專利名稱：2－烷氧基－3,4,5－三羥基－烷基酰胺、它們的制備、含有它們的組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及2-烷氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺、它們的制備、含有它們的組合物以及它們作為藥品的用途。更特別地，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用作抗癌劑的2-烷氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺。
US 6 239 127、US 20010044433 A1、WO 01/85697、WO 00/29382、US 4 831 135、EP 687673和US 2002128474 A1描述了2-甲氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺。這些文件基本上披露了bengamide(一種從海洋海綿，Jaspis coriacea分離的天然產(chǎn)物)類似物與衍生物。
在下述文獻(xiàn)中已描述這些同樣的產(chǎn)品《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1986)，51(23)，4494-7；《有機(jī)化學(xué)雜志》(2001)，66(5)，1733-41；《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9。
Kinder等人在《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9說(shuō)明了不同bengamide的活性。在這個(gè)研究中，作者們解釋了，該己內(nèi)酰胺親水酯的存在對(duì)于它們?cè)诨铙w外的抗癌活性是十分重要的，并且還解釋了甲基的內(nèi)酰胺N-取代對(duì)上述活性沒(méi)有影響。
出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)有可能通過(guò)改變己內(nèi)酰胺氮所帶的這些取代基得到具有顯著抗癌活性的產(chǎn)品。還發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變己內(nèi)酰胺碳原子所帶的這些取代基得到具有顯著抗癌活性的產(chǎn)品，特別用環(huán)取代這些碳原子更是如此。此外，已發(fā)現(xiàn)有可能得到該己內(nèi)酰胺用其它雜環(huán)代替另外作為相同取代基的產(chǎn)品，同時(shí)保持令人滿意的活性。
這些產(chǎn)品相應(yīng)于下述式(I)
式中(i)R1獨(dú)自選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-C(R4)＝N-O(R5)，式中R4和R5獨(dú)自選自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基，(ii)R2獨(dú)自選自 -R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自非成鍵電子對(duì)、H、-烷基、-烯基、-炔基、-鹵代烷基、-環(huán)烷基，式中每個(gè)R10任選地被至少一個(gè)選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、-CONH2， 每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；以及R′1、R′2和R′3獨(dú)自選自H、R9，或可以與R9一起構(gòu)成含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N。
(iii)R3選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-芳基烯基、-雜芳基烯基。
R2優(yōu)選地選自下式(II)雜環(huán) 式中-R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)、R10；-X選自CH2、O、S、SO、SO2、NO、N(Ry)，式中Ry獨(dú)自選自R9；-Cy是(i)鍵或(ii)含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N；-t取值0或1；-每個(gè)R8獨(dú)自選自H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、CN、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)、R10，m取值0、1、2、3或4；-每個(gè)R10獨(dú)自選自非成鍵電子對(duì)、H、-烷基、-烯基、-炔基、-鹵代烷基、-烷基-芳基、-烷基-雜芳基、-烷基-芳基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-環(huán)烷基，式中每個(gè)R10任選地被至少一個(gè)選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、-CONH2， 每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；其條件是1)R3是甲基，R1是CH＝C(R4)(R5)，并且R4＝H和R5＝C1-C4烷基時(shí)，那么R2不是 式中Rx選自H、烷基、環(huán)烷基、?；?，并且式中R6選自H、OH、OCO-G、OCO-G-O-G-烷基，其中G選自烷基、烯基、芳基、雜芳基；2)R2是下述基時(shí) 那么R1不是(i)3，3-二甲基丁烯基，(ii)3-甲基丁-1-烯基；3)R3是甲基，X是-CH2-，t是0，而R1是-CH＝CH-C(CH3)3時(shí)，那么R9不是-(CH2)-苯基、-(CH2)-吡啶、-(C1-C6)烷基-OH；4)R3是甲基，X是-CH2-，t是O，而R9是H時(shí)，那么R1不是-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-環(huán)己烷、-CH＝CH-烷基、-環(huán)丙烷-C(CH3)3、-苯基-C(CH3)3、-CH2-CH2-C(CH3)3、-C(CH3)＝CH-C(CH3)3、-環(huán)己烯。
有利地，R1可以選自-CH＝C(R11)(R12)、-CH＝N-O(R4)、-CH＝N(R4)；式中R11、R12獨(dú)自選自H、(C1-C6)烷基；以及R2可以是內(nèi)酰胺。更特別地，R1是-CH＝C(R11)(R12)，式中R11是H，而R12是(C1-C6)烷基。非常特別地，R1選自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3。
優(yōu)選的取代基R3是甲基。
本發(fā)明其它產(chǎn)品的特征在于R1選自-CH＝C(R11)(R12)、-CH＝N-O(R4)、-CH＝N(R4)；式中R11、R12獨(dú)自選自H、(C1-C6)烷基；其特征還在于R2是下式(III)內(nèi)酰胺 式中-R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基，
每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；-R90和R91每個(gè)都是-CH2-；-q和r每個(gè)取自選自下述的值0、1、2、3和4；-Cy是(i)鍵或(ii)含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N；-t取值0或1；-R92和R93每個(gè)選自C、CH、N、NH、O和S，其條件是R92和R93中的一個(gè)是NH、O或S時(shí)，那么t＝0。
優(yōu)選的取代基R2可以選自如下 式中R9、Cy、t、R8和m如權(quán)利要求2所限定的。
更優(yōu)選的取代基R2選自如下 式中-R9選自H、鏈烯、-(C1-C6)烷基-苯基、鹵代-(C1-C6)烷基-苯基、-(C1-C6)烷基-苯基-O-烷基、-(C1-C6)烷基-吡啶、鹵代-(C1-C6)烷基-吡啶、-(C1-C6)烷基-萘基、-(C1-C6)烷基-N(CH3)2，而R8如權(quán)利要求2所限定的。
本發(fā)明產(chǎn)品的特征在于R2選自如下 式中R9是被4或5個(gè)取代基取代的鏈烯或苯基，所述的取代基獨(dú)自選自如權(quán)利要求2所限定的R8。
一組更優(yōu)選的其它取代基R2可以選自 式中(i)m取值0、1、2、3或4；(ii)n取值0、1、2或3；(iii)每個(gè)R8獨(dú)自選自H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自H、-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基， (iv)每個(gè)R9、Ry獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基， (v)每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基。
有利地，這些更優(yōu)選的取代基R2可以被胺取代，而這些胺有利地可以成鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及在表1和2中例舉的產(chǎn)品。有利地，根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)品是
本發(fā)明的產(chǎn)品能以堿、與酸的加成鹽、溶劑化物、水合物或前藥形式存在。
本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選地應(yīng)有多羥基化鏈，其絕對(duì)構(gòu)象是 本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈非手性的或外消旋的或富含立體異構(gòu)體的或富含對(duì)映異構(gòu)體的形式；并且可以任選地成鹽。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于生產(chǎn)藥品，該藥品用于治療病理狀態(tài)，特別是癌。
本發(fā)明還涉及治療組合物，這些組合物含有本發(fā)明化合物與根據(jù)選擇的給藥方式并用的在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體、液體或脂質(zhì)體形式。
在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠囊、片劑。在口服劑型中還可以包括對(duì)胃的酸介質(zhì)起保護(hù)作用的固體劑型。這些固體劑型使用的載體主要由例如磷酸鹽、碳酸鹽的無(wú)機(jī)載體或乳糖、纖維素、淀粉或聚合物的有機(jī)載體組成。這些液體劑型由懸浮液或分散體溶液組成。它們含有或者水、或者有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑的混合物或絡(luò)合劑與溶劑的混合物作為分散載體。
這些液體劑型優(yōu)選地是可注射的，因此，具有對(duì)于這樣一種應(yīng)用可接受的配方。
可接受注射的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑，靜脈內(nèi)途徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物的給藥劑量由執(zhí)行者根據(jù)病人給藥途徑和病人狀況進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的并用中，可以列舉·烷化劑，特別地環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、松龍苯芥、卡氮芥、洛莫司汀、甲環(huán)己氯亞硝脲、steptozotocine、decarbazine、替莫唑胺、普魯芐肼和六甲密胺。
·鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
·抗生劑，特別地如爭(zhēng)光霉素、絲裂霉素、放線菌素C-1。
·抗微管劑，特別地如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、癌的散、長(zhǎng)春烯堿、紫杉化合物(taxoide)(特素和多西紫杉)。
·嗯環(huán)霉素，特別地如亞法里亞霉素、紅比腙、4-去甲正定霉素、表比星、二羥嗯二酮、losoxantrone。
·I和II類拓?fù)洚悩?gòu)酶，例如表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙、威猛、安沙可林、伊立替康、拓?fù)涮婵岛蛅omudex。
·氟嘧啶，例如5-氟脲嘧啶、UFT、去氧氟尿苷。
·胞苷類似物，例如5-氮雜胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、吉西他濱、6-mercaptomurine、6-巰基鳥嘌呤。
·腺苷類似物，例如噴司他丁、胞嘧啶阿拉伯糖苷或磷酸氟達(dá)那苷。
·氨甲基葉酸和亞葉酸。
·酶和各種化合物，例如L-天冬酰胺酶、羥基脲、反式-視黃酸、蘇拉明、右丙亞胺、氨磷丁、單克隆抗體以及雌激素、雄激素。
·抗血管劑，例如combretastatine或秋水仙素衍生物及其前藥。
還可能的是將輻射治療與本發(fā)明化合物結(jié)合起來(lái)。這些治療可以同時(shí)、分開(kāi)、相繼地進(jìn)行。這種治療應(yīng)由執(zhí)行者根據(jù)待治療疾病進(jìn)行調(diào)整。
定義術(shù)語(yǔ)“鹵素”系指選自F、Cl、Br和I的元素。
術(shù)語(yǔ)“烷基”系指有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴取代基。取代基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基-丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基是烷基取代基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“烯基”系指有一個(gè)或多個(gè)不飽和性的直鏈或支鏈烴取代基，它有2-12個(gè)碳原子。這些取代基乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基-丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-次甲基(methylidènyl)-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-次甲基丙-2-烯基、十一-1-烯基和十一-10-烯基是烯基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“炔基”系指有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對(duì)相鄰碳原子有至少兩個(gè)不飽和性。這些取代基乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-1-炔基是炔基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“芳基”系指有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。這些取代基苯基、萘-1-基、萘-2-基、嗯-9-基、1，2，3，4-四氫萘-5-基和1，2，3，4-四氫萘-6-基是芳基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜芳族取代基。這些取代基吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基和吖啶基是雜芳基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”這里系指與碳不同的至少二價(jià)原子。N、O、S和Se是雜原子實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”系指有3-12個(gè)碳原子的飽和與部分飽和的環(huán)烴取代基。這些取代基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基和全氫萘基是環(huán)烷基取代基實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的飽和與部分飽和的環(huán)烴取代基。優(yōu)選地，飽和與部分飽和的環(huán)烴取代基是單環(huán)的，含有4或5個(gè)碳原子和1-3個(gè)雜原子。
通過(guò)下述實(shí)施例將更具體地說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)縮寫Ac乙酸酯；Bn芐基；℃攝氏度；cat.催化劑；CCM薄層色譜；CCP制備柱色譜；cm厘米；δ化學(xué)位移；d雙重峰；dd雙二重峰；DMF二甲基甲酰胺；DMSO-d6氘化二甲基亞砜；dt三二重峰；éq.當(dāng)量；ES+/-電噴射(正/負(fù)模式)；Et乙基；g克；h小時(shí)；Hz赫茲；IC5050％活性的抑制常數(shù)；iPr異丙基；j.天；J偶合常數(shù)；LCMS與質(zhì)譜聯(lián)用的液相色譜；m多重峰；Me甲基；mg毫克；MHz兆赫；mL毫升；μL微升；mm毫米；μm微米；mmol毫摩爾；mn分鐘；N摩爾.升-1；PF熔點(diǎn)；Ph苯基；ppm百萬(wàn)分之一；q四重峰；Rdt產(chǎn)率；Rf前沿比；1H NMR質(zhì)子核磁共振；s單峰；si寬單峰；t三重峰；TA室溫；tBu叔丁基；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；tR保留時(shí)間；U.V.紫外線；V伏。
實(shí)施例1N-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-4-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-4-基)-氨基甲酸甲酯(2)
把176mg(0.75mmol)產(chǎn)品1((3-氧代-2，3，4，5-四氫-1-H-2-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸甲酯，它可以根據(jù)WO 02/057257制備，并且本文將其說(shuō)明書內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)在2mL無(wú)水THF和2mL無(wú)水DMF混合物中的溶液，在室溫與惰性氣氛下滴加到60％分散在油中的36mg(0.9mmol)NaH以懸浮狀在2mL無(wú)水THF中的懸浮液。添加完后，再添加159mg(1.5éq)碘甲烷。該反應(yīng)混合物然后在室溫下攪拌2小時(shí)，然后添加10mL飽和氯化銨溶液，同時(shí)用冰浴冷卻該反應(yīng)介質(zhì)。該混合物用3×10mL乙酸乙酯提取。這些有機(jī)相合并，用2×10mL飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)至干。得到的油狀殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)洗脫。得到82mg(44％)呈油狀的期望產(chǎn)品2。(CCMRf＝0.7二氯甲烷/甲醇90/10)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.85-3.05(m，1H)，3.10(s，3H)，3,45-3.60(m，1H)，3.65(s，3H)，3.83(d，1H)，5.15-5.25(m，2H)，6.13(dl，1H)，7.05-7.25(m，4H)。
b)步驟2制備4-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氫-2-苯并吖庚因-3-酮(3) 把0.6mL三甲基甲硅烷碘添加到203mg(0.93mmol)產(chǎn)物2在10mL二氯甲烷中的溶液里，然后該混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻到室溫，加入50mL乙酸乙酯后，該有機(jī)相用2×25mL1N鹽酸溶液提取。這些含水相合并，冷卻，然后添加5N氫氧化鈉進(jìn)行堿化。堿性水相再用NaCl進(jìn)行飽和，然后用3×25mL乙酸乙酯提取。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)得到油狀殘留物。這種殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)洗脫。得到100mg(57％)期望的產(chǎn)物3，呈油狀。
CCMRf0.2(二氯甲烷/甲醇90/10)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.35(sl，2H)，2.95-3.15(m，1H)，3.10(s，3H)，3,35-3,45(dd，1H)，3.77-3.87(d，1H)，4.45-4.55(寬d，1H)，5.15-5.25(d，1H)，7.05-7.27(m，4H)。
c)步驟3制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-4-基)-乙酰胺(5) 25mg(0.13mmol)產(chǎn)物3、22mg(0.13mmol)2-乙基己烷酸鈉和25mg(0.088mmol)內(nèi)酯4(可以使用α-葡糖庚糖酸的γ-內(nèi)酯，按照在《J.Med.Chem》，2001，44，3692-3699中描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)在2mL THF中的混合物，在氮?dú)馀c室溫下進(jìn)行攪拌。該反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行直到該胺3消失(約92小時(shí))，采用CCM(二氯甲烷/甲醇90/10v/v)跟蹤其胺的存在。加入20mL乙酸乙酯后，該有機(jī)相用20mL飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓蒸去這些有機(jī)溶劑。殘留物采用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫97.5/2.5v/v，得到一種樹(shù)脂。將這種樹(shù)脂溶于20mL CH2Cl2中，用15mL 1N NaOH、15mL飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾與減壓蒸發(fā)，得到24mg(59％)呈樹(shù)脂狀的期望產(chǎn)物5(2種非對(duì)映異構(gòu)體)。
ES+/-475(+)＝(M+H)(+)；949(+)＝(2M+H)(+)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.02(m，9H)；1.46(m，6H)；2.80-3.10(m，4H)；3,45-4.55(m，9H)；5.20-5.90(m，4H)；7.05-8.10(m，5H)。
d)步驟4制備N-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-4-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(實(shí)施例1) 在裝有磁攪拌的圓底燒瓶中，在0℃下相繼地加入24mg(50μmol)產(chǎn)物5，然后加入2mL三氟乙酸/四氫呋喃/水(1.6/1.6/1.0v/v/v)冷混合物。這種混合物保持在0℃直到采用CCM跟蹤的起始產(chǎn)物消失(1小時(shí))，(二氯甲烷/甲醇90/10v/v)。減壓蒸去這種溶劑，往該殘留物添加2mL甲醇，它再減壓蒸發(fā)。這后一個(gè)步驟重復(fù)進(jìn)行第二次，將該殘留物溶于5mL有最小體積甲醇(0.5mL)的水中。該溶液進(jìn)行冷凍，定量得到實(shí)施例1的期望產(chǎn)物，呈蛋糖霜狀。
ES+/-；435(+)＝(M+H)(+)；869(+)＝(2M+H)(+)；417(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.05(s，9H)；2.95-3.10(m，4H)；3,45-3.90(m，8H)；4.27(m，1H)；5.25(寬d，J＝16.0Hz，1H)；5.35-5.50(m，2H)；5.85(d，J＝16.0Hz，1H)；7.05-7.30(m，4H)；8.08(寬d，J＝6.0Hz，1H)。
實(shí)施例2N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(S)-3-氨基-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-全氫-吖庚因-2-酮鹽酸鹽(7) 在浸沒(méi)在冰浴中的25mL圓底燒瓶里，在惰性氣氛中，在攪拌與℃下相繼添加6.5mL HCl在AcOEt(5.5N)中溶液、2.00g6(它可以按照WO2001068655描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)。讓該溶液在攪拌下在3h內(nèi)回到TA。蒸發(fā)溶劑得到1.93g白色泡沫，它在10mL Et2O中進(jìn)行研磨。沉淀的固體進(jìn)行過(guò)濾。但是，它極易吸潮，因此應(yīng)該使用MeOH進(jìn)行回收，然后蒸發(fā)至干。收集1.666g產(chǎn)物7(Rdt＝99％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH10)Rf＝0.16。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.2(s，2H，NH2)；7.65(m，4H)；7.46(m，2H)；7.36(m，3H)；4.78(d，1H)；4.50(d，1H)；4.36(d，1H)；3.63(d，1H)；3.32(d，1H)；1.96-1.14(m，6H)。
LCMS(ES+，50V)tR＝2.64mn|m/z＝589+(2M+H+)；295+(M+H+)；167+(PhBn+)。
b)步驟2制備(R)-N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(8) 在攪拌與氬氣氣氛下，往20mL圓底燒瓶中相繼加入34.81mg4(0.122mmol)、50.67mg7(0.153mmol)、41.31mg 2-乙基己烷酸鈉(0.249mmol)和2mL THF。保持在TA下攪拌22h。第二天，把20.09mg7(0.061mmol)和10.54mg 2-乙基己烷酸鈉(0.063mmol)加到該反應(yīng)介質(zhì)中。3j后，把20mL AcOEt添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后相繼地用20mLNaOH(0.1N)溶液、20mL水和20mL飽和NaCl溶液洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用AcOEt 70/庚烷30混合物(Rf＝0.23)進(jìn)行純化。收集64.43mg產(chǎn)物8(Rdt＝91％)。
LCMS(ES+/，50V)tR＝4.59mn|m/z＝1157+(2M+H+)；579+(M+H+)；521+(M+H+[(H3C)2CO])；1201(2MH+HCOOH)；623(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.74(d，1H)；7.58(t，4H)；7.45(t，2H)；7.36(m，1H)；7.33(m，2H)；5.80(d，1H，J＝15.5Hz)；5.55(dd，1H)；4.29(m，1H)；3.88(m，1H)；3.80(m，1H)；3.72(d，1H)；3.51(s，3H)；3.28(m，2H)；2.11(m，2H)；1.63(m，1H)；1.47(m，2H)；1.50(s，3H)；1.48(s，3H)；1.43(m，2H)；1.04(s，9H)。
c)步驟3制備N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4Sl5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(實(shí)施例2)
在0℃下，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水的混合物加到30mL圓底燒瓶中，其中裝有59.79mg8(0.103mmol)，并將它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶這時(shí)在0℃與氬氣氣氛下攪拌2.5h。該反應(yīng)介質(zhì)用微孔過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，然后在0℃下真空蒸去這些溶劑，這種產(chǎn)物再在10mL純水和0.5mL MeOH中進(jìn)行凍干。收集50.75mg產(chǎn)物Ex2(Rdt＝91％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.16。
LCMS(ES+/，30V)tR＝4.13mn|m/z＝1077+(2M+H+)；539+(M+H+)；521+(M+H+H2O)；1121(2MH+HCOOH)；583(MH+HCOOH)。
實(shí)施例3N-(2-氧代-1-苯基-吖丁啶-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(2-氧代-1-苯基-吖丁啶-3-)-乙酰胺(10)
在20mL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氣氛下相繼地加入25.39mg4(0.089mmol)、44.36mg 2-乙基己烷酸鈉(0.267mmol)、27.37mg9(0.150mmol)(它可以根據(jù)US 6031094制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后用10mL飽和NaCl溶液洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl293/MeOH7混合物進(jìn)行純化(Rf＝0.21)。收集30.57mg產(chǎn)物10(Rdt＝80％)。
CCM(CH2Cl297/MeOH 3)Rf＝0.07。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.37&7.16(m，5H)；5.81(d，1H)；5.54(dd，1H)；5.22(t，0.5H)；5.11(t，0.5H)；4.30(d，1H)；4.13(t，1H)；4.05(m，1H)；3.98(m，1H)；3.64(m，1H)；3.60(m，1H)；3.54(d，3H)；1.48(s，3H)；1.33(s，3H)1.05(s，9H)。
LCMS(ES，30V)tR＝3.72mn|m/z＝491(MH+HCOOH)。
b)步驟2N-(2-氧代-1-苯基-吖丁啶-3-基)-(E)-2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex3) 在裝有磁攪拌的圓底燒瓶中，相繼地加入0.466mL THF、38.7mg(86.66μmol)產(chǎn)物10，然后加入0.932mL HCl(1N)。50mn后，使該反應(yīng)介質(zhì)變干。得到的殘留物采用2個(gè)制備硅膠板色譜進(jìn)行純化(20×20cm，e＝0.5mm，Merck)，洗脫劑CH2Cl2/MeOH(96/4)。收集14mg(40％)產(chǎn)物Ex3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)異構(gòu)體混合物50％-50％δ(ppm)1.04和1.05(2s，9H)；3.55和3.56(2s，3H)；3.51-3.71(m，2H)；3.81-3.91(m，2H)；4.05(m，1H)；4.23(m，1H)；5.09和5.19(2m，1H)；5.44(dd，J＝7.5和16.5Hz，1H)；5.86(寬d，J＝16.5Hz，1H)；7.16(m，1H)；7.37(m，4H)；7.54(寬t，J＝8.5Hz，1H)。
ESm/z＝405(M-H)-。
實(shí)施例4N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-(E)-2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(12) 在20mL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氣氛下，相繼地加入25.40mg4(0.089mmol)、47.77mg 2-乙基己烷酸鈉(0.287mmol)、18.49mg11(它可以根據(jù)《有機(jī)化學(xué)雜志》1961，26，1482-7描述的制備方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)(0.135mmol)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt添加到反應(yīng)介質(zhì)中，然后相繼地用20mLNaOH(0.1N)溶液、20mL水和20mL飽和NaCl溶液洗滌。該產(chǎn)物可見(jiàn)地溶于該含水相中時(shí)，其含水相用50mL CH2Cl2和5mL MeOH混合物提取2次。這3個(gè)有機(jī)相合并，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl293/MeOH 7混合物進(jìn)行純化。收集27.11mg產(chǎn)物12(Rdt＝79％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.21。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.08(d，0.3H)；6.88(d，0.7H)；5.78(d，1H)；5.67(m，1H)；5.55(dd，1H)；4.40(t，1H)；4.26(m，1H)；4.10(m，1H)；3.93(d，1H)；3.52(m，1H)；3.40(m，2H)；3.53(s，3H)；2.84(m，1H)；1.94(m，1H)；1.49(s，3H)；1.47(s，3H)；1.03(s，9H)。
LCMS(ES+，30V)tR＝2.84mn|m/z＝769+(2M+H+)；385+(M+H+)；327+(M+H+[(H3C)2CO])；813(2MH+HCOOH)；429(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex4) 在0℃，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水混合物加到30mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有24.37mg 12(0.063mmol)，將它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶這時(shí)在0℃與氬氣氣氛下攪拌40mn。然后在0℃真空下蒸去這些溶劑，該產(chǎn)物再在10mL純水中進(jìn)行凍干。收集22.67mg產(chǎn)物Ex4(Rdt＝96％)。
CCM(AcOEt 80/EtOH 15/H2O 5)Rf＝0.20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.29(m，1H)；5.85(d，1H，J＝16Hz)；5.43(dd，1H)；4.47(m，1H)；4.25(dd，1H)；3.88(t，1H)；3.82(m，1H)；3.65(m，1H)；3.53(s，3H)；3.45(m，2H)；2.73(m，1H)；2.07(m，1H)；1.03(s，9H)。
LCMS(ES+，30V)tR＝1.96mn|m/z＝689+(2M+H+)；345+(M+H+)；327+(M+H+H2O)；309+(M+H+2H2O)；291+(M+H+3H2O)；733(2MH+HCOOH)；389(MH+HCOOH)。
實(shí)施例55-氧代-4-((E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯?；被?-吡咯烷-2-甲酸甲酯
a)步驟1制備4-{(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙?；被鶀-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(14) 在5mL圓底燒瓶中，在攪拌下相繼地加入43.88mg 2-乙基己烷酸鈉(0.264mmol)、25.00mg4(0.088mmol)、25.69mg13(它可以根據(jù)US4428960描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)(0.132mmol)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。添加0.4mL DMF，然后在40℃下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt加到該反應(yīng)介質(zhì)中，該反應(yīng)介質(zhì)然后用10mL飽和NaCl溶液洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。這種粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl2 95/MeOH 5混合物進(jìn)行純化。收集28.07mg產(chǎn)物14(Rdt＝72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.07&6.70(d，1H)；5.78(d，1H)；5.52(dd，1H)；4.50(m，1H)；4.27(dd，1H)；4.27(m，1H)；4.09(m，1H)；3.80(s，1H)；3.80(s，3H)；3.54(s，3H)；3.50(d，1H)；3.15(m，1H)；1.93(m，2H)；1.48(s，3H)；1.46(s，3H)；1.03(s，9H)。
LCMS(ES+/，30V)tR＝2.98mn|m/z＝885+(2M+H+)；443+(M+H+)；385+(M+H+[(H3C)2CO])；929(2MH+HCOOH)；487(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備5-氧代-4-((E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(Ex5) 在0℃，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水的混合物加到30mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有26.70mg14(0.055mmol)，它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶在0℃與氬氣氣氛下攪拌40mn。然后在0℃真空下蒸去這些溶劑，該產(chǎn)物再在10mL純水中進(jìn)行凍干。收集23.20mg產(chǎn)物Ex5(Rdt＝95％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.36(m，1H)；7.27(m，1H)；5.84(d，1H)；5.42(dd，1H)；4.50(m，1H)；4.25(m，1H)；4.22(m，1H)；3.87(dd，1H)；3.80(m，1H)；3.80(s，3H)；3.63(t，1H)；3.50(s，3H)；1.95(m，2H)；1.03(s，9H)。
LCMS(ES+，30V)tR＝2.26mn|m/z＝1207+(3M+H+)；805+(2M+H+)；403+(MH-H+)；385+(M+H+H2O)；367+(M+H+2H2O)；349+(M+H+3H2O)；849(實(shí)施例6N-(2-氧代-哌啶-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(2-氧代-哌啶-3-基)-乙酰胺16
在20mL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氣氛下相繼地加入24.64mg4(0.087mmol)，41.05mg 2-乙基己烷酸鈉(0.247mmol)、20.16mg15(它可以根據(jù)WO 2002081480描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)(0.134mmol)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt添加到該反應(yīng)介質(zhì)，然后相繼地用20mL NaOH(0.1N)溶液、20mL水和20mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該產(chǎn)物可見(jiàn)地溶于該含水相中時(shí)，其含水相用50mL CH2Cl2和5mL MeOH混合物提取2次。這3個(gè)有機(jī)相合并，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl293/MeOH 7混合物進(jìn)行純化。收集28.49mg產(chǎn)物16(Rdt＝83％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.28。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.11(d，1H)；5.70(d，1H)；5.67(m，1H)；5.48(dd，1H)；4.72(m，1H)；4.20(d，1H)；4.02(d，1H)；3.80(d，1H)；3.50(s，1H)；3.49(s，3H)；3.36(m，2H)；2.54(m，2H)；1.96(m，2H)；1.47(s，6H)；1.02(s，9H)。
LCMS(ES+，30V)tR＝2.92mn|m/z＝797+(2M+H+)；399+(M+H+)；341+(M+H+[(H3C)2CO])；841(2MH+HCOOH)；443(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備N-(2-氧代-哌啶-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex6)
在0℃下，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水的混合物加到30mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有26.29mg16(0.066mmol)，它也冷卻到0℃.該圓底燒瓶在0℃與氬氣氣氛下攪拌40mn。這些溶劑然后在0℃真空下進(jìn)行蒸發(fā)，該產(chǎn)物再在10mL純水中進(jìn)行凍干。收集24.56mg產(chǎn)物Ex6(Rdt＝96％)。
CCM(AcOEt 80/EtOH 15/H2O 5)Rf＝0.22。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.44(d，1H，)；6.12(m，1H)；5.84(d，1H，J＝16Hz)；5.43(dd，1H)；4.39(m，1H)；4.25(dd，1H)；3.88(dd，1H)；3.82(d，1H)；3.65(dd，1H)；3.52(s，3H)；3.38(m，2H)；2.48(m，1H)；1.95(m，2H)；1.70(m，1H)；1.03(s，9H)。
LCMS(ES+/，30V)tk＝2.22mn|m/z＝71T(2M+H+)；359+(M+H+)；341+(M+H+H2O)；323+(M+H+2H2O)；305+(M+H+3H2O)；761(2MH+HCOOH)；403(MH+HCOOH)。
實(shí)施例7N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]]-2-甲氧基-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-乙酰胺(18)
在5mL圓底燒瓶中，在攪拌下相繼地加入43.88mg 2-乙基己烷酸鈉(0.264mmol)、25.00mg4(0.088mmol)、26.22mg17(0.132mmol)(它可以按照《J.Med.Chem》1986，29(12)2427-32描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。添加0.4mL DMF，然后在40℃下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt添加到反應(yīng)介質(zhì)中，然后用10mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl295/MeOH 5混合物進(jìn)行純化。收集36.60mg產(chǎn)物18(Rdt＝93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.19-6.79(4H)；5.77(d，1H)；5.54(m，1H)；4.66(m，1H)；4.30(t，1H)；4.11(t，1H)；3.94(m，1H)；3.57(m，1H)；3.54(m，1H)；3.48(s，3H)；2.85(m，1H)；1.05(s，9H)。
LCMS(ES+/，30V)tR＝3.63mn|m/z＝893+(2M+H+)；447+(M+H+)；389+(M+H+[(H3C)2CO])；937(2MH+HCOOH)；491(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex7) 在裝有磁攪拌的圓底燒瓶中，相繼地加入0.714mL THF、35.7mg(80μmol)產(chǎn)物18，然后加入0.357ml HCl(1N)。2h后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行冷卻(冰/水浴)，用0.260mL NaOH(2N)中和，用NaCl飽和，然后用AcOEt提取。該有機(jī)相用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用2板制備硅膠色譜純化(20×20cm，e＝0.5mm，Merck)，洗脫劑CH2Cl2/MeOH(90/10)。收集16mg(49％)產(chǎn)物Ex7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，異構(gòu)體混合物60％-40％，δ(ppm)＝1.02和1.04(2s，9H)；2.88-3.60(m，7H)；3.68(m，1H)；3.81-3.93(m，2H)；4.11-4.41(m，2H)；4.67(m，1H)；5.43(m，1H)；5.84(m，1H)；6.83(m，1H)；7.04(m，1H)；7.15-7.25(m，2H)；7.75(寬m，1H)；7.98-8.29(寬m，1H)。
實(shí)施例8N-(5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-乙酰胺(20) 在20mL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氣氛下相繼地加入25.39mg4(0.089mmol)、44.36mg 2-乙基己烷酸鈉(0.267mmol)、27.37mg19(它可以根據(jù)WO 2000005246描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)(0.150mmol)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。把20mL AcOEt加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后相繼地用20mL NaOH(0.1N)溶液、20mL水和20mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用CH2Cl293/MeOH 7混合物進(jìn)行純化。收集30.57mg產(chǎn)物20(Rdt＝80％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.33。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.93(d，0.5H)；7.68(d，0.5H)；6.03(m，1H)；5.81(d，1H)；5.56(m，1H)；5.00(m，1H)；4.30(t，1H)；4.10(d，1H)；3.94(d，1H)；3.71(m，2H)；3,57(m，1H)；3.53(s，3H)；2.80(m，2H)；2.70(m，2H)；1.49(s，3H)；1.47(s，3H)；1.04(s，9H)。
LCMS(ES+/，30V)tR＝3.25mn|m/z＝861+(2M+H+)；431+(M+H+)；373+(M+H+[(H3C)2CO])；475(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備N-(5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex8) 在0℃下，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水混合物加到30mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有26.70mg20(0.062mmol)，它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶這時(shí)在0℃與氬氣氣氛下攪拌40mn。這些溶劑然后在0℃真空下進(jìn)行蒸發(fā)，然后該產(chǎn)物在10mL純水中進(jìn)行凍干。收集25.75mg產(chǎn)物Ex8(Rdt＝94％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.231H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝8.12(m，1H)；7.27(m，1H)；5.83(d，1H)；5.43(dd，1H)；4.96(m，1H)；4.22(t，1H)；3.85(m，1H)；3.80(m，1H)；3.64(m，1H)；3.56(s，3H)；3.74(m，2H)；2.82(m，2H)；2.77(m，2H)；1.02(s，9H)LCMS(ES+/，30V)tR＝2.56mn|m/z＝1171+(3M+H+)；781+(2M+H+)；391+(M+H+)；373+(M+H+H2O)；355+(M+H+2H2O)；337+(M+H+3H2O)；1215(3MH+HCOOH)；825(2MH+HCOOH)；435(MH+HCOOH)。
實(shí)施例9N-((7S，12bR)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-((7S，12bR)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-7-基)-乙酰胺(22) 在30mL圓底燒瓶中，在攪拌與惰性氣氛下(例如氬氣、氮?dú)饣蛉魏纹渌山邮艿南∮袣怏w)相繼地加入28.15mg4(0.099mmol)、28.24mg21(它可以根據(jù)WO 9404531描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)(0.123mmol)、18.44mg 2-乙基己烷酸鈉(0.111mmol)和2mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?j。這時(shí)把11.86mg21(0.051mmol)和9.80mg 2-乙基己烷酸鈉(0.059mmol)加到該反應(yīng)介質(zhì)中。第二天，把20mL AcOEt加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后相繼地用20mL NaOH(0.1N)溶液、20mL水和20mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用AcOEt 70/庚烷30混合物進(jìn)行純化。收集43.53mg產(chǎn)物22(Rdt＝85％)。
CCM(CH2Cl295/MeOH 5)Rf＝0.32。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.60(d，1H)；7.24(d，1H)；7.11(dt，2H)；6.98(d，1H)；5.72(d，1H)；5.55(dt，1H)；5.45(dd，1H)；5.25(t，1H)；4.22(m，1H)；4.04(m，1H)；3.86(d，1H)；3.60(m，2H)；3.50(m，1H)；3.44(s，3H)；2.60-1.53(m，8H)；1,44(s，3H)；1.42(s，3H)；0.96(s，9H)。
LCMS(ES+/，50V)tR＝4.16mn|m/z＝1051+(2M+Na+)；1029+(2M+H+)；515+(M+H+)；457+(M+H+[(H3C)2CO])；1073(2MH+HCOOH)；559(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備N-((7S，12bR)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-7-基)-(E)-2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex9) 在0℃下，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水混合物加到30mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有40.46mg22(0.079mmol)，它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶這時(shí)在0℃與氬氣氣氛下攪拌1h。該反應(yīng)介質(zhì)用微孔過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，這些溶劑然后在0℃真空下進(jìn)行蒸發(fā)，該產(chǎn)物再在10mL純水和0.5mL MeOH中進(jìn)行凍干。收集33.69mg實(shí)施例9的產(chǎn)物(Rdt＝90％)。
CCM(CH2Cl290/MeOH 10)Rf＝0.22。
LCMS(ES+/，30V)tR＝3.61mn|m/z＝949+(2M+H+)；475+(M+H+)；457+(M+H+H2O)；993(2MH+HCOOH)；519(MH+HCOOH)。
實(shí)施例10N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(2R，3R，4S，5S)-6-芐氧基亞氨基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-己基酰胺
a)步驟1制備(4S，7R)-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-氧代-四氫-呋喃[3，2-d]-1，3-二烷-4-醛O-芐基-肟(24) 在100mL圓底燒瓶中，在攪拌與惰性氣氛下相繼地加入110mg O-芐基羥基胺鹽酸鹽(0.689mmol)、144.6mg23(0.628mmol)(使用α-葡糖庚糖酸γ-內(nèi)酯，可以按照《J.Med.Chem》，2001，44，3692-3699描述的操作方式制備，本文將其內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加以引用)、11.5mLCH2Cl2、56.2μL吡啶(0.689mmol)和6滴水。在TA下保持?jǐn)嚢?7h。往該溶液添加11.5mL CH2Cl2進(jìn)行稀釋，用23mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。收集215mg黃色粗制產(chǎn)物。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用AcOEt 50/庚烷50混合物進(jìn)行純化(Rf＝0.14&0.26)。收集64.7mg以黃色固體狀得到的第一異構(gòu)體24(Rdt＝31％)。收集67.8mg依然為油狀的第二異構(gòu)體(Rdt＝32％)。
CCM(AcOEt 80/EtOH 15/H2O 5)Rf＝0.28。
1H NMR(300MHz，CDCl3)-異構(gòu)體(E)δ(ppm)＝7.56(d，1H，J＝7Hz)；7.37(m，5H)；5.13(s，2H)；4.71(m，2H.)；4.11(m，1H)；4.10(m，1H)；3.66(s，3H)；1.53(s，3H)；1.50(s，3H)。
-異構(gòu)體(Z)δ(ppm)＝7.37(m，5H，Ph)；6.84(d，1H，J＝4Hz，6)；5.22(m，1H，5)；5.15(s，2H，OCH2Ph)；4.75(m，1H，3)；4.46(m，1H，4)；4.10(m，1H，2)；3.68(s，3H，OCH3)；1.57(s，3H，C(CH3)2)；1.55(s，3H，C(CH3)2)。
LCMS(ES+/，50V)tR＝3.42mn|m/z＝671+(2M+H+)；336+(M+H+)；278+(M+H+[(H3C)2CO])；91+(Bn+)；715(2MH+HCOOH)；380(MH+HCOOH)。
b)步驟2制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-(芐氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-2-甲氧基-乙酰胺(25) 在10mL圓底燒瓶中，在攪拌與惰性氣氛下，相繼地加入35.45mg24(0.086mmol)、28.94mg7(0.119mmol)、29.45mg 2-乙基己烷酸鈉(0.177mmol)和1mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?0h。把10mL AcOEt添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后相繼地用10mL NaOH(0.1N)溶液、10mL水和10mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)品采用CCP使用AcOEt 70/庚烷30混合物進(jìn)行純化。收集52.1mg產(chǎn)物25(Rdt＝96％)。
CCM(CH2Cl297/MeOH 3)Rf＝0.12。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.86(d，0.33H，異構(gòu)體(Z))；7.81(d，0.67H，異構(gòu)體(E))；7.57(d，0.67H，異構(gòu)體(E))；6.79(d，0.33H，異構(gòu)體(Z))；5.13(s，2×0.33H，異構(gòu)體(Z))；5.10(s，2×0.67H，異構(gòu)體(E))；5.03(m，0.33，異構(gòu)體(Z))；4.81(m，1H)；4.72(m，1H)；4.56(m，1H)；4.47(m，0.67H，異構(gòu)體(E))；4.18(m，0.67H，異構(gòu)體(E))；4.16(d，0.33H，異構(gòu)體(Z))；4.04(m，0.33H，異構(gòu)體(Z))；3.87(d，0.33H，2，異構(gòu)體(Z))；3.83(d，0.67H，2，異構(gòu)體(E))；3.74(m，0.67H，異構(gòu)體(E))；3.50(m，1H)；3.30(m，1H)；2.10(m，1H)；1.85(m，1H)；1.75(m，1H)；1.49(s，3H)；1.48(m，2H)；1.47(s，3H)；1.35(m，1H)。
LCMS(ES+，50V)tR＝4.41mn|m/z＝1281+(2M+Na+)；1259+(2M+H+)；630+(M+H+)；572*(M+H+[(H3C)2CO])。
c)步驟3制備N-[(S)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基]-(2R，3R，4S，5R)-6-(芐氧基亞氨基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-己酰胺(Ex10)
在0℃，把0.6mL TFA、0.6mL THF和0.4mL水混合物加到20mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有49.27mg25(0.078mmol)，它也冷卻到0℃。該圓底燒瓶這時(shí)在0℃與氬氣氣氛下攪拌3h，然后移去冰浴。2h后，在0℃減壓蒸去有機(jī)溶劑，然后該產(chǎn)物在10mL純水和2滴MeOH中進(jìn)行凍干。該產(chǎn)物采用CCP使用CH2Cl293/MeOH 7混合物進(jìn)行純化(Rf＝0.30)。收集15.19mg產(chǎn)物Ex10(Rdt＝31％)。
CCM(CH2Cl293/MeOH 7)Rf＝0.30。
LCMS(ES+/，30V)tR＝4.14mn)m/z＝1179+(2M+H+)；590+(M+H+)；1223(2MH+HCOOH)；634(MH+HCOOH)。
實(shí)施例11N-(4-芐基-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3＞4)5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(26) 在100mL三頸瓶中，在冷凍劑與氬氣氣氛下，在攪拌下加入1.5g在20mL氯仿中的19(8.21mmol)。一次注入2.54mL三乙胺(18.07mmol)，再將整個(gè)放入冰浴中。然后滴加1.79g在25mL氯仿中的二碳酸二叔丁酯(8.21mmol)，同時(shí)注意保持其溫度低于5℃。保持?jǐn)嚢?h30，然后加入45mL CH2Cl2，用50mL水洗滌三次。該含水相用40mLCH2Cl2提取，然后這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾至干?；厥?.814g白色固體26(Rdt＝64％)。
CCM(AcOEtδO/環(huán)己烷20)Rf＝0.33。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.03(m，1H)；6.54(d，1H)；4.48(m，1H)；3.48(m，2H)；2.6(m，4H)；1.37(s，9H)。
LCMS(ES+/-，30V)m/z＝493+(2M+H)；247+(M+H)；146+(M+H-tBuOCO)；245-(M-H)。
b)步驟2制備(4-芐基-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(27) 在50mL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氣氛下，把448mg26(1.82mmol)、67.2mg四丁基碘化銨(182μmol)、216μL芐基溴(1.82mmol)和112mg氫氧化鉀(2mmol)加到18mL THF中。得到的白色懸浮液在TA下保持?jǐn)嚢?天。把20mL AcOEt加到該反應(yīng)介質(zhì)中，然后用水洗滌有機(jī)相3次，每次20mL。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)?；厥?63mg粗制產(chǎn)物，它采用硅膠色譜純化，使用Héptane80/AcOEt20混合物洗脫。這時(shí)回收417mg產(chǎn)物27(Rdt＝68％)。
CCM(庚烷80/AcOEt20)Rf＝0.25。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.3(m，5H)；6.78(d，1H)；4.77(m，1H)；4.74&4.38(dd，2H)；3.8&3.6(m，2H)；2.6(m，4H.)；1,39(s，9H)。
LCMS(ES+/-，30V)m/z＝673+(2M+H)；337+(M+H)；236+(M+H-tBuOCO)；246+(M+H-Bn)；335-(M-H)。
c)步驟3制備6-氨基-4-芐基-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮(28)鹽酸鹽 取在1mL AcOEt中的405mg28(1.22mmol)，添加28mL鹽酸二烷溶液(4M)。在TA與氬氣下攪拌一整夜。然后蒸去溶劑，進(jìn)行真空干燥。得到327mg胺28，呈鹽酸鹽形式，它可直接用于后續(xù)步驟。
LCMS(ES+/-，30V)m/z＝473+(2M+H)；237+(M+H)；146+(M+H-Bn)；235-(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.38(寬s，1H.)；7.32(m，5H)；4.83&4.36(dd，2H)；4.72(m，1H)；3.85&3.7(m，2H)；2.9-2.5(m，4H)。
d)步驟4制備(R)-N-(4-芐基-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(29) 在50mL圓底燒瓶中，在攪拌與惰性氣氛下相繼地加入116mg4(407μmol)、140mg28(513μmol)、169mg 2-乙基己烷酸鈉(1.02mmol)和10mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把40mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用40mL 0.1M氫氧化鈉溶液，然后40mL水和40mL飽和NaCl溶液洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到340mg微黃色樹(shù)膠，它采用硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl297/MeOH3)?；厥?84mg產(chǎn)物29(Rdt＝87％)。
CCM(CH2Cl297/MeOH3)Rf＝0.34。
LCMS(ES+/-50V)m/z＝1043+(2M+H)；522+(M+H)；464+(M+H-CO(CH3)2)；1087-(2M-H+HCOOH)；566-(M-H+HCOOH)；520-(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.05(dd，1H)；7.35(m，5H)；5.69(d，1H)；5.45(dd，1H)；5.05(m，1H)；4.75&4.4(dd，2H)；4.53(d，1H)；4.29(m，1H)；4.0-3.6(m，4H)；3.28(m，4H)；2.6(m，4H)；1.3(d，6H)；1.0(s，9H)。
e)步驟5制備N-(4-芐基-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex11) 在氬氣下，340mg29(653μmol)在3.8mL THF和6.8mL 1N鹽酸中進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到5℃，并用2N氫氧化鈉中和到pH 7.0。添加2.5g NaCl。該混合物升到室溫。添加5mLAcOEt。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后使其至干。收集228mg粗制產(chǎn)物，它然后進(jìn)行硅膠色譜純化，使用純CH2Cl2至CH2Cl290/MeOH 10洗脫梯度。得到153mg產(chǎn)物Ex11(Rdt＝49％)。
CCM(CH2Cl29O/MeOH10)Rf＝0.44。
LCMS(ES+/-，50V)m/z＝969+(2M+H)；482*(M+H)；464+(M+H-H2O)；446+(M+H-2H2O)；428+(M+H-3H2O)；1007-(2M-H+HCOOH)；526-(M-H+HCOOH)；480-(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.05(dd，1H)；7.3(m，5H)；5.65(d，1H)；5.35(dd，1H)；5.02(m，1H)；4.75&4.40(dd，2H)；4.58(m，2H1)；4.3(m，1H)；4.02&3.74(dd，2H)；3.98(m，1H)；3.83(m，1H)；3.6(m，1H)；3.35(m，1H)；3.25(s，3H)；2.8-2.4(m，4H)；0.97(s，9H)。
實(shí)施例12N-(4-(3，4-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(3，4-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(30) 在50mL圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝有20mL THF和500mg26(2.03mmol)，在攪拌與氬氣氣氛下，在TA下加入81mg氫化鈉在油中60％懸浮液(2.03mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加420mg(2.03mmol)3，4-二氟芐基溴。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌一夜，把20mLAcOEt和20mL水加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用20mL水洗滌1次。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。回收1.5g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(洗脫劑Héptane80/AcOEt20)?；厥?60mg產(chǎn)物30(Rdt＝61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.46(s，9H)；2.42-2.58(m，2H)；2.72(dd，J＝9.5和14.5Hz，1H)；2.85(d，J＝14.5Hz，1H)；3.61(寬d，J＝16.0Hz，1H)；3.87(d寬d，J＝8.5和16.0Hz，1H)；4.31(d，J＝14.5Hz，1H)；4.83(d，J＝14.5Hz，1H)；4.86(部分掩蔽的m，1H)；6.10(寬d，J＝6.0Hz，1H)；6.98(寬m，1H)；7.05-7.17(m，2H)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(3，4-二氟芐基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮鹽酸鹽(31) 把460mg30(1.235mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加9.3mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌4h。蒸去溶劑后得到460mg胺31，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)，δ(ppm)2.53-2.73(m，2H)；2.75(dd，J＝9.0和14.5Hz，1H)；2.93(dd，J＝4.0和14.5Hz，1H)；3.62-3.75(掩蔽m，1H)；3.80-3.95(m，1H)；4.30(d，J＝15.0Hz，1H)；4.75(dd，J＝4.0和9.0Hz，1H)；4.82(d，J＝15.0Hz，1H)；7.17(m，1H)；7.32-7.47(m，2H)；8.49(展開(kāi)m，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(3，4-二氟芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(32) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、109mg31(352μmol)、73mg 2-乙基己烷酸鈉(440μmol)和1mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把3mL乙酸乙酯加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用3mL HCl溶液(1N)，然后3mL飽和NaHCO3溶液和3mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到100mg黃色油，它進(jìn)行接枝NH2的硅膠色譜純化(3g，洗脫劑，庚烷75/AcOEt 25)。收集54mg期望產(chǎn)物32(Rdt＝50％)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)，50％-50％異構(gòu)體混合物，δ(ppm)0.99(s，9H)；1.27(s，3H)；1.32(s，1.5H)；1.33(s，1.5H)；2.51-2.75(m，4H)；3.24-3,31(部分掩蔽的m，1H)；3.29(s，3H)；3.66(m，1H)；3.79(d，J＝8.5Hz，0.5H)；3.84(d，J＝8.5Hz，0.5H)；3.88(m，1H)；3.95(m，1H)；4.28(m，1H)；4.34(m，1H)；4.45(d，J＝8.5Hz，0.5H)；4.57(d，J＝8.5Hz，0.5H)；4.76(m，1H)；5.06(m，1H)；5.47(dd，J＝7.5和16.0Hz，1H)；5.69(d，J＝16.0Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.31-7.43(m，2H)；8.03(d，J＝6.5Hz，0.5H)；8.07(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
e)步驟4制備N-(4-(3，4-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex12) 在攪拌與氬氣下，54mg32(97μmol)在0.5mL THF和0.97mL 1N鹽酸中進(jìn)行混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，該溶液用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次5mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到38.5mg產(chǎn)物Ex12(Rdt＝77％)。
ES517(+)＝(M+H)(+)；499(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物50/50，δ(ppm)0.97(s，9H)；2.52-2.77(部分掩蔽的m，4H)；3.23-3.38(部分掩蔽的m，1H)；3.26(s，1.5H)；3.28(s，1.5H)；3.54-3.72(m，2H)；3.73(d，J＝7.0Hz，0.5H)；3.74(d，J＝7.0Hz，0.5H)；3.88(m，1H)；3.98(m，1H)；4.32-4.39(m，2H)；4.50(d，J＝7.5Hz，0.5H)；4.58(m，1.5H)；4.74(d，J＝15.0Hz，1H)；5.04(m，1H)；5.34(m，1H)；5.63(寬d，J＝16.0Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.29-7.44(m，2H)；8.03(d，J＝6.5Hz，0.5H)；8.07(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
實(shí)施例13N-(4-(3，5-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(3，5-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(33) 在攪拌與氬氣氣氛下，在裝有20mL DMF和500mg26(2.03mmol)的50mL圓底燒瓶中，在TA下加入121mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(3.05mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加454mg(2.03mmol)3，5-二氟芐基溴。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌3h，把50mL AcOEt和50mL水添加到反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用50mL水洗滌。這種有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干?；厥?.5g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(20g，洗脫劑Héptane80/AcOEt20)?；厥?00mg產(chǎn)物33(Rdt＝79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(s，9H)；2.54-2.77(m，4H)；3.64(m，1H)；3.86(m，1H)；4.32(d，J＝15.5Hz，1H)；4.77(掩蔽m，1H)；4.80(d，J＝15.5Hz，1H)；6.76(d，J＝6.5Hz，1H)；7.00(m，2H)；7.11(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(3，5-二氟芐基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮鹽酸鹽(34) 把230mg33(1.235mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加5mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌2h。蒸去溶劑后，得到230mg胺34，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.62-2.72(m，2H)；2.77(dd，J＝8.5和14.5Hz，1H)；2.90(dd，J＝4.0和14.5Hz，1H)；3.74(m，1H)；3.91(m，1H)；4.29(d，J＝15.5Hz，1H)；4.79(m，1H)；4.91(d，J＝15.5Hz，1H)；7.03(m，2H)；7.15(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；8.44(寬m，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(3，5-二氟芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(35) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、217mg34(352μmol)，132mg 2-乙基己烷酸鈉(754μmol)和2.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把10mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用10mL HCl溶液(1N)，然后10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到120mg黃色油它進(jìn)行接枝NH2硅膠色譜純化(3g，洗脫劑，CH2Cl2)。收集48mg期望產(chǎn)物35(Rdt＝49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，2種異構(gòu)體混合物50/50，δ(ppm)1.03(s，4.5H)；1.04(s，4.5H)；1.45(s，1.5H)；1.46(s，1.5H)；1.49(s，3H)；2.49-2.62(m，2H)；2.68(dd，J＝9.5和14.5Hz，0.5H)；2.73(dd，J＝9.5和14.5Hz，J＝0.5H)；2.78(d，J＝9.5Hz，1H)；2.84(dd，J＝3.0和14.5Hz，0.5H)；2.90(dd，J＝3.0和14.5Hz，0.5H)；3.44(d，J＝3.5Hz，0.5H)；3.50-3.58(部分掩蔽的m，0.5H)；3.51(s，1.5H)；3.55(s，1.5H)；3.60-3.68(m，1H)；3.87-3.98(m，2H)；4.08-4.11(m，1H)；4.29(m，1H)；4.36(寬d，J＝15.5Hz，1H)；4.86(d，J＝15.5Hz，1H)；5.14(m，1H)；5.53(dd，J＝6.5和16.0Hz，0.5H)；5.57(dd，J＝6.5和16.0Hz，0.5H)；5.78(d，J＝16.0Hz，1H)；6.72-6.83(m，3H)；7.77(d，J＝6.0Hz，0.5H)；8.00(d，J＝6.0Hz，0.5H)。
e)步驟4制備N-(4-(3，5-二氟-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex13) 在攪拌與氬氣下，48mg 35(97μmol)在0.42mL THF和0.92mL1N鹽酸中進(jìn)行混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，用1N氫氧化鈉將該溶液中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次2mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到33.5mg產(chǎn)物Ex13(Rdt＝55％)。
ES517(+)＝(M+H)(+)；499(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，異構(gòu)體分為兩種60％-40％，δ(ppm)1.04(s，9H)；2.48-3.04(m，4H)；3.20(d，J＝7.0Hz，0.4H)；3.35(d，J＝7.0Hz，0.6H)；3.59(s，3H)；3.60-3.70(m，2H)；3.77-3.87(m，2H)；3.93(m，1H)；4.08(寬s，0.6H)；4.19(寬s，0.4H)；4.25(m，1H)；4.41(m，1H)；4.83(m，1H)；5.11(m，1H)；5.44(dd，J＝8.0和16.5Hz，1H)；5.85(d，J＝16.5Hz，1H)；6.76-6.84(m，3H)；8.24(d，J＝6.5Hz，0.6H)；8.29(d，J＝6.5Hz，0.4H)。
實(shí)施例14N-(4-(2.6-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(2.6-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸酯(36) 在攪拌與氬氣氣氛下，往裝有20mL DMF和500mg26(2.03mmol)的50mL圓底燒瓶中，在TA下加入121mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(3.05mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加489mg(2.03mmol)4-溴甲基-2.6-二氯吡啶。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌3h，把50mL AcOEt和50mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用50mL水洗滌1次。有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干?；厥?.5g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(20g)，使用混合物Héptane80/AcOEt20洗脫?；厥?90mg產(chǎn)物36(Rdt＝23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(s，9H)；2.59-2.79(m，4H)；3.67(m，1H)；3.94(m，1H)；4.32(d，J＝16.5Hz，1H)；4.81(部分掩蔽的m，1H)；4.87(d，J＝16.5Hz，1H)；6.80(d，J＝6.5Hz，1H)；7.46(s，2H)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(2.6-二氯-吡啶-4-基甲基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮鹽酸鹽(37) 把230mg36(0.57mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加3mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后，得到290mg胺37，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.66-2.81(m，3H)；2.91(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)；3.63-3.76(掩蔽m，1H)；3.96(m，1H)；4.31(d，J＝16.5Hz，1H)；4.83(m，1H)；4.95(d，J＝16.5Hz，1H)；7.48(s，2H)；8.44(寬s，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(2.6-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1.3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(38) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、290mg37(339μmol)、99mg2-乙基己烷酸鈉(595μmol)和2.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把10mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用10mL HCl(1N)溶液，然后10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到120mg黃色油，它進(jìn)行硅膠色譜純化(7g，洗脫劑，CH2Cl290/AcOEt 10)。收集78mg期望產(chǎn)物38(Rdt＝75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物50/50，δ(ppm)0.99(s，9H)；1.25(s，1.5H)；1.26(1.5H)；1.31(s，1.5H)；1.32(1.5H)；2.57-2.78(m，4H)；3.21-3.33(部分掩蔽的m，1H)；3.28(s，1.5H)；3.30(s，1.5H)；3.64-3.73(m，1H)；3.79(d，J＝8.5Hz，0.5H)；3.84(d，J＝8.5Hz，0.5H)；3.94(m，1H)；3.97-4.07(m，1H)；4.26-4.36(m，2H)；4.44(d，J＝8.0Hz，0.5H)；4.55(d，J＝8.0Hz，0.5H)；4.90(m，1H)；5.14(m，1H)；5.47(m，1H)；5.69(d，J＝15.5Hz，1H)；7.47(s，1H)；7.48(s，1H)；8.00(d，J＝7.0Hz，0.5H)；8.04(d，J＝7.0Hz，0.5H)。
e)步驟4制備N-(4-(2.6-二氯-吡啶-4-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex14) 57mg38(97μmol)在0.52mL THF和1mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOE提取2次，每次2mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到46mg產(chǎn)物Ex14(Rdt＝85％)。
ES550(+)＝(M+H)(+)；532(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物60/40，δ(ppm)1.03(s，5.4H)；1.04(s，3.6H)；2.57-2.70(m，2H)；2.75(m，1H)；2.86(dd，J＝3.0和14.5Hz，0.6H)；2.93((dd，J＝3.0和14.5Hz，0.4H)；3.58(s，3H)；3.59-3.66(m，2H)；3.81(m，1H)；3.85(m，1H)；3.99(m，1H)；4.21-4.29(m，2H)；4.91-5.00(m，1H)；5.15(m，1H)；5.44(m，1H)；5.83(d，J＝15.5Hz，0.6H)；5.84(d，J＝15.5Hz，0.4H)；7.14(s，1.2H)；7.16(s，0.8H)；8.17(d，J＝7.0Hz，0.6H)；8.20(d，J＝7.0Hz，0.4H)。
實(shí)施例15N-(4-(4-丁氧基-芐基)-5-氧代-全氫-1.4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(4-丁氧基-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(39) 在攪拌與氬氣氣氛下，往裝有20mL THF和500mg26(2.03mmol)的25mL圓底燒瓶中，在TA下添加81mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(2.03mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加1.1g(2.34mmol)4-丁氧基芐基溴。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌16h，把20mL AcOEt和20mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用10mL水洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干，得到1.3g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(25g)，使用混合物Héptane 90/AcOEt 10洗脫?；厥?20mg產(chǎn)物39(Rdt＝53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；1.39(s，9H)；1,42(m，2H)；1.67(m，2H)；2.39(m，1H)；2.51-2.71(m，3H)；3.60(m，1H)；3.74(m，1H)；3.94(t，J＝6.5Hz，2H)；4.33(d，J＝14.5Hz，1H)；4.59(d，J＝14.5Hz，1H)；4.72(寬m，1H)；6.73(寬d，J＝7.5Hz，1H)；6.89(d，J＝8.5Hz，2H)；7.19(d，J＝8.5Hz，2H)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(4-丁氧基-芐基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮鹽酸鹽(40) 把260mg39(0.64mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加4mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后得到280mg胺40，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；1.42(m，2H)；1.67(m，2H)；2.46-2.55(部分掩蔽的m，1H)；2.61-2.75(m，2H)；2.83(m，1H)；3.65(部分掩蔽的m，1H)；3.79(m，1H)；3.94(t，J＝6.5Hz，2H)；4.30(d，J＝14.5Hz，1H)；4.68(部分掩蔽的m，1H)；4.71(d，J＝14.5Hz，1H)；6.89(d，J＝8.5Hz，2H)；7.22(d，J＝8.5Hz，2H)；8.25(展開(kāi)m，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(4-丁氧基-芐基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4S，5R，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(41)
在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、121mg40(351μmol)、73mg 2-乙基己烷酸鈉(440μmol)和1mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把2mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用1mL HCl溶液(1N)，然后1mL飽和NaHCO3溶液和1mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到135mg無(wú)色樹(shù)脂，它進(jìn)行硅膠色譜純化(5g，洗脫劑，庚烷50/AcOEt 50)。收集97mg期望產(chǎn)物41(Rdt＝95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物50/50，δ(ppm)0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；0.99(s，9H)；1.28(s，3H)；1.33(s，3H)；1.42(m，2H)；1.68(m，2H)；2.42(m，1H)；2.52-2.72(m，3H)；3.27(部分掩蔽的m，1H)；3.29(s，3H)；3.64(部分掩蔽的m，1H)；3.77-3.86(m，2H)；3.93(t，J＝6.5Hz，2H)；3.95(部分掩蔽的m，1H)；4.29(m，1H)；4.36(m，1H)；4.45(d，J＝8.0Hz，0.5H)；4.57(d，J＝8.0Hz，0.5H)；4.63(m，1H)；5.01(m，1H)；5.45(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.69(d，J＝16.0Hz，1H)；6.89(d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(d，J＝8.5Hz，2H)；8.02(d，J＝6.5Hz，0.5H)；8.07(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
e)步驟4制備N-(4-(4-丁氧基-芐基)-5-氧代-全氫-1.4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex15) 97mg41(164μmol)在0.82mL THF和1.6mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次3mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到71mg產(chǎn)物，它使用制備硅膠板進(jìn)行純化(洗脫劑，CH2Cl290/MeOH 10)得到13mg期望產(chǎn)物Ex15(Rdt＝14％)。
ES570(+)＝(M+H)(+)；553(+)＝(M+H)(+)-H2O1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物60/40，δ(ppm)0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；0.98(s，9H)；1.42(m，2H)；1.68(m，2H)；2.38(m，1H)；2.54-2.65(m，2H)；2.71(m，1H)；3.27(s，1.2H)；3.28(s，1.8H)；3.34(部分掩蔽的m，1H)；3.55-3.71(m，2H)；3.74(m，1H)；3.80(m，1H)；3.94(t，J＝7.0Hz，2H)；3.98(m，1H)；4.35-4.43(m，2H)；4.53(d，J＝7.5Hz，0.4H)；4.58-4.53(m，2.6H)；4.99(m，1H)；5.34(m，1H)；5.64(d，J＝15.5Hz，1H)；6.88(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(寬d，J＝8.5Hz，2H)；8.05(d，J＝6.5Hz，0.4H)；8.07(d，J＝6.5Hz，0.6H)。
實(shí)施例16N-(4-(萘-2-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(萘-2-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(42) 在攪拌與氬氣氣氛下，在裝有20mL THF和500mg 26(2.03mmol)的25mL圓底燒瓶中，在TA下加入81mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(2.03μmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加449mg(2.03mmol)2-(溴甲基)萘。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌16h，把20mL AcOEt和20mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用10mL水洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干得到1.5g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(25g)，使用Héptane90/AcOEt10混合物洗脫?；厥?10mg產(chǎn)物42(Rdt＝65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.40(s，9H)；2.40-2.75(部分掩蔽的m，4H)；3.68(m，1H)；3.84(m，1H)；4.54(d，J＝14.5Hz，1H)；4.80(m，1H)；4.91(d，J＝14.5Hz，1H)；6.71(d，J＝7.0Hz，1H)；7.41(d，J＝8.5Hz，1H)；7.45-7.55(m，2H)；7.80(s，1H)；7.83-7.93(m，3H)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(萘-2-基甲基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮鹽酸鹽(43) 把510mg42(1.32mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加10mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后得到510mg胺43，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.53-2.70(m，2H)；2.79(dd，J＝8.5和14.5Hz，1H)；3.00(dd，J＝3.5和14.5Hz，1H)；3.73(m，1H)；3.90(m，1H)；4.52(d，J＝15.0Hz，1H)；4.78(dd，J＝3.5和8.5Hz，1H)；5.00(d，J＝15.0Hz，1H)；7.45(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.45-7.55(m，2H)；7.84(s，1H)；7.85-7.92(m，3H)；8.62(寬s，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(萘-2-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(44)
在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、114mg43(352μmol)、73mg 2-乙基己烷酸鈉(440μmol)和1mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。把3mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用3mL HCl(1N)溶液，然后3mL NaHCO3飽和溶液和3mL飽和NaCl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到140mg油，它進(jìn)行接枝NH2硅膠色譜純化(11g，洗脫劑，庚烷50/AcOEt 50)。收集40mg期望產(chǎn)物44(Rdt＝44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，2種異構(gòu)體混合物60/40，δ(ppm)1.04(s，9H)；1.48(s，3H)；1.51(s，3H)；2.38-2.51(m，2H)；2.66-2.92(m，2.6H)；3.47-3.61(部分掩蔽的m，1.4H)；3.53(s，1.8H)；3.56(s，1.2H)；3.62-3.77(m，1H)；3.88-3.97(m，2H)；4.11(寬d，J＝6.5Hz，1H)；4.29(m，1H)；4.67(d，J＝15.5Hz，0.4H)；4.72(d，J＝15.5Hz，0.6H)；4.93(d，J＝15.5Hz，0.6H)；4.97(d，J＝15.5Hz，0.4H)；5.15(m，1H)；5.54(dd，J＝6.5和16.0Hz，0.4H)；5.58(dd，J＝6.5和16.0Hz，0.6H)；5.79(d，J＝16.0Hz，1H)；7.37(m，1H)；7.43-7.59(m，2H)；7.64-7.72(m，1H)；7.78-7.89(m，3.6H)；8.10(d，J＝7.0Hz，0.4H)。
e)步驟4制備N-(4-(萘-2-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺Ex16 40mg44(70μmol)在0.38mL THF和0.75mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次2mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥和過(guò)濾，然后脫水至干。得到25mg期望產(chǎn)物Ex16(Rdt＝67％)。
ES531(+)＝(M+H)(+)；513(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物50/50，δ(ppm)0.98(s，9H)；2.42-2.61(部分掩蔽的m，2H)；2.65-2.79(m，2H)；3.29(s，1.5H)；3.30(s，1.5H)；3.30-3.40(部分掩蔽的m，1H)；3.61(m，1H)；3.68-3.71(m，2H)；3.90(m，1H)；3.99(m，1H)；4.39(d，J＝5.5Hz，1H)；4.52(d，J＝7.5Hz，0.5H)；4.56-4.63(m，2.5H)；4.90(d，J＝16.0Hz，1H)；5.07(m，1H)；5.35(d寬d，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.65(寬d，J＝16.0Hz，1H)；7.41(d，J＝8.5Hz，1H)；7.50(部分掩蔽的m，2H)；7.82(寬s，1H)；7.85-7.92(m，3H)；8.08(d，J＝6.5Hz，0.5H)；8.12(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
實(shí)施例17N-(4-(萘-2-基甲基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備[4-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(45) 在攪拌與氬氣氣氛下，往裝有5mL DMF和123mg26(0.5mmol)的25mL圓底燒瓶中，在0℃加入53mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(1.3mmol)。讓該介質(zhì)在1h內(nèi)回到TA，然后添加含有128mg(0.55mmol)2-溴乙基二甲胺氫溴化物和165mg NaI(1.1mmol)的DMF(2mL)溶液。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌1.5h，把20mLAcOEt和20mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用水洗滌3次，每次20mL，用20mL HCl(1N)洗滌1次，最后用20mL氨水洗滌1次。該有機(jī)相然后進(jìn)行干燥，過(guò)濾，再蒸發(fā)至干，得到82mg產(chǎn)物45(Rdt＝52％)。
b)步驟2制備6-氨基-4-(2-二甲基氨基-乙基)-全氫-1，4-噻吖庚因-5-酮二鹽酸鹽(46) 把114mg45(0.359mmol)加到20mL圓底燒瓶中，再添加4mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下進(jìn)行充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后得到113mg胺46，呈二鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
c)步驟3制備(R)-N-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(47) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往20mL圓底燒瓶中加入45mg4(158μmol)、50mg46(198μmol)、66mg 2-乙基己烷酸鈉(396μmol)和2.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。添加10mL AcOEt。該有機(jī)相相繼地用10mL 0.1M氫氧化鈉溶液、10mL飽和NaCl溶液和10mL飽和NH4Cl溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。收集31.3mg黃色粘稠油47(Rdt＝40％)。
CCM(CH2Cl297/MeOH3)Rf＝0.4。
LCMS(ES+/-，50V)m/z＝1005+(2M+H)；503+(M+H)；445+(M+H-CO(CH3)2)；1049-(2M-H+HCOOH)；5471(M-H+HCOOH)；501-(M-H)。
d)步驟4制備N-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex17) 將31mg47(62μmol)溶于裝在50mL圓底燒瓶的0.6mL THF中，將該介質(zhì)冷卻到0。然后在0℃添加0.4mL水，再在0℃添加0.6mL TFA。該圓底燒瓶在攪拌與0℃下保持2小時(shí)。在0℃下真空蒸去這些溶劑。添加5mL冷卻到0℃的甲醇，然后蒸發(fā)至干。收集35mg無(wú)定形固體，它進(jìn)行硅膠色譜純化，使用CH2Cl28O/AcOEt20洗脫。回收20mg期望產(chǎn)物Ex17(Rdt＝70％)。
CCM(CH2Cl280/MeOH2O)Rf＝0.58。
LCMS(ES+/-50V)m/z＝925+(2M+H)；463+(M+H)；445+(M+H-H2O)；427+(M+H-2H2O)；409+(M+H-3H2O)；969-(2M-H+HCOOH)；507-(M-H+HCOOH)；461-(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.98(dd，1H)；5.65(d，1H)；5.35(dd，1H)；4.92(m，1H)；4.5(d，2H)；4.33(m，1H)；3.98(m，1H)；3.71(d，1H)；3.58(m，1H)；3.33(m，1H)；3.25(s，3H)；2.4-2.8(m，4H)；2.20(寬s，6H)；1.0-1.4(m，6H)；0.97(s，9H)。
實(shí)施例185-氧代-6-((E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰基氨基)-全氫-1，4-二吖庚因-1-甲酸芐酯 a)步驟1制備6-{(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1.3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙?；被鶀-5-氧代-全氫-1.4-二吖庚因-1-甲酸芐酯(49) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入100mg4(352μmol)、370mg 6-氨基-5-氧代-[1，4]二吖庚因-1-甲酸芐酯48(1.4mmol)(AstraTech.Inc的商品)、292mg 2-乙基己烷酸鈉(1.76mmol)和2.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把5mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用5mL HCl溶液(1N)，然后5mL飽和NaHCO3溶液和5mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到190mg油，它進(jìn)行接枝NH2硅膠色譜純化(7g，洗脫劑，庚烷40/AcOEt 60)。收集81mg期望產(chǎn)物49(Rdt＝42％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)，2種異構(gòu)體混合物60/40，δ(ppm)0.99(s，9H)；1.15-1.39(展開(kāi)m，6H)；2.99(展開(kāi)m，2H)；3.10-3.55(部分掩蔽的m，3H)；3.27(s，1.8H)；3.28(s，1.2H)；3.79(d，J＝11.5Hz，0.4H)；3.82(d，J＝11.5Hz，0.6H)；3.90-4.15(m，3H)；4.27(m，1H)；4.36-4.60(m，2H)；5.03-5.14(m，2H)；5.45(m，1H)；5.69(d，J＝16.0Hz，1H)；7.25-7.44(m，5H)；7.82(展開(kāi)m，0.6H)；7.91(d，J＝7.0Hz，0.4H)；8.08(展開(kāi)m，1H)。
b)步驟2制備5-氧代-6-((E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰基氨基)-全氫-1，4-二吖庚因-1-甲酸芐酯(Ex18) 81mg49(148μmol)在0.75mL THF和1.5mL 1N鹽酸(750μmol)中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次2mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后使其至干。得到49mg所期望實(shí)施例18產(chǎn)物(Rdt＝66％)。
ES508(+)＝(M+H)(+)；490(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，CDC13)，δ(ppm)1.03(s，9H)；3.01(展開(kāi)m，2H)；3.24-3.72(寬m，5H)；3.56(s，3H)；3.75-3.87(m，2H)；4.23(寬m，1H)；4.27-4.53(展開(kāi)m，2H)；4.63(展開(kāi)m，1H)；5.09-5.26(展開(kāi)m，2H)；5.43(m，1H)；5.84(d，J＝16.0Hz，1H)；6.16(展開(kāi)m，1H)；7.29-7.49(m，5H)；7.93(展開(kāi)m，1H)。
實(shí)施例19N-(4-氧代-2.3，4，5-四氫-1.5-苯并噻吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1.3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-乙酰胺(51) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入50mg4(176μmol)、68mg 3-氨基-2.3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮50(0.35mmol)(Interchim銷售的)、73mg 2-乙基己烷酸鈉(0.44mmol)和1mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把3mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。用3mL鹽酸溶液(1N)洗滌，生成凝膠狀的不溶物，它在用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾后得到78mg期望產(chǎn)物51(Rdt＝93％，白色固體)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)，δ(ppm)0.98(s，9H)；1.22(s，3H)；1.28(s，3H)；3.12(m，1H)；3.23(寬s，4H)；3.52(部分掩蔽的m，1H)；3.78(d，J＝8.5Hz，1H)；3.89(寬d，J＝8.5Hz，1H)；4.25(寬d，J＝7.0Hz，1H)；4.41(m，1H)；5.43(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.67(d，J＝16.0Hz，1H)；7.17(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.21(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.46(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；8.36(d，J＝8.5Hz，1H)；10.15(s，1H)。
b)步驟2制備N-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex19)
78mg51(163μmol)在0.8mL THF和1.6mL 1N鹽酸(1.6mmol)中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次5mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到19.5mg期望產(chǎn)物Ex19(Rdt＝27％)。
ES439(+)＝(M+H)(+)；421(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)，δ(ppm)0.95(s，9H)；3.14(m，1H)；3.20(s，3H)；3.45-3.57(m，2H)；3.67(d，J＝7.5Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.23-4.34(m，2H)；4.42(m，1H)；4.54(d，J＝5.0Hz，1H)；5.28(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(寬d，J＝16.0Hz，1H)；7.16(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.21(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.45(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；8.21(d，J＝8.0Hz，1H)；10.15(s，1H)。
實(shí)施例20N-(5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(5-氧代-全氫-1，4-噻吖庚因-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(52)
在攪拌與氬氣氣氛下，把在10mL氯仿中的0.4g50(2.06mmol)加到50mL三頸瓶中。一次注入289μL三乙胺(2.06mmol)，再把整個(gè)放入冰浴中。然后滴加在10mL氯仿中的449mg二碳酸二叔丁酯(2.06mmol)，同時(shí)注意將該溫度保持低于5℃。保持?jǐn)嚢?h，該反應(yīng)介質(zhì)用20mL HCl(0.5N)洗滌。這種有機(jī)相用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，使其至干?；厥?.43g白色固體52(Rdt＝71％)。
b)步驟2制備[5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2.3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(53) 在攪拌與氬氣氣氛下，往裝有20mL DMF和610mg52(2.07mmol)的50mL圓底燒瓶中，在TA下加入112mg氫化鈉在油中的60％懸浮液(2.82mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加858mg(4.14mmol)3，5-二氟芐基溴。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌一夜，把20mLAcOEt和00mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用20mL水洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。硅膠色譜純化與使用庚烷/AcOEt混合物(梯度AcOEt 6-50％)洗脫后回收。回收470mg產(chǎn)物53(Rdt＝54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-(J6)，δ(ppm)1.35(s，9H)；3.11(t，J＝11.5Hz，1H)；3.48(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；4.15(m，1H)；5.03(d，J＝16.0Hz，1H)；5.13(d，J＝16.0Hz，1H)；6.98-7.10(m，3H)；7.28(寬t，J＝8.0Hz，1H)；7.39(寬d，J＝8.0Hz，1H)；7.47-7.53(m，2H)；7.63(寬d，J＝7.5Hz，1H)。
c)步驟3制備3-氨基-5-(3，5-二氟-芐基)-2.3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(54) 把520mg53(1.24mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加10mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后，得到470mg胺54，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.25(t，J＝11.5Hz，1H)；3.75(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；3.94(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；5.09(d，J＝16.0Hz，1H)；5.24(d，J＝16.0Hz，1H)；6.97-7.15(m，3H)；7.33(m，1H)；7.48-7.59(m，2H)；7.68(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.63(寬s，3H)。
d)步驟4制備(R)-N-[5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2.3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(55) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入100mg4(352μmol)、251mg54(0.70mmol)、146mg 2-乙基己烷酸鈉(0.88mmol)和2.0mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。把3mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用3mL鹽酸溶液(1N)，然后5mL飽和NaHCO3溶液和3mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到350mg油，它進(jìn)行硅膠色譜純化(10g，洗脫劑，庚烷/AcOEt-梯度AcOEt 12-100％)。收集149mg期望產(chǎn)物55(Rdt＝70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.98(s，9H)；1.21(s，3H)；1.27(s，3H)；3.13-3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.23(s，3H)；3.49(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；3.79(d，J＝8.5Hz，1H)；3.91(寬d，J＝8.5Hz，1H)；4.25(寬d，J＝7.0Hz，1H)；4.35(d，J＝7.5Hz，1H)；4.46(m，1H)；5.04(d，J＝16.5Hz，1H)；5.18(d，J＝16.5Hz，1H)；5.43(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.68(d，J＝16.0Hz，1H)；6.97-7.11(m，3H)；7.30(m，1H)；7.46-7.57(m，2H)；7.65(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；8.59(d，J＝8.0Hz，1H)。
e)步驟5制備N-(5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex20) 149mg55(163μmol)在1.2mL THF和2.4mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次3mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。其粗制物再采用硅膠色譜純化(12g，洗脫劑，庚烷/AcOEt-梯度AcOEt 6-50％)。收集45mg期望產(chǎn)物Ex20(Rdt＝32％)。
ES565(+)＝(M+H)(+)；547(+)＝(M+H)(+)-H2O。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.95(s，9H)；3.20(s，3H)；3.21(t，J＝12.0Hz，1H)；3.32-3.47(掩蔽m，1H)；3.48(dd，J＝7.0和12.0Hz，1H)；3.50(部分掩蔽的m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.30(寬m，2H)；4.45(m，1H)；4.54(d，J＝4.5Hz，1H)；5.03(d，J＝16.0Hz，1H)；5.21(d，J＝16.0Hz，1H)；5.28(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(寬d，J＝16.0Hz，1H)；7.00-7.10(m，3H)；7.29(m，1H)；7.45-7.55(m，2H)；7.61(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.49(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例21N-(5-烯丙基-4-氧代-2.3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(5-烯丙基-4-氧代-2.3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(56) 在攪拌與氬氣氣氛下，往裝有25mL THF和660mg52(2.24mmol)的100mL圓底燒瓶中，在TA下加入54mg 60％氫化鈉懸浮液(2.24mmol)。該介質(zhì)攪拌1h，然后添加452mg(2.24mmol)烯丙基溴。該介質(zhì)繼續(xù)攪拌一夜，把25mLAcOEt和25mL水添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，傾析后，該有機(jī)相用20mL水洗滌。該有機(jī)相進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干?；厥?.7g粗制產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜純化(20g)，使用庚烷75/AcOEt 25混合物洗脫?；厥?10mg產(chǎn)物56(Rdt＝81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.32(s，9H)；3.04(t，J＝11.5Hz，1H)；3.41(dd，J＝7.5和11.5Hz，1H)；4.08(td，J＝7.5和11.5Hz，1H)；4.30(dd，J＝6.0和16.0Hz，1H)；4.60(dd，J＝4.5和16.0Hz，1H)；5.04(d，J＝10.5Hz，1H)；5.17(d，J＝18.0Hz，1H)；5.69-5.81(m，1H)；7.25-7.37(m，2H)；7.52(m，2H)；7.63(d，J＝7.5Hz，1H)。
b)步驟2制備3-氨基-5-烯丙基-2.3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(57) 把610mg56(1.82mmol)加到25mL圓底燒瓶中，再添加15mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后得到樹(shù)膠狀的殘留物，它與異丙醚一起研磨，過(guò)濾后得到441mg胺57，呈鹽酸鹽形式(乳白色固體)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.18(t，J＝11.5Hz，1H)；3.72(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；3.83(dd，J＝7.0和11.5Hz，1H)；4.37(tdd，J＝1.5-6.5和16.0Hz，1H)；4.68(tdd，J＝1.5-5.0和16.0Hz，1H)；5.10(qd，J＝1.5和10.5Hz，1H)；5.24(qd，J＝1.5和17.5Hz，1H)；5.78(m，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.55-7.62(m，2H)；7.69(寬d，J＝7.5Hz，1H)；8.61(展開(kāi)m，3H)。
c)步驟3制備(R)-N-(5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1.5-苯并噻吖庚因-3-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(58) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入100mg4(352μmol)、191mg57(0.70mmol)、146mg 2-乙基己烷酸鈉(0.88mmol)和2.0mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。把3mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用3mL鹽酸溶液(1N)，然后5mL飽和NaHCO3溶液和3mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到350mg油，它進(jìn)行硅膠色譜純化(10g，洗脫劑，庚烷/AcOEt-梯度AcOEt 12-100％)。收集131mg期望產(chǎn)物58(Rdt＝72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.98(s，9H)；1.22(s，3H)；1.27(s，3H)；3.08(t，J＝11.5Hz，1H)；3.19-3.33(部分掩蔽的m，1H)；3.22(s，3H)；3.43(m，1H)；3.78(d，J＝8.5Hz，1H)；3.89(寬d，J＝8.5Hz，1H)；4.25(d，J＝7.0Hz，1H)；4.28-4.47(m，3H)；4.53-4.64(m，1H)；5.05(寬d，J＝10.5Hz，1H)；5.19(寬d，J＝17.5Hz，1H)；5.43(dd，J＝7.5和16.0Hz，1H)；5.68(d，J＝16.0Hz，1H)；5.77(m，1H)；7.25-7.35(m，1H)；7.51-7.59(m，2H)；7.66(m，1H)；8.43(d，J＝8.0Hz，1H)。
d)步驟4制備N-(5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex21) 131mg58(252μmol)在1.25mL THF和2.5mL鹽酸(1N)中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次3mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后使其至干。該粗制物然后進(jìn)行硅膠色譜純化(12g，洗脫劑，庚烷/AcOEt-梯度AcOEt 6-50％)。收集44mg期望產(chǎn)物Ex21(Rdt＝44％)。
ES479(+)＝(M+H)(+)；461(+)＝(M+H)(+)-H2O1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.95(s，9H)；3.11(t，J＝11.5Hz，1H)；3.19(s，3H)；3.25-3.32(部分掩蔽的m，1H)；3.40-3.50(m，2H)；3.66(d，J＝8.0Hz，1H)；3.91(m，1H)；4.25-4.36(m，3H)；4.41(td，J＝7.0和11.5Hz，1H)；4.54(d，J＝4.5Hz，1H)；4.62(d寬d，J＝5.5和16.5Hz，1H)；5.04(寬d，J＝10.5Hz，1H)；5.19(寬d，J＝17.5Hz，1H)；5.27(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(寬d，J＝16.0Hz，1H)；5.77(m，1H)；7.26-7.34(m，1H)；7.51-7.57(m，2H)；7.65(寬d，J＝7.5Hz，1H)；8.32(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例22a&bN-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 a)步驟1制備(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1.3-二烷-4-基]-2-甲氧基-N-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-3-基)-乙酰胺(60a&b) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入100mg4(352μmol)、150mg59(0.70mmol)(Interchim銷售的)，146mg 2-乙基己烷酸鈉(0.88mmol)和2.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?天。把3mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。用3mL HCl溶液(1N)洗滌，生成凝膠狀的不溶物，它在用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾后得到53mg期望產(chǎn)物60a&b(比85∶15)(Rdt＝33％，白色固體)。該濾液進(jìn)行傾析，有機(jī)相再用3mL飽和NaHCO3溶液、3mL水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至干。采用接枝NH2硅膠色譜純化(3g，洗脫劑庚烷50/AcOEt 50)后得到57mg 60a&b(比15∶85)(Rdt＝35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，60a的δ(ppm)0.98(s，9H)；1.22(s，3H)；1.27(s，3H)；2.08(m，1H)；2.26(m，1H)；2.65-2.78(m，2H)；3.21-3.33(掩蔽m，1H)；3.25(s，3H)；3.78(d，J＝8.5Hz，1H)；3.90(寬d，J＝8.5Hz，1H)；4.20(m，1H)；4.26(d，J＝7.0Hz，1H)；4.33(d，J＝8.5Hz，1H)；5.44(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.68(d，J＝16.0Hz，1H)；7.08(d，J＝8.0Hz，1H)；7.13(寬t，J＝7.5Hz，1H)；7.24-7.32(m，2H)；8.12(d，J＝8.0Hz，1H)；9.80(s，1H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，60b的δ(ppm)0.99(s，9H)；1.24(s，3H)；1.29(s，3H)；2.06(m，1H)；2.26(m，1H)；2.63-2.79(m，2H)；3.22-3.32(掩蔽m，1H)；3.23(s，3H)；3.73(d，J＝8.5Hz，1H)；3.95(寬d，J＝8.5Hz，1H)；4.21-4.32(m，2H)；4.41(d，J＝8.0Hz，1H)；5.44(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.68(d，J＝16.0Hz，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；7.14(t，J＝8.0Hz，1H)；7.24-7.32(m，2H)；8.06(d，J＝8.0Hz，1H)；9.34(s，1H)。
b)步驟2制備N-(2-氧代-2.3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-3-基-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4.5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex22a&b) 53mg 60a&b(比85∶15)在0.6mL THF和1.15mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次5mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干。得到32.5mg期望產(chǎn)物Ex22a&b(比85∶15)(Rdt＝67％)。
57mg 60a&b(比15∶85)(124μmol)在0.65mL THF和1.24mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次5mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后使其至干。得到40.7mg期望產(chǎn)物Ex22a&b(比15∶85)(Rdt＝78％)。
ES421(+)＝(M+H)(+)；403(+)＝(M+H)(+)-H2O1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，Ex22a的δ(ppm)0.96(s，9H)；2.07(m，1H)；2.33(m，1H)；2.63-2.80(m，2H)；3.23(s，3H)；3.25-3.36(掩蔽m，1H)；3.53(m，1H)；3.68(d，J＝7.5Hz，1H)；3.95(m，1H)；4.17-4.32(m，2H)；4.40(d，J＝6.5Hz，1H)；4.53(寬m，1H)；5.31(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.63(寬d，J＝16.0Hz，1H)；7.02(d，J＝7.5Hz，1H)；7.14(t，J＝7.5Hz，1H)；7.23-7.32(m，2H)；8.97(d，J＝8.0Hz，1H)；9.89(s，1H)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，Ex22b的δ(ppm)0.96(s，9H)；2.07(m，1H)；2.32(m，1H)；2.65-2.80(m，2H)；3.23(s，3H)；3.24-3.36(掩蔽m，1H)；3.53(m，1H)；3.67(d，J＝7.5Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.13-4.42(m，3H)；4.52(寬m，1H)；5.29(dd，J＝6.5和15.5Hz，1H)；5.62(d，J＝15.5Hz，1H)；7.02(d，J＝8.0Hz，1H)；7.13(t，J＝8.0Hz，1H)；7.22-7.32(m，2H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；9.84(s，1H)。
實(shí)施例23N-(1-癸-9-烯基-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
a)步驟1制備(S)-(I-癸-9-烯基-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(62) 把41.2mg(1.2mmol)NaH在油中的懸浮液加到3mL DMF中。往這個(gè)溶液中添加溶于2mL DMF中的228.3mg(1mmol)化合物61(SennChemical AG銷售的)。然后滴加1.05g 10-溴-1-癸烯(4.8mmol)。在TA下攪拌5h，并把該混合物倒入冰中。該含水相用AcOEt提取3次，這些有機(jī)相用水和飽和NaCl水溶液洗滌。這些有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干。得到1.6g粗制產(chǎn)物，它采用硅膠柱色譜純化，使用庚烷80/AcOEt 20混合物作為洗脫劑?；厥?.31g產(chǎn)物62，呈無(wú)色油狀(Rdt＝80％)。
ES(M+H)+＝367+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.42(d，1H)；5.70(m，1H)；4.97(m，2H)；4.22(m，1H)；3.50-3.20(m，4H)；2.00(q，2H)；1.85-1.15(m，18H)，1.38(s，9H)。
b)步驟2制備(S)-3-氨基-1-癸-9-烯基-全氫-吖庚因-2-酮鹽酸鹽(63)
把1.3g62(3.55mmol)加到250mL圓底燒瓶中，添加90mL鹽酸在二烷中的溶液(4M)。在TA與氬氣下進(jìn)行充分?jǐn)嚢?h。蒸去溶劑后得到1.23g胺63，呈鹽酸鹽形式，它直接用于后續(xù)步驟。
ES(M+H)+＝303+。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)，δ(ppm)8.13(寬s，1H)；5.80(m，1H)；4.95(m，2H)；4.22(m，1H)；3.70-3.25(m，4H)；2.00(q，2H)；1.90-1.20(m，18H)。
c)步驟3制備(R)-N-(I-癸-9-烯基-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基)-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1.3-二烷-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(64) 在攪拌與惰性氣氛下，相繼地往Wheaton管中加入85mg4(300μmol)，136mg63(445μmol)，149mg 2-乙基己酸鈉(0.90mmol)和1.5mL THF。在TA下保持?jǐn)嚢?8h。把20mL乙酸乙酯添加到該反應(yīng)介質(zhì)中。相繼地用20mL HCl溶液(1N)和20mL飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到270mg油，它進(jìn)行硅膠色譜純化(8g，洗脫劑，CH2Cl298/MeOH 2)。收集140mg期望產(chǎn)物63(Rdt＝85％；Rf0.2)。
ES(M+H)+＝551+。
d)步驟4制備N-(1-癸-9-烯基-2-氧代-全氫-吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(Ex23)
140mg64(254μmol)在2.8mL THF和2.8mL 1N鹽酸中在氬氣下進(jìn)行攪拌混合。在TA下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后，將該溶液冷卻到0℃，它用1N氫氧化鈉中和到pH 7.0。用AcOEt提取2次，每次3mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后脫水至干得到101mg粗制產(chǎn)物，它然后進(jìn)行硅膠色譜純化(12g，洗脫劑，CH2Cl297/異丙醇3)。收集69mg期望產(chǎn)物Ex23(Rdt＝53％，Rf0.15)。
IC511(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，ppm(δ)0.97(s，9H)；1.17-1.39(m，12H)；1.44(m，2H)；1.60-1.91(m，4H)；2.00(m，2H)；3.20-3.36(部分掩蔽的m，4H)；3.26(s，3H)；3.50-3.60(m，2H)；3.70(d，J＝7.0Hz，1H)；3.97(m，1H)；4.38(寬m，1H)；4.46-4.54(m，2H)；4.57(d，J＝4.5Hz，1H)；4.93(寬d，J＝11.0Hz，1H)；4.99(寬d，J＝17.5Hz，1H)；5.33(dd，J＝6.5和16.0Hz，1H)；5.64(d，J＝16.0Hz，1H)；5.79(m，1H)；7.85(d，J＝6.5Hz，1H)。
IR(CCl4)3374；2931；2858；1643；1513；1486；1433；1114；974和912cm-1。
制備產(chǎn)物的抗增生活性通過(guò)測(cè)量細(xì)胞Hep-G2細(xì)胞增生的抑制作用測(cè)定了產(chǎn)物1-10的抗腫瘤活性。這些細(xì)胞按照濃度每個(gè)孔1000個(gè)細(xì)胞接種在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，并在37℃和5％CO2的條件下培育4小時(shí)。
細(xì)胞Hep-G2和HCT-116培養(yǎng)所使用的介質(zhì)用Dubelcco/Mélange F12de Ham(Gibco)改進(jìn)的Eagle介質(zhì)；NEAA(10％；非必需氨基酸，Gibco)；丙酮酸鈉(1％，Gibco)；L-谷氨酰胺(1％，Gibco)；胎牛血清(5％；PAA)。
4小時(shí)后，添加不同濃度的溶于DMSO/細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)混合物中的待試驗(yàn)產(chǎn)物，得到的混合物在37℃和5％CO2的條件下培育72小時(shí)。使用CelITiterGIo試驗(yàn)試劑(Promega)測(cè)量了細(xì)胞內(nèi)的ATP含量。
這些細(xì)胞增生試驗(yàn)結(jié)果列于下表1中表1
通過(guò)測(cè)量細(xì)胞HCT116細(xì)胞增生的抑制作用測(cè)定了表2實(shí)施例產(chǎn)物的抗增生活性。這些細(xì)胞按照濃度每個(gè)孔10000個(gè)細(xì)胞接種在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，往0.17mL介質(zhì)還添加20μL不同濃度的待試驗(yàn)產(chǎn)物和10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)NEC568批號(hào)3550-001)，然后這些細(xì)胞在37℃和5％CO2的條件下進(jìn)行培育。
細(xì)胞HCT116培養(yǎng)所使用的介質(zhì)2mM L-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素和10％(V/V)胎牛血清(Life Technologies)介質(zhì)DMEM 2。
48小時(shí)后，使用1450Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)算加入的14C-胸腺嘧啶核苷。這些結(jié)果R以cpm(每分鐘撞擊數(shù))表示，并且通過(guò)首先減去無(wú)細(xì)胞孔的cpm數(shù)平均值B，然后除以未處理細(xì)胞孔的cpm數(shù)C，這些孔裝有20μL含有1％乙醇的產(chǎn)物稀釋介質(zhì)，這些結(jié)果轉(zhuǎn)換成生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)Gl％(Gl％＝(R-B)×100/C％)。
借助XLFit軟件的方程式205(IDBS company，UK)，通過(guò)采用Marquardt算法的非線性回歸分析(Donald W.MARQUARDT，《J.Soc.industry.appl》，vol 11，No.2，June，1963)計(jì)算出IC50值。
表2產(chǎn)物對(duì)于這些細(xì)胞HCT116的IC50一般低于30μM，優(yōu)選地低于100nM。
表2

權(quán)利要求
1.含有下式(I)多-羥基化鏈的產(chǎn)品 其特征在于(i)R1獨(dú)自選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-C(R4)＝N-O(R5)、式中R4和R5獨(dú)自選自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基。(ii)R2獨(dú)自選自 -R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自非成鍵電子對(duì)、H、-烷基、-烯基、-炔基、-鹵代烷基、-烷基-芳基、-烷基-雜芳基、-烷基-芳基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-環(huán)烷基，式中每個(gè)R10任選地被至少一個(gè)選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2， 每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；以及R′1、R′2和R′3獨(dú)自選自H、R9，或可以與R9一起構(gòu)成含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N，(iii)R3選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-芳基烯基、-雜芳基烯基。
2.含有下式(I)的多-羥基化鏈的產(chǎn)品 其特征在于(i)R1獨(dú)自選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、-C(R4)＝N-O(R5)，式中R4和R5獨(dú)自選自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基。(ii)R2選自下式(II)雜環(huán) -R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)、R10；-X選自CH2、O、S、SO、SO2、NO、N(Ry)，式中Ry獨(dú)自選自R9；-Cy是(i)鍵或(ii)含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N；-t取值0或1；-每個(gè)R8獨(dú)自選自H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、CN、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)，R10和m取值0、1、2、3或4；-每個(gè)R10獨(dú)自選自非成鍵電子對(duì)、H、-烷基、-烯基、-炔基、-鹵代烷基、-烷基-芳基、-烷基-雜芳基、-烷基-芳基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-環(huán)烷基，式中每個(gè)R10任選地被至少一個(gè)選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、-CONH2， 每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)鹵代烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；(iii)R3選自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-芳基烯基、-雜芳基烯基，其條件是1)R3是甲基，R1是CH＝C(R4)(R5)，其中R4＝H和R5＝C1-C4烷基時(shí)，則R2不是 式中Rx選自H、烷基、環(huán)烷基、?；?，式中R6選自H、OH、OCO-G、OCO-G-O-G-烷基，其中G選自烷基、烯基、芳基、雜芳基；2)當(dāng)R2是下式情況下 則R1不是(i)3，3-二甲基丁烯基。(ii)3-甲基丁-1-烯基；3)R3是甲基，X是-CH2-，t是0和R1是-CH＝CH-C(CH3)3時(shí)，則R9不是-(CH2)-苯基、-(CH2)-吡啶、-(C1-C6)烷基-OH；4)R3是甲基，X是-CH2-，t是0，R9是H時(shí)，則R1不是-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-環(huán)己烷、-CH＝CH-烷基、-環(huán)丙烷-C(CH3)3、-苯基-C(CH3)3、-CH2-CH2-C(CH3)3、-C(CH3)＝CH-C(CH3)3、-環(huán)己烯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R1選自-CH＝C(R11)(R12)、-CH＝N-O(R4)、-CH＝N(R4)；式中R11、R12獨(dú)自選自H、(C1-C6)烷基；其特征還在于R2是內(nèi)酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R3是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其特征在于R1是(E)-CH＝C(R11)(R12)，式中R11是H，R12是(C1-C6)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，其特征在于R1選自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3。
7.產(chǎn)品，其特征在于R1選自-CH＝C(R11)(R12)、-CH＝N-O(R4)、-CH＝N(R4)；式中R11、R12獨(dú)自選自H、(C1-C6)烷基；其特征還在于R2是下式(III)內(nèi)酰胺 式中-R9選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基， 每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基；-R90和R91每個(gè)是-CH2-；-q和r每個(gè)取自選自下述的值0、1、2、3和4；-Cy是(i)鍵或(ii)含有5-7個(gè)鏈節(jié)和0-3個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)自選自O(shè)、S、N；-t取值0或1；-R92和R93每個(gè)選自C、CH、N、NH、O和S，其條件是R92和R93中的一個(gè)是NH、O或S時(shí)，則t＝0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R2選自如下 式中R9、Cy、t、R8和m如權(quán)利要求2所限定的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的產(chǎn)品，其特征在于R2選自如下 式中-R9選自H、鏈烯、-(C1-C6)烷基-苯基、-鹵代(C1-C6)烷基-苯基、-(C1-C6)烷基-苯基-O-烷基、-(C1-C6)烷基-吡啶、-鹵代(C1-C6)烷基-吡啶、-(C1-C6)烷基-萘基、-(C1-C6)烷基-N(CH3)2；R8和m如權(quán)利要求2所限定的。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R2選自如下 式中R9是鏈烯或被4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基獨(dú)自選自如權(quán)利要求2所限定的R8。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品，其特征在于R2選自如下 式中(i)m取值0、1、2、3或4；(ii)n取值0、1、2或3；(iii)每個(gè)R8獨(dú)自選自H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自H、-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基， (iv)每個(gè)R9、RY獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基， (v)每個(gè)Rz獨(dú)自選自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10，式中每個(gè)R10獨(dú)自選自-(C1-C4)烷基、-鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基，式中每個(gè)R10任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-雜芳基、-雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于多-羥基化鏈的絕對(duì)構(gòu)象是
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它呈下述形式1)非手性，或2)外消旋的，或3)富含立體-異構(gòu)體，或4)富含對(duì)映異構(gòu)體；其特征還在于它任選地成鹽。
15.藥物組合物，它含有根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，與其并用的在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品在制備用于治療病理狀態(tài)的藥品中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于病理狀態(tài)是癌。
全文摘要
2－烷氧基－3，4，5－三羥基－烷基酰胺，它們的制備，含有它們的組合物與用途。本發(fā)明特別涉及2－烷氧基－3，4，5－三羥基－烷基酰胺，它們的制備，含有它們的組合物以及作為藥品，特別作為抗癌劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101065362SQ200580040746
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者J·張, N·巴特納加, J·M·魯瑟 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司