將步驟(b)所得顆粒與至少一種具高分子量的親水性天然聚合物混合，和(d)將步驟(c)所得顆粒與適合于獲得口腔可分散的固體藥物劑型的成分混合?？谇豢煞稚⒌墓腆w藥物劑型包含用至少一種親水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一種脂質(zhì)化合物，其中所述經(jīng)過(guò)包衣的活性成分被包埋在包含至少一種高分子量親水性天然聚合物的基質(zhì)中。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101065113SQ200580040370
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者L·瑪奇托, L·馬格尼, L·多納蒂, M·瓦倫蒂 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司