專利名稱：具有取代己內(nèi)酰胺環(huán)的bengamides，其制備方法，含有它們的組合物與其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及具有取代己內(nèi)酰胺環(huán)的bengamides，它們的制備方法，含有它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。
更具體地，根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用作抗癌劑的取代己內(nèi)酰胺。
US 6 239 127、US 20010044433 A1、WO 01/85697、WO 00/29382、US 4 831 135、EP 687673和US 2002128474 A1已描述bengamide。這些文件基本上披露了bengamide的類似物與衍生物，一種從海洋海綿，Jaspis coriacea分離的天然產(chǎn)物。
在下述文獻(xiàn)中已描述這些同樣的產(chǎn)品《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1986)，51(23)，4494-7；《有機(jī)化學(xué)雜志》(2001)，66(5)，1733-41；《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9。
Kinder等人在《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9說明了這些不同bengamide的活性。在這個(gè)研究中，作者們解釋了，該己內(nèi)酰胺親水酯的存在對(duì)于它們?cè)诨铙w外的抗癌活性是必要的，并且還解釋了甲基的內(nèi)酰胺N-取代對(duì)上述活性沒有影響。
出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)有可以通過改變己內(nèi)酰胺氮所帶的取代基得到具有顯著抗癌活性的產(chǎn)品。
這些產(chǎn)品相應(yīng)于下述式(I) 式中(i)R1獨(dú)立選自H、-(C1-C24)烷基、-(C3-C9)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(C3-C24)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(ii)R2獨(dú)立選自H、OR7、OCO(R7)，式中R7選自-(C1-C24)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(C3-C24)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(iii)R4、R5和R6每個(gè)獨(dú)立選自H、-(C1-C6)酰基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-芳基烯基、雜芳基烯基，其條件是當(dāng)R4、R5、R6每個(gè)都是H，而R1是H或甲基時(shí)，則R2不是H或OH。
有利地，R4、R5和R6每個(gè)獨(dú)立選自H和-(C1-C6)?；?br> R4、R5和R6優(yōu)選地是H。
優(yōu)選的R2選自H和OH，也優(yōu)選的R2是H。
優(yōu)選地，本發(fā)明的產(chǎn)品是下式(II) 式中R8選自H、鹵素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2選自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)環(huán)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每個(gè)Rz獨(dú)立選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每個(gè)R10獨(dú)立選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基。
取代基R1有利地選自被0-5個(gè)相同或不同取代基8取代的-(C1-C8)烷基-芳基，所述的取代基選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代O-烷基、NH2、芳基、雜芳基。還更有利地，R1被R8取代，而R8獨(dú)立選自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，以及式中n＝0、1、2、3、4或5。R1也優(yōu)選地選自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，并且式中n＝4或5。
其它優(yōu)選的取代基R1是-(C1-C8)烷基-芳基，式中芳基選自 優(yōu)選地，本發(fā)明涉及表1和2中的例證性產(chǎn)品。它們能夠以堿、與酸的加成鹽、溶劑化物、水合物或前藥形式存在。
根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明產(chǎn)品帶取代基OR3、OR4、OR5和OR6的碳的絕對(duì)構(gòu)型是下式(III)具有的構(gòu)型 式中取代基R1-R6是如前面所定義的。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及下式(I)產(chǎn)品的制備方法
式中R1、R2、R4、R5和R6是如前面所定義的，該方法包括下述步驟1)Myxococcus virescens的培養(yǎng)與生長(zhǎng)，2)從所述培養(yǎng)物提取富含bengamides的部分，3)把取代基R1-R6加到來自富含bengamides部分的產(chǎn)物上，得到式(I)產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法有利地包括在步驟3之前純化富含bengamides部分的步驟。
根據(jù)本發(fā)明第二方面，富含bengamides部分含有下式(IV)的產(chǎn)物 式中R9是H或甲基，而R2是H或OH。
加入取代基R1-R6的步驟3有利地包括一個(gè)步驟，其中在保護(hù)游離醇官能團(tuán)后把取代基R1加到式(IV)產(chǎn)物中。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方式包括下式(II)產(chǎn)物的制備方法 式中R2是H或OH，R8選自H、鹵素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2選自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)環(huán)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 式中每個(gè)Rz獨(dú)立選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每個(gè)R10獨(dú)立選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)鹵代烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基，該方法包括一個(gè)步驟，其中下式(VI)產(chǎn)品被皂化 式中R2是H或OCOCH3，而R8和n是如前面所定義的，得到式(II)產(chǎn)物。
有利地，式(VI)產(chǎn)物是在堿存在下，讓下式(V)產(chǎn)品
與下述芐基鹵進(jìn)行反應(yīng)得到的 式中x是鹵素，而R8和n是如前面所定義的。
有利地，式(V)產(chǎn)品是使下式(IV)產(chǎn)物乙?；玫降?式中R9是H，而R2是H或OH。
根據(jù)另外的方面，本發(fā)明涉及下式(VIII)產(chǎn)物的制備方法 該方法包括一個(gè)步驟，其中把下式(II′)產(chǎn)品 放到在例如乙醇或丁醇的溶劑中的NH2-NH2里，然后加熱，得到式(VIII)產(chǎn)物。
根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及第一方面或第二方面產(chǎn)品在制備用于治療病理狀態(tài)，優(yōu)選地癌的藥物中的用途。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈非手性，或外消旋的或富含立體異構(gòu)體的或富含對(duì)映異構(gòu)體的形式；并且可以任選地成鹽。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于生產(chǎn)藥物，該藥物用于治療病理狀態(tài)，特別是癌。
本發(fā)明還涉及治療組合物，這些組合物含有本發(fā)明化合物與根據(jù)選擇的給藥方式在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體、液體或脂質(zhì)體形式。
在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠囊、片劑。在口服劑型中還可以包括對(duì)胃的酸介質(zhì)起保護(hù)作用的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別由例如磷酸鹽、碳酸鹽的無機(jī)載體或例如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物的有機(jī)載體組成。這些液體形式由懸浮液或分散體溶液組成。它們含有或者水、或者有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑的混合物或絡(luò)合劑與溶劑的混合物作為分散載體。
這些液體形式優(yōu)選地是可注射的，因此，具有對(duì)于這樣一種應(yīng)用可接受的配方。
可接受注射的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑，靜脈內(nèi)途徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物的給藥劑量由執(zhí)業(yè)者根據(jù)病人給藥途徑和病人狀況進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的聯(lián)合應(yīng)用中，可以列舉·烷化劑，特別地環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、松龍苯芥、卡氮芥、洛莫司汀、甲環(huán)己氯亞硝脲、steptozotocine、decarbazine、替莫唑胺、普魯芐肼和六甲密胺。
·鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
·抗生劑，特別地如爭(zhēng)光霉素、絲裂霉素、放線菌素C-1。
·抗微管劑，特別地如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、癌的散、長(zhǎng)春烯堿、紫杉化合物(taxoide)(帕利他西和多西紫杉(docétaxel))。
·嗯環(huán)霉素，特別地如亞法里亞霉素、紅比腙、4-去甲正定霉素、表比星、二羥嗯二酮、losoxantrone。
·I和II類拓?fù)洚悩?gòu)酶，例如表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙、威猛、安沙可林、伊立替康、拓?fù)涮婵岛蛅omudex。
·氟嘧啶，例如5-氟脲嘧啶、UFT、去氧氟尿苷。
·胞苷類似物，例如5-氮雜胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、吉西他濱、6-mercaptomurine、6-巰基鳥嘌呤。
·腺苷類似物，例如噴司他丁、胞嘧啶阿拉伯糖苷或磷酸氟達(dá)那苷。
·氨甲基葉酸和亞葉酸。
·酶和各種化合物，例如L-天冬酰胺酶、羥基脲、反式-視黃酸、蘇拉明、右丙亞胺、氨磷丁、單克隆抗體(herceptin)以及雌激素、雄激素。
·抗血管劑，例如combretastatine或秋水仙素衍生物及其前藥。
還可以將輻射治療與本發(fā)明化合物結(jié)合起來。這些治療可以同時(shí)、分開、相繼地進(jìn)行。這種治療應(yīng)由執(zhí)業(yè)者根據(jù)待治療疾病進(jìn)行調(diào)整。
定義術(shù)語(yǔ)《鹵素》系指選自F、Cl、Br和I的元素。
術(shù)語(yǔ)“烷基”系指有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴取代基。取代基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基-丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基是烷基取代基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“烯基”系指有一個(gè)或多個(gè)不飽和度的直鏈或支鏈烴取代基，它有2-12個(gè)碳原子。這些取代基乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基-丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-甲叉基(methylidènyl)-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-甲叉基丙-2-烯基、十一-1-烯基和十一-10-烯基是烯基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“炔基”系指有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對(duì)相鄰碳原子有至少兩個(gè)不飽和度。這些取代基乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-1-炔基是炔基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“芳基”系指有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。這些取代基苯基、萘-1-基、萘-2-基、嗯-9-基、1，2，3，4-四氫萘-5-基和1，2，3，4-四氫萘-6-基是芳基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜芳族取代基。這些取代基吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基和吖啶基是雜芳基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”這里系指與碳不同的至少二價(jià)原子。N、O、S和Se是雜原子實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”系指有3-12個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基。這些取代基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基和全氫萘基是環(huán)烷基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基。優(yōu)選地，飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基是單環(huán)的，含有4或5個(gè)碳原子和1-3個(gè)雜原子。
通過下述實(shí)施例將更具體地說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)起始產(chǎn)品天然Benqamide(BN)(生物合成) 根據(jù)還未公開的歐洲專利申請(qǐng)PCT/EP2004/011244描述的方法得到化合物BN，其步驟描述如下步驟1在錐形燒瓶中制備Myxococcus virescens ST200611(DSM15898)預(yù)培養(yǎng)物。
Mixococcus virescens ST200611菌株(根據(jù)布達(dá)佩斯條約規(guī)定，保藏時(shí)間11/09/2003，保藏號(hào)DSM 15898，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)，Mascheroder Weg1b，38124 Braunschweig，德國(guó))。該菌株DSM15898的有關(guān)植物生長(zhǎng)細(xì)胞具有棒形狀，具有Myxococcus virescens的特征。在固體營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)上，Myxococcus virescens ST200611(DSM 15898)生成橙黃色子實(shí)體器官，它們含有圓形粘孢子。不使用Myxococcus Virescens ST200611菌株(DSM 15898)，而可以使用合成出一種或多種本發(fā)明的產(chǎn)品的突變體和/或變種。
Mixococcus virescens ST200611菌株接種在300mL無菌錐形燒瓶中的100mL營(yíng)養(yǎng)液(1％鮮面包酵母、1％CaCl2·2H2O、20mM HEPES、0.00005％氰鈷胺素、pH 7.2)里，該培養(yǎng)介質(zhì)用每分鐘180轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)攪拌器在30℃下培養(yǎng)4天。然后，5mL這種培養(yǎng)物用于制備主培養(yǎng)物。
步驟2制備Mixococcus virescens ST200611(DSM 15898)主培養(yǎng)物。
裝有100mL下述營(yíng)養(yǎng)液(0.5％酵母提取物；0.5％酪胨；0.1％CaCl2·2H2O；0.2％MgSO4.7H2O、0.00005％氰鈷胺素、pH 7.4)的300mL無菌錐形燒瓶，使用5mL步驟1制備的預(yù)培養(yǎng)物進(jìn)行培育，或使用已在鮮瓊脂板上展開的培養(yǎng)物(1％鮮面包酵母、1％CaCl2·2H2O、20mM HEPES、0.00005％氰鈷胺素、pH 7.2和1.5％瓊脂)進(jìn)行培育，用每分鐘180轉(zhuǎn)的攪拌器在30℃下培養(yǎng)。72-96小時(shí)后達(dá)到最大bengamideBN產(chǎn)量。
步驟3從在步驟2得到的Mixococcus virescens ST200611(DSM15898)培養(yǎng)物中分離化合物BN。
以30L培養(yǎng)介質(zhì)規(guī)模重復(fù)制備在步驟2得到的培養(yǎng)介質(zhì)與其生物量進(jìn)行凍干，該凍干物用甲醇提取2次，每次5L。該甲醇提取物部分減壓蒸發(fā)到體積1.2L，然后裝到1.5L CHP-20P固定相(MCI凝膠、75-150μ、Mitsubishi Chemical Corporation)柱上。該柱用95％甲醇洗脫。收集這些餾分，將它們的總體積降到體積1.5L。
把這個(gè)最后餾分裝到Phenomenex Luna10μC18(2)柱(尺寸50mm×250mm)上，該柱包括Luna10μC18(2)預(yù)備柱(尺寸21.2mm×60mm)，然后使用梯度5％-95％乙腈水溶液洗脫(0.1％乙酸銨、pH 4.6、用乙酸調(diào)節(jié))60分鐘。流量是150mL/分鐘，這些餾分體積是200mL。
在第5-14個(gè)餾分有bengamide。
步驟4純化化合物BN。
在步驟3得到的餾分進(jìn)行凍干，并再采用Phenomenex Luna10μC18(2)柱(尺寸21mm×250mm)的HPLC進(jìn)行純化，該柱有XterraPrep MS C18 10μm預(yù)備柱(Waters，尺寸19×10mm)。該柱使用梯度5％-40％乙腈水溶液洗脫40分鐘(在0.1％乙酸銨存在下、pH 8.8、用三乙胺調(diào)節(jié))。收集這些等分試樣(50mL/分鐘)，每個(gè)餾分為7.5mL。第10-11個(gè)餾分合并，減壓蒸去這些溶劑，得到145mg化合物BN，呈非對(duì)映體異構(gòu)體混合物70/30形式，純度＞95％。這些非對(duì)映體異構(gòu)體是C16差向異構(gòu)體。
實(shí)施例1N-[(S)-1-H-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1mLCH2Cl2(sur siliporite)和47.7mg(0.128mmol)化合物BN。往如此得到的溶液中，添加57μL吡啶、8.1mg DMAP和60.4μL乙酸酐。該溶液在室溫與氬氣下進(jìn)行攪拌。在2h30后，該反應(yīng)介質(zhì)用10％NaHSO4水溶液進(jìn)行水解，再用AcOEt/n庚烷混合物4/1(v/v))提取。該有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠SiO260色譜純化(25-40μm，Merck)，洗脫劑CH2Cl2/MeOH(96/4(v/v))。收集56mg(88％)呈白色固體狀的期望產(chǎn)物1。
譜1H NMR(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，異構(gòu)體混合物0.86(m，3H)；0.98(d，J＝6.5Hz，3H)；1.25-1.60(m，4H)；1.90(m，2H)；2.00-2.18(m，12H)；3.25-3.44(m，2H)；3.45(s，3H)；3.84(d，J＝5.0Hz，0.2H)和3.86(d，J＝5.0Hz，0.8H)；4.53(m，1H)；5.28-5.72(m，5H)；5.97(m，1H)；7.88(d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-499(+)＝(M+H)(+)；521(+)＝(M+Na)(+)；439(+)＝(M+H)-OCOCH3；997(+)＝(2M+H)(+)實(shí)施例2N-[(S)-1-(4-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1mLDMF和26.5mg(53.15μmol)化合物1。往如此得到的冷卻到0℃的溶液，添加3.1mg(1.2當(dāng)量)50％NaH。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行攪拌5分鐘，然后添加12.64μL(2當(dāng)量)芐基溴。該反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行4小時(shí)，然后該反應(yīng)介質(zhì)用NH4Cl水溶液進(jìn)行水解，然后用AcOEt/n庚烷混合物(1/2)提取2次。該有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Merck，洗脫劑，CH2Cl2/MeOH(96/4))。收集6.8mg(21.5％)期望產(chǎn)物2。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，異構(gòu)體混合物0.82(m，3H)；0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；1.10-2.15(m，18H)；3.25(dd，J＝5.5和14.5Hz，1H)；3.42(s，0.6H)和3.43(s，2.4H)；3.51(dd，J＝11.5和14.5Hz，1H)；3.81(d，J＝5.0Hz，0.2H)和3.83(d，J＝5.0Hz，0.8H)；4.55(d，J＝14.5Hz，1H)；4.63(m，1H)；4.74(d，J＝14.5Hz，1H)；5.25-5.68(m，5H)；7.23-7.37(m，5H)；8.05(d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-589(+)＝(M+H)(+)；529(+)＝(M+H)(+)-OAc；1117(+)＝(2M+H)(+)。
實(shí)施例3N-[(S)-1-(4-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的5ml圓底燒瓶中，相繼地加入500μL甲醇、6.8mg(11.55μmol)化合物2和4.8mg(3當(dāng)量)碳酸鉀。在反應(yīng)1h10后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮，然后將該殘留物溶于CH2Cl2中。過濾不溶物，再用CH2Cl2洗滌3次。收集濾液，減壓蒸去這些溶劑，殘留物進(jìn)行真空干燥。這時(shí)收集5.8mg粗制產(chǎn)物。這種粗制產(chǎn)物采用CCM進(jìn)行純化(SiO260，Merck，洗脫劑，CH2Cl2/MeOH(96/4))。收集3.8mg(71％)期望產(chǎn)物3。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，異構(gòu)體混合物0.86(m，3H)；1.00(d，J＝6.5Hz，0.8H)和1.02(d，J＝6.5Hz，2.2H)；1.15-2.15(m，9H)；3.00-3.30(寬m，3H)；3.48(dd，J＝11.5和14.5Hz，1H)；3.58(s，3H)；3.65(寬m，1H)；3.81(d，J＝6.5Hz，1H)；3.88(寬d，J＝6.5Hz，1H)；4.22-4.80(m，5H)；5.49(dd，J＝6.5和15.5Hz，1H)；5.72(m，1H)；7.22-7.39(m，5H)；8.20(寬d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-463(+)＝(M+H)(+)；461(-)＝(M-H)(-)。
實(shí)施例4N-[(S)-1-(4-叔丁基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入3mL4-甲基-2-戊酮、75mg(150μmol)化合物1、171mg(752μmol)4-叔丁基芐基溴和245mg(752μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。該懸浮液進(jìn)行過濾，用最少量的4-甲基-2-戊酮漂洗。往該濾液中添加68mg(300μmol)4-叔丁基芐基溴和100mg(408μmol)無水碳酸銫，它然后再在50℃加熱20h。過濾與蒸發(fā)至干后，得到275mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Merck-25g，15-40μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(60/40)。得到30mg(31％)期望產(chǎn)物4(Rf0.32)。
實(shí)施例5N-[(S)-1-(4-叔丁基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3mL甲醇、29mg(45μmol)化合物4和20mg(144μmol，3.2當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3h，然后溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌。該有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)至干。得到21mg(90％)期望產(chǎn)物5。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，2種異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.14(m，1H)；1.21-1.31(部分掩蔽的m，2H)；1.26(s，9H)；1.39(m，1H)；1.58-1.70(m，2H)；1.81(m，1H)；1.89(m，1H)；1.99(m，1H)；3.20-3，38(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.51-3.62(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.35-4.48(m，3H)；4.56(d，J＝5.0Hz，1H)；4.58-4.65(m，2H)；5.38(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.19(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.34(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.92(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES519(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例6N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1.5mL4-甲基-2-戊酮、60mg(120μmol)化合物1、144mg(600μmol)三氟甲基芐基溴和196mg(600μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱20h。再回到室溫，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液的懸浮液中。傾析后，含水相用乙酸乙酯再提取。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到189mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(50/50)。得到41mg(52％)期望產(chǎn)物6(Rf0.28)。
實(shí)施例7N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3.5mL甲醇、40mg(61μmol)化合物6和26mg(189μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2h，然后用10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液處理。傾析后，含水相用乙酸乙酯再提取。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到32mg(99％)期望產(chǎn)物7。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.39(m，1H)；1.66(m，2H)；1.80(m，1H)；1.90(m，1H)；1.99(m，1H)；3.21-3.38(掩蔽m，2H)；3.27(s，3H)；3.55-3.68(m，2H)；3.72(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.36(d，J＝5.5Hz，1H)；4.42(d，J＝7.0Hz，0.7H)；4.44(d，J＝7.0Hz，0.3H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.58(d，J＝15.0Hz，1H)；4.66(dd，J＝6.5和11.0Hz，1H)；4.70(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.54-7.66(m，4H)；7.93(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES531(+)＝(M+H)(+)實(shí)施例8N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的5ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1mL4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1、128mg(500μmol)4-三氟甲氧基芐基溴和163mg(500μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱48h。讓其回到室溫，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液懸浮液中。傾析后，該含水相再用10mL乙酸乙酯提取2次。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥、過濾與蒸發(fā)至干后，得到180mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(50/50))。得到25mg(37％)期望產(chǎn)物8。
實(shí)施例9N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3mL甲醇、25mg(37μmol)化合物8和16mg(116μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3h，然后用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液處理。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到19mg(94％)期望產(chǎn)物9。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.04-1.51(m，4H)；1.56-2.05(m，5H)；3.21-3.39(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.53-3.66(m，2H)；3.72(d，J＝7.0Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.35(d，J＝5.5Hz，1H)；4.40-4.70(m，5H)；5.30-5.56(m，2H)；7.32(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.40(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES547(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例10N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入2.5mL4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1，129mg(500μmol)4-氟-3-三氟甲基芐基溴和163mg(500μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。讓其回到室溫，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液的懸浮液中。傾析后，含水相用乙酸乙酯提取。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到140mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(50/50))。得到29mg(43％)期望產(chǎn)物10(Rf0.20)。
實(shí)施例11N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3.0mL甲醇、28mg(42μmol)化合物10和18mg(129μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2h，然后用10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液處理。傾析后，含水相用乙酸乙酯提取。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到30mg呈黃色漆狀的產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(cartouche Chromabond RS6 SiOH，洗脫劑，CH2Cl2-MeOH95∶5)。得到17mg(75％)期望產(chǎn)物11(Rf0.2)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.38(m，1H)；1.59-1.72(m，2H)；1.81(m，1H)；1.89(m，1H)；1.99(m，1H)；3.25-3.38(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.56-3.65(m，2H)；3.72(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.37(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(d，J＝7.0Hz，0.7H)；4.44(d，J＝7.0Hz，0.3H)；4.51-4.57(m，2H)；4.64(m，1H)；4.68(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.48(dd，J＝8.5和11.0Hz，1H)；7.62-7.71(m，2H)；7.93(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES549(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例12N-[(S)-1-(4-氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1ml4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1，95mg(500μmol)4-氟芐基溴和163mg(500μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。讓其回到室溫，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液的懸浮液中。傾析后，該含水相用再10ml乙酸乙酯提取2次。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥、過濾與蒸發(fā)至干后，得到300mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 20g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(55/45))，得到45mg(74％)期望產(chǎn)物12(Rf0.30)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.76(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.88(d，J＝7.0Hz，3H)；1.08(m，1H)；1.17-1.30(m，2H)；1.37(m，1H)；1.65(m，2H)；1.81(m，2H)；1.94-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.01-2.04(m，6H)；3.21-3.30(部分掩蔽的m，1H)；3，33(s，3H)；3.57(dd，J＝10.5和15.0Hz，1H)；3.83(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.50(d，J＝14.5Hz，1H)；4.55(m，1H)；4.60(d，J＝14.5Hz，1H)；5.20-5.39(m，4H)；5.55(m，1H)；7.13(寬t，J＝9.0Hz，2H)；7.33(d寬d，J＝6.0和9.0Hz，1H)；7.99(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES607(+)＝(M+H)(+)；547(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
實(shí)施例13N-[(S)-1-(4-氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3.0mL甲醇、33mg(54μmol)化合物12和24mg(173μmol，3.2當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2h，然后濃縮，用二氯甲烷提取3次，每次5mL，用3ml水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到23mg(89％)期望產(chǎn)物13。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.82(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.84(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.08(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.38(m，1H)；1.65(m，2H)；1.79(m，1H)；1.88(m，1H)；1.99(m，1H)；3.16-3.33(掩蔽m，4H)；3.36(寬d，J＝7.0Hz，1H)；3.57(dd，J＝11.0和15.0Hz，1H)；3.61(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；3.71(d，J＝7.0Hz，1H)；3.99(t，J＝7.0Hz，1H)；4.08-4.77(非常展寬的m，3H)；4.50(d，J＝14.5Hz，1H)；4.57(d，J＝14.5Hz，1H)；4.61(m，1H)；5.38(m，1H)；5.49(dd，J＝7.0和15.0Hz，1H)；7.15(寬t，J＝9.0Hz，2H)；7.32(寬dd，J＝5.5和9.0Hz，2H)；7.89(d，J＝6.5Hz，1H)。
IC481(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例14N-[(S)-1-(3，5-二氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1ml4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1、104mg(502μmol)3，5-二氟芐基溴和163mg(502μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。讓其回到室溫，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml飽和氯化銨水溶液懸浮液中。傾析后，該含水相用乙酸乙酯再提取2次，每次10ml。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到290mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 20g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(55/45))。得到35mg(56％)期望產(chǎn)物14(Rf0.25)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.75(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.76(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.87(d，J＝7.0Hz，3H)；1.11-1.30(m，3H)；1.39(m，1H)；1.69(m，2H)；184(m，2H)；1.92-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.00-2.04(m，6H)；3.25(部分掩蔽的m，1H)；3.33(s，3H)；3.63(dd，J＝11.5和15.5Hz，1H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.40(d，J＝15.5Hz，1H)；4.60(m，1H)；4.76(d，J＝15.5Hz，1H)；5.21-5.39(m，4H)；5.54(m，1H)；6.96-7.03(m，2H)；7.11(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.98(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES625(+)＝(M+H)(+)；565(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
實(shí)施例15N-[(S)-2-氧代-1-(3，5-di氟芐基)-全氫-吖庚因-3-y(]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3mL甲醇、32mg(51μmol)化合物14和22mg(159μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3h，然后用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液處理。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到25mg(98％)期望產(chǎn)物15。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.08-1.46(m，4H)；1.67(m，2H)；1.77-1.92(m，2H)；1.99(m，1H)；3.19-3.39(掩蔽m，2H)；3.27(s，3H)；3.59(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；3.64(dd，J＝11.0和15.0Hz，1H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(t，J＝7.0Hz，1H)；4.13-4.73(非常展寬的m，3H)；4.43(d，J＝15.5Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.70(d，J＝15.5Hz，1H)；5.38(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；6.99(m，2H)；7.13(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.92(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES499(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例16N-[(S)-(3，4-二氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1.5ml 3-甲基-2-丁酮、70mg(140μmol)化合物1、146mg(700μmol)3.4-二氟芐基溴和230mg(700μmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在60℃加熱48h。讓其反應(yīng)介質(zhì)回到室溫，再倒入10mL二氯甲烷和5ml水的懸浮液中，傾析后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到165mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(50/50))。得到25mg 29％)期望產(chǎn)物16(Rf0.15)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.75(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.76(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.87(d，J＝7.0Hz，3H)；1.06-1.28(m，3H)；1.38(m，1H)；1.67(m，2H)；1.82(m，2H)；1.93-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.01-2.04(m，6H)；3.21-3.48(部分掩蔽的m，1H)；3.32(s，3H)；3.58(dd，J＝11.5和15.0Hz，1H)；3.83(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.43(d，J＝15.0Hz，1H)；4.56(m，1H)；4.67(d，J＝15.0Hz，1H)；5.20-5.38(m，4H)；5.53(m，1H)；7.13(m，1H)；7.29-7.41(m，2H)；7.98(d，J＝6.5Hz，1H)。
IC642(+)＝(M+NH4)(+)；565(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
實(shí)施例17N-[(S)-1-(3，4-二氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3.0mL甲醇、25mg(40μmol)化合物16和18mg(130μmol，3.3當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3h，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，在用硫酸鈉干燥、過濾與蒸發(fā)至干后，得到17mg(85％)期望產(chǎn)物17。
ES499(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例18N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，5，6-四氟-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入2mL3-甲基-2-丁酮、100mg(200μmol)化合物1、199mg(1.0mmol)2，3，5，6-四氟芐基溴和327mg(1.0mmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在80℃加熱24h。讓其反應(yīng)介質(zhì)回到室溫，再倒入10mL二氯甲烷和5ml水的懸浮液中，傾析后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，得到125mg粗制產(chǎn)物，它采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(50/50))。得到15mg(11％)期望產(chǎn)物18(Rf0.20)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；0.87(t，J＝7.0Hz，0.9H)；0.88(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.06-1.41(m，4H)；1.51-1.87(掩蔽m，4H)；1.91-2.05(m，7H)；1.92(s，3H)；3.15-3.55(部分掩蔽的m，1H)；3.29(s，3H)；3.64(m，1H)；3.81(d，J＝4.5Hz，1H)；4.52(m，1H)；4.67-4.76(m，2H)；5.19-5.37(m，4H)；5.51(m，1H)；7.84(m，1H)；7.94(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES661(+)＝(M+H)(+)；601(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
實(shí)施例19N-[(S)-1-(2，3，5，6-四氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入3.0mL甲醇、22mg(33μmol)化合物18和14mg(100μmol，3.0當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2h，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌。在用硫酸鈉干燥、過濾與蒸發(fā)至干后，得到15mg(84％)期望產(chǎn)物19。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.91(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10-1.42(m，4H)；1.57-1.81(m，4H)；1.98(m，1H)；3.16-3.40(部分掩蔽的m，2H)；3.25(s，3H)；3.53-3.72(m，3H)；3.96(m，1H)；4.36(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(m，1H)；4.56(m，2H)；4.66(d，J＝15.0Hz，1H)；4.74(d，J＝15.0Hz，1H)；5.35(m，1H)；5.47(m，1H)；7.79-7.89(m，2H)。
ES535(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例20N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入1.5mL 3-甲基-2-丁酮、60mg(120μmol)化合物1、172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟芐基溴和196mg(602mmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱12h。然后，往這種介質(zhì)再添加172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟芐基溴和196mg(602mmol)無水碳酸銫，它再加熱48h，再往這種介質(zhì)添加172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟芐基溴溴和196mg(602mmol)無水碳酸銫，它再在50℃加熱12h。往這種懸浮液中倒入乙酸乙酯和水，傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，該粗制產(chǎn)物采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche RS4g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷(55/45))。得到29mg(35％)期望產(chǎn)物20(Rf0.26)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.82(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.12-1.64(部分掩蔽的m，4H)；1.75-1.95(m，3H)；2.01(部分掩蔽的m，1H)；2.03(s，3H)；2.05(s，3H)；2.09(s，0.9H)；2.10(s，2.1H)；3.31(m，1H)；3.40(s，3H)；3.59(m，1H)；3.78(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.80(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.57(m，1H)；4.71(d，J＝15.5Hz，1H)；4.78(d，J＝15.5Hz，1H)；5.23-5.43(m，3H)；5.53(m，2H)；5.62(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES679(+)＝(M+H)(+)；619(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
實(shí)施例21N-[(S)-1-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在裝有磁攪拌的10ml圓底燒瓶中，相繼地加入2.50mL甲醇、28.5mg(42μmol)化合物20和18mg(130μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2h，然后用乙酸乙酯提取，用水洗滌。在用硫酸鎂干燥、過濾與蒸發(fā)至干后，得到13mg(57％)期望產(chǎn)物21。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(70％-30％)0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.91(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.11-1.40(m，4H)；1.57-1.90(m，4H)；1.98(m，1H)；3.23-3.36(部分掩蔽的m，2H)；3.25(s，3H)；3.52-3.68(m，2H)；3.70(d，J＝7.5Hz，1H)；3.96(m，1H)；4.35(d，J＝5.5Hz，1H)；4.40(m，1H)；4.52-4.59(m，2H)；4.64-4.72(m，2H)；5.36(m，1H)；5.46(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.84(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES553(+)＝(M+H)(+)。
實(shí)施例22N-[(S)-2-氧代-1-(4-氰基-3-氟-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的50ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入15mL 3-甲基-2-丁酮、800mg(1.6mmol)化合物1、1.72g(8.0mmol)4-氰基-3-氟-芐基溴和2.61g(8.0mmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。往該懸浮液中倒入乙酸乙酯(100ml)和水(70ml)，傾析后，該有機(jī)相用70ml水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾與蒸發(fā)至干后，這種粗制產(chǎn)物(2.4g)采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche RS 20g 40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷，梯度)。得到227mg(22％)期望產(chǎn)物22。
ES654(+)＝(M+Na)(+)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(80％-20％)0.74(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.75(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.86(d，J＝7.0Hz，2.4H)；0.87(d，J＝7.0Hz，0.6H)；1.12-1.29(m，3H)；1.42(m，1H)；1.57-1.76(m，2H)；1.79-1.88(m，2H)；1.90-2.00(m，1H)；1.96(s，2.4H)；1.97(s，0.6H)；2.01(s，2.4H)；2.02(s，0.6H)；2.03(s，0.6H)；2.04(s，2.4H)；3.22-3.35(部分掩蔽的m，1H)；3.31(s，0.6H)；3.32(s，2.4H)；3.66(m，1H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.2H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.8H)；4.49(d，J＝16.0Hz，1H)；4.61(m，1H)；4.85(d，J＝16.0Hz，1H)；5.20-5.38(m，4H)；5.52(dd，J＝8.0和15.5Hz，0.8H)；5.54(dd，J＝8.0和15.0Hz，0.2H)；7.32(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.5和10.5Hz，1H)；7.88(dd，J＝7.0和8.0Hz，1H)；7.97(d，J＝6.5Hz，1H)。
實(shí)施例23N-[(S)-1-(4-氰基-3-氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的50ml圓底燒瓶中，相繼地加入8.0mL甲醇、128mg(203μmol)化合物22和90mg(648μmol，3.1當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌10分鐘，倒入20ml飽和NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯提取(2次，每次25ml)。該含水相用NaCl進(jìn)行飽和，用20mLCH2Cl2提取。這些有機(jī)相合并，蒸發(fā)至干，得到164mg粗制產(chǎn)物，它采用硅膠柱色譜純化(9g，洗脫劑，CH2Cl2/異丙醇，梯度異丙醇0-10％)，得到77mg(75％)期望產(chǎn)物23。
ES506(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(80％-20％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.6H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.4H)；1.11-1.32(m，3H)；1.42(m，1H)；1.60-1.74(m，2H)；1.77-1.92(m，2H)；1.98(m，1H)；3.21-3.38(部分掩蔽的m，2H)；3.21(s，3H)；3.55-3.74(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.97(m，1H)；4.37(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(m，1H)；4.50(d，J＝16.0Hz，1H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.68(m，1H)；4.79(d，J＝16.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.5和10.5Hz，1H)；7.87-7.93(m，2H)。
實(shí)施例24N-[(S)-2-氧代-1-(3-氰基-4-氟-芐基)-全氫-吖庚因-3-基-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的50ml圓底燒瓶中，在氬氣氣氛下，相繼地加入10mL 3-甲基-2-丁酮、630mg(1.26mmol)化合物1、1.35g(6.3mmol)3-氰基-4-氟-芐基溴和2.05g(6.3mmol)無水碳酸銫。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24h。讓該反應(yīng)介質(zhì)回到TA，用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，蒸發(fā)至干，該粗制產(chǎn)物(1.83g)采用制備色譜進(jìn)行純化(SiO260，Cartouche RS 20g40-60μm，洗脫劑，AcOEt/庚烷，梯度)。得到298mg(47％)期望產(chǎn)物24。
ES654(+)＝(M+Na)(+)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(80％-20％)0.74(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.75(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.86(d，J＝7.0Hz，2.4H)；0.87(d，J＝7.0Hz，0.6H)；1.10-1.26(m，3H)；1.41(m，1H)；1.58-1.74(m，2H)；1.78-1.88(m，2H)；1.90-2.00(部分掩蔽的m，1H)；1.97(s，2.4H)；1.98(s，0.6H)；2.01(s，2.4H)；2.02(s，0.6H)；2.03(s，0.6H)；2.04(s，2.4H)；3.23-3.36(部分掩蔽的m，1H)；3.32(s，0.6H)；3.33(s，2.4H)；3.62(m，1H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.2H)；3.86(d，J＝4.5Hz，0.8H)；4.42(d，J＝15.0Hz，1H)；4.59(m，1H)；4.77(d，J＝16.0Hz，1H)；5.21-5.38(m，4H)；5.53(dd，J＝8.0和15.5Hz，1H)；7.48(t，J＝9.0Hz，1H)；7.69(ddd，J＝2.5-5.5和9.0Hz，1H)；7.81(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
實(shí)施例25N-[(S)-1-(3-氰基-4-氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的50ml圓底燒瓶中，相繼地加入10.0mL甲醇、267mg(423μmol)化合物24和187mg(1.35mmol，3.2當(dāng)量)碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌10分鐘，再倒入100ml飽和NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯提取(2次，每次100ml)。該含水相用NaCl進(jìn)行飽和，用100mlAcOEt提取。這些有機(jī)相合并，蒸發(fā)至干，得到226mg粗制產(chǎn)物，它采用硅膠柱色譜純化(9g，洗脫劑，CH2Cl2/異丙醇，梯度異丙醇0-10％)，得到121mg(57％)期望產(chǎn)物25。
ES506(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR譜(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，異構(gòu)體混合物(80％-20％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.6H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.4H)；1.14(m，1H)；1.20-1.30(m，2H)；1.40(m，1H)；1.60-1.71(m，2H)；1.76-1.94(m，2H)；1.98(m，1H)；3.24-3，37(部分掩蔽的m，2H)；3.27(s，3H)；3.55-3.67(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.32(d，J＝4.0Hz，0.2H)；4.39(寬m，1H)；4.45(部分掩蔽的m，1H)；4.46(d，J＝15.0Hz，1H)；4.57(寬m，0.8H)；4.65(m，1H)；4.69(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.49(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.50(t，J＝9.0Hz，1H)；7.68(ddd，J＝2.5-5.5和9.0Hz，1H)；7.81(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)；7.90(d，J＝6.5Hz，1H)。
實(shí)施例26N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2 R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的2ml Microonde管中，相繼地加入1.0mL丁醇、30mg(59μmol)化合物23和5.9mg(119μmol)肼水合物。該反應(yīng)介質(zhì)在180℃攪拌30分鐘。把該反應(yīng)介質(zhì)倒入異丙醚(10ml)中，生成的沉淀進(jìn)行過濾。在真空干燥后得到3.45mg(11％)期望產(chǎn)物26(白色固體)。
CCMCH2Cl2/異丙醇 90∶10 Rf0.15。
ES517(+)(M+H)(+)。
實(shí)施例27N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在裝有磁攪拌的2ml Microonde管中，相繼地加入0.73mL丁醇、22mg(44μmol)化合物23和4.3mg(87μmol)肼水合物。該反應(yīng)介質(zhì)在180℃攪拌30分鐘。把該反應(yīng)介質(zhì)倒入異丙醚(10ml)中，生成的沉淀進(jìn)行過濾。在真空干燥后得到2.2mg(9.7％)期望產(chǎn)物27(白色固體)。
CCMCH2Cl2/MeOH 90∶10 Rf0.20。
ES517(+)＝(M+H)(+)。
制備產(chǎn)物的抗增生活性通過測(cè)量細(xì)胞Hep-G2細(xì)胞增生的抑制作用測(cè)定了產(chǎn)物3的抗增生活性。這些細(xì)胞按照濃度每個(gè)孔1000個(gè)細(xì)胞接種在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，并在37℃和5％CO2的條件下培育4小時(shí)。
細(xì)胞Hep-G2培養(yǎng)所使用的介質(zhì)用Dubelcco/Mélange F12 deHam(Gibco)改進(jìn)的Eagle介質(zhì)；NEAA(10％；非必需氨基酸，Gibco)；丙酮酸鈉(1％，Gibco)；L-谷氨酰胺(1％，Gibco)；胎牛血清(5％；PAA)。
4小時(shí)后，添加不同濃度的溶于DMSO/細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)混合物中的待試驗(yàn)產(chǎn)物，得到的混合物在37℃和5％CO2的條件下培育72小時(shí)。使用CelITiterGIo試驗(yàn)試劑(Promega)測(cè)量了細(xì)胞內(nèi)的ATP含量。
這些細(xì)胞增生試驗(yàn)結(jié)果列于下表1中-表1- 通過測(cè)量細(xì)胞HCT116細(xì)胞增生的抑制作用測(cè)定了表2實(shí)施例產(chǎn)物的抗增生活性。這些細(xì)胞按照濃度每個(gè)孔10000個(gè)細(xì)胞接種在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，往0.17mL介質(zhì)還添加20μL不同濃度的待試驗(yàn)產(chǎn)物和10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)NEC568批號(hào)3550-001)，然后這些細(xì)胞在37℃和5％CO2的條件下進(jìn)行培育。
細(xì)胞HCT116培養(yǎng)所使用的介質(zhì)2mM L-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素和10％(V/V)胎牛血清(Life Technologies)介質(zhì)DMEM 2。
48小時(shí)后，使用1450 Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)算加入的14C-胸腺嘧啶核苷。這些結(jié)果R以cpm(每分鐘撞擊數(shù))表示，并且通過首先減去無細(xì)胞孔的cpm數(shù)平均值B，然后除以未處理細(xì)胞孔的cpm數(shù)C，這些孔裝有20μL含有1％乙醇的產(chǎn)物稀釋介質(zhì)，這些結(jié)果轉(zhuǎn)換成生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)Gl％(Gl％＝(R-B)×100/C％)。
借助XLFit軟件的方程式205(IDBS company，UK)，通過采用Marquardt算法的非線性回歸分析(Donald W.MARQUARDT，《J.Soc.industry.appl》，vol 11，No.2，June，1963)計(jì)算出IC50值。
表2產(chǎn)物對(duì)于這些細(xì)胞HCT116的IC50一般低于30μM，優(yōu)選地低于100nM。
表2


權(quán)利要求
1.下式(I)的產(chǎn)品 其特征在于(i)R1獨(dú)立選自H、-(C1-C24)烷基、-(C3-C9)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(C3-C24)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(ii)R2獨(dú)立選自H、OR7、OCO(R7)，式中R7選自-(C1-C24)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-(C3-C24)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(iii)R4、R5和R6每個(gè)獨(dú)立選自H、-(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-芳基烯基、-雜芳基烯基，其條件是當(dāng)R4、R5、R6每個(gè)都是H，而R1是H或甲基時(shí)，則R2不是H或OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于R4、R5和R6每個(gè)獨(dú)立選自H和-(C1-C6)?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于R4、R5和R6每個(gè)都是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R2選自H和OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其特征在于R2是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式(II)產(chǎn)品 式中R8獨(dú)立選自H、鹵素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2選自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)環(huán)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每個(gè)Rz獨(dú)立選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每個(gè)R10獨(dú)立選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R1是被0-5個(gè)相同或不同取代基R8取代的-(C1-C8)烷基-芳基，所述的取代基選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代O-烷基、NH2、芳基、雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R8獨(dú)立選自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，并且式中n＝0、1、2、3、4或5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于n＝4或5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的產(chǎn)品，其特征在于R1是-(C1-C8)烷基-芳基，式中芳基選自
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于所帶取代基OCH3、OR4、OR5和OR6的碳的絕對(duì)構(gòu)型是如下式(III)的構(gòu)型
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的產(chǎn)品，其特征在于它涉及
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它涉及N-[(S)-1-(4-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-叔丁基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(3，5-二氟芐基)-全氫-吖庚因-3-基]-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3，4-二氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(2，3，5，6-四氟-芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氰基-3-氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺)N-[(S)-1-(3-氰基-4-氟芐基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它呈下述形式1)外消旋的，或2)富含立體-異構(gòu)體，或3)富含對(duì)映異構(gòu)體；其特征還在于它任選地成鹽。
15.下式(I)產(chǎn)品的制備方法 式中R1、R2、R4、R5和R6是如前面所定義的，其特征在于該方法包括下述步驟1)Myxococcus virescens的培養(yǎng)與生長(zhǎng)，2)從所述培養(yǎng)物提取富含bengamides的部分，3)把取代基R1-R6加到來自富含bengamides部分的產(chǎn)物上，得到式(I)產(chǎn)品。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于它還包括在步驟3前的富含bengamides部分的純化步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于富含bengamides部分含有下式(IV)的產(chǎn)物 式中R9是H或甲基，R2是H或OH。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于加入取代基R1-R6的步驟3包括一個(gè)步驟，其中在其游離醇官能團(tuán)保護(hù)后把取代基R1加到式(IV)產(chǎn)物中。
19.下式(II)產(chǎn)品的制備方法 式中R2是H或OH，R8選自H、鹵素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2選自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)環(huán)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每個(gè)Rz獨(dú)立選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每個(gè)R10獨(dú)立選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；該方法包括一個(gè)步驟，其中下式(Vl)產(chǎn)物皂化得到式(II)產(chǎn)物 式中R2是H或OCOCH3，R8和n是如前面所定義的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于在堿存在下，下式(V)產(chǎn)物 與下式芐基鹵反應(yīng)得到式(VI)產(chǎn)物 式中X是鹵素，R8和n是如前面所定義的。
21.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于使下式(IV)產(chǎn)物乙?；玫绞?V)產(chǎn)物 式中R9是H，而R2是H或OH。
22.下式(VIII)產(chǎn)物的制備方法 該方法包括一個(gè)步驟，其中下式(II′)產(chǎn)品 放到在例如乙醇或丁醇的溶劑中的NH2-NH2里，然后加熱，得到式(VIII)產(chǎn)物。
23.藥物組合物，它含有根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，與并用的在藥物上可接受的賦形劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品在制備用于治療病理狀態(tài)的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其特征在于該病理狀態(tài)是癌。
全文摘要
取代己內(nèi)酰胺、它們的制備方法、含有它們的組合物及其用途。本發(fā)明特別涉及取代己內(nèi)酰胺的制備、它們的制備方法、含有它們的組合物以及作為藥品，特別是抗癌劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101065361SQ200580040694
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者J·張, N·巴特納加 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司