專利名稱：應(yīng)用酮內(nèi)酯治療哮喘急性加重的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酮內(nèi)酯在治療患者的哮喘急性加重中的用途。
背景技術(shù)：
哮喘急性加重是重要的健康護理問題，并且在2000年，美國患此病的急診患者達180萬人次，住院患者達465,000人次并且死亡患者達4,487人次。[CDC，National Center for Health Statistics，參見“AsthmaPrevalence，Health Care Use and Mortality，2002(哮喘流行、健康護理的應(yīng)用和死亡率，2002)”，2005年11月9日在http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/asthma/asthma.htm中收入]。另外，哮喘加重急診患者出院后，疾病負(fù)擔(dān)和哮喘癥狀的增加往往要持續(xù)至少一個月。[參見Lenhardt R.，Walter J.J.，McDermott M.F等人.Burden of Asthma Persists One Month after Emergency DepartmentDischargeResults from the Illinois Emergency Department AsthmaCollaborative(IEDAC)(急診患者出院后哮喘負(fù)擔(dān)持續(xù)一個月Illinois急診部門哮喘合作研究結(jié)果).Acad.Emerg.Med 2004；11No.5534]。
哮喘急性加重的現(xiàn)行治療策略嚴(yán)重依賴于支氣管擴張藥以及吸入的或全身的皮質(zhì)類固醇。對于持續(xù)癥狀的患者，哮喘指導(dǎo)原則建議定期的吸入的皮質(zhì)類固醇治療，并且在哮喘控制已經(jīng)減弱的情況中，則廣泛應(yīng)用將吸入的皮質(zhì)類固醇的劑量加倍。[參見British Thoracic Society/ScottishIntercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Managementof Asthma(英國哮喘治療指導(dǎo)原則).Thorax 2003；58(Suppl.1)i1-i94]。但是，最近公開的兩個隨機對照試驗并未顯示出加重發(fā)作時將吸入的皮質(zhì)類固醇加倍而改善效果的任何證據(jù)。[參見Harrison T.W.，Oborne J.，NewtonS.，Tattersfield A.E.Doubling the Dose of Inhaled Corticosteroid toPrevent Asthma ExacerbationsRandomised Controlled Trial(加倍吸入的皮質(zhì)類固醇劑量預(yù)防哮喘加重隨機對照試驗).Lancet 2004；363271-5；以及也可參見FitzGerald J.M.，Becker A.，Sears M.R.等人.Doubling theDose of Bbudesonide versus Maintenance Treatment in AsthmaExacerbations(加倍布地奈德劑量和哮喘加重的維持治療).Thorax 2004；59550-6]。
盡管在大多數(shù)國家中一個療程的口服的類固醇是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但是值得注意的是，在治療哮喘加重中沒有將口服的類固醇與安慰劑進行比較的公開的對照研究。但是，幾項對照研究已經(jīng)在治療哮喘急性加重中將短療程口服的或非腸道的皮質(zhì)類固醇與另外的代替安慰劑的積極治療的療效進行了比較。在兒科研究(平均年齡為8.0歲)中，口服的潑尼松治療7天后引起的PFT平均值升高如下PEF，78L/分鐘；FEV1，0.37L；FVC，0.45L以及FEF25-75％，0.41L/秒[參見Manjra A.I.，Price J.，Lenney W.，Hughes S.，Barnacle H.Efficacy of Nebulized Fluticasone PropionateCompared with Oral Prednisolone in Children with an Acute Exacerbationof Asthma(霧化的氟替卡松丙酸鹽與口服的潑尼松龍在哮喘急性加重兒童中的療效比較).Respir.Med.2000；941206-14]。在成人患者中，7-10天的口服的潑尼松后，PEF改善了46L/分鐘[參見Schuckman H.，DeJulius D.P.，Blanda M.，Gerson L.W.，DeJulius A.J.，Raj aratnam M.Comparison ofIntramuscular Triamcinolone and Oral Prednisone in the OutpatientTreatment of Acute AsthmaA Randomized Controlled Trial(肌內(nèi)的曲安西龍與口服的潑尼松在門診患者的急性哮喘治療中的比較隨機對照試驗).Ann.Emerg.Med.1998；31(3)333-8]。在輕度哮喘加重的成人患者中，一個逐漸減量療程的口服的潑尼松引起PEF％從治療開始時預(yù)測的73％改善至治療16天后的85％。[參見Levy M.L.，Stevenson C.，Maslen T.Comparison of Short Courses of Oral Prednisolone and FluticasonePropionate in the Treatment of Adults with Acute Exacerbations ofAsthma in Primary Care(短療程口服的潑尼松龍與氟替卡松丙酸鹽在治療初級保健中的哮喘急性加重成人患者中的比較).Thorax 1996；511087-92]。成人哮喘急性加重后口服的潑尼松的研究顯示歷經(jīng)7至10天，F(xiàn)EV1和PEF(應(yīng)用支氣管擴張藥后測量)分別增加了0.55L和77L/分鐘。[參見FitzGerald J.M.，Shragge D.，Haddon J.等人.A Randomized，Controlled Trial of High Dose，Inhaled Budesonide versus Oral Prednisonein Patients Discharged from the Emergency Department Following anAcute Asthma Exacerbation(哮喘急性加重后急診出院患者高劑量的吸入的布地奈德和口服的潑尼松的隨機對照試驗).Can.Respir.J.2000；7(1)61-67]。
除了應(yīng)用支氣管擴張藥和吸入的或全身的皮質(zhì)類固醇治療哮喘急性加重外，還經(jīng)常應(yīng)用抗生素治療哮喘急性加重。但是，指導(dǎo)原則建議在此種情況下反對應(yīng)用抗生素。[參見British Thoracic Society/ScottishIntercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Managementof Asthma(英國哮喘治療指導(dǎo)原則).Thorax 2003；58(Suppl.1)i1-i94；也可參見NAEPP Expert Panel ReportGuidelines for the Diagnosis andManagement of Asthma(NAEPP專家小組報告哮喘診斷和治療指導(dǎo)原則)的63-70頁，Update on Selected Topics 2002，2005年11月15日收入(http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdf)，以及也可參見Henderson M.，Rubin E.，Misuse of Antimicrobials in Children withAsthma and BronchiolitisA Review(綜述抗菌藥在兒童哮喘和支氣管炎中的濫用).Pediatr.Infect.Dis.J.2001；20214-215]。另外，NAEPP指導(dǎo)原則指出需要獲得證據(jù)以解決在治療哮喘急性加重時是否應(yīng)該應(yīng)用抗生素。
對照研究調(diào)查了抗生素在治療哮喘急性加重中是否具有潛在作用。盡管臨床資料表明大環(huán)內(nèi)酯類的克拉霉素可以降低哮喘患者支氣管高反應(yīng)性的嚴(yán)重程度，[參見E.Kostadima，S.Tsiodras，E.I.Alexopoulos等人，Clarithromycin Reduces the Severity of Bronchial Hyperresponsiveness inPatients with Asthma(克拉霉素降低哮喘患者支氣管高反應(yīng)性的嚴(yán)重程度).Eur.Respir.J.2004；23714-7]，但是用羅紅霉素和克拉霉素進行大環(huán)內(nèi)酯類治療慢性哮喘的對照研究僅顯示出較小的益處，并且改善僅在某些終點表現(xiàn)出來。[參見P.N.Black，F(xiàn).Blasi，C.R.Jenkins等人，Trial ofRoxithromycin in Subjects with Asthma and Serological Evidence ofInfection with Chlamydia pneumoniae(羅紅霉素在哮喘個體中的試驗和肺炎衣原體感染的血清學(xué)證據(jù)).Am.J.Respir.Crit.Care Med 2001；164536-41；以及也可參見M.Kraft，G.H.Cassell，J.Pak，R.J.Martin，Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Asthma*Effectof Clarithromycin(哮喘中的肺炎支原體和肺炎衣原體*克拉霉素的作用).Chest 2002；1211782-8]。Cochrane Review僅確定了兩項在先的抗生素在急性哮喘中的安慰劑-對照研究，但這兩項研究均未說明與抗生素應(yīng)用有關(guān)的任何益處[參見Graham V，Lasserson TJ，Rowe BH.Antibiotics for acuteasthma(抗生素治療急性哮喘).The Cochrane Database of SystematicReviews 2001，Issue 2.Art.No.CD002741.DOI10.1002/14651858.CD002741]。兩項研究均僅有少數(shù)住院患者加入，并且大多數(shù)患者都沒有細(xì)菌感染的跡象。兩項研究均使用了抗菌藥治療，但均未涵蓋非典型性細(xì)菌(例如肺炎衣原體(chlamydia pneumonia)或肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia))。
也有特殊的意見表明，哮喘急性加重與非典型性細(xì)菌肺炎衣原體和肺炎支原體的再活化感染之間可能存在聯(lián)系。但是，調(diào)查此聯(lián)系的大多數(shù)研究并沒有設(shè)立對照并且提供了相互矛盾的證據(jù)。[參見Betsou F.，SueurJ.M.，Orfilla J.Anti-Chlamydia pneumoniae heat shock protein 10antibodies in asthmatic adults(哮喘成人患者中的抗肺炎衣原體熱休克蛋白10抗體)，F(xiàn)EMS Immunol.Med.Microbiol.2003；35107-11；也可參見P.A.B.Wark，S.L Johnston，J.L Simpson，M.J.Hensley，P.G Gibson，Chlamydia pneumoniae Immunoglobulin A Reactivation and AirwayInflammation in Acute Asthma(急性哮喘中的肺炎衣原體免疫球蛋白A再活化和氣道炎癥).Eur.Respir.J.2002；20834-40；也可參見Leaver R.，Weinberg E.G.Is Mycoplasma pneumoniae a Precipitating Factor in AcuteSevere Asthma in Children？(肺炎支原體是兒童急性重度哮喘的促發(fā)因素嗎？)S.Afr.Med.J.1985；6878-9；Lieberman D.，Lieberman D.，Printz S.等人.Atypical Pathogen Infection in Adults with Acute Exacerbation ofBronchial Asthma(支氣管哮喘急性加重成人患者的非典型性病原體感染).Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003；167406-410；也可參見Esposito S.，Droghetti R.，Bosis S.，Claut L.，Marchioso P.，Principi N.CytokineSecretion in Children with Acute Mycoplasma pneumoniae Infection andWheeze(急性肺炎支原體感染和喘鳴的兒童患者的細(xì)胞因子分泌).Pediatr.Pulmonol.2002；34122-7；以及也可參見Thumerelle C.，Deschildre A.，Bouquillon C.等人.Role of Viruses and Atypical Bacteria in Exacerbationsof Asthma in Hospitalized ChildrenA Prospective Study in the Nord-Pasde Calais Region(France)(病毒和非典型性細(xì)菌在住院兒童哮喘加重中的作用法國Nord-Pas de Calais地區(qū)的一項前瞻性研究).Pediatr.Pulmonol.2003；3575-82]。
酮內(nèi)酯是新型抗生素，盡管在結(jié)構(gòu)上與大環(huán)內(nèi)酯相關(guān)，[參見Ackermann G.，Rodloff A.C.Drugs of the 21st CenturyTelithromycin(HMR 3647)-the First Ketolide(21世紀(jì)藥物泰利霉素(HMR 3647)-第一種酮內(nèi)酯).J.Antimicrob.Chemother.2003；51497-511]，但它們對肺炎衣原體和肺炎支原體具有殺菌作用。[參見Hammerschlag M.R.，Roblin P.M.，Bébéar C.M.Activity of Telithromycin，a New Ketolide Antibacterial，Against Atypical and Intracellular Respiratory Tract Pathogens(一種新的酮內(nèi)酯抗菌藥泰利霉素的抗非典型性和細(xì)胞內(nèi)呼吸道病原體的活性).J.Antimicrob.Chemother.2001；48Topic T1，25-31；也可參見YamaguchiT.，Hirakata Y.，Izumikawa K.等人.In vitro Activity of Telithromycin(HMR 3647)，a New Ketolide，Against Clinical Isolates of Mycoplasmapneumoniae in Japan(一種新的酮內(nèi)酯泰利霉素(HMR 3647)抗肺炎支原體臨床分離物的體外活性(日本)).Antimicrob.Agents Chemother.2000；44，No.51381-1382；以及也可參見Roblin P.M.，Hammerschlag M.R.In vitroActivity of a New Ketolide Antibiotic，HMR 3647，Against Chlamydiapneumoniae(一種新的酮內(nèi)酯抗生素HMR 3647抗肺炎衣原體的體外活性).Antimicrob.Agents Chemother.1998；421515-1516]。目前泰利霉素(800mg，每天一次，施用10天)已被批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia)。在體內(nèi)模型中，泰利霉素治療也顯示出降低急性肺炎衣原體感染小鼠肺內(nèi)的培養(yǎng)物和PCR陽性。[參見Trmkangas L.，Saario E.，David D.Bem，Bryskier A.，Leinonen M.，Saikku P.Treatment of Acute Chlamydia pneumoniae Infection withTelithromycin in C57BL/6J Mice(泰利霉素在C57BL/6J小鼠中治療急性肺炎衣原體感染).J.Antimicrob.Chemother.2004；531101-1104]。與某些大環(huán)內(nèi)酯相似，酮內(nèi)酯泰利霉素在體外和體內(nèi)試驗?zāi)Ｐ椭幸惨呀?jīng)顯示出具有免疫調(diào)節(jié)作用。[參見Araujo F.G.，Slifer T.L.，Remington J.S.Inhibition ofSecretion of Interleukin-1α and Tumor Necrosis Factor Alpha by theKetolide Antibiotic Telithromycin(酮內(nèi)酯抗生素泰利霉素對白介素-1α和腫瘤壞死因子α分泌的抑制作用).Antimicrob.Agents Chemother.2002；46，No.103327-3330；以及也可參見Nicolau D.P.，Tessier P.R.，Rubenstein I.，Nightingale C.H.In vivo Immunomodulatory Profile of Telithromycin in aMurine Infection Model(泰利霉素在鼠科動物感染模型中的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)活性).Clin.Microbiol.Infect.2003；9(Suppl.1)397]。
因此，泰利霉素具有殺菌和免疫調(diào)節(jié)作用的組合特性使其在哮喘急性加重的治療中成為有關(guān)抗生素作用研究的良好選擇。實際上，泰利霉素被指出是多國研究(雙盲、隨機和安慰劑對照研究)的一部分，以確定在哮喘急性加重患者(其中患者在臨床上沒有明顯的抗生素治療需求)中將為期10天的泰利霉素(與安慰劑比較)療程加入至標(biāo)準(zhǔn)的護理治療中是否改善癥狀和肺功能試驗。需要的是應(yīng)用酮內(nèi)酯治療哮喘急性加重的有效的方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及治療患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，該方法包括給患者施用藥學(xué)上有效量的酮內(nèi)酯。
另外，在本發(fā)明的方法中，治療還可以包括施用藥學(xué)上有效量的至少一種另外的治療劑；所述的另外的治療劑選自吸入的皮質(zhì)類固醇、口服的皮質(zhì)類固醇、支氣管擴張藥(例如β激動劑)和白三烯拮抗劑。
本發(fā)明還涉及其中治療是部分地通過酮內(nèi)酯的殺菌活性、免疫調(diào)節(jié)活性和/或抗炎活性而起作用的方法。


參考以下附圖將更好地理解本發(fā)明。
圖1顯示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰劑(N＝129)治療的患者中，癥狀嚴(yán)重程度自基線的平均SE降低百分比。
圖2顯示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰劑(N＝129)治療的患者中，哮喘癥狀自基線降低50％的時間的Kaplan-Meier分析。
圖3顯示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰劑(N＝129)治療的患者中，每次研究就診時自基線FEV1的平均值SE改變。
發(fā)明詳述參考以下詳細(xì)描述將更好地理解本發(fā)明。
實施方案本發(fā)明的一個實施方案涉及其中酮內(nèi)酯是泰利霉素的治療方法。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中施用是通過口服、靜脈內(nèi)或吸入施用途徑進行的治療方法。本發(fā)明更特別的實施方案是其中施用是通過口服實現(xiàn)的。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及部分通過對肺炎衣原體和肺炎支原體的殺菌活性而起作用的治療方法。
本發(fā)明的另一個實施方案是在加重24小時內(nèi)施用泰利霉素。
定義如上所用，以及貫穿本發(fā)明的說明書(包括附加權(quán)利要求書)，以下縮略語和術(shù)語，除非另外說明，被理解為具有以下含義FEV1一秒用力呼氣量SE 標(biāo)準(zhǔn)差TEAE治療相關(guān)的急性不良事件FEF25-75％中間用力呼氣流量FVC 用力肺活量
PEF 呼氣流量峰值SD標(biāo)準(zhǔn)偏差PFT 肺功能試驗LS最小二乘方ANOVA 方差分析ANCOVA協(xié)方差分析ITT 意向治療CDC 疾病控制與預(yù)防中心L 升“治療”指的是預(yù)防、部分減輕或治愈疾病。
“患者”包括年齡范圍為18-55歲的男性和女性人類。
“抗菌藥”指的是能夠破壞細(xì)菌或抑制細(xì)菌生長或繁殖的物質(zhì)。
“殺菌藥”指的是能夠殺死細(xì)菌的藥物。
“生物利用度”指的是藥物或其它物質(zhì)施用后在生理活性位點被吸收或變?yōu)榭衫玫某潭然蛩俣取?br> “免疫調(diào)節(jié)劑”指的是能夠具有改變或調(diào)節(jié)一種或多種免疫功能的特殊作用的藥物。
“免疫”指的是沒有易感性或反應(yīng)性。特別是對疾病具有高度的抵抗力。
“有效量”指的是描述有效產(chǎn)生預(yù)期治療作用的化合物的量。
“治療相關(guān)的急性不良事件”指的是在研究治療期間發(fā)生的不良事件或反應(yīng)。
本發(fā)明組合物中活性成分的實際劑量水平可以不同，以便得到一定量有效獲得對特定的組合物和患者施用的方法有預(yù)期治療響應(yīng)的活性成分。因此，對于任何特定患者，選擇的劑量水平取決于多種因素，所述的因素包括預(yù)期的治療作用，施用途徑，預(yù)期的治療持續(xù)時間，疾病的病因?qū)W和嚴(yán)重程度，患者的狀況、體重、性別、飲食和年齡，各種活性成分的類型和潛力，吸收、代謝和/或排泄的速度以及其它因素。
本發(fā)明組合物的施用劑量為約200mg/天至約1600mg/天。更特別的是，本發(fā)明以約800mg/天施用。但是，所應(yīng)用的確切劑量將由有經(jīng)驗的醫(yī)師基于個體患者的年齡和疾病狀況而確定。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以劑量單位制備和施用，每個單位含有特定劑量的化合物作為活性成分。
在治療的療程中，可以對給藥方案進行合理修改，以便組合施用最低量的各種藥學(xué)上有效量的化合物(它們一起顯示出滿意的藥學(xué)作用)，并且以便組合施用該藥學(xué)上有效量的化合物僅持續(xù)成功治療患者所需要的時間。
本發(fā)明組合物的方案提供了適合特定患者，包括每天施用一次的方案。
實際上，本發(fā)明化合物以適合的制劑施用于患者。應(yīng)當(dāng)理解的是，優(yōu)選的途徑可以取決于施用涉及的病癥部位而不同。實際上，以藥學(xué)上可接受的劑型將本發(fā)明化合物施用于人類的方法可以包括腸道、非腸道或局部施用，例如口服、靜脈內(nèi)或吸入施用。適合腸道施用本發(fā)明的化合物的劑型可以包括片劑、膠囊劑或液體制劑。適合非腸道施用的劑型可以包括靜脈內(nèi)施用。適合局部施用的劑型可以包括鼻噴霧劑、定量吸入劑、干粉吸入劑或通過噴霧法施用。應(yīng)當(dāng)理解的是，優(yōu)選的途徑和劑型可以根據(jù)例如受試者的病癥而不同。對于任何施用途徑，可以應(yīng)用分劑量或單劑量施用本發(fā)明化合物。
本發(fā)明組合物還可以包括另外的藥學(xué)上可接受的載體、輔藥和/或生物學(xué)活性物質(zhì)。如上所述，本發(fā)明組合物可以在治療哮喘急性加重(特別是人類的哮喘急性加重)的方法中應(yīng)用。該方法涉及給哺乳動物施用一定量有效預(yù)防、消除或控制加重的組合物。
這種施用可以與其它治療形式一起應(yīng)用，包括涉及給個體施用不同的生物學(xué)活性劑的方法。與增加單一藥物劑量的治療相比，該治療可以改善療效并且降低副作用的危險。酮內(nèi)酯可以與下列藥物組合吸入的皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松或莫米松；口服的皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松；支氣管擴張藥，例如β激動劑類支氣管擴張藥，例如沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、奧西那林、吡布特羅、特布他林、異他林、左沙丁胺醇或salmetrol；白三烯拮抗劑，例如Singulair，即孟魯司特鈉；以及抗組胺藥，包括例如西替利嗪(即Zyrtec)、非索非那定(即Allegra)、氯雷他定(即Claritin)、地氯雷他定(即Clarinex)、異丙嗪、阿利馬嗪、右氯苯那敏、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明和多西拉敏。
在將酮內(nèi)酯和抗組胺藥組合以治療患者的哮喘急性加重時，上述化合物可以以組合的藥學(xué)上有效量存在以產(chǎn)生累加或協(xié)同作用，其中每種藥物可以以臨床或亞臨床藥學(xué)上有效量存在以產(chǎn)生累加或協(xié)同作用。本文所用的術(shù)語“累加作用”描述了兩種或多種藥學(xué)活性劑的組合作用，其等于各種藥物單獨施用的作用的總和。術(shù)語“協(xié)同作用”是其中兩種或多種藥學(xué)活性劑的組合作用大于各種藥物單獨施用的作用的總和的作用。
本發(fā)明的藥物組合可以通過以下方式提供給患者以單獨的藥學(xué)上可接受的制劑，同時或依次施用，其中包含一種以上治療藥物，或者通過多種單一藥物和多種藥物制劑。不管用何種方式施用，這些藥物組合都形成了藥學(xué)上有效量的組分。
根據(jù)本發(fā)明，患者的癥狀嚴(yán)重程度自基線的降低百分比為約25％至約100％。更特別的是，本發(fā)明引起了患者的癥狀嚴(yán)重程度自基線至少降低50％。
根據(jù)本發(fā)明，用泰利霉素治療10天結(jié)束時可見的FEV1自基線的改變大于約0.3L。更特別的是，本發(fā)明引起了FEV1自基線改變了約0.6L。
試驗通過以下非限制性實施例進一步描述并說明了本發(fā)明。
實施例1應(yīng)用計算機產(chǎn)生的代碼對患者進行中心隨機化(1∶1)以接受盲性治療，該治療每天一次口服的泰利霉素800mg(兩粒400mg膠囊劑)或安慰劑(兩粒與那些含有活性治療的膠囊劑相同的膠囊劑)，施用10天，應(yīng)用專有的Interactive Voice Recognition System平衡各研究中心的治療分配。首次出現(xiàn)癥狀24小時內(nèi)發(fā)生的第一次臨床就診被認(rèn)為是研究基線。在基線處，給患者隨機施用泰利霉素或安慰劑。在隨機施用后24-72小時進行電話聯(lián)系以調(diào)查伴隨進行的藥物治療和不良事件。第二次就診是在治療結(jié)束時(第11-14天)，第三次就診是治療后隨訪(第28[±3]天)，并且第四次就診是最后的隨訪(第42[±3]天)。在每次就診時，患者經(jīng)歷了呼吸檢查、肺功能試驗、健康結(jié)果評價并且進行不良事件調(diào)查。也記錄重要的體癥和伴隨的藥物治療。在第一次就診和第三次就診時收集自發(fā)或誘導(dǎo)的痰樣本、鼻咽拭子以及用于非典型性病原體血清學(xué)的血清。接受至少一種研究性治療劑量并且具有一個主要療效終點值的患者包括在意向治療(ITT)人群中。
方法A.療效，哮喘日記癥狀分?jǐn)?shù)哮喘癥狀應(yīng)用以前出版的日記卡癥狀分?jǐn)?shù)的修改版本進行測定，其中由患者在7分利克特量表(Likert scale)上對癥狀的頻率和嚴(yán)重程度進行評分。[參見Santanello N.C.，Barber B.L.，Reiss T.F，F(xiàn)riedman B.S.，JuniperE.F.，Zhang J.，Measurement Characteristics of Two Asthma SymptomDiary Scales for Use in Clinical Trials(臨床試驗中應(yīng)用的兩種哮喘癥狀日記量表的測量特征).Eur.Respir.J.1997；10.646-651]。也應(yīng)用每天的患者日記記錄哮喘癥狀、研究性治療劑量、沙丁胺醇的應(yīng)用以及其它伴隨的藥物治療。每天還記錄兩次患者在家中的PEF值，一式三份。
B.療效，肺功能評價在臨床就診時記錄PEF(L/分鐘)、FEV1(L)、FVC(L)以及FEF25-75％(L/秒)并且根據(jù)American Thoracic Society(ATS)標(biāo)準(zhǔn)進行。[參見AmericanThoracic Society.Standardization of Spirometry(呼吸量測定法的標(biāo)準(zhǔn)化).Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995；1521107-1136]。
C.療效，肺炎衣原體和肺炎支原體的檢測在第一次就診和第三次就診的研究性治療開始前，獲得了自發(fā)或誘導(dǎo)的痰樣本和鼻咽拭子。通過標(biāo)準(zhǔn)方法收集并運輸樣本，并且在微生物實驗室(G.R.Micro，London，UK)通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和培養(yǎng)法檢測樣本的肺炎衣原體與肺炎支原體。培養(yǎng)法和PCR法是CDC推薦的，[參見TongC.Y.，Sillis M.Detection of Chlamydia pneumoniae and Chlamydia psittaciin Sputum Samples by PCR(通過PCR法檢測痰樣本中的肺炎衣原體和鸚鵡熱衣原體).J.Clin.Pathol.1993；46313-317；也可參見Dowell S.F.，Peeling R.W.，Boman J.等人.Standardizing Chlamydia pneumoniae AssaysRecommendations from the Centers for Disease Control and Prevention(USA)and the Laboratory Centre for Disease Control(Canada)(標(biāo)準(zhǔn)化的肺炎衣原體試驗美國疾病控制與預(yù)防中心和加拿大疾病控制實驗室中心推薦).Clin.Infect.Dis.2001；33492-503；以及也可參見Kong F.，GordonS.，Gilbert G.L.Rapid-Cycle PCR for Detection and Typing of Mycoplasmapneumoniae in Clinical Specimens(臨床樣本中肺炎支原體的快循環(huán)PCR的檢測與定型).J.Clin.Microbiol.2000；38，No.114256-4259]，其包括巢式和TaqmanTM試驗，以及用于檢測PCR抑制和人類DNA的試驗。
也獲得了急性期和康復(fù)期的血清樣本以確定抗體對肺炎支原體和肺炎衣原體的滴度?？狗窝滓略w的IgM、IgG和IgA抗體通過微免疫熒光法(MIF；Focus Technologies，Cypress，CA，USA)和Medac肺炎衣原體三明治酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA；Medac，Hamburg，Germany)進行測定。肺炎支原體感染的血清學(xué)診斷應(yīng)用顆粒凝集滴度法(Serodia-Myco II，F(xiàn)ujirebioInc.，Japan)和IgM ELISA法(Serion，Germany)進行。肺炎衣原體和肺炎支原體感染通過以下方法診斷IgM血清抗體的出現(xiàn)，和/或康復(fù)期樣本中IgG(肺炎衣原體)或顆粒凝集滴度(肺炎支原體)相對于基線升高4倍，和/或陽性痰或鼻咽PCR，或培養(yǎng)法。
D.耐受性和安全性評價在所有患者中通過不良事件記錄和標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控評價臨床安全性。在治療期間接受至少一種劑量的研究性藥物治療和至少一次安全性評價的患者被認(rèn)為是可評價安全性的。在嚴(yán)重程度和因果關(guān)系方面進行記錄和評價所有主動報告的不良事件和那些研究人員觀察確定的不良事件。
E.統(tǒng)計學(xué)分析有效性計算所選擇的終點為白天癥狀分?jǐn)?shù)。假設(shè)平均白天癥狀分?jǐn)?shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.4，[參見Altman L.C.，Munk Z.，Seltzer J.等人.APlacebo-controlled，Dose-ranging Study of Montelukast，a CysteinylLeukotriene-receptor Antagonist(孟魯司特，一種半胱氨酰白三烯受體拮抗劑的安慰劑對照劑量范圍研究).J.Allergy Clin.Immunol.1998；10250-56]，每個治療組120名患者的樣本提供了80％的有效性以檢測治療結(jié)束時白天癥狀分?jǐn)?shù)自基線降低的組間0.51的分?jǐn)?shù)差異(在0.05的顯著性水平)。這代表了自假設(shè)的基線分?jǐn)?shù)2.56降低20％的組間差異。[參見Altman L.C.，Munk Z.，Seltzer J.等人.A Placebo-controlled，Dose-rangingStudy of Montelukast，a Cysteinyl Leukotriene-receptor Antagonist(孟魯司特，一種半胱氨酰白三烯受體拮抗劑的安慰劑對照劑量范圍研究).J.Allergy Clin.Immunol.1998；10250-56]。
療效終點應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型進行分析，該模型應(yīng)用治療因素、研究中心(研究人員)、中心治療的相互作用(treatment-by-centerinteraction)以及作為共變量的基線。縱向分析基于歷經(jīng)6周研究周期的平均值。應(yīng)用ANCOVA模型評價治療組平均值和組間差異，并且應(yīng)用組間試驗將泰利霉素與安慰劑進行比較。首次療效評價時間點為第二次就診(治療結(jié)束時，第11-14天)。
治療結(jié)束時，F(xiàn)EV1、FEV1％預(yù)測值、FVC和FEF25-75％自基線的改變分析揭示了顯著的定性中心治療的相互作用，但沒有明確潛在的原因。在應(yīng)用的模型中，在對中心因素和作為共變量的基線值進行調(diào)整時評價治療作用。調(diào)整的模型說明了每個中心參加的患者數(shù)量的差異。所有療效結(jié)果的平均值數(shù)據(jù)，當(dāng)其從調(diào)整的模型產(chǎn)生時，都以最小二乘方(LS)平均值表示。
在10天研究性治療期間，患者對哮喘癥狀改善的評價應(yīng)用方差分析(ANOVA)/ANCOVA進行分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法總結(jié)治療組哮喘癥狀減輕50％的時間。
結(jié)果除標(biāo)準(zhǔn)治療外再進行泰利霉素治療，10天治療結(jié)束時可見的自基線的改善(PEF，115.8L/分鐘；FEV1，0.63L；FVC，0.58L；FEF25-75％，0.85L/秒)類似于或大于標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑所觀察到的改善。標(biāo)準(zhǔn)治療包括支氣管擴張藥以及吸入的或口服的皮質(zhì)類固醇在本發(fā)明討論的研究范圍內(nèi)。特別是，用泰利霉素治療的患有原有哮喘急性加重的成人，與安慰劑治療組相比，在哮喘癥狀、癥狀康復(fù)50％的時間、無癥狀天數(shù)以及四種不同的肺功能評價(FEV1、PEF、FVC、FEF25-75％)方面均顯示出顯著的更大的改善。治療組間FEV1和癥狀的改善的差異在臨床上具有重要意義并且所有的益處均通過對哮喘加重進行‘常規(guī)護理’(包括口服的潑尼松的標(biāo)準(zhǔn)化方案(如果認(rèn)為需要))而獲得。盡管該研究主要集中于加重后早期(前10天)泰利霉素的作用，但是癥狀的顯著改善持續(xù)了6周的研究期。泰利霉素的耐受性良好，安全性方面與以前的報道一致。[參見Carbon C.，A Pooled Analysisof Telithromycin in the Treatment of Community-acquired RespiratoryTract Infections in Adults(泰利霉素在治療成人社區(qū)獲得性呼吸道感染中的匯總分析).Infection 2003；31308-317]。
在參加研究的278名患者中，255名包括在ITT人群中。在兩個治療組間，基線人口統(tǒng)計和基線疾病特征相當(dāng)平衡(表2)，基線肺功能也是如此(泰利霉素對安慰劑，F(xiàn)EV1％預(yù)測值67.5％對66.9％；PEF％預(yù)測值53.5％對56.9％)(表2)。在隨即進行的隨機化后的治療期間，在研究人員使用的標(biāo)準(zhǔn)化口服的皮質(zhì)類固醇和吸入的皮質(zhì)類固醇方面，兩個治療組也能很好地匹配(泰利霉素對安慰劑，口服的皮質(zhì)類固醇34.1％對32.6％的患者；吸入的皮質(zhì)類固醇83.3％對83.7％的患者)。
A.療效結(jié)果，哮喘日記癥狀分?jǐn)?shù)與安慰劑組相比，泰利霉素治療組患者的哮喘癥狀具有顯著的更大的改善(圖1)。治療結(jié)束時，泰利霉素組的癥狀嚴(yán)重程度自基線的平均降低百分比為-51％并且安慰劑組為-29％(治療間的平均差異為-22％[95％置信區(qū)間(CI)-36.64，-7.90％]；P＝0.003)(圖1)。除了在治療期間可見更大的癥狀改善外，接受泰利霉素的患者在整個6周研究觀察期間也有顯著的益處，歷經(jīng)整個研究期間，泰利霉素組的癥狀分?jǐn)?shù)自基線的平均改變?yōu)?51％并且安慰劑組為-38％(治療的平均差異為-13％[95％CI-24.75，-0.89％]；P＝0.035)(圖1)。
與接受安慰劑治療的患者相比，用泰利霉素治療的患者癥狀減少50％的中值時間顯著較短(5天對8天；P＝0.031)(圖2)，并且泰利霉素組在治療期間具有無癥狀日的患者比例顯著高于安慰劑組(16％對8％；P＝0.006)。
B.療效結(jié)果，肺功能評價治療結(jié)束時，與安慰劑治療的患者相比，泰利霉素治療的患者在臨床就診時表現(xiàn)出的全部PFT(FEV1、PEF、FVC、FEF25-75％)均自基線具有顯著的更大的改善(表1)。第二次就診時，在FEV1自基線的改善方面，泰利霉素組表現(xiàn)出平均改善0.63L，而安慰劑組為0.34L(治療間的平均差異為0.29L[95％CI0.12，0.46L]；P＝0.001)(表3)。
表1治療結(jié)束時各治療組在臨床肺功能試驗中自基線的平均改變

患者測量并記錄在其日記卡上的早晨家中PEF也顯示了，歷經(jīng)治療期間，與安慰劑組(平均66.8L/分鐘)相比，泰利霉素組的PEF值(平均78.3L/分鐘)自基線具有更大的改善。
C.療效結(jié)果，肺炎衣原體與肺炎支原體的檢測在基線時，61％的患者滿足至少一種肺炎衣原體和/或肺炎支原體感染的標(biāo)準(zhǔn)(表1)。在亞組分析中，在基線時，在有與沒有肺炎衣原體和/或肺炎支原體感染跡象的兩個亞組中，泰利霉素治療后FEV1改善的幅度相似。但是，治療組間在改善上的差異，僅在基線時診斷已經(jīng)感染的患者亞組中具有統(tǒng)計學(xué)顯著性[N＝131(泰利霉素組61對安慰劑組70)；平均0.67L對0.38L，治療間差異為0.29L(95％CI0.11，0.47L)；P＝0.002]，而在沒有感染跡象的患者中則無統(tǒng)計學(xué)顯著性[N＝86(泰利霉素組44對安慰劑組42)；平均0.65L對0.47L；治療間差異為0.18L(95％CI-0.17，0.52L)；P＝0.309]。但是，在感染陽性和感染陰性的亞組中觀察到對癥狀的治療作用沒有差異，兩個亞組均未顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著的治療作用。
D.耐受性和安全性評價結(jié)果共計263名患者是可評價安全性的(泰利霉素組132名，安慰劑組131名)。兩組的TEAE頻率相似(泰利霉素組為38.6％對安慰劑組為39.7％)，并且大多數(shù)TEAE為輕度至中度。44名患者的TEAE被認(rèn)為可能與治療有關(guān)(泰利霉素組N＝27[20.5％]；安慰劑組N＝17[13.0％])。在兩個治療組中，可能與治療有關(guān)的最常見的不良事件是胃腸功能障礙。特別是腹瀉(泰利霉素組9.8％，安慰劑組3.8％)。在研究期間報告的6種嚴(yán)重不良事件中，沒有被認(rèn)為是治療相關(guān)的。
表2基線人口統(tǒng)計、哮喘和吸煙史、細(xì)菌學(xué)狀態(tài)以及肺功能試驗(所有參加患者)


a意向治療人群(泰利霉素n＝126，安慰劑n＝129，總計n＝255)。
b微生物學(xué)可評價人群(泰利霉素n＝109，安慰劑n＝114，總計n＝223)。
討論該大規(guī)模的安慰劑-對照研究是對于現(xiàn)行哮喘治療指導(dǎo)原則[參見National Asthma Education and Prevention Program(NAEPP).NAEPPExpert Panel Report.Guidelines for the Diagnosis and Management ofAsthma(NAEPP專家小組報告哮喘診斷和治療指導(dǎo)原則)第63-70頁，Update on Selected Topics 2002，2005年11月15日在http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdf中收入]所強調(diào)的重要需求所作的首次反應(yīng)，即需要高質(zhì)量的評價以確定關(guān)于抗生素治療在治療哮喘急性加重中的作用是否有依據(jù)。該研究說明了與哮喘急性加重的這種抗生素治療有關(guān)的統(tǒng)計學(xué)顯著的和臨床重要的益處。
特別是在哮喘急性加重的成人患者中，這些數(shù)據(jù)顯示了在所有重要療效參數(shù)方面都有臨床相關(guān)的益處。相信確切療效來自于酮內(nèi)酯的，其為對抗肺炎衣原體與肺炎支原體的殺菌藥，而大環(huán)內(nèi)酯是抑菌藥[參見Gustafsson I.，Hjelm E.，Cars O.，In Vitro Pharmacodynamics of the NewKetolides HMR 3004and HMR 3647(Telithromycin)Against Chlamydiapneumoniae(新的酮內(nèi)酯HMR 3004和HMR 3647(泰利霉素)體外抗肺炎衣原體的藥物動力學(xué)).Antimicrob.Agents Chemother.2000；441846-1849]，并且酮內(nèi)酯可能比大環(huán)內(nèi)酯具有更強的免疫調(diào)節(jié)作用。
從本文所討論的泰利霉素的體外和體內(nèi)活性，相信泰利霉素的抗菌活性對本發(fā)明中所觀察到的治療作用至少具有部分響應(yīng)。泰利霉素的資料支持這一觀點，該資料顯示，61％的患者具有肺炎衣原體和/或肺炎支原體感染的血清學(xué)、培養(yǎng)法或PCR依據(jù)，以及可能通過觀察結(jié)果支持這一觀點，該觀察結(jié)果為泰利霉素對FEV1的作用在基線處就有感染記錄的患者中是統(tǒng)計學(xué)顯著的，而在無感染跡象的患者中是統(tǒng)計學(xué)不顯著的。但是，對于在肺炎衣原體和肺炎支原體感染方面的研究結(jié)果的解釋存在著問題，這是由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的實驗室試驗以準(zhǔn)確診斷這些機體的感染狀態(tài)。普遍認(rèn)為在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的實驗室試驗以準(zhǔn)確診斷肺炎衣原體和肺炎支原體的感染狀態(tài)。[參見Dowell S.F.，Peeling R.W.，Boman J.等人.Standardizing Chlamydia pneumoniae AssaysRecommendations from theCenters for Disease Control and Prevention(USA)and the LaboratoryCentre for Disease Control(Canada)(標(biāo)準(zhǔn)化的肺炎衣原體試驗美國疾病控制與預(yù)防中心和加拿大疾病控制實驗室中心推薦).Clin.Infect.Dis.2001；33492-503；以及也可參見Daxboeck F.，Krause R.，Wenisch C.Laboratory Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Infection(肺炎支原體的實驗室診斷).Clin.Microbiol.Infect.2003；9，No.4263-273]。因此，并不令人驚奇的是，本文對結(jié)果的解釋也可能存在問題。另外，這項研究中感染陽性組和感染陰性組的治療作用程度相似。但是，后者缺乏統(tǒng)計學(xué)顯著性可能僅僅與該特殊組患者數(shù)量較少有關(guān)。
權(quán)利要求
1.治療患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，該方法包括給患者施用藥學(xué)上有效量的酮內(nèi)酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中酮內(nèi)酯是泰利霉素。
3.權(quán)利要求1的方法，其中施用是口服、靜脈內(nèi)或吸入施用。
4.權(quán)利要求1的治療方法，該方法還包括施用藥學(xué)上有效量的至少一種另外的治療劑，所述的治療劑選自吸入的皮質(zhì)類固醇、口服的皮質(zhì)類固醇、支氣管擴張藥、白三烯拮抗劑和抗組胺藥。
5.權(quán)利要求4的方法，其中吸入的皮質(zhì)類固醇選自倍氯米松、布地奈德、氟替卡松和莫米松。
6.權(quán)利要求4的方法，其中口服的皮質(zhì)類固醇是潑尼松。
7.權(quán)利要求4的方法，其中支氣管擴張藥是β激動劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中β激動劑類支氣管擴張藥選自沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、奧西那林、吡布特羅、特布他林、異他林、左沙丁胺醇和salmetrol。
9.權(quán)利要求4的方法，其中白三烯拮抗劑是孟魯司特鈉。
10.權(quán)利要求4的方法，其中抗組胺藥選自西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、異丙嗪、阿利馬嗪、右氯苯那敏、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明和多西拉敏。
11.權(quán)利要求1的方法，其中治療是部分通過酮內(nèi)酯的殺菌活性而起作用的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中殺菌活性是抗肺炎衣原體和肺炎支原體。
13.權(quán)利要求1的方法，其中治療是部分通過酮內(nèi)酯的免疫調(diào)節(jié)活性而起作用的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中治療是部分通過酮內(nèi)酯的抗炎活性而起作用的。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，該方法包括給患者施用藥學(xué)上有效量的酮內(nèi)酯。
文檔編號A61K31/00GK101068554SQ200580041060
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者R·B·涅曼, B·勒羅伊 申請人:安萬特藥物公司