專利名稱：腎功能不全的改良劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非肽低分子量的化合物，其能改善急性腎炎、慢性腎炎、糖尿病、痛風(fēng)、藥物副作用等導(dǎo)致的腎功能不全。
背景技術(shù)：
腎功能不全由急性腎炎或慢性腎炎、糖尿病、痛風(fēng)、藥物副作用等導(dǎo)致，意味著腎臟濾過功能降低和內(nèi)循環(huán)紊亂的病癥。但是，尚沒有藥物治療腎功能不全，因此是用膳食限制和改良生活方式進行處理的。在患者病情嚴重的情況下，進行透析和腎移植。腎功能不全是嚴重疾病，使患者的生活質(zhì)量(QOL)顯著低下。
在日本，用透析治療的患者數(shù)量年復(fù)一年地增長，例如，1982年末為47,978名患者，1992年末為123,925名患者，而在2002年末為229,538名患者(http://www.maeda-hospital.org/30thNoverber2003.htm)。腎移植的數(shù)量在美國為10,171人，在法國為1,749人，在英國為1,768人，在日本為524人，腎移植已在其它亞洲國家進行。特別是，很大數(shù)量的腎移植病例在中國和印度進行，分別計數(shù)為1,900人和2,200人(http://www.medi-net.orjp/tcnet/tc_1/1_3.html)。
有時，腎功能不全從作為前因疾病的糖尿病、高血壓、或系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)展而來。尤其是近年來，由于糖尿病患者的增加，糖尿病性腎病迅速增長(“kanja”Shiten kara no Approach 2004，TestaMarketing出版)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的是提供改善腎功能不全的低分子量化合物。
解決問題的方法已有報告環(huán)己烯酮長鏈醇具有神經(jīng)營養(yǎng)活性，改善神經(jīng)元的存活和神經(jīng)突的發(fā)育(Gonzales de Aguilar等，Brain Res(2001)920，65-73)。
此外，已經(jīng)證實該化合物適合用作治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑(JP-A-2002-241270)和作為治療治療排尿困難的藥劑(JP-A-2002-241271)。
現(xiàn)在，為解決上述問題的廣泛研究的結(jié)果是，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下文式(1)表示的環(huán)己烯酮長鏈醇能改善腎功能不全，并進而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了用于改善腎功能不全的藥劑，其包括下式(1)表示的化合物作為活性成分 其中R1、R2和R3代表氫原子或甲基，X代表具有10-28個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基。
發(fā)明的效果式(1)表示的化合物在腎功能不全的動物模型中改善了腎功能的各種參數(shù)，并還適合作為預(yù)防和/或治療腎功能不全的藥物。因此，可以預(yù)期該化合物顯著改善腎功能不全患者的生活質(zhì)量(QOL)。
最佳實施方案在本發(fā)明中，腎功能不全意味著由急性腎炎或慢性腎炎、糖尿病、痛風(fēng)、藥物副作用等導(dǎo)致的病癥，并表現(xiàn)出腎濾過功能降低、內(nèi)循環(huán)紊亂等癥狀。其具體實例包括腎小球腎炎(急性腎小球腎炎，急進性腎小球腎炎，慢性腎小球腎炎，膜增生性腎小球腎炎)、慢性腎炎、繼發(fā)性腎炎、腎病綜合征、尿毒癥、腎衰(急性腎衰，慢性腎衰)、糖尿病型腎病、高血壓性腎損害(腎硬化)、腎盂腎炎、痛風(fēng)腎、間質(zhì)性腎炎、腎硬化、多囊腎、腎結(jié)石(尿路結(jié)石，腎結(jié)石)、腎腫瘤(腎細胞癌，腎盂癌)等。
在上式(1)中，X代表有10-28個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基，優(yōu)選10-18個碳原子。支鏈亞烷基或亞烯基的側(cè)鏈包括具有1-10個碳原子的烷基。側(cè)鏈烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，特別優(yōu)選甲基。另外，將側(cè)鏈取代為直鏈亞烷基或支鏈亞烯基(意味著具有至少一個碳-碳雙鍵的烯烴結(jié)構(gòu))，優(yōu)選在3-和/或7-位進行。在這些X中，更優(yōu)選具有10-28個碳原子的直鏈亞烷基，特別優(yōu)選具有10-18個碳原子的直鏈亞烷基。此外，R1、R2和R3各自代表氫原子或甲基。更優(yōu)選它們中的至少一個代表甲基，特別優(yōu)選R1、R2和R3各代表甲基。
式(1)表示的化合物可以是其藥物可接受的鹽形式，或其溶劑化物或水合物。式(1)表示的化合物可以有各種異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
式(1)表示的化合物可以通過已知的方法制備。例如，其可以根據(jù)JP-A-2000-297034中所述的生產(chǎn)方法產(chǎn)生。
式(1)表示的化合物可以通過口服途徑或腸胃外途徑例如肌內(nèi)注射、皮下注射或靜脈內(nèi)注射，或栓劑給藥哺乳動物，例如人類。此外，還可能將本發(fā)明的改善腎功能不全的藥劑與治療疾病如糖尿病和痛風(fēng)的藥物合用給藥。另外，改善腎功能不全的本發(fā)明藥劑還能用作糖尿病、痛風(fēng)等患者預(yù)防腎功能不全的藥劑。
制備口服制劑時，化合物在加入賦形劑，如果需要的話，還有粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和/或矯味劑之后，以通常的方式配制成片劑、涂層片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油劑或水懸浮劑。賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨聚糖(sorbit)、微晶纖維素等。粘合劑的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠、明膠、蟲漆、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解劑的例子包括淀粉、瓊脂、明膠粉、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、右旋糖苷、果膠等。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。作為著色劑，可以用允許用于藥物的添加劑。作為矯味劑，可以用可可粉、薄荷醇、芳香酸、胡椒薄荷油、龍腦、肉桂粉等。需要的話，片劑和顆粒劑可以用糖、明膠或其它涂層物質(zhì)涂布。
制備注射劑作為胃腸外給藥的例子時，需要的話，可以加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和/或防腐劑，隨后用常規(guī)方法配制成皮下、肌內(nèi)、或靜脈內(nèi)注射劑。注射劑通過將溶劑注入容器并凍干成為固體制劑，可以制成用前立即復(fù)溶的制劑。此外，可以單劑裝在一個容器中或多劑裝在一個容器中。
在人的情況下，本發(fā)明化合物作為藥物的劑量通常每個成年人在0.01-1000mg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.1-500mg/天。日劑量每天給藥一次或分成一天2-4部分。
實施例雖然下文參照實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例18周齡雄性SD大鼠，腹膜內(nèi)給藥50mg/kg STZ(鏈脲佐菌素，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)，從而誘發(fā)糖尿病。糖尿病模型大鼠分成四組治療組，用JP-A-2000-297034所述的方法合成的2，4，4-三甲基-3(15-羥十五烷基)-2-環(huán)己烯-1-酮(化合物12、8mg/kg)腹膜內(nèi)給藥，每天一次，連續(xù)4或8周；作為對照，準(zhǔn)備只患糖尿病的未治療組(糖尿病對照)和未處理的對照組。4或8周后，取出大鼠的血清和雙腎。右腎保存在冷凍狀態(tài)，左腎經(jīng)福爾馬林固定。
糖尿病導(dǎo)致的腎功能不全可以觀察到腎臟重量增加、血清肌酐水平提高、和腎臟中MDA增加。首先，關(guān)于腎臟重量，在給藥化合物的大鼠中，腎臟重量的增加在給藥STZ后第四周被抑制，在給藥8mg/kg的情況下，在第8周被明顯抑制(表1)。
關(guān)于血清肌酐水平，在8mg/kg給藥組中，所述提高在STZ后第四周和第八周明顯被抑制(表2)。就此而論，甚至在4mg/kg給藥組中，在第八周也觀察到了抑制的傾向。關(guān)于血清尿素氮，在給藥STZ四周后，在8mg/kg給藥組中，這種提高明顯受到抑制(表3)。關(guān)于腎臟中的MDA，其增加在8mg/kg給藥組和2mg/kg給藥組中均被顯著抑制(表4)。
基于上述結(jié)果，該化合物作為改善腎功能不全的藥劑是有希望的。
表1腎臟重量gSTZ給藥后四周，STZ給藥后八周

*與對照有明顯差異(與對照組比較5％或更低，p＜0.05)**與糖尿病對照有明顯差異(與糖尿病組比較5％或更低，p＜0.05)表2血清肌酐mg/dLSTZ給藥后四周，STZ給藥后八周

*與對照有明顯差異(與對照組比較5％或更低，p＜0.05)
表3血清尿素氮mg/dLSTZ給藥后四周，STZ給藥后八周

*與對照有明顯差異(與對照組比較5％或更低，p＜0.05)**與糖尿病對照有明顯差異(與糖尿病組比較5％或更低，p＜0.05)表4腎臟MDA mM/g組織STZ給藥后八周

*與對照有明顯差異(與對照組比較5％或更低，p＜0.05)**與糖尿病對照有明顯差異(與糖尿病組比較5％或更低，p＜0.05)雖然本發(fā)明參照其具體實施方案進行了詳細描述，但是對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯而易見的是，其中可以進行各種改變和修飾而不背離其內(nèi)涵和外延。
本申請以2004年11月25日提交的日本專利申請No.2004-341019為基礎(chǔ)，其內(nèi)容合并在此作為參考。
工業(yè)實用性式(1)表示的本化合物適用于作為改善腎功能不全的優(yōu)秀的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種改善腎功能不全的藥劑，包括下式(1)表示的化合物作為活性成分 其中各R1、R2和R3代表氫原子或甲基，并且X代表具有10-28個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改善腎功能不全的藥劑，其中X是具有10-28個碳原子的直鏈亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的改善腎功能不全的藥劑，其中X是具有10-18個碳原子的直鏈亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項所述的改善腎功能不全的藥劑，其中R1、R2和R3至少之一為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的改善腎功能不全的藥劑，其中R1、R2和R3各代表甲基。
6.下式(1)代表的化合物在制備改善腎功能不全的藥劑中的應(yīng)用 其中各R1、R2和R3代表氫原子或甲基，并且X代表具有10-28個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于改善腎功能不全的藥劑，包括式(1)表示的化合物作為活性成分，其中各R
文檔編號A61P19/00GK101065119SQ200580040509
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月25日
發(fā)明者佐藤慶祐, 齊藤源頭, 邦·盧, 山田昌司, 鈴木啟仁 申請人:明治乳業(yè)株式會社