專利名稱：調(diào)節(jié)hsp90活性的三唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該化合物或組合物用于抑制個(gè)體內(nèi)Hsp90活性，及用于預(yù)防或治療過度增生性疾病的用途。
現(xiàn)有技術(shù)雖然在闡釋造成惡性癌細(xì)胞的基因組異常方面已有顯著進(jìn)展，但目前可利用的化療法仍舊不令人滿意，且對(duì)于大多數(shù)經(jīng)診斷罹患癌癥之患者的預(yù)后仍然令人擔(dān)憂。大部分化學(xué)治療劑是作用于被認(rèn)為涉及惡性腫瘤表型發(fā)展之特定分子標(biāo)靶上。然而，信號(hào)傳導(dǎo)途徑的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，且大部分惡性癌癥會(huì)因這種途徑中多數(shù)基因異常而助長(zhǎng)。因此，僅作用于一種分子標(biāo)靶的治療劑似乎無法完全有效治愈罹患癌癥的患者。
熱休克蛋白(HSPs)為一類在對(duì)升溫及其它環(huán)境壓力，例如紫外光、營養(yǎng)損失、與氧氣損失的反應(yīng)時(shí)被增量調(diào)節(jié)的伴侶蛋白。HSP作為對(duì)其他細(xì)胞蛋白質(zhì)(稱作委托蛋白(client protein))的伴侶蛋白，并有助于其最適折疊與修復(fù)，且協(xié)助錯(cuò)誤折疊的委托蛋白進(jìn)行重新折疊。已知數(shù)種HSP家族，各自擁有其自己的委托蛋白組。Hsp90家族為成員數(shù)目最多的HSP家族之一，總計(jì)在無壓力下的細(xì)胞中占約1-2％蛋白質(zhì)，而在受壓力下的細(xì)胞中增加至約4-6％。抑制Hsp90會(huì)導(dǎo)致其委托蛋白經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑而被降解。不像其它伴侶蛋白，Hsp90的委托蛋白主要為涉及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)激酶或轉(zhuǎn)錄因子，且其許多委托蛋白已顯示涉及癌癥的進(jìn)展。以下描述Hsp90委托蛋白中已三與癌癥進(jìn)行的實(shí)例。
Her-2為一種表達(dá)于正常上皮細(xì)胞中的跨膜酪氨酸激酶細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體。Her2具有可與胞外生長(zhǎng)因子相互作用的胞外功能域，及將該外部生長(zhǎng)信號(hào)傳送至細(xì)胞核的胞內(nèi)酪氨酸激酶部分。Her2于很大部分惡性腫瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌與胃癌中過度表達(dá)，且典型地與不良預(yù)后有關(guān)。
c-Kit為一種使干細(xì)胞因子(SCF)與其胞外功能域結(jié)合的膜受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。C-Kit涉及黑色素細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞的發(fā)育，且經(jīng)證實(shí)其在數(shù)類癌癥，包括白血病、肥大細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、胃腸道癌癥、及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥中起作用。
c-Met為一種由Met原致癌基因所編碼的受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，且轉(zhuǎn)導(dǎo)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)(亦稱作分散因子(SF))的生物作用。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29；209-248(1999)，其完整內(nèi)容以引用方式納入本文。c-Met與HGF表達(dá)于許多組織中，而它們的表達(dá)在正常情況下，主要分別局限于源自上皮及間質(zhì)的細(xì)胞。c-Met與HGF為正常哺乳動(dòng)物發(fā)育所需，且已顯示在細(xì)胞遷移、細(xì)胞增生與存活、形態(tài)分化及3-維立體管狀構(gòu)造的架構(gòu)(例如腎小管細(xì)胞、腺體形成等)方面具有重要性。C-Met受體已顯示表達(dá)于許多人類癌癥中。C-Met與其配體(HGF)亦已顯示以高水平共表達(dá)于各種人類癌癥(尤其是肉瘤)中。然而，因?yàn)槭荏w與配體通常是由不同類細(xì)胞表達(dá)，故c-Met發(fā)信號(hào)作用最常受腫瘤-基質(zhì)(腫瘤-宿主)相互作用調(diào)節(jié)。而且，亦于人類癌癥亞類中觀察到c-Met基因的擴(kuò)增、突變及重排。具有活化c-Met激酶的種系突變(germine mutation)的家族，有易于發(fā)生多發(fā)性腎臟腫瘤以及其它組織腫瘤的傾向。許多研究已發(fā)現(xiàn)c-Met和/或HGF/SF的表達(dá)與不同類型癌癥(包括肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎臟癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌與骨癌)的疾病發(fā)展階段有關(guān)連。再者，c-Met或HGF的過度表達(dá)已顯示與不良預(yù)后，及于多數(shù)人類癌癥包括肺癌、肝癌、胃癌與乳癌中的疾病結(jié)果有關(guān)。
Akt激酶為一種作為磷脂酰肌醇3-激酶的下游效應(yīng)分子，且涉及保護(hù)細(xì)胞不會(huì)凋亡的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Akt激酶因?yàn)槠浯碳ぜ?xì)胞增生及抑制細(xì)胞凋亡，而被認(rèn)為涉及癌癥的進(jìn)展。
Cdk-4/細(xì)胞周期蛋白D復(fù)合體涉及成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白的磷酸化作用，其為細(xì)胞通過細(xì)胞周期的G1期前進(jìn)的必要步驟。破壞Hsp90活性已被顯示會(huì)減短新合成的Cdk4的半衰期。
Raf-1為一種當(dāng)其受活化時(shí)，可磷酸化并活化絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白質(zhì)激酶ERK1與ERK2的MAP 3-激酶(MAP 3K)。經(jīng)活化的ERK在調(diào)控涉及細(xì)胞分裂周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化及細(xì)胞遷移的基因表達(dá)上扮演重要角色。
Rous肉瘤病毒的轉(zhuǎn)化蛋白(v-src)為通過非-受調(diào)節(jié)的激酶活性誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(亦即，腫瘤生成)的致癌基因家族的原型。Hsp90已顯示可與v-scr復(fù)合，并抑制其降解。
BCR-ABL融合蛋白質(zhì)與慢性骨髓細(xì)胞白血病有關(guān)，而于患有急性成淋巴細(xì)胞白血病的患者的亞組中。該融合蛋白為遺傳物質(zhì)從第9染色體與第22染色體的長(zhǎng)臂互換的結(jié)果，且導(dǎo)致未受調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶活性。BCR-ABL以與Hsp90的復(fù)合體存在，并于Hsp90的作用受到抑制時(shí)快速降解。
Hsp90是使類固醇激素受體維持在能夠以高親合性與激素結(jié)合的構(gòu)型所需。因此，Hsp90作用的抑制預(yù)期可用于治療激素-相關(guān)性惡性腫瘤，例如乳癌。
P53為造成細(xì)胞周期停止與細(xì)胞凋亡的腫瘤抑制蛋白。p53基因的突變發(fā)現(xiàn)于約半數(shù)所有人類癌癥中，使其成為最常發(fā)現(xiàn)于癌細(xì)胞的遺傳變異之一。此外，p53突變與不良預(yù)后有關(guān)。野生型p53已顯示可與Hsp90相互作用，但經(jīng)突變的p53因其錯(cuò)誤折疊的構(gòu)型，而形成較野生型p53更穩(wěn)定的締合。與Hsp90較強(qiáng)的相互作用可保護(hù)該經(jīng)突變的蛋白質(zhì)，免于正常蛋白質(zhì)降解而延長(zhǎng)其半衰期。在對(duì)突變的與野生型p53為雜合子的細(xì)胞中，抑制Hsp90的穩(wěn)定作用會(huì)使突變型p53被降解，并恢復(fù)野生型p53的正常轉(zhuǎn)錄活性。
Hif-1α為缺氧-可誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)錄因子，其于低氧狀況下被增量調(diào)節(jié)。于正常氧氣狀況下，Hif-1α與Von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制蛋白締合并被降解。低氧狀況抑制此締合作用，而使Hif-1α累積并與Hif-1β復(fù)合形成活性轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，其可與缺氧-反應(yīng)組件締合以活化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的轉(zhuǎn)錄作用。增加的Hif-1α與轉(zhuǎn)移增加及不良預(yù)后相關(guān)連。
已經(jīng)由突變分析顯示，Hsp90為正常真核細(xì)胞的存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表達(dá)，表示其可能于癌細(xì)胞的存活上具有顯著重要性，且癌細(xì)胞可能對(duì)Hsp90的抑制較正常細(xì)胞更為敏感。例如，癌細(xì)胞典型地具有大量需依賴Hsp90進(jìn)行折疊的經(jīng)突變且過度表達(dá)的腫瘤蛋白。此外，由于腫瘤細(xì)胞的環(huán)境因缺氧、營養(yǎng)物枯竭、酸毒等而典型地不利于生長(zhǎng)，故腫瘤細(xì)胞可能特別依賴Hsp90而得以存活。再者，Hsp90的抑制促使同時(shí)抑制許多腫瘤蛋白，以及激素受體與轉(zhuǎn)錄因子，而使其成為抗癌劑的受人矚目的標(biāo)靶物。事實(shí)上，苯醌安沙霉素(一族抑制Hsp90的天然產(chǎn)物)已在臨床試驗(yàn)中經(jīng)證實(shí)具有治療活性。
雖然大有可為，但苯醌安沙霉素及其衍生物有許多限制。例如，它們具有低口服生物可利用性，且其有限的溶解度使其難以進(jìn)行配制。此外，它們是通過多型性細(xì)胞色素P450 CYP3A4代謝，且為涉及多重藥物抗性發(fā)展的P-糖蛋白輸出泵的底物。因此，可改善癌癥患者預(yù)后，且減少或解決目前所使用抗癌藥劑的限制的新穎治療劑是需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供可抑制Hsp90活性，且可用于治療增生性疾病(例如癌癥)的新穎化合物。本發(fā)明還提供先前所述化合物的新用途。
本發(fā)明提供具有式(I)的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。于式(I)中，環(huán)A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地進(jìn)一步被一種或多種除R3以外的取代基取代；R1為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7，-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7，-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11，-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11，-NR7C(NR8)NR10R11，-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R3為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5為任選取代的雜芳基或任選取代的8至14員芳基；R7與R8每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；R26為低級(jí)烷基；p每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為1或2；且m每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為1、2、3或4。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的環(huán)A不為取代的[1，2，3]三唑，和/或由式(I)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑。
本發(fā)明還提供具有式(II)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(II)中，環(huán)A、R1及R3是如式(I)所定義；且R2為取代的苯基，其中該苯基經(jīng)下列取代i)一個(gè)選自硝基、氰基、鹵烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或ii)二至五個(gè)選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；且R20每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
本發(fā)明還提供具有式(III)的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(III)中，環(huán)A、R1及R3如式(I)所定義；且R18為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由式(III)所代表的化合物不包括其中R18非為環(huán)己基的化合物。
本發(fā)明還提供由式(IV)或式(V)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(IV)及式(V)中，R1及R3如式(I)所定義；且X14為O、S或NR7；R21為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R22在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H或是選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；且R23與R24在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H或是選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
本發(fā)明還提供由式(VI)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；
Y42各自獨(dú)立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基、或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定義。
本發(fā)明還提供由式(VII)所代表的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定義。
本發(fā)明還提供由式(VIII)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨(dú)立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環(huán)己烯基或環(huán)辛烯基環(huán)；
R55選自-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3；且R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基。
本發(fā)明還提供具有式(IX)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X44各自獨(dú)立地為O、S、NR42或C(R46)2；Y43為NR42、C(R46)2、C(R46)2-C(R46)2、C(O)、C(S)、C(R46)2C(O)或C(R46)2C(S)；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y41為CR45。優(yōu)選地，R45為H、低級(jí)烷氧基或-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y42為CH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y43為CH2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y43為NR42，其中R42為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，X44其中之一為NR42而其它為CH2或C(R6)2。優(yōu)選地，X44其中之一為NR42而其它為CH2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-SH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-苯并二氧雜戊環(huán)-5-基(1，3-benzodiaxol-5-y1))-5-巰基-[1，2，4]三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(茚滿-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑；4-乙基-6-[5-巰基-4-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯-1，3-二醇；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)二氫吲哚-2-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-甲基二氫吲哚-2-酮；4-異丙基-6-(5-巰基-4-(4-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二醇；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(IX)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
本發(fā)明還提供具有式(X)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定義。
列于表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥，抑制Hsp90的活性并藉此而有助于Hsp90委托蛋白的降解。Hsp90為正常真核細(xì)胞的存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表達(dá)，表示其可能在癌細(xì)胞的存活上扮演重要角色，且癌細(xì)胞可能對(duì)Hsp90的抑制較正常細(xì)胞更為敏感。因此，列于表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥，可用于治療諸如癌癥等增生性疾病。
雖然化學(xué)治療劑最初可使腫瘤消退，但大多數(shù)目前用于治療癌癥的藥劑，僅靶定一種腫瘤進(jìn)展的途徑。因此，在許多情況中，經(jīng)以一或多種化學(xué)治療劑治療后，腫瘤發(fā)展成多重藥物抗性，且不再對(duì)治療產(chǎn)生正面反應(yīng)。抑制Hsp90的一種優(yōu)點(diǎn)在于其委托蛋白(大部分為涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)激酶或轉(zhuǎn)錄因子)中有數(shù)種已顯示涉及癌癥的進(jìn)展。因此，Hsp90的抑制提供一種使數(shù)種腫瘤進(jìn)展途徑同時(shí)短路的方法。因此，以本發(fā)明的Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨(dú)或與其它化學(xué)治療劑組合)，似乎更會(huì)造成腫瘤的退化或消除，且似乎與其它目前可用的療法相比，不會(huì)發(fā)展出更強(qiáng)的多重藥物抗性腫瘤。


本發(fā)明的前述及其它目標(biāo)、特性與優(yōu)點(diǎn)將從對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的具體描述中變得顯而易見，如附圖所示，其中在不同的視圖中，類似參考符代表相同部分。這些圖式不是以比例縮放、強(qiáng)調(diào)本發(fā)明，而僅僅是用于例舉說明本發(fā)明的原理。
圖1示出了當(dāng)未經(jīng)處理，當(dāng)以40μM格爾德霉素(一種已知的Hsp90抑制劑，做為陽性對(duì)照組)，及當(dāng)以40μM或4μM本發(fā)明的化合物108處理時(shí)的Hsp90的ATPase活性；圖2示出了Her2(一種Hsp90委托蛋白)于為未處理細(xì)胞中，于已經(jīng)0.5μM、2μM或5μM的17AAG(一種已知的Hsp90抑制劑)處理的細(xì)胞中，或于已經(jīng)0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49處理的細(xì)胞中的含量的電泳凝膠圖。
圖3示出了FACSCalibur流式細(xì)胞計(jì)量分析，經(jīng)本發(fā)明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對(duì)照組)處理的HEL92.1.7細(xì)胞的c-kit陽性族群。結(jié)果表示本發(fā)明的Hsp90抑制劑可于較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究的Hsp90抑制劑)更低的濃度下誘導(dǎo)c-kit降解。
圖4示出了FACSCalibur流式細(xì)胞計(jì)量分析，經(jīng)本發(fā)明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對(duì)照組)處理的Kasumi-1細(xì)胞的c-kit陽性族群。結(jié)果表示本發(fā)明的Hsp90抑制劑可于較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究的Hsp90抑制劑)更低的濃度下誘導(dǎo)c-kit降解。
圖5為得自經(jīng)本發(fā)明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對(duì)照組)處理的Kasumi-1細(xì)胞的c-kit的Western印跡分析。
圖6為得自經(jīng)本發(fā)明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對(duì)照組)處理的NCI-H1193細(xì)胞的c-met的Western印跡分析。
圖7示出了裸鼠異種移植研究結(jié)果，以測(cè)定化合物49對(duì)于人類腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-435S的活體內(nèi)生長(zhǎng)速率的影響。帶有腫瘤的動(dòng)物(8小鼠/組)每周以腹膜內(nèi)(IP)注射5次達(dá)3周(陰影線柱)，并每3-5天測(cè)定每組的平均腫瘤體積(+/-SEM)。以劑量為300mg/kg體重的化合物49處理，使MDA-MB-435S細(xì)胞于裸鼠中的生長(zhǎng)速率減低的程度，較以劑量為100mg/kg體重的Hsp90抑制劑17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)處理所達(dá)到的程度大；圖8證實(shí)以化合物49處理不會(huì)在使用人類腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-435S的裸鼠異種移植模型中引起毒性(得自同一項(xiàng)研究的腫瘤生長(zhǎng)數(shù)據(jù)列于圖3)。帶有腫瘤的動(dòng)物(8小鼠/組)每周以腹膜內(nèi)(IP)注射5次達(dá)3周(陰影線柱)，并每隔1-3天測(cè)定每組相對(duì)于開始施予劑量時(shí)的平均體重變化百分比(為清楚起見未顯示誤差棒；變化的平均系數(shù)＝18％)。相對(duì)于以載體處理的動(dòng)物，經(jīng)化合物49處理的動(dòng)物體重沒有影響，這表明以劑量為300mg/kg體重的化合物49進(jìn)行的處理不具毒性；圖9示出了裸鼠異種移植研究結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)用以測(cè)定化合物188對(duì)于RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細(xì)胞的活體內(nèi)生長(zhǎng)速率的影響。帶有腫瘤的動(dòng)物(8小鼠/組)每周以腹膜內(nèi)(IP)注射5次，總共15次劑量(陰影線柱)，并每隔3-4天測(cè)定每組的平均腫瘤體積(誤差棒代表SEM)。以劑量為200mg/kg體重的化合物188處理可抑制腫瘤生長(zhǎng)，其程度與以劑量為75mg/kg體重的17-AAG處理相當(dāng)(兩種化合物皆以接近其裸鼠中的最大耐受劑量施予)；且圖10證實(shí)以化合物188處理不會(huì)于使用RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細(xì)胞的裸鼠異種移植模型中引起顯著的毒性(得自同一項(xiàng)研究的腫瘤生長(zhǎng)數(shù)據(jù)列于圖5)。帶有腫瘤的動(dòng)物(8小鼠/組)每周以i.p.注射5次，總共15次劑量(陰影線柱)，并每隔2-3天測(cè)定每組相對(duì)于開始施予劑量時(shí)的累積平均體重變化百分比。相對(duì)于以載體處理的動(dòng)物，經(jīng)測(cè)試藥物處理組的動(dòng)物體重影響最小，這表明以劑量為200mg/kg體重的化合物188進(jìn)行的處理不具顯著的毒性。
發(fā)明的詳細(xì)描述以下描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明提供化合物及該化合物的用途。本發(fā)明涵括本發(fā)明化合物用于抑制Hsp90活性，及用于治療增生性疾病(例如癌癥)的用途。尤其，本發(fā)明涵括本發(fā)明化合物用于減緩或阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，或用于減少或消除哺乳動(dòng)物體內(nèi)癌細(xì)胞的用途。
在某些特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于與其它化學(xué)治療劑組合，并可有助于預(yù)防或減低于哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)展出多重藥物抗性癌細(xì)胞。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可減低第二化學(xué)治療劑施予哺乳動(dòng)物的有效量，因?yàn)楸景l(fā)明化合物能抑制多重藥物抗性癌細(xì)胞的發(fā)展。
A.術(shù)語定義除非另行指定，下列用于本文的術(shù)語定義如下用于本文，術(shù)語“烷基”意指具有1至10個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環(huán)烴。具代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和支鏈烷基包括異丙基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。術(shù)語“(C1-C6)烷基”意指具有1至6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環(huán)烴。具代表性的(C1-C6)烷基為這些如上所示具有1至6個(gè)碳原子者。包括于本發(fā)明化合物中的烷基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“烯基”意指具有2至10個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非-環(huán)烴。具代表性的直鏈與支鏈(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“炔基”意指具有2至10個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非-環(huán)烴。具代表性的直鏈與支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“環(huán)烷基”意指具有3至20個(gè)碳原子的飽和、單-或多環(huán)烷基。具代表性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、八氫-并環(huán)戊烯基等。環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“環(huán)烯基”意指于環(huán)系中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，且具有3至20個(gè)碳原子的單-或多-環(huán)非芳族烷基。具代表性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)壬二烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)癸二烯基、1，2，3，4，5，8-六氫萘烯基等。環(huán)烯基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“鹵烷基”意指其中一或多個(gè)(包括全部)氫基被鹵基取代的烷基，其中各鹵基獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br及-I。術(shù)語“鹵甲基”意指其中一至三個(gè)氫基已被鹵基取代的甲基。具代表性的鹵烷基包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
用于本文，術(shù)語“烷氧基”為其經(jīng)由氧聯(lián)結(jié)子而附著至另一部分的烷基。
用于本文，術(shù)語“鹵烷氧基”為其經(jīng)由氧聯(lián)結(jié)子而附著至另一部分的鹵烷基。
用于本文，術(shù)語“芳族環(huán)”或“芳基”意指其中至少一個(gè)環(huán)為芳族的烴單環(huán)或多環(huán)基。適宜的芳基實(shí)例包括但不限定于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基與萘基，以及苯并-稠合的碳環(huán)部分例如5，6，7，8-四氫萘基。芳基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基為單環(huán)(其中該環(huán)包含6個(gè)碳原子)，于本文稱作“(C6)芳基”。
用于本文，術(shù)語“芳烷基”意指其通過(C1-C6)亞烷基而附著至另一基團(tuán)的芳基。具代表性的芳烷基包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等。芳烷基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“亞烷基”意指其具有兩個(gè)附著點(diǎn)的烷基。術(shù)語“(C1-C6)亞烷基”意指具有一至六個(gè)碳原子的亞烷基。以直鏈(C1-C6)亞烷基為優(yōu)選。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)等。亞烷基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“雜環(huán)基”意指其為飽和環(huán)或未飽和非-芳族環(huán)的單環(huán)(典型地具有3-至10-員)或多環(huán)(典型地具有7-至20-員)雜環(huán)系。3-至10-員的雜環(huán)可含有至多5個(gè)雜原子；而7-至20-員的雜環(huán)可含有至多7個(gè)雜原子。典型地，雜環(huán)具有至少一個(gè)碳原子環(huán)成員。各雜原子是獨(dú)立地選自氮，其可被氧化(例如N(O))或四級(jí)化；氧；及硫，包括亞砜與砜。雜環(huán)可經(jīng)由任何雜原子或碳原子接合。具代表性的雜環(huán)包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰尿基、戊內(nèi)酰氨基、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等。雜原子可被本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基取代，例如位于氮上的氫可經(jīng)被叔-丁氧羰基取代。而且，雜環(huán)可任選地被一或多個(gè)取代基取代。于此定義中僅考慮此類被取代雜環(huán)基的穩(wěn)定異構(gòu)體。
用于本文，術(shù)語“雜芳族”、“雜芳基”或類似術(shù)語意指，包含碳原子環(huán)成員與一或多個(gè)雜原子環(huán)成員的單環(huán)或多環(huán)雜芳族環(huán)。各雜原子是獨(dú)立地選自氮，其可經(jīng)氧化(例如N(O))或四級(jí)化；氧；及硫，包括亞砜與砜。具代表性的雜芳基包括吡啶基、1-氧-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、苯并[1，4]二噁英基(dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及苯并噻吩基。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳環(huán)選自5-8員單環(huán)雜芳基環(huán)。雜芳族或雜芳基與另一基團(tuán)的接合點(diǎn)可位于該雜芳族或雜芳基環(huán)的碳原子或雜原子。雜芳基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“(C5)雜芳基”意指5員芳族雜環(huán)，其中該環(huán)的至少一個(gè)碳原子是以一個(gè)雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性的(C5)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。
用于本文，術(shù)語“(C6)雜芳基”意指6員芳族雜環(huán)，其中該環(huán)的至少一個(gè)碳原子是以一個(gè)雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性的(C6)雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基及其類似物。
用于本文，術(shù)語“雜芳烷基”意指其通過(C1-C6)亞烷基而附著至另一基團(tuán)的雜芳基。具代表性的雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基甲基及其類似物。雜芳烷基可任選地被一或多個(gè)取代基取代。
用于本文，術(shù)語“鹵素”或“鹵基”意指-F、-Cl、-Br或-I。
對(duì)于烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的適宜取代基，包括任何會(huì)形成本發(fā)明穩(wěn)定化合物的取代基。對(duì)于烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的取代基實(shí)例包括任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、halo、-OR30、氰基、硝基、鹵代烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、、-NR30S(O)pR30、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或-NR30S(O)pNR28R29，其中R28與R29在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所連接的氮原子合為任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；R30與R31在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；且R32在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)pR30或-S(O)pNR28R29；p在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為1或2；且h為0、1或2。
此外，烷基、環(huán)烷基、亞烷基、雜環(huán)基、及烯基、環(huán)烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基的任何飽和部分亦可經(jīng)＝O、＝S、＝N-R32取代。
當(dāng)雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時(shí)，則其可為被取代或未被取代。當(dāng)位于雜芳基的任何芳環(huán)中的氮原子具有取代基時(shí)，該氮原子可為季氮。
用于本文，術(shù)語“個(gè)體”、“患者”與“哺乳動(dòng)物”可相互交替使用。術(shù)語“個(gè)體”及“患者”意指一種動(dòng)物(例如鳥類例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動(dòng)物)，優(yōu)選哺乳動(dòng)物包括非-靈長(zhǎng)類(例如牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗與小鼠)及靈長(zhǎng)類(例如猴子、黑猩猩與人類)，且更優(yōu)選地為人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體為非人類動(dòng)物例如農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如馬、牛、豬或羊)，或?qū)櫸?例如狗、貓、豚鼠或兔)。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，個(gè)體為人類。
用于本文，術(shù)語“低級(jí)”意指具有至多四個(gè)原子的基團(tuán)。例如“低級(jí)烷基”意指具有1至4個(gè)碳原子的烷基，“低級(jí)烷氧基”意指“-O-(C1-C4)烷基”，而“低級(jí)烯基”或“低級(jí)炔基”分別是指具有2至4個(gè)碳原子的烯基或炔基。
除非另行指定，含有具反應(yīng)性官能基(例如(但非限定于)羧基、羥基、硫醇及氨基部分)的本發(fā)明化合物亦包括其受保護(hù)的衍生物。“受保護(hù)的衍生物”為這些具反應(yīng)性部位被一種或多種保護(hù)基阻斷的化合物。對(duì)于羥基的適宜保護(hù)基實(shí)例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲硅烷基、乙酸酯等。適宜的氨基保護(hù)基實(shí)例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基與芴基甲基氧羰基(Fmoc)。適宜的硫醇保護(hù)基實(shí)例包括苯甲基、叔-丁基、乙?；?、甲氧甲基等。其它適宜的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，且包括揭示于T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，約翰威利父子股份有限公司，1981中。
用于本文，術(shù)語“本發(fā)明的化合物”及類似術(shù)語是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形或前藥，且亦包括其受保護(hù)的衍生物。
本發(fā)明的化合物可含有一或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，而因此以立體異構(gòu)體存在，例如雙鍵異構(gòu)體(亦即，幾何異構(gòu)體)、對(duì)映體或非對(duì)映體。根據(jù)本發(fā)明，本文示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)(包括本發(fā)明的化合物)包含全部所相對(duì)應(yīng)化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體與幾何異構(gòu)體，亦即，包含立體化學(xué)上純的形式(例如幾何異構(gòu)純的、對(duì)映異構(gòu)純的或非對(duì)映異構(gòu)純的)，及異構(gòu)體混合物(例如對(duì)映體、非對(duì)映體及幾何異構(gòu)體混合物)。在某些情況中，一種對(duì)映體、非對(duì)映體或幾何異構(gòu)體相比于其它異構(gòu)體，會(huì)具有較優(yōu)越活性或改良毒性或動(dòng)力學(xué)曲線。在這些情況中，以本發(fā)明化合物的此類對(duì)映體、非對(duì)映體與幾何異構(gòu)體為優(yōu)選。
用于本文，術(shù)語“多晶形”意指本發(fā)明化合物或其復(fù)合物的固體結(jié)晶形式。同一化合物的不同多晶形可能呈現(xiàn)不同物理、化學(xué)和/或光譜特性。不同物理性質(zhì)包括但不限定于穩(wěn)定性(例如對(duì)熱或?qū)?、可壓縮性與密度(在調(diào)配與產(chǎn)物制造上很重要)及溶解速率(可能影響生物可利用性)。穩(wěn)定性方面的差異可能是因化學(xué)反應(yīng)性改變(例如，差異性氧化，致使劑型在包含某一種多晶形時(shí)較其在包含另一種多晶形時(shí)更快褪色)，或機(jī)械特征改變(例如錠劑在儲(chǔ)放時(shí)會(huì)因動(dòng)力學(xué)上偏好的多晶形轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)上較穩(wěn)定的多晶形而粉碎)，或二者的改變(例如具有某一種多晶形的片劑較容易于高濕度下崩解)所引起。多晶形的不同物理性質(zhì)可能影響其加工。例如某一種多晶形可能較易形成溶劑合物，或可能由于其顆粒的形狀或粒徑分布，而較另一種多晶形更難過濾掉或洗除雜質(zhì)。
用于本文，術(shù)語“水合物”意指本發(fā)明化合物或其鹽類，其進(jìn)一步包括通過非共價(jià)分子間力鍵結(jié)的化學(xué)計(jì)量或非-化學(xué)計(jì)量的水。
用于本文，術(shù)語“包合物”意指本發(fā)明化合物或其鹽類，其呈一種含有其內(nèi)包陷住客體分子(例如溶劑或水)的空間(例如通道)的晶格形式。
用于本文且除非另行指定，術(shù)語“前藥”意指其于生物條件下(于活體內(nèi)或活體外)水解、氧化或其它反應(yīng)，以提供本發(fā)明化合物的化合物的衍生物。前藥可于生物條件下進(jìn)行這種反應(yīng)時(shí)變?yōu)榫呋钚?，或它們可于其未?jīng)反應(yīng)的形式時(shí)即具有活性。預(yù)期用于本發(fā)明的前藥實(shí)例包括但不限定于，其包含生物可水解部分例如生物可水解酰胺類、生物可水解酯類、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲類與生物可水解磷酸酯類似物的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物。其它前藥實(shí)例包括其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物或衍生物。前藥可典型地使用已熟知的方法，例如這些由1博格氏醫(yī)藥化學(xué)及藥物發(fā)現(xiàn)(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff編著，第5版)所描述的方法制備。
用于本文，除非另有指示，術(shù)語“生物可水解酰胺”、“生物可水解酯類”、“生物可水解氨基甲酸酯”、“生物可水解碳酸酯、”、“生物可水解酰脲類”與“生物可水解磷酸酯類似物”分別意指其1)不破壞化合物的生物活性并賦予該化合物活體內(nèi)有益性質(zhì)，例如改善的溶解度、改善的血液中循環(huán)半衰期(例如因?yàn)闇p少前藥的代謝)、改善的吸收性、改善的作用時(shí)間或改善的起效時(shí)間；或2)本身不具生物活性但于活體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化成具生物活性化合物的酰胺、酯類、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲類或磷酸酯類似物。生物可水解酰胺類的實(shí)例包括但不限定于低級(jí)烷基酰胺類、α-氨基酸酰胺類、烷氧?；０奉惣巴榛被榛驶０奉?。生物可水解酯類的實(shí)例包括但不限定于低級(jí)烷基酯類、烷氧酰氧基酯類、烷基酰氨基烷基酯類及膽堿酯類。生物可水解氨基甲酸酯類的實(shí)例包括但不限定于低級(jí)烷基胺類、取代的伸乙二胺類、氨基酸、羥烷基胺類、雜環(huán)與雜芳族胺類及聚醚胺類。
用于本文，“Hsp90”包括具有質(zhì)量大約90-千道耳頓的熱休克蛋白家族的各成員。例如，于人類高度保守的Hsp90家族包括細(xì)胞溶質(zhì)Hsp90α與Hsp90β同工型(isoform)，以及GRP94(經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中)與HSP75/TRAP1(經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于粒線體基質(zhì)中)。
術(shù)語“c-kit”或“c-kit激酶”意指-種優(yōu)選地于干細(xì)胞因子(SCF)與其胞外功能域結(jié)合時(shí)被活化的膜受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(Yarden等人，1987；Qiu等人，1988)。C-kit激酶的全長(zhǎng)氨基酸序列，優(yōu)選地公開于Yarden等人，1987，EMBO J.，113341-3351；及Qiu等人，1988，EMBO J.，71003-1011，其全文(包括任何圖表)以引用方式納入本文。c-kit激酶的突變型涵括于術(shù)語“c-kit激酶”中，且包括這些歸于以下二類者(1)于人類c-kit激酶的的密碼子816，或其于其它物種的相等位置上，具有單一氨基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.，112165-170)，及(2)其具有涉及蛋白質(zhì)的所推定近膜z-螺旋(juxtamembrame z-helix)的突變者(Ma等人，1999，J.Biol.Chem.，27413399-13402)。此二公開文獻(xiàn)的全文(包括任何圖表)皆以引用方式納入本文。
用于本文，術(shù)語“增生性疾病”或“過度增生性疾病”及其它相等術(shù)語，意指一種涉及細(xì)胞病理生長(zhǎng)的疾病或醫(yī)學(xué)病況。增生性疾病包括癌癥、平滑肌細(xì)胞增生、全身性硬化、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合癥、特發(fā)性心肌病、紅斑性狼瘡、視網(wǎng)膜病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或其它視網(wǎng)膜病、心臟增生、生殖系統(tǒng)相關(guān)的疾病例如良性前列腺增生與卵巢囊腫、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤病、錯(cuò)構(gòu)瘤、淋巴管瘤病、肉樣瘤、硬纖維瘤。
平滑肌細(xì)胞增生包括血管組織內(nèi)細(xì)胞的過度增生，例如內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄及血管堵塞，尤其是于生物學(xué)上-或物理性介導(dǎo)的血管損傷(例如與血管成形術(shù)相關(guān)的血管損傷)后造成的狹窄。而且，內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生可包括除血管組織以外的平滑肌增生如膽道阻塞、哮喘患者的肺支氣管呼吸道阻塞、罹患腎臟間質(zhì)纖維化患者的腎臟等。
非癌癥增生性疾病亦包括皮膚的細(xì)胞過度增生，例如牛皮癬與其各種臨床形式、賴特氏綜合癥、毛發(fā)紅糠疹及角質(zhì)化疾病的增生性變異(例如光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病及其類似者。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，增生性疾病為癌癥。可通過本發(fā)明方法進(jìn)行治療或預(yù)防的癌癥包括但不限定于人類肉瘤與癌癥，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜肉瘤、間皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星狀細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽覺神經(jīng)瘤、寡突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、白血病例如急性淋巴細(xì)胞性白血病與急性骨髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞性、前髓細(xì)胞性、骨髓單核細(xì)胞性、單核細(xì)胞性及紅白血病)；慢性白血病(慢性骨髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病與慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；及真性細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇森病與非-霍奇森病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特巨球蛋白血癥、與重鏈疾病。
白血病的其它實(shí)例包括急性和/或慢性白血病，例如淋巴細(xì)胞性白血病(例如以p388(小鼠)細(xì)胞系為范例)、大粒狀淋巴細(xì)胞性白血病、與成淋巴細(xì)胞性白血??；T-細(xì)胞白血病如T-細(xì)胞白血病(例如以CEM、Jurkat、與HSB-2(急性)、YAC-1(小鼠)細(xì)胞系為范例)、T-淋巴細(xì)胞性白血病及成T-淋巴細(xì)胞性白血?。籅-細(xì)胞白血病(例如以SB(急性)細(xì)胞系為范例)、與B-淋巴細(xì)胞性白血病；混合細(xì)胞白血病例如B與T細(xì)胞白血病、及B與T淋巴細(xì)胞性白血??；骨髓性白血病例如粒細(xì)胞性白血病、髓細(xì)胞性白血病(例如以HL-60(前髓細(xì)胞)細(xì)胞系為范例)、與骨髓性白血病(例如以K562(慢性)細(xì)胞系為范例)；嗜中性細(xì)胞性白血??；嗜中性細(xì)胞性白血病；單核細(xì)胞性白血病(例如以THP-1(急性)細(xì)胞系為范例)；髓單核細(xì)胞性白血?。粌?nèi)格利型骨髓性白血?。患胺橇馨图?xì)胞性白血病。白血病的其它實(shí)例是經(jīng)描述于化學(xué)療法原典，Michael C.Perry編著，Williams & Williams(1992)的第60章，及Holland癌癥醫(yī)學(xué)第5版，Bast等人編著，B.C.Decker公司出版(2000)的第36節(jié)。前述參考文獻(xiàn)的全文以引用方式納入本文。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所揭示的方法據(jù)信尤其有效用于治療罹患諸如多發(fā)性骨髓瘤等非-實(shí)體腫瘤的患者。于另一個(gè)實(shí)施方案中，所揭示的方法據(jù)信尤其有效用于對(duì)抗T-白血病(例如以Jurkat和CBM細(xì)胞系為范例)；B-細(xì)胞白血病(例如以SB細(xì)胞系為范例)；前髓細(xì)胞(例如以HL-60細(xì)胞系為范例)；子宮肉瘤(例如以MES-SA細(xì)胞系為范例)；單核細(xì)胞性白血病(例如以THP-1(急性)細(xì)胞系為范例)；及淋巴瘤(例如以U937細(xì)胞系為范例)。
某些所揭示的方法可尤其有效用于治療其癌癥已轉(zhuǎn)變成“多重藥物抗性”的患者。起初對(duì)某種抗癌劑具有反應(yīng)的癌癥，當(dāng)該抗癌藥物不再能有效治療罹患該癌癥的患者時(shí)，即變成對(duì)該抗癌藥物具抗性。例如，許多腫瘤起初會(huì)通過使腫瘤體積減小或甚至轉(zhuǎn)為生長(zhǎng)遲緩，對(duì)以某種抗癌藥物的治療具反應(yīng)，而發(fā)展出對(duì)該藥物的抗性。藥物抗性腫瘤的特征為其在已似乎轉(zhuǎn)為生長(zhǎng)遲緩后，又再恢復(fù)生長(zhǎng)和/或出現(xiàn)，而投予增加劑量的該抗癌藥物亦無效。已發(fā)展出對(duì)二或多種抗癌藥物具抗性的癌癥，稱為“多重藥物抗性”。例如，一般對(duì)癌癥而言轉(zhuǎn)變成對(duì)三或多種抗癌劑具抗性，往往是對(duì)五或多種抗癌劑具抗性，而有時(shí)十或多種抗癌劑具抗性。
用于本文，術(shù)語“c-kit相關(guān)性癌癥”意指其具有異常c-kit的表達(dá)和/或活化的癌癥。c-kit相關(guān)性癌癥包括白血病、肥大細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌癥及某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。此外，c-kit已預(yù)期在女性生殖道的癌癥發(fā)生(Inoue等人，1994，癌癥研究，54(11)3049-3053)、神經(jīng)外胚層來源的肉瘤(Ricotti等人，1998，血液，912397-2405)及與神經(jīng)纖維瘤病關(guān)連的雪旺細(xì)胞瘤形成(Ryan等人，1994，J.Neuro.Res.，37415-423)上起作用。
用于本文，術(shù)語“可藥用鹽類”為從式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的例如酸性及堿性基團(tuán)所形成的鹽類。示例性鹽類包括但不限定于硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))等鹽類。術(shù)語“可藥用鹽類”亦指從具有酸性官能基，例如羧酸官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與可藥用無機(jī)或有機(jī)堿類制備的鹽類。適宜的堿類包括但不限定于堿金屬例如鈉、鉀與鋰的氫氧化物；堿土金屬例如鈣與鎂的氫氧化物；其它金屬例如鋁與鋅的氫氧化物；氨與有機(jī)胺類，例如未被取代或經(jīng)羥基取代的單-、二-或三烷基胺類；二氯己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三-(2-羥基-低級(jí)烷基胺)，例如單-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔-丁胺或三-(羥甲基)甲胺；N，N-二-低級(jí)烷基-N-(羥基低級(jí)烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。術(shù)語“可藥用鹽類”亦指從具有堿性官能基，例如胺官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸類制備的鹽類。適宜的酸類包括但不限定于酸式硫酸鹽、檸檬酸、醋酸、草酸、氫氯酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸、延胡索酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對(duì)-甲苯磺酸。
用于本文，術(shù)語“可藥用溶劑合物”為從一或多種可藥用溶劑分子與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物之一締合所形成的溶劑合物。術(shù)語溶劑合物包括水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
可藥用載體可含有不會(huì)不當(dāng)?shù)匾种苹衔锏纳锘钚缘亩栊猿煞?。可藥用載體應(yīng)為生物可相容性，亦即為非-毒性、非-發(fā)炎性、非-致免疫性，且在給藥予個(gè)體時(shí)應(yīng)避免不希望的反應(yīng)?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)制藥調(diào)配技術(shù)，例如這些經(jīng)描述于雷明頓氏制藥科學(xué)(如前述)。適用于胃腸外給藥的醫(yī)藥載體包括例如滅菌水、生理食鹽水、抑菌食鹽水(含有約0.9％mg/ml苯甲醇的食鹽水)、磷酸鹽-緩沖食鹽水、Hank氏溶液、林格氏乳酸鹽及其類似物。用于將組合物包入膠囊內(nèi)(例如封于硬明膠或環(huán)糊精包衣中)的方法為本領(lǐng)域已知(Baker等人，“生物活性劑的受控釋放”，約翰威利父子，1986)。
用于本文，術(shù)語“有效量”意指本發(fā)明化合物足以減低或改善增生性疾病的嚴(yán)重性、病程時(shí)間、進(jìn)展或發(fā)生，防止增生性疾病的進(jìn)展，促使增生性疾病消退，預(yù)防再發(fā)生、發(fā)展、發(fā)作或進(jìn)行與增生性疾病相關(guān)的病征，或者增強(qiáng)或改善另一種療法的預(yù)防或治療性功效的量。給藥予個(gè)體的確定化合物量將視給藥形式、疾病或病況的類型與嚴(yán)重度，及視個(gè)體的特征例如一般健康狀況、年齡、性別、體重與對(duì)藥物的耐受性而定。其亦取決于細(xì)胞增生的程度、嚴(yán)重性與類型，以及給藥的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠依這種及其它因素而決定適當(dāng)?shù)膭┝?。?dāng)與其它藥劑共給藥，例如與一種抗癌劑共同給藥時(shí)，第二藥劑的“有效量”將視所使用的藥物類型而定。適宜劑量對(duì)已核準(zhǔn)藥劑為已知，且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)個(gè)體的狀況、欲受治療的病況類型及所使用的本發(fā)明化合物量進(jìn)行調(diào)整。在無明確指示使用量的情況中，應(yīng)評(píng)估有效量。
以下提供本發(fā)明化合物的有效量的非限制性實(shí)例。在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病，或其一或多種癥狀的方法，該方法包括對(duì)有需要的個(gè)體給藥至少150μg/kg，優(yōu)選地至少250μg/kg，至少500μg/kg，至少1mg/kg，至少5mg/kg，至少10mg/kg，至少25mg/kg，至少50mg/kg，至少75mg/kg，至少100mg/kg，至少125mg/kg，至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的一或多種本發(fā)明化合物每天一次，優(yōu)選地每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每?jī)芍芤淮?，每三周一次或每個(gè)月一次。
除本發(fā)明化合物以外的化學(xué)治療劑(已經(jīng)或目前正用于預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病，或其一或多種病征)的劑量可用于本發(fā)明的組合療法。優(yōu)選地，于本發(fā)明的組合療法中使用低于它們已經(jīng)或目前正用于預(yù)防、治療處理或改善增生性疾病(或其一或多種病征)的劑量。目前用于預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病(或其一或多種病征)的藥劑的建議劑量，可得自本領(lǐng)域中的任何參考文獻(xiàn)，包括但不限定于Hardman等人編著，1996，Goodman & Gilman的治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫(yī)師的案頭參考文獻(xiàn)(PDR)第57版，2003，醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)公司，Montvale，NJ，其完整內(nèi)容以引用方式納入本文。
用于本文，術(shù)語“治療”意指，因給藥一或多種治療劑(例如一或多種諸如本發(fā)明化合物的治療劑)，而致使減低或改善增生性疾病的進(jìn)展、嚴(yán)重性和/或病程時(shí)間，或改善增生性疾病之一或多項(xiàng)病征(優(yōu)選地，一或多項(xiàng)可識(shí)別的病征)。在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”意指改善增生性疾病的至少一項(xiàng)可測(cè)量的物理參數(shù)，例如腫瘤生長(zhǎng)，而不必要由患者識(shí)別。于其它實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”意指以物理方式通過例如穩(wěn)定可識(shí)別的病征，以生理方式通過例如穩(wěn)定一項(xiàng)物理參數(shù)，或以該兩種方式而抑制增生性疾病的進(jìn)展。于其它實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”意指減少或穩(wěn)定腫瘤大小或癌細(xì)胞數(shù)量。
用于本文，術(shù)語“預(yù)防”意指減低得到或發(fā)展成所指定增生性疾病的危險(xiǎn)，或者減少或抑制增生性疾病的再發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是以預(yù)防性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)具有罹患本文所述任何疾病的遺傳傾向的患者(優(yōu)選為人類)進(jìn)行給藥。
用于本文，術(shù)語“治療劑”意指任何可用于治療、控制或改善增生性疾病或其一或多種病征的藥劑。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“治療劑”意指本發(fā)明的化合物。在某些事實(shí)方案中，術(shù)語“治療劑”指的不是本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，治療劑為其已知可用于，或者已經(jīng)或目前正用于治療、控制、預(yù)防或改善增生性疾病，或其一或多種病征的藥劑。
用于本文，術(shù)語“協(xié)同”意指本發(fā)明化合物與另一療法(例如預(yù)防性或治療性藥劑)的組合，較該療法的相加功效更為有效。組合療法(例如預(yù)防性和治療性藥劑的組合)的協(xié)同功效允許使用較低劑量之一或多種治療劑，和/或?qū)︻净荚錾约膊〉膫€(gè)體給藥較少次數(shù)的該療法。能夠使用較低劑量的療法(例如預(yù)防性或治療性藥劑)，和/或以較少次給藥該治療劑的性能，可減低與該療法給藥至個(gè)體相關(guān)的毒性，但不減低該療法在預(yù)防、處理或治療增生性疾病上的功效。此外，協(xié)同功效可導(dǎo)致藥劑在預(yù)防、處理或治療增生性疾病上的功效增加。最終，組合療法(例如預(yù)防性或治療性藥劑的組合)的協(xié)同功效可避免或減低與單獨(dú)使用個(gè)別療法相關(guān)的有害或不希望的副作用。
用于本文，詞組“副作用”包含某種療法(例如，預(yù)防性或治療性藥劑)的不希望及不利的作用。副作用通常是不希望的，但不希望的作用不一定為不利的。來自某種療法(例如，預(yù)防性或治療性藥劑)的不利的作用可能是有害或不舒服或危險(xiǎn)的。副作用包括但不限定于發(fā)燒、惡寒、困倦、胃腸道毒性(包括胃與腸的潰瘍及糜爛)、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、腎毒性、腎臟毒性(包括諸如乳頭壞死與慢性間質(zhì)性腎炎等病況)、肝臟毒性(包括血清肝臟酶濃度增高)、脊髓毒性(包括白血球減少、骨髓抑制、血小板減少與貧血)、嘴干、金屬性味覺、妊娠期增長(zhǎng)、虛弱、嗜睡、疼痛(包括肌肉疼痛、骨痛和頭痛)、掉發(fā)、衰弱、暈眩、錐體束外的病征、靜坐不能、心血管失調(diào)及性功能障礙。
用于本文，術(shù)語“組合”意指使用多于一種療法(例如，一或多種預(yù)防性和/或治療性藥劑)。術(shù)語“組合”的使用并未限制各療法(例如，預(yù)防性和/或治療性藥劑)給藥予罹患增生性疾病的個(gè)體的順序。第一療法(例如，諸如本發(fā)明化合物的預(yù)防性或治療性藥劑)可于給藥第二療法(例如，諸如抗癌劑的預(yù)防性或治療性藥劑)予罹患增生性疾病(例如癌癥)的個(gè)體之前(例如于5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)、同時(shí)或接著之后(例如于5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以后)進(jìn)行給藥。
用于本文，術(shù)語“療法”意指任何能用于預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病或其一或多種病征的方案、方法和/或藥劑。
用于本文，術(shù)語“方案”包括劑量計(jì)劃書與劑量治療方案。本文中的方案為使用方法，且包括預(yù)防性與治療性方案。
用于本文，術(shù)語“處理”意指?jìng)€(gè)體從某種療法(例如，預(yù)防性或治療性藥劑)衍生得到的有益功效，其并未導(dǎo)致該疾病的治愈。于有些實(shí)施方案中，是對(duì)個(gè)體給藥一或多種療法(例如，一或多種預(yù)防性或治療性藥劑)，以“處理”疾病而使能預(yù)防疾病的進(jìn)展或變差。
用于本文，其“實(shí)質(zhì)上”包含某種化合物的組合物意指，該組合物含有多于約80重量％，更優(yōu)選地多于約90重量％，亦更優(yōu)選地多于約95重量％，且最優(yōu)選地多于約97重量％的該化合物。
用于本文，其為“實(shí)質(zhì)上完全”的反應(yīng)意指，該反應(yīng)含有多于約80重量％的所希望產(chǎn)物，更優(yōu)選地多于約90重量％的所希望產(chǎn)物，亦更優(yōu)選地多于約95重量％的所希望產(chǎn)物，且最優(yōu)選地多于約97重量％的所希望產(chǎn)物。
用于本文，消旋混合物意指相對(duì)于該分子中的手性中心，有約50％為一種對(duì)映異構(gòu)體而約50％為相對(duì)應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的所有對(duì)映異構(gòu)純的、對(duì)映異構(gòu)上富含的、非對(duì)映異構(gòu)純的、非對(duì)映異構(gòu)上富含的、及外消旋混合物。
對(duì)映與非對(duì)映混合物可通過已知方法，例如手性相氣相色譜術(shù)、手性-相高效能液氣相色譜術(shù)、將化合物結(jié)晶呈手性鹽類復(fù)合物、或?qū)⒒衔镉谑中匀芤褐薪Y(jié)晶，而被解析成其組成對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體亦可從非對(duì)映異構(gòu)上或?qū)τ钞悩?gòu)純的中間體、試劑及催化劑，通過已知的非對(duì)稱合成方法而獲得。
于本文中，本發(fā)明化合物是由它們的化學(xué)構(gòu)造和/或化學(xué)名稱定義。若某化合物是由化學(xué)構(gòu)造及化學(xué)名稱二者引述，且該化學(xué)構(gòu)造與化學(xué)名稱不相符，則以化學(xué)構(gòu)造決定該化合物的鑒別。
當(dāng)給藥予患者，例如為獸醫(yī)用途或?yàn)楦牧技倚蠖o藥予非人類動(dòng)物，或?yàn)榕R床用途而給藥予人類時(shí)，本發(fā)明化合物是以經(jīng)分離的形式，或呈存在于藥物組合物中的經(jīng)分離形式進(jìn)行給藥。用于本文，“經(jīng)分離的”意指本發(fā)明的化合物是從(a)天然來源，例如植物或細(xì)胞(優(yōu)選地為細(xì)菌培養(yǎng)物)或(b)合成性有機(jī)化學(xué)反應(yīng)混合物的其它組成分離。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是經(jīng)由常規(guī)技術(shù)純化。用于本文，“純化的”意指當(dāng)經(jīng)分離時(shí)，分離物中含有占該分離物的至少95％，優(yōu)選地至少98重量％的本發(fā)明化合物，該分離物呈立體異構(gòu)體混合物，或呈非對(duì)映異構(gòu)上或?qū)τ钞悩?gòu)純的分離物。
用于本文，其“實(shí)質(zhì)上不含”某種化合物的組合物意指，該組合物含有少于約20重量％，更優(yōu)選地少于約10重量％，亦更優(yōu)選地少于約5重量％，且最優(yōu)選地少于約3重量％的該化合物。
僅預(yù)期選擇及組合可導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的取代基。此類選擇及組合對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將屬顯而易見，且可在無過度實(shí)驗(yàn)下決定。
本發(fā)明可通過參考以下詳細(xì)說明，及示例性實(shí)例(其僅欲做例舉而非用以限制本發(fā)明的實(shí)施方案)而更完全了解。
B.本發(fā)明的化合物本發(fā)明包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)，及列于表1的化合物，及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥。于一方面，本發(fā)明提供具有如下所示式(I)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。其中，環(huán)A、R1及R3是如前述所定義。
式(I)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(I)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)化合物，R5為任選取代的萘基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)化合物，R5是由下式所代表
其中R9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者兩個(gè)R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環(huán)；且m為零或從1至7的整數(shù)，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，由式(I)所代表的化合物中，R5是由下列分子式其中之一所代表 其中R9是如前述所定義；q為零或從1至7的整數(shù)；且u為零或從1至8的整數(shù)。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5選自
和 其中X6在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個(gè)X6基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X7在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個(gè)X7基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X8在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7或NR17；X9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為N或CH；X10在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X10選自CH及CR9；R17在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11，其中R7、R9、R10、R11及p是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5為任選取代的吲哚基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的吲唑基、任選取代的3H-吲唑基、任選取代的吲嗪基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的苯并唑基、任選取代的苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并[d]異噁唑基、任選取代的苯并[d]異噻唑基、任選取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、任選取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、任選取代的噁唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的噁唑并[5，4-c]吡啶基、任選取代的噁唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的噁唑并[5，4-b]吡啶基、任選取代的咪唑并吡啶基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的苯并噁二唑基、任選取代的苯并三唑基、任選取代的四氫吲哚基、任選取代的氮雜吲哚基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的嘌呤基、任選取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、任選取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、任選取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、任選取代的吡唑并[3，4]嘧啶基、任選取代的環(huán)五咪唑基、任選取代的環(huán)五三唑基、任選取代的吡咯并吡唑基、任選取代的吡咯并咪唑基、任選取代的吡咯并三唑基、或任選取代的苯并(b)噻吩基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5為任選取代的吲哚基。優(yōu)選地，R5為由下列結(jié)構(gòu)式所代表的吲哚基 其中R33為鹵基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)鹵烷氧基及低級(jí)硫烷基；R34為H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷羰基；且環(huán)B與環(huán)C是任選地被一或多個(gè)取代基取代。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5選自 和 其中X11在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個(gè)X11基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X12在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X12基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X13在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；其中R7、R9、及R17是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案中，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、及R5是如前述所定義；且R6在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4的整數(shù)，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、R5及R6是如前述所定義；且R25為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k為1、2、3或4；且r為零或從1至3的整數(shù)，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
于另一項(xiàng)由前述分子式所代表化合物的實(shí)施方案中，R1、R3及R25各自獨(dú)立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
于另一項(xiàng)由前述分子式所代表化合物的實(shí)施方案中，R1及R3各自獨(dú)立地為-OH、-SH或-NHR7。于此情況中，R6可為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、任選取代的環(huán)烷基、鹵烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
于另一項(xiàng)前述化合物的實(shí)施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級(jí)烷基、C3-C6環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11；而R9各自獨(dú)立地選自-OH、-SH、鹵基、低級(jí)鹵烷基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷基硫烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案，R1及R3各自獨(dú)立地為-OH、-SH或-NHR7。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表
其中R1、R3、R5及R25是如前述所定義；且R6為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、任選取代的環(huán)烷基、鹵烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自-OH、-SH、鹵基、低級(jí)鹵烷基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷基硫烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表
其中R1、R3、R5、R6及n是如前述所定義；而X3及X4各自獨(dú)立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；且X5為O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R17是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(I)的實(shí)施方案，該化合物選自以下
和 其中R1、R3、R5及R25是如前述所定義。
于另一方面，本發(fā)明提供具有如下所示式(II)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中，環(huán)A、R1及R3是如前述所定義；且R2為取代的苯基，其中該苯基是經(jīng)下列取代i)一個(gè)選自硝基、氰基、鹵烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或
ii)二至五個(gè)選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；R20在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；p各自獨(dú)立地為1或2。
式(II)化合物抑制Hsp9O的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(II)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R2、R3、R6及n是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R2、R3、R6、R25及r是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，R1及R3各為-OH、-SH或-NHR7。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R2、R3、R6及R25是如前述所定義。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自-OH、-SH、鹵基、低級(jí)鹵烷基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷基硫烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表
其中R1、R2、R3、R6、X3、X4、X5及n是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(II)的實(shí)施方案，該化合物選自以下
和 其中R1、R2、R3及R25是如前述所定義。
于另一方面，本發(fā)明提供具有如下所示式(III)的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(III)中，環(huán)A、R1及R3如式(I)所定義；且R18為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11取代基取代，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
式(III)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(III)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(III)中R18不為環(huán)己基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(III)中R18為任選取代的環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烯基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(III)中R18為取代的烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、R6、R18及n是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、R6、R18、R25及r是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，R1及R3各自獨(dú)立地為-OH、-SH或-NHR7。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、R6、R18及R25是如前述所定義。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；且R12為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R1、R3、R6、R18、X3、X4、X5及n是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團(tuán)被揭示的式(III)的實(shí)施方案，該化合物選自
和 其中R1、R3、R18及R25是如前述所定義。
于另一方面，本發(fā)明提供具有如下所示式(IV)或(V)的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(IV)及式(V)中，R1及R3是如上所定義；且X14為O、S或NR7；R21為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R22在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H或選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；且R23與R24各自獨(dú)立地為-H或選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IV)及(V)，R21為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IV)及(V)，R1為-OH、-SH或-NHR7。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IV)及(V)，R22為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IV)及(V)，X14為O。
式(IV)或(V)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(IV)或(V)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
于另一方面，本發(fā)明提供由式(VI)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基、或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46各自獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而X42為CR44。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而X42為N。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而R42選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級(jí)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X41為-NR42，而R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、和-C(O)N(CH3)2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，Y40為CR43。優(yōu)選地，Y40為CR43且R43為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，R43及R44是獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X42為CR44；Y為CR43；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。在此實(shí)施方案之一方面，R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環(huán)烯基或C5-C8芳基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，R45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基及低級(jí)二烷基氨基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，X41為O。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-SH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(VI)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(VI)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
于另一方面，本發(fā)明提供由式(VII)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，Z為-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，Z為-SH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R42選自低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，R43為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，X42為CR44，且R43及R44是獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，X42為CR44；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基環(huán)。優(yōu)選地，在此實(shí)施方案中，R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環(huán)烯基或C5-C8芳基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基及低級(jí)二烷基氨基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，X43為CR44。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基氨甲?；?吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑(carbozol)-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環(huán)壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環(huán)丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑二鈉鹽、3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1 H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VII)，X42為N。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑HCl鹽、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(VII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(VII)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
于另一方面，本發(fā)明提供由式(VIII)所代表的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨(dú)立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環(huán)己烯基或環(huán)辛烯基環(huán)；R55選自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3；且R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VIII)，Z為-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VIII)，Z為-SH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VIII)，R53為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VIII)，X45為CR54。優(yōu)選地，R54為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，X45為N。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
式(VIII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(VIII)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
于另一方面，本發(fā)明提供由式(IX)所代表的化合物
及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X44在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為O、NR42或C(R46)2；Y43為NR42或C(R46)2；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y41為CR45。優(yōu)選地，R45為H、低級(jí)烷氧基或-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y42為CH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y43為CH2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，Y43為NR42，其中R42為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IX)，X44其中之一為NR42而另一為CH2或C(R6)2。優(yōu)選地，X44其中之一為NR42而另一為CH2。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-SH。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(IX)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
于另一方面，本發(fā)明提供由式(X)所代表的化合物 及其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，X41為NR42。優(yōu)選地，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2，更優(yōu)選地，R42為H或低級(jí)烷基。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，X41為0。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，X41為S。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，Y41為CR45。優(yōu)選地，R45為H、低級(jí)烷氧基或-OH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，Y42為CH。
于另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(X)，R46為H或低級(jí)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
式(X)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥。此外，式(X)化合物當(dāng)與其它抗癌藥劑組合時(shí)，尤其可用于治療癌癥。
i)示例性本發(fā)明化合物示例性本發(fā)明化合物經(jīng)列于下表1中，包括其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形或前藥。
表1




































本發(fā)明的優(yōu)選化合物為那些可形成如下所示的互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)的化合物，且如以表1中所列的互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)為例

類似地，本發(fā)明敘述中包含前藥，亦即其可于活體內(nèi)經(jīng)代謝或水解成本發(fā)明化合物的化合物。例如，可于體內(nèi)下列反應(yīng)制得本發(fā)明化合物的下列實(shí)施方案 其中R200為R2、R5或R18。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，其它可水解性保護(hù)基可用于本發(fā)明化合物，以獲得本發(fā)明敘述中所包含的前藥。
無意受限于任何理論，據(jù)信本發(fā)明化合物優(yōu)先以前述所示的互變異構(gòu)形式與Hsp90結(jié)合，而藉此抑制Hsp90的活性。
C.制造本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明化合物可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)、已熟知的合成方法獲得，參見例如March，J.高等有機(jī)化學(xué)；反應(yīng)機(jī)制與結(jié)構(gòu)，第4版，1992。尤其，本發(fā)明化合物可通過將酰肼(A)與異氰酸酯(X14＝0)、異硫氰酸酯(X14＝S)或碳酰二亞胺(X14＝NR7)(B)于醇類中加熱，以形成中間體(C)而獲得。中間體(C)可通過將其于包括約2摩爾當(dāng)量NaOH的水性溶液中加熱，而被環(huán)化成三唑核心(D)(參見下述流程圖I)?？捎糜谥苽浔景l(fā)明化合物及其中間體的起始物為市售可購得，或可使用已知合成方法與試劑從市售可購得材料制備。例如，酰肼可通過將酯類(例如2，4-二羥基苯甲酸甲酯)或?；扰c肼進(jìn)行反應(yīng)而制備。異氰酸酯或異硫氰酸酯(X14分別為O或S)可經(jīng)許多方式，從具有伯氨基的化合物形成。例如，可將伯氨類與光氣或硫光氣反應(yīng)，而分別形成異氰酸酯或異硫氰酸酯。或者，可將氰酸酯或硫氰酸酯離子與烷基鹵反應(yīng)，而形成烷基異氰酸酯或烷基異硫氰酸酯。此外，異硫氰酸酯可通過將重氮鹽與硫代氰酸酯離子反應(yīng)而制備。碳酰二亞胺(X14為NR7)可通過將脲使用諸如甲苯磺酰氯等脫水劑，于吡啶、POCl3、PCl5、P2O5-吡啶及Ph3PBr2-Et3N中進(jìn)行脫水反應(yīng)而制備。其它制備異氰酸酯、異硫氰酸酯及碳酰二亞胺類的方法，可參見March，J.高等有機(jī)化學(xué)；反應(yīng)機(jī)制與結(jié)構(gòu)，第4版，1992，其完整內(nèi)容以引用方式納入本文。
由式(IV)及(V)所代表的化合物，可以如流程圖I所示化合物類似的方法制得。
于一或多個(gè)反應(yīng)步驟進(jìn)行期間，可將反應(yīng)性官能基保護(hù)，再將其去保護(hù)以恢復(fù)原本的官能性。對(duì)于羥基的適宜保護(hù)基實(shí)例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲硅烷基、乙酸酯等。適宜的氨基保護(hù)基實(shí)例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基與芴基甲氧基-羰基(Fmoc)。適宜的硫醇保護(hù)基實(shí)例包括苯甲基、叔-丁基、乙?；⒓籽跫谆?。其它適宜的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，且包括已揭示于T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，約翰威利父子股份有限公司，1981者。
流程圖I本發(fā)明三唑化合物的合成法
另一種制備本發(fā)明化合物的替代方法列于流程圖II中。于此方法中，將芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基胺化合物(i)，與具有兩個(gè)離去基團(tuán)L1及L2，例如咪唑-1-基的硫羰基(ii)，于大約室溫下攪拌而形成化合物(iii)。典型地，該硫羰基化合物是以相比于化合物(i)稍微摩爾過量，為約1.05當(dāng)量至約1.3當(dāng)量存在。然后將化合物(iii)與肼化合物(iv)組合于溶劑中，并加熱至約50℃-約100℃達(dá)約0.5至5小時(shí)，而形成化合物(v)。典型地，該化合物(iii)與化合物(iv)的存在量是以相比于化合物(iv)大約相等摩爾比例，或稍微過量的化合物(iii)，例如約1.01至約1.1摩爾當(dāng)量的化合物(iii)。然后可將化合物(v)通過懸浮于含有約2摩爾當(dāng)量NaOH的水性溶液中，并將該溶液加熱至約75℃至約110℃，達(dá)約0.5小時(shí)至2小時(shí)進(jìn)行環(huán)化而形成本發(fā)明的三唑化合物(vi)。典型地，將該含有化合物(v)的NaOH溶液在加熱前，先通過通入惰性氣體例如氬氣或氙氣而脫氣。
流程圖II本發(fā)明三唑化合物的另一種合成法
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的環(huán)A為2，4-二羥基苯基。在此實(shí)施方案中，有時(shí)通過將4-羥基用一種能于活體內(nèi)被水解的部分保護(hù)而制備前藥是所希望的的。4-羥基基團(tuán)的保護(hù)作用預(yù)期可改善本發(fā)明化合物的循環(huán)半衰期。此外，添加至4-羥基的基團(tuán)能增加本發(fā)明化合物的水溶性是所希望的的。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用4-甲基-哌嗪基-1-氨甲酰基以保護(hù)4-羥基(參見流程圖III)。在此實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物，例如化合物(E)，以大約一摩爾當(dāng)量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)于堿存在下進(jìn)行處理，而形成其中4-羥基受保護(hù)的化合物(G)?；蛘?，可首先通過將化合物(E)與約一摩爾當(dāng)量的酰基氯，于堿存在下反應(yīng)形成中間體(H)而使巰基受保護(hù)。接著可將中間體(H)與大約一摩爾當(dāng)量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)于堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后可通過以弱酸類處理將乙?；コ?，而形成化合物(G)。
流程圖III制備其中本發(fā)明化合物的4-羥基基團(tuán)受4-甲基-哌嗪基-1-氨甲?；Ｗo(hù)的前藥。
可通過將磷酸基加至4-羥基基團(tuán)，而形成本發(fā)明化合物的另一種前藥(流程圖IV)。在此實(shí)施方案中，是將本發(fā)明化合物，例如化合物(E)，以大約一摩爾當(dāng)量的二異丙基氨基亞磷酸二-叔-丁基酯，于四唑存在下進(jìn)行處理而產(chǎn)生化合物(J)。然后將亞磷酸基用m-CPBA氧化而形成化合物K的磷酸二-叔-丁基酯。接著將該叔-丁基用三氟乙酸(TFA)水解，而產(chǎn)生磷酸基或化合物L(fēng)。
流程圖IV制備其中本發(fā)明化合物的4-羥基基團(tuán)是受磷酸基保護(hù)的前藥。

D.本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明涉及一種治療，其包括對(duì)一個(gè)體(優(yōu)選為人類個(gè)體)給藥一或多種本發(fā)明化合物，或包含該化合物的組合物，以抑制Hsp90的活性，或用以預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌癥)或其一或多種病征。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給藥一或多種本發(fā)明化合物，治療其中c-kit的異常表達(dá)和/或活化已預(yù)期為造成致瘤性病理的主因的癌癥。
于一方面，本發(fā)明提供一種抑制細(xì)胞內(nèi)Hsp90活性的方法，其包括將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實(shí)施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物給藥予該細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，是將化合物給藥予個(gè)體(優(yōu)選地為哺乳動(dòng)物，而更優(yōu)選地為人類)中之一種細(xì)胞。
于另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的增生性疾病的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實(shí)施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物給藥予該哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預(yù)防增生性疾病。于另一個(gè)實(shí)施方案中，該增生性疾病為癌癥。于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑組合給藥。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
于另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實(shí)施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物給藥予該哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預(yù)防癌癥。于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑進(jìn)行給藥。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
于另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療哺乳動(dòng)物的c-kit相關(guān)性癌癥的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實(shí)施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物給藥予該哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預(yù)防與c-kit相關(guān)的癌癥。于另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑組合給藥。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，該一種或多種額外治療劑為一種抗癌劑。
1.c-kit相關(guān)性癌癥SCF與c-kit的結(jié)合可保護(hù)造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡(Lee等人，1997，J.Immunol.，1593211-3219)，而藉此造成集落形成與血細(xì)胞生成。C-kit的表達(dá)常在急性髓細(xì)胞性白血病(AML)中觀察到，且有時(shí)會(huì)于急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)中觀察到(關(guān)于回顧，請(qǐng)參見Sperling等人，1997，Haemat.，82617-621；Escribano等人，1998，Leuk.Lymph.，30459-466)。雖然c-kit表達(dá)于大部分AML細(xì)胞中，其表達(dá)似乎并不能對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測(cè)(Sperling等人，1997，Haemat.82617-621)。然而，SCF可保護(hù)AML細(xì)胞不受由化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Hassan等人，1996，Acta.Hem.，95257-262)。因此，經(jīng)由本發(fā)明化合物抑制Hsp90活性，而造成c-kit降解，會(huì)增進(jìn)這種藥劑的功效，且誘發(fā)AML細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
已發(fā)現(xiàn)，得自罹患骨髓增生異常征候群(Sawada等人，1996，血液，88319-327)或慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)(Sawai等人，1996，Exp.Hem.，2116-122)的患者細(xì)胞的集落生長(zhǎng)，會(huì)顯著受SCF與其它細(xì)胞因子組合的增強(qiáng)。CML特征為骨髓的費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞擴(kuò)增(Verfaillie等人，1998，Leuk.，12136-138)，其似乎為因抑制細(xì)胞凋亡性死亡所造成的主要結(jié)果(Jones，1997，Curr.Opin.Onc.，93-7)。費(fèi)城染色體的產(chǎn)物(p210.sup.BCR-ABL)業(yè)經(jīng)報(bào)導(dǎo)可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制作用(Bedi等人，1995，Blood，861148-1158)。因?yàn)閜210.sup.BCR-ABL與c-kit RTK二者皆抑制細(xì)胞凋亡，且p62.sup.dok已暗示是作為底物(Carpino等人，1997，Cell，88197-204)，故可能由這種激酶所介導(dǎo)的集落擴(kuò)展是透過共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生。然而，c-kit業(yè)經(jīng)報(bào)導(dǎo)可直接與p210.sup.BCR-ABL交互作用(Hallek等人，1996，Brit.JHaem.，945-16)，其暗示c-kit可能在CML病理上扮演較可能治病的角色。因此，通過本發(fā)明化合物抑制Hsp90所引起的c-kit降解，將證明可用于CML治療。
正常的結(jié)直腸黏液不會(huì)表達(dá)c-kit(Bellone等人，1997，J.CellPhysiol.，1721-11)。然而，c-kit常表達(dá)于結(jié)腸癌(Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)，且已于數(shù)種結(jié)直腸癌細(xì)胞系中觀察到SCF及c-kit的自分泌循環(huán)(Toyota等人，1993，Turn.Biol.，14295-302；Lahm等人，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。而且，通過使用中和抗體破壞自分泌循環(huán)(Lahm，etal.，1995，Cell Growth &Differ.，61111-1118)及減量調(diào)節(jié)c-kit和/或SCF可顯著抑制細(xì)胞增生(Lahm，et al.，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。
已于胃癌細(xì)胞系中觀察到SCF/c-kit自分泌循環(huán)(Turner等人，1992，血液，80374-381；Has san等人，1998，Digest.Dis.Science，438-14)，且組成型c-kit活化作用亦似乎對(duì)胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)很重要。GIST為消化系統(tǒng)最常見的間充質(zhì)腫瘤。有多于90％的GISTs表達(dá)c-kit，其與推測(cè)這種腫瘤細(xì)胞的系源自Cajal的間質(zhì)細(xì)胞(ICC)相符(Hirota等人，1998，科學(xué)，279577-580)。于來自數(shù)種不同患者的GIST中的c-kit表達(dá)中，觀察到在細(xì)胞內(nèi)近膜功能域中具有突變而導(dǎo)致組成型活化(Hirota等人，1998，科學(xué)，279577-580)。因此，通過本發(fā)明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療這種癌癥的有效方法。
雄性生殖細(xì)胞腫瘤已經(jīng)由組織學(xué)方式，分類為精原細(xì)胞瘤(其保有生殖細(xì)胞的特征)，與可展現(xiàn)胚胎分化特征的非精原細(xì)胞瘤。精原細(xì)胞瘤及非精原細(xì)胞瘤皆被認(rèn)為是始于稱作原位癌(CIS)的侵略前階段(Murty等人，1998，Sem.Oncol.，25133-144)。C-kit與SCF均已報(bào)導(dǎo)為胚胎發(fā)育期間的正常性腺發(fā)育所必須(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。喪失受體或配體會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物缺乏生殖細(xì)胞。于出生后的睪丸中，c-kit已發(fā)現(xiàn)表達(dá)于睪丸間質(zhì)細(xì)胞及精原細(xì)胞中，而SCF則表達(dá)于賽爾托利細(xì)胞中(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。于表達(dá)人類乳頭瘤病毒16(HPV 16)E6與E7致癌基因的轉(zhuǎn)殖基因小鼠中，睪丸腫瘤以高頻率從睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)展出(Kondoh等人，1991，J.Virol.，653335-3339；Kondoh等人，1994，J.Urol.，1522151-2154)。這種腫瘤表達(dá)c-kit及SCF二者，且自分泌循環(huán)可能對(duì)伴隨細(xì)胞喪失功能性p53及與E6及E7相關(guān)的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物(Dyson等人，1989，科學(xué)，243934-937；Werness等人，1990，科學(xué)，24876-79；Scheffner等人，1990，細(xì)胞，631129-1136)的腫瘤發(fā)生(Kondoh等人，1995，Oncogene，10341-347)有貢獻(xiàn)。SCF(Kondoh等人，1995，致癌基因，10341-347)或c-kit(Li等人，1996，Canc.Res.，594343-4346)的缺陷型發(fā)信號(hào)突變株，于表達(dá)HPV 16 E6與E7的小鼠中，可抑制睪丸腫瘤形成。因?yàn)閏-kit激酶活化作用對(duì)這種動(dòng)物的腫瘤生成而言很重要，故可抑制Hsp90并藉此造成c-kit降解的本發(fā)明化合物，將可用于預(yù)防或治療與人類乳頭瘤病毒相關(guān)的睪丸腫瘤。
c-kit于生殖細(xì)胞腫瘤的表達(dá)顯示，受體是由大多數(shù)原位癌與精原細(xì)胞瘤所表達(dá)，但是c-kit僅表達(dá)于少數(shù)非精原細(xì)胞瘤中(Strohmeyer等人，1991，Canc.Res.，511811-1816；Rajpert-de Meyts等人，1994，Int.J.Androl.，1785-92；Izquierdo等人，1995，J.Pathol.，177253-258；Strohmeyer等人，1995，J.Urol.，153511-515；Bokenmeyer等人，1996，J.Cance.Res.，Clin.Oncol.，122301-306；Sandlow等人，1996，J.Androl.，17403-408)。因此，通過本發(fā)明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療這種癌癥的有效方法。
SCF與C-kit普遍表達(dá)于發(fā)育中嚙齒類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且其表達(dá)形式暗示在神經(jīng)外胚層細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移及分化具有重要性。SCF與C-kit的表達(dá)亦已經(jīng)報(bào)導(dǎo)存在于成體大腦(Hamel等人，1997，J.Neuro-Onc.，35327-333)。亦已在正常人類大腦組織中觀察到c-kit的表達(dá)(Tada等人，J.Neuro.，801063-1073)。界定大部分顱內(nèi)腫瘤的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星狀細(xì)胞瘤，是發(fā)自星狀細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)形(Levin等人，1997，癌癥學(xué)的原理與實(shí)施，2022-2082)。已于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系及組織中觀察到c-kit的表達(dá)(Berdel等人，1992，Canc.Res.，523498-3502；Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073；Stanulla等人，1995，Act.Neuropa th.，89158-165)。
c-kit與星狀細(xì)胞瘤病理的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。已有c-kit于正常星狀細(xì)胞中表達(dá)的相關(guān)報(bào)導(dǎo)(Natali等人，1992，Int.J.Canc.，52197-201)，(Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073)，而其它則報(bào)導(dǎo)其并不表達(dá)于該細(xì)胞(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)。于前述情況中，觀察到c-kit于高階段腫瘤中高度表達(dá)(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)，而于后述情況中研究者無法探測(cè)到于星狀細(xì)胞瘤中有任何表達(dá)。此外，亦存在有關(guān)C-kit及SCF于神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤的表達(dá)的對(duì)立報(bào)導(dǎo)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞系常表達(dá)SCF，但鮮少表達(dá)c-kit。于原發(fā)性腫瘤中，在大約8％的神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤中探測(cè)到c-kit，而于18％腫瘤中發(fā)現(xiàn)有SCF(Beck等人，1995，血液，863132-3138)。反之，其它研究(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)已報(bào)導(dǎo)，所有14株受檢測(cè)的神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞系含有c-kit/SCF自分泌循環(huán)，且在45％受檢測(cè)腫瘤樣本中觀察到受體與配體的表達(dá)。于兩種細(xì)胞系中，抗-c-kit抗體抑制細(xì)胞增生，暗示SCF/c-kit自分泌循環(huán)為造成生長(zhǎng)的主因(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)。因此，通過本發(fā)明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的有效方法。
2.有抗性癌癥的組合療法及治療本發(fā)明還提供預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征的方法，該方法包含對(duì)有需要的個(gè)體給藥一或多種本發(fā)明化合物及一或多種其它療法(例如一或多種目前正用于、已經(jīng)用于、已知可用于、或研發(fā)中用以預(yù)防、治療、或改善增生性疾病(例如癌癥)，或一或多種與增生性疾病相關(guān)的病征的預(yù)防性或治療性藥劑)。
本發(fā)明組合療法的預(yù)防性或治療性藥劑可依序或同時(shí)進(jìn)行給藥。在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法包含一或多種化合物，及至少一種與該化合物具有相同作用機(jī)制的其它療法(例如，另一種預(yù)防性或治療性藥劑)。于另一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法包含一或多種本發(fā)明化合物，及至少一種與該化合物具有不同作用機(jī)制的其它療法(例如，另一種預(yù)防性或治療性藥劑)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法通過與對(duì)一或多種本發(fā)明的化合物具有加成或協(xié)同功效的化合物一起作用，而增進(jìn)本發(fā)明化合物的預(yù)防性或治療性功效。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法是減低與該項(xiàng)療法(例如預(yù)防性或治療性藥劑)相關(guān)的副作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法是減少該一或多種療法的有效劑量。
組合療法的預(yù)防性或治療性藥劑，可存于同一藥物組合物中給藥予個(gè)體(優(yōu)選地為人類個(gè)體)。于另供選擇的實(shí)施方案中，組合療法的預(yù)防性或治療性藥劑，可存于分別的藥物組合物中同時(shí)給藥予個(gè)體。預(yù)防性或治療性藥劑可通過相同或不同給藥途徑給藥予個(gè)體。
在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，是將包含一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物給藥予個(gè)體(優(yōu)選地為人類)，以預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物亦可包含一或多種其它藥劑(例如，目前正用于、已經(jīng)用于、或已知可用于預(yù)防、治療、或改善增生性疾病或其病征的預(yù)防性或治療性藥劑)。
本發(fā)明提供用于預(yù)防、治療、控制、或改善在對(duì)用于此類增生性疾病的現(xiàn)存藥劑療法具有抗性(完全的或部分的)的個(gè)體中的增生性疾病(例如癌癥)或其一或多種病征的方法，該方法包含對(duì)該個(gè)體給藥有效量之一或多種本發(fā)明化合物的劑量，及有效量之一或多種療法(例如一或多種可用于預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病，或其病征的預(yù)防性或治療性藥劑)的劑量。本發(fā)明還提供用于預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病或其病征的方法，其是通過將一或多種本發(fā)明化合物與任何其它療法組合給藥予，其經(jīng)證明對(duì)其他療法具有抗性但不再對(duì)這種療法具有抗性的個(gè)體。
本發(fā)明化合物和/或其它療法可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何途徑給藥予個(gè)體。給藥途徑的實(shí)例包括但不限定于胃腸外例如靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下、經(jīng)口(例如吸入)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜的、及直腸給藥。
3.可用于與本發(fā)明化合物組合的藥劑無意受限于任何理論，據(jù)信本發(fā)明化合物可特別有效用于治療其癌癥已轉(zhuǎn)變成多重藥物抗性的患者。雖然化學(xué)治療劑起初造成腫瘤消退，但大多數(shù)目前用于治療癌癥的藥劑僅靶定一種腫瘤進(jìn)展的途徑。因此，在許多情況中，經(jīng)以一或多種化學(xué)治療劑處理后，腫瘤發(fā)展成多重藥物抗性，且不再對(duì)治療產(chǎn)生正面反應(yīng)。一種抑制Hsp90活性的優(yōu)點(diǎn)在于其委托蛋白(大部分為涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)激酶或轉(zhuǎn)錄因子)中有數(shù)種已顯示涉及癌癥的進(jìn)展。因此，Hsp90的抑制提供一種使數(shù)種腫瘤進(jìn)展途徑同時(shí)短路的方法。因此，以本發(fā)明的Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨(dú)或與其它化學(xué)治療劑組合)，似乎較其它目前可用的治療法相比更可能造成腫瘤的消退或排除且較不會(huì)發(fā)展出更強(qiáng)的多重藥物抗性腫瘤。
可與本發(fā)明化合物共同進(jìn)行給藥的抗癌劑包括泰索(Taxol)(亦稱作“紫杉醇”，為通過增進(jìn)且穩(wěn)定微管形成的已熟知抗癌藥劑)，及汰癌勝 的類似物例如泰索帝TM(Taxotere)。具有作為共同結(jié)構(gòu)性質(zhì)的基本紫杉烷(taxane)骨架的化合物，已顯示具有因可穩(wěn)定或抑制微管，而將細(xì)胞停止在G2-M期的能力。
其它可用于與本發(fā)明化合物組合的抗癌劑包括Avastin、阿霉素、更生霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、順鉑、阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那托唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替哌；固氮霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博萊霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；鹽酸洋紅霉素I；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；克拉君寶；克立那托甲磺酸鹽；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑胺；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他維酮；噠唑霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普胺酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；依布羅唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌二醇氮芥磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托普林；鹽酸法倔唑；法扎拉賓；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉賓；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重組型白介素II或rIL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來托唑；醋酸亮丙里德；利阿唑鹽酸鹽；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；美托派；美妥替哌；米丁度胺；絲裂霉素(mitocarcin)；絲裂紅素；米托吉林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達(dá)唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利霉素；奈莫司??；硫酸培洛霉素；過磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；光輝霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌羅霉素；吡唑呋喃菌素；核糖普林(riboprine)；羅谷亞胺；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司汀；螺鉑；絳色霉素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫普芬；替尼泊苷；替羅昔??；睪內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托??；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸鹽；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春花堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸長(zhǎng)春羅新；酒石酸長(zhǎng)春瑞賓；硫酸長(zhǎng)春羅定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏羅唑；折尼鉑；凈司他??；鹽酸佐柔比星。
其它可用于與本發(fā)明化合物組合的抗癌藥物包括20-表-1，25二羥基維生素D3；5-炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素A；?；幌?；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；菌得清(amidox)；氨磷?。话被阴１?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背化形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)-1；抗雄性激素，前列腺癌；抗雌性激素；抗腫瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素酯；細(xì)胞凋亡基因調(diào)制劑；細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑；脫嘌呤核酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫胺酶；脫磺吖啶(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；偶氮毒素；偶氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴梯馬斯塔特；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲酰基星形孢菌素；貝他內(nèi)酰胺衍生物；貝他-alethine；betaclamycin B；樺酸；bFGF抑制劑；比卡魯米；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；s-丁基高半胱氨酸亞砜亞胺；卡波三醇；卡佛司丁C(calphostin C)；喜樹堿衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；二甲酰胺-氨基-三唑；羧酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗籽豆堿；殺菌肽B；西曲瑞克；二氫卟芬(chlorlns)；氯喹噁啉磺酰胺；環(huán)前素；順-啉紫質(zhì)；克拉君寶；氯米芬類似物；克霉唑；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；甘藍(lán)海綿素816(crambescidin 816)；克利那托；隱藻素8；隱藻素A衍生物；curacin A；環(huán)戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；細(xì)胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；dacliximab；地西他濱；脫氫被囊肽B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；被囊肽B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺氮芥；二十二烷醇；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；金霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司??；依地福新；依決可單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；依米呋；表柔比星；依普斯特；雌莫司汀類似物；雌激素促動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓司??；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟柔紅霉素；福芬美克；福麥斯坦；佛司曲辛；福莫司汀；texaphyrin釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲二乙酰胺；金絲桃素；伊班磷酸；伊達(dá)比星；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫；免疫刺激肽類；類胰島素生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素促動(dòng)劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司醇；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸lamellarin-N；蘭瑞肽；賴那霉素(leinamycin)；來諾拉提；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干擾素；亮丙里德+雌激素+激素酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線形聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅骼麨I；勒托替康；texaphyrin鎦；lysofylline；溶解肽類；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；馬索辛(maspin)；基質(zhì)溶解素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；汞溴紅；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯(cuò)配雙股RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)茅醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；米托毒素；纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷酸?；|(zhì)A+分枝桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇；多重藥物抗性基因抑制劑；多重腫瘤抑制劑1-為主的治療法；氮芥抗癌劑；菌絲過氧化物B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細(xì)胞壁抽出物；myriaporone；N-乙?；啬橇?；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；那瑞替噴；那洛酮+噴他佐辛；napavin；萘特平；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；萘立膦酸；天然肽內(nèi)切酶；尼魯米特；乳鏈霉素(nisamycin)；氧化氮調(diào)制劑；氧化氮抗氧化劑；nitrullyn；06-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；氯化十六烷基吡啶(oracin)；口服細(xì)胞因子誘生劑；奧馬鉑；奧沙孕烯酮；奧沙利鉑；氧金霉素(oxaunomycin)；柏拉胺(palauamine)；棕櫚基根菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米酸；人參三醇；巴洛米芬(panomifene)；羥酮水楊酸(parabactin)；帕澤尼普定；陪門冬酶；peldesine；木聚硫鈉；噴司他丁；戊四硝唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷；過磷酰胺；紫蘇醇；菲那霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；沙培林(picibanil)；鹽酸毛果蕓香；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑化合物；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白質(zhì)A為主的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白質(zhì)激酶C抑制劑；蛋白質(zhì)激酶C抑制劑，微藻性；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哆基化血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普?。涣u乙磷酸錸Re 186；根霉素(rhizoxin)；核酶；RII視黃酰胺；吡魯米特；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；柔紅氧基(ruboxyl)；沙芬戈；胞妥平(saintopin)；SarCNU；肌植醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生的抑制劑1；有義寡核苷酸；信號(hào)傳遞抑制劑；信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原-結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼癸酸鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長(zhǎng)素介質(zhì)結(jié)合蛋白；索納明；斯帕磷酸(sparfosicacid)；螺旋霉素D(spicamycin D)；螺莫司??；斯耐潘定(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦豆馬堿；合成型糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；?；悄就。凰_??；太可藍(lán)鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫普芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四唑胺(tetrazomine)；thaliblastine；硫珊瑚素(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體促動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺素；乙基初紫紅素錫(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環(huán)戊二烯鈦；topsentin；托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)譯抑制劑；維生素A酸(tretinoin)；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；turosteride；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生的生長(zhǎng)抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療法；維拉雷鎖；甲羥胺(veramine)；verdins；維替泊芬；長(zhǎng)春瑞濱；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特?。徽勰岵?；亞芐維；及凈司他丁替馬拉美(Zinostatinstimalamer)。優(yōu)選的抗癌藥劑維5-氟尿嘧啶及甲酰四氫葉酸。
其它可用于與本發(fā)明化合物組合的抗癌藥物包括但不限定于烷化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物、或激素?？捎糜诒景l(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防T-細(xì)胞惡性腫瘤的烷化劑實(shí)例包括但不限定于氮芥(例如恩比興(mechloroethamine)、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用于本發(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防T-細(xì)胞惡性腫瘤的抗代謝物實(shí)例包括但不限定于葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)?？捎糜诒景l(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防T-細(xì)胞惡性腫瘤的天然產(chǎn)物實(shí)例包括但不限定于長(zhǎng)春花生物堿類(例如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿)、鬼臼乙叉苷(epipodophyllotoxins)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔紅霉素、阿霉素、博萊霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反應(yīng)修飾劑(例如干擾素阿伐)。
可用于與本發(fā)明化合物組合的烷化劑包括但不限定于氮芥(例如恩比興、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、伸乙亞胺與甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、塞替哌)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星等)或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用于本發(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防癌癥的抗代謝物實(shí)例包括但不限定于葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)?？捎糜诒景l(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防癌癥的天然產(chǎn)物實(shí)例包括但不限定于長(zhǎng)春堿類(例如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿)、鬼臼乙叉苷(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、博萊霉素、光輝霉素、絲裂霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反應(yīng)修飾劑(例如干擾素阿伐)。可用于本發(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防癌癥的激素及拮抗劑實(shí)例包括但不限定于腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松)、孕酮(例如己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮、氟睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙里德)。其它可用于本發(fā)明方法與組合物中，治療或預(yù)防癌癥的藥劑實(shí)例包括鉑配位復(fù)合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質(zhì)抑制劑(例如米托坦、氨基格魯米特)。
可通過因穩(wěn)定或抑制微管而將細(xì)胞停止在G2-M期，且可用于與本發(fā)明化合物組合的抗癌劑實(shí)例包括但不限定于下列已市售藥品及研發(fā)中的藥劑厄布洛唑(亦已知名為R-55104)、多拉司他汀10(亦已知名為DLS-10與NSC-376128)、米伏布林羥乙基磺酸鹽(亦已知名為CI-980)、長(zhǎng)春新堿、NSC-639829、Discodermolide(亦已知名為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦已知名為E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A與Altorhyrtin C)、海綿抑制素(例如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8與Spongistatin 9)、鹽酸西馬多丁(亦已知名為L(zhǎng)U-103793與NSC-D-669356)、Epothilones(例如Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(亦已知名為desoxyepothilone A或dEpoA)、EpothiloneD(亦已知名為KOS-862、dEpoB與desoxyepothilone B)、EpothiloneE、Epothilone F、Epothilone B N-氧化物、Epothilone A N-氧化物、16-氮-epothilone B、21-氨基epothilone B(亦已知名為BMS-310705)、21-羥基epothilone D(亦已知名為Desoxyepothilone F與dEpoF)、26-fluoroepothilone)、Auristatin PE(亦已知名為NSC-654663)、Soblidotin(亦已知名為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦已知名為L(zhǎng)S-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦已知名為L(zhǎng)S-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長(zhǎng)春新堿、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦已知名為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦已知名為ILX-651與LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(亦已知名為L(zhǎng)Y-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8063A與CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl與RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(亦已知名為NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦已知名為T-67、TL-138067與TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為DDE-261與WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(亦已知名為BTO-956與DIME)、DDE-313(Parker HughesInstitute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-569)、那可丁(亦已知名為NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、Vanadocene乙酰基丙酮，T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(亦已知名為NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦已知名為T-900607)、RPR-115781(Ayentis)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、IsoeleutherobinA與Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(亦已知名為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，亦已知名為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦已知名為SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸鈉、BPR-OY-007(National HealthResearch Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
E.用于給藥治療劑的組合物與方法本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防及改善增生性疾病，例如癌癥的組合物。在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，該組合物包含一或多種本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥。于另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含一或多種除了本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥以外的預(yù)防性或治療性藥劑。于另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含一或多種本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，以及一或多種其它預(yù)防性或治療性藥劑。于另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含一種本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，以及一種可藥用載體、稀釋劑、或賦形劑。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為一種藥物組合物或一種單一劑量形式。本發(fā)明的藥物組合物或劑量形式包含一或多種活性成份，其是以相對(duì)量存在且經(jīng)可使所給定的藥物組合物或劑量形式可用于治療或預(yù)防增生性疾病，例如癌癥的方式調(diào)配。優(yōu)選的藥物組合物與劑量形式包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)的化合物、或表1的化合物，或其可藥用前藥、鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，任選地與一或多種額外活性劑組合。
本發(fā)明的藥物組合物是經(jīng)調(diào)配以與其所欲給藥途徑相容。給藥途徑的實(shí)例包括但不限定于胃腸外例如靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下、經(jīng)口(例如吸入)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜及直腸給藥。在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，是根據(jù)常規(guī)程序?qū)⒃摻M合物調(diào)制成適于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服、鼻內(nèi)或局部給藥予人類的藥物組合物。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)常規(guī)程序調(diào)制成用于皮下給藥予人類的藥物組合物。
本發(fā)明的單一單位劑量形式是適用于口服、粘膜(例如鼻部、舌下、陰道、頰部、或直腸)、胃腸外(例如皮下、靜脈內(nèi)、快速注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、或經(jīng)皮給藥予患者。劑量形式的實(shí)例包括但不限定于片劑；錠劑(caplet)；膠囊，例如軟彈性明膠膠囊；扁形膠囊；糖錠劑；糖錠；分散劑；栓劑；軟膏；泥敷劑；糊劑；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻用噴劑或吸入劑)；凝膠；適用于口服或粘膜給藥予患者的液態(tài)劑量形式，包括懸浮劑(例如水性或非水性液態(tài)懸浮劑、水包油乳劑或油包水液態(tài)乳劑)、溶液、與酏劑；適用于胃腸外給藥予患者的液態(tài)劑量形式；及可經(jīng)重建而提供適用于胃腸外給藥予患者的液態(tài)劑量形式的滅菌固體(例如結(jié)晶或非晶形固體)。
本發(fā)明劑量形式的成分、形狀及類型，典型地將視其用途而有所變化。例如，適用于粘膜給藥的劑量形式可含有與用于治療相同癥狀的口服劑量形式相比較少量的活性成份。本發(fā)明此方面對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)屬顯而易見。參見例如雷明頓氏制藥科學(xué)(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
代表性的藥物組合物及劑量形式包含一或多種賦形劑。適宜的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，且本文中示出了適宜賦形劑的非限制性實(shí)例。一特定賦形劑是否適合并入某種藥物組合物或劑量形式中，是取決于本領(lǐng)域已熟知的各種因素，包括但不限定于該劑型欲給藥予患者所采用的途徑。例如，諸如片劑的口服劑型可能含有不適用于胃腸外劑型的賦形劑。
特別賦形劑的適用性亦可能視劑量形式中的特殊活性成份而定。例如，某些活性成份的降解可因某些諸如乳糖等賦形劑，或當(dāng)暴露至水時(shí)而加速。包含伯或仲氨類的活性成份(例如，N-去甲基文拉法新及N，N-二去甲基文拉法新)，尤其容易進(jìn)行此類加速降解。因此，本發(fā)明涵蓋其含有少量(若有的話)乳糖的藥物組合物及劑量形式。用于本文，術(shù)語“不含乳糖”意指乳糖(若有的話)的存在量不足以實(shí)質(zhì)上增加活性成份的降解速率。本發(fā)明不含乳糖的組合物可包含本領(lǐng)域中已熟知，及經(jīng)列于美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。一般，不含乳糖的組合物包含以醫(yī)藥上可相容且可藥用量存在的活性成份、粘著劑/填充劑、及潤滑劑。優(yōu)選不含乳糖的劑量形式包含活性成份、微晶纖維素、預(yù)膠化的淀粉、及硬脂酸鎂。
本發(fā)明進(jìn)一步涵括其包含活性成份的無水藥物組合物及劑量形式，因?yàn)樗畷?huì)利于某些化合物降解。例如，添加水(例如5％)作為模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)放以測(cè)定諸如調(diào)配物的儲(chǔ)放半衰期或隨時(shí)間的穩(wěn)定性等特征的方式為制藥技藝中廣泛被接受。參見例如Jens T.Carstensen(1995)藥物穩(wěn)定性原理與應(yīng)用，第2版，Marcel Dekker，NY， NY，379-80。實(shí)際上，水與熱會(huì)加速某些化合物降解。因此，水對(duì)調(diào)配物的影響可能是極重要的，因?yàn)樵谥圃臁⒉僮?、包裝、儲(chǔ)放、運(yùn)送、及使用調(diào)配物期間，一般會(huì)遭遇水分和/或濕度。
本發(fā)明的無水藥物組合物及劑量形式可使用無水或含低水分的成份，及低水分低濕度條件下制備。若在制造、包裝和/或儲(chǔ)放期間預(yù)期會(huì)實(shí)質(zhì)上與水分和/或濕度接觸，則包含乳糖與至少一種含有第一級(jí)或仲氨類的活性成份的藥物組合物及劑量形式優(yōu)選為無水的。
無水藥物組合物應(yīng)于可使其無水性質(zhì)得以保持的方式制備及儲(chǔ)放。因此，優(yōu)選地使用已知用于防止暴露至水分的材料包裝無水組合物，以使其能包含于適宜制劑盒中。適宜的包裝實(shí)例包括但不限定于密封鋁箔、塑料、單位劑量容器(例如小藥瓶)、發(fā)泡包裝、及條狀包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步涵括其包含一或多種可減低活性成份降解速率的化合物的藥物組合物及劑量形式。此類化合物(于本文稱作“穩(wěn)定劑”)包括但不限定于抗氧化劑，例如抗壞血酸、pH緩沖劑、或鹽類緩沖劑。
1)口服劑量形式本發(fā)明適于口服給藥的藥物組合物可以分開的劑量形式呈現(xiàn)，例如(但不限定于)片劑(如可咀嚼片劑)、錠劑、膠囊及液體(如調(diào)味的糖漿)。此類劑量形式含有預(yù)定量活性成份，且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已熟知的制藥學(xué)方法制備。一般參見，雷明頓氏制藥科學(xué)(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
本發(fā)明代表性的口服劑量形式是通過，將活性成份與至少一種賦形劑，根據(jù)常規(guī)制藥調(diào)制技術(shù)組合于混合物中而制備。賦形劑可采用各種不同形式，視用于給藥的所希望制劑形式而定。例如，適用于口服液體或噴霧劑量形式的賦形劑包括但不限定于水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑與著色劑。適用于固體口服劑量形式(例如粉末、片劑、膠囊、與錠劑)的賦形劑包括但不限定于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘著劑、與崩解劑。
因?yàn)槠瑒┡c膠囊容易進(jìn)行給藥，它們代表最有利的口服劑量單位形式，其中是使用固體賦形劑。若希望，可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)將錠劑加以包衣。此類劑量形式可通過任何制藥學(xué)方法制備。一般，是通過將活性成份與液體載體、經(jīng)細(xì)分的固體載體、或該二者均勻且緊密地混合，然后(若需要)將產(chǎn)物塑造成所希望的外觀而制備藥物組合物及劑量形式。
例如，片劑可通過壓縮或壓模而制備。壓縮錠劑可通過于適宜機(jī)械中，將活性成份(任選地與賦形劑混合)壓縮呈不流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)而制備。壓模片劑可通過于適宜機(jī)械中，將以惰性液體稀釋劑濕潤的呈粉末化合物的混合物壓模而制備。
可用于本發(fā)明口服劑量形式的賦形劑實(shí)例，包括但不限定于粘著劑、填充劑、崩解劑與潤滑劑。適用于藥物組合物及劑量形式的粘著劑，包括但不限定于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然或合成型膠例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它海藻酸鹽、粉末狀特拉卡甘膠、瓜爾膠、纖維素與其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化的淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纖維素、及其混合物。
適宜的微晶纖維素形式包括但不限定于商品名為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司，美國纖維膠部門，微晶纖維素銷售，Marcus Hook，PA)的材料，及其混合物。一種特別的粘著劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物，商品名為AVICEL RC-581。適宜的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103J及Starch 1500 LM。
適用于本文所揭示藥物組合物及劑量形式的填充劑實(shí)例包括但不限定于滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化的淀粉、及其混合物。本發(fā)明的醫(yī)療組合物中的粘著劑或填充劑，其存在量典型地占藥物組合物及劑量形式的約50至約99重量％。
崩解劑是被用于本發(fā)明的組合物的中，以提供當(dāng)暴露至水性環(huán)境時(shí)會(huì)崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能在儲(chǔ)存期間崩解，而含有太少者則可能不會(huì)以所希望速率崩解或不會(huì)于所希望條件下崩解。因此，應(yīng)使用不會(huì)過多或太少而不利地改變活性成份釋放的足夠量崩解劑，以形成本發(fā)明的固體口服劑量形式。所使用崩解劑的量是基于調(diào)配物類型而變化，且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見。代表性藥物組合物包含從約0.5至約15重量％的崩解劑，優(yōu)選地是從約1至約5重量％的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物及劑量形式的崩解劑包括但不限定于瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化的淀粉、其它淀粉、黏土、其它藻膠、其它纖維素、膠類、及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物及劑量形式的潤滑劑包括但不限定于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其它的潤滑劑包括例如硅酸鹽硅膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司，Baltimore，MD生產(chǎn))、合成型硅石的凝固氣霧劑(由Degussa公司，Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種高溫制成的二氧化硅產(chǎn)品，由Cabot公司，波士頓，MA銷售)、及其混合物。若使用潤滑劑，則它們是以少于它們所要并入的藥物組合物或劑量形式的約1重量％的量使用。
2)受控釋放劑量形式本發(fā)明的活性成份可通過受控釋放方式，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已熟知的遞送裝置進(jìn)行給藥。實(shí)例包括但不限定于那些經(jīng)描述于美國專利案3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；與4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中者，其各以引用方式納入本文。此類劑量形式可用于提供緩慢或受控釋放一或多種活性成份，其使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可通透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)粒、微球體、或其組合，以提供于不同比例下的所希望的釋放特性。可很容易地選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜受控釋放調(diào)配物，包括這些本文所描述者，與本發(fā)明的活性成份共同使用。因此本發(fā)明涵括適用于口服給藥的單一單位劑量形式，例如(但不限定于)適于受控釋放的片劑、膠囊、軟凝膠及錠劑。
所有受控-釋放醫(yī)藥產(chǎn)品皆具有，欲增進(jìn)藥物治療超越由它們的非受控相對(duì)物所達(dá)到的功效的共同目標(biāo)。理想上，將經(jīng)最適設(shè)計(jì)的受控釋放制劑于醫(yī)學(xué)治療的用途的特征在于使被用于以最短時(shí)間治愈或控制病況的藥物量減至最少。受控釋放調(diào)配物的優(yōu)點(diǎn)包括擴(kuò)展藥物的活性、減少劑量頻率、及增加患者的依從性。
大多數(shù)受控釋放調(diào)配物是經(jīng)設(shè)計(jì)成，起初釋放可快速產(chǎn)生所希望治療功效之一定量藥物(活性成份)，再逐漸且持續(xù)地釋放其余量藥物，以在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)保持此治療或預(yù)防功效的程度。為于體內(nèi)保持此藥物的恒定濃度，必須使藥物在會(huì)替換被代謝及從體內(nèi)排出的藥物量的速率下從該劑量形式釋放?？赏ㄟ^各種不同條件，包括但不限定于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物，而刺激活性成份的受控釋放。
本發(fā)明之一種特別的延長(zhǎng)釋放調(diào)配物包含治療上或預(yù)防上有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、或前藥，存于進(jìn)一步包含微晶纖維素與任選地羥丙基甲基纖維素，涂覆以含乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物的球體中。此類延長(zhǎng)釋放調(diào)配物可根據(jù)美國專利案6,274,171制備，其完整內(nèi)容以引用方式納入本文。
本發(fā)明之一種特別受控-釋放調(diào)配物包含約6％至約40％的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥(以重量計(jì))、約50％至約94％微晶纖維素(NF)(以重量計(jì))、及任選地從約0.25重量％至約1重量％的羥丙基甲基纖維素(USP)，其中該球體涂覆以由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素所組成的薄膜包衣組合物。
3)胃腸外劑量形式胃腸外劑量形式可通過各種，包括但不限定于皮下、靜脈內(nèi)(包括快速注射)、肌肉內(nèi)、及動(dòng)脈內(nèi)等途徑給藥至患者。因?yàn)槲改c外劑量形式的給藥典型地會(huì)繞過患者用以對(duì)抗污染物的天然防御機(jī)制，故它們優(yōu)選為滅菌的或能夠于給藥予患者之前先進(jìn)行滅菌者。胃腸外劑量形式的實(shí)例包括但不限定于即用注射溶液、易于溶解或懸浮于注射用醫(yī)藥上可接受媒介中的干燥產(chǎn)物、即用注射懸浮劑、及乳劑。
可用于提供本發(fā)明胃腸外劑量形式的適宜媒介，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。實(shí)例包括但不限定于注射用水USP；水性媒介如(但不限定于)氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、乳酸化Ringer注射液；與水可相混的媒介如(但不限定于)乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；及非水性媒介如(但不限定于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
亦可將其增加一或多種本文中所揭示活性成份的溶解度，的化合物并入本發(fā)明的胃腸外劑量形式中。
4)經(jīng)皮、局部及粘膜劑量形式本發(fā)明的經(jīng)皮、局部及粘膜劑量形式包括但不限定于眼用溶液、噴劑、氣霧劑、乳霜、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。參見例如雷明頓氏制藥科學(xué)(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA；及醫(yī)藥劑量形式導(dǎo)論(1985)第4版，Lea & Febiger，費(fèi)城。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑量形式，可經(jīng)調(diào)制成漱口水或口部凝膠。又，經(jīng)皮劑量形式包括“儲(chǔ)存類型”或“基質(zhì)類型”貼片，其可敷于皮膚及佩帶一段特定時(shí)間，以使所希望量的活性成份可滲透皮膚。
可用于提供本發(fā)明所涵括的經(jīng)皮、局部及粘膜劑量形式的適宜賦形劑(例如載體及稀釋劑)與其它物質(zhì)，為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，且取決于所給定藥物組合物劑量形式欲施用的特別組織而定。事實(shí)上，具代表性的賦形劑包括但不限定于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成洗劑、酊劑、乳霜、乳劑、凝膠、或軟膏，其為無毒且可藥用。若希望，可于藥物組合物及劑量形式中添加濕化劑或濕潤劑。此類額外成份的實(shí)例為本領(lǐng)域所熟知。參見例如雷明頓氏制藥科學(xué)(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA。
視所欲治療的特別組織而定，額外組成可用于以本發(fā)明的活性成份治療之前、與其結(jié)合、或之后使用。例如，滲透增效劑可用于有助于將活性組分遞送至組織。適宜的滲透增效劑包括但不限定于丙酮、各種醇類例如乙醇、油醇與四氫呋喃醇；烷基亞砜例如二甲亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮；Kollidon級(jí)(Povidone、Polyvidone)；脲；及各種水溶性或不溶性糖酯類，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)與Span 60(去水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
亦可調(diào)整藥物組合物或劑量形式的pH值，或藥物組合物或劑量形式欲施用的組織的pH值，以增進(jìn)一或多種活性成份的遞送。類似地，可調(diào)整溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度、或張性以增進(jìn)遞送。亦可將諸如硬脂酸鹽等化合物加至藥物組合物或劑量形式，以有利地改變一或多種活性成份的親水性或親脂性，以增進(jìn)遞送。關(guān)于此方面，硬脂酸鹽類可作為供調(diào)配的脂質(zhì)媒介、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑?？墒褂没钚猿煞莸牟煌}類、水合物或溶劑合物以進(jìn)一步調(diào)整所成化合物的性質(zhì)。
5)給藥的劑量與頻率本發(fā)明化合物或組合物有效用于預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征的量將視疾病或病況的性質(zhì)與嚴(yán)重度，及活性成份所通過其給藥的途徑而有所變化。次數(shù)與劑量亦根據(jù)針對(duì)各患者的特定因素，視所給藥的特別療法(例如，治療性或預(yù)防性藥劑)，失調(diào)癥、疾病或病況的嚴(yán)重度，給藥途徑以及患者的年齡、體重、反應(yīng)與過去醫(yī)藥史而變化。有效劑量可外推自從體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)衍生得到的劑量-反應(yīng)曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過考慮這些因素，及通過依循例如于文獻(xiàn)中所報(bào)導(dǎo)和于醫(yī)師的案頭參考文獻(xiàn)(第57版，2003)中所建議的劑量，而選擇適宜治療方案。
小分子的示例性劑量包括毫克或微克量小分子每公斤個(gè)體或樣本重(例如，約1微克每公斤至約500毫克每公斤，約100微克每公斤至約5毫克每公斤，或約1微克每公斤至約50微克每公斤)。
一般，本發(fā)明化合物用于本文所述病況的建議每日劑量范圍是介于約0.01毫克至約1000毫克每天，以單一的一天一次給藥或優(yōu)選以一天中分多次給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，每日劑量是以一天兩次等分的劑量給藥。特別地，每日劑量應(yīng)為約5毫克至約500毫克每天，更特別地，約10毫克至約200毫克每天。于處理病患時(shí)，療法應(yīng)開始于較低劑量，可能大約1毫克至約25毫克，且若需要?jiǎng)t增加至約200毫克至約1000毫克每天，視患者的整體反應(yīng)而以單劑或分開劑量給藥。在某些情況中，可能需要在使用超出本文所揭示范圍的活性成份劑量，此亦為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。而且，需注意臨床或主治醫(yī)師會(huì)明了如何及何時(shí)依各別患者的反應(yīng)而中斷、調(diào)整或終止治療。
對(duì)于不同增生性疾病，可施用的治療有效量不同，此為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。類似地，足以預(yù)防、控制、治療、或改善增生性疾病，但不足以引起(或足以減少)與本發(fā)明化合物相關(guān)的有害影響的量，亦涵括于上述劑量與給藥頻率計(jì)劃表中。再者，當(dāng)患者被給藥多次劑量的本發(fā)明化合物時(shí)，并不需要全部的劑量皆相同。例如，可增加給藥予患者的劑量，以增強(qiáng)化合物的預(yù)防及治療功效，或可減少一或多種特定患者所經(jīng)歷的副作用。
在一項(xiàng)特殊實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或本發(fā)明化合物于預(yù)防、治療、控制或改善在患者中增生性疾病(例如癌癥)或其一或多種病征的劑量為150μg/kg，優(yōu)選地為250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、或200mg/kg患者體重或更多。于另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或本發(fā)明化合物于預(yù)防、治療、控制或改善在患者中的增生性疾病(例如癌癥)或其一或多種病征的劑量為0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至3mg或1mg至2.5mg的單位劑量。
除本發(fā)明化合物以外，已經(jīng)或目前正用于預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征的預(yù)防性或治療性藥劑的劑量可用于本發(fā)明組合療法中。優(yōu)選地，于本發(fā)明組合療法中是使用較已經(jīng)或目前正用于預(yù)防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征更少的劑量。目前用于預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征的藥劑的所建議劑量可得自本領(lǐng)域的任何參考文獻(xiàn)，其包括但不限定于Hardman等人編著，1996，Goodman與Gilman’s，療法基礎(chǔ)的藥理學(xué)基礎(chǔ)第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫(yī)師的案頭參考文獻(xiàn)(PDR)第57版，2003，醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)股份有限公司，Montvale，NJ，其完整內(nèi)容以引用方式納入本文。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物以與另一種療法的組合進(jìn)行給藥時(shí)，這些治療劑(例如，治療性或預(yù)防性藥劑)的給藥時(shí)間差是少于5分鐘、少于30分鐘、1小時(shí)、約1小時(shí)、約1至約2小時(shí)、約2至約3小時(shí)、約3至約4小時(shí)、約4至約5小時(shí)、約5至約6小時(shí)、約6至約7小時(shí)、約7至約8小時(shí)、約8至約9小時(shí)、約9至約10小時(shí)、約10至約11小時(shí)、約11至約12小時(shí)、約12至約18小時(shí)、約18至約24小時(shí)、約24至約36小時(shí)、約36至約48小時(shí)、約48至約52小時(shí)、約52至約60小時(shí)、約60至約72小時(shí)、約72至約84小時(shí)、約84至約96小時(shí)或約96至約120小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，是將二或多種治療劑(例如，預(yù)防性或治療性藥劑)于同一次患者看診內(nèi)進(jìn)行給藥。
在某些實(shí)施方案中，是將一或多種本發(fā)明化合物與一或多種其它治療劑(例如，預(yù)防性或治療性藥劑)循環(huán)給藥。循環(huán)給藥涉及給藥第一治療劑(例如，第一治療性或預(yù)防性藥劑)一段時(shí)間，接著給藥第二治療劑(例如，第二預(yù)防性或治療性藥劑)一段時(shí)間，接著給藥第三治療劑(例如，第三預(yù)防性或治療性藥劑)一段時(shí)間，等等，并重復(fù)此順序給藥(亦即循環(huán)周期)，以減低發(fā)展出對(duì)其中一種藥劑的抗性、以避免或減少其中一種藥劑的副作用、和/或以增強(qiáng)治療功效。
在某些實(shí)施方案中，可重復(fù)給藥相同的本發(fā)明化合物，且這些給藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個(gè)月、75天、3個(gè)月或6個(gè)月。于其它實(shí)施方案中，可重復(fù)給藥相同的預(yù)防性或治療性藥劑，且這些給藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個(gè)月、75天、3個(gè)月或6個(gè)月。
在一項(xiàng)特別實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌癥)，或其一或多種病征的方法，該方法包括對(duì)有需要的個(gè)體給藥劑量為至少150μg/kg，優(yōu)選地至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多之一或多種本發(fā)明化合物每天一次，優(yōu)選地每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每?jī)芍芤淮巍⒚咳芤淮位蛎總€(gè)月一次。
F.其它實(shí)施方案本發(fā)明化合物可用作為研究工具(例如，用于評(píng)估新藥劑的作用機(jī)制、用于使用親合色譜術(shù)分離新穎藥物發(fā)現(xiàn)標(biāo)靶、作為ELISA或類-ELISA分析中的抗原、或作為活體外或活體內(nèi)分析的標(biāo)準(zhǔn)物)。本發(fā)明化合物及組合物的這種及其它用途與實(shí)施方案，將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員為顯而易見。
本發(fā)明進(jìn)一步通過參照以下詳細(xì)描述本發(fā)明化合物的制備的實(shí)施例定義。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然的是，可對(duì)物質(zhì)與方法兩者進(jìn)行許多修飾而不會(huì)偏離本發(fā)明目的及目標(biāo)是顯而易見的。下述實(shí)施例是被提出以有助于了解本發(fā)明，而不應(yīng)理解為用以特別限制本文所提出及所請(qǐng)的發(fā)明。本發(fā)明的此類變異，包括所有現(xiàn)有或后續(xù)研發(fā)出的同等物的替換(為本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的范圍內(nèi))，及調(diào)配的改變或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)的小的變動(dòng)，皆應(yīng)被視為是落入納入本文中的本發(fā)明的范疇內(nèi)。
實(shí)施例以下所使用的試劑與溶劑可購自商業(yè)來源，例如Aldrich化學(xué)品公司(Milwaukee，威斯康辛，美國)。于Varian 300MHz NMR光譜儀記錄1H-NMR及13C-NMR光譜。明顯高峰依次列表如下δ(ppm)化學(xué)位移，多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，廣單峰)，單位計(jì)為Hertz(Hz)的偶合常數(shù)(s)及質(zhì)子數(shù)。
實(shí)施例1化合物76的合成 將肼(M)(1.45g，7.39mmol)與異硫氰酸酯(N)(1.59g，7.39mmol)伴隨加熱溶于乙醇(20ml)中。當(dāng)起始物溶解后，使溶液冷卻至室溫并形成沉淀。將此沉淀過濾然后乙醚沖洗以產(chǎn)生呈白色固體的中間體(P)(2.85g，97％)。將中間體(VII)(1.89g，4.77mmol)于氫氧化鈉(0.38g，9.54mmol)于水(20mL)的溶液中于110℃下加熱2小時(shí)。令溶液冷卻至室溫然后以濃HCl酸化。將所成的沉淀過濾然后以水(100mL)沖洗并干燥。將粗制產(chǎn)物從乙醇再結(jié)晶而制得呈白色固體的化合物76(1.4g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)9.4 3-9.5 3(bs，2H)，8.11-8.16(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.17(s，1H)，3.98(s，3H)，2.17(q，J＝7.5Hz，2H)，0.73(t，J＝7.5 Hz，3H)；對(duì)于(C21H19N3O3S)的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.1(M+1)+。
實(shí)施例2化合物124的合成將3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑(505mg，1.5mmol)，其可于市售購自Scientific Exchange股份有限公司，CenterOssipee，NH 03814，與Et3N(0.84ml，6.0mmol)于15ml CH2Cl2的溶液，于0℃下逐滴以加入異氰酸乙酯(360mg，5.0mmol)處理。然后將混合物加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物以CH2Cl2稀釋，以H2O及飽和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。將殘余物進(jìn)行層析術(shù)(己烷/EtOAc 3∶1)而得到呈白色固體的化合物124(480mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)10.13(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61-7.57(m，3H)，7.49-7.36(m，2H)，7.01(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98-4.96(m，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，J＝12.6Hz，2H)，3.28-3.10(m，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(q，J＝15.0Hz，J＝7.2Hz，6H)；對(duì)于C27H28N6O5S的ESMS計(jì)算值548.18；實(shí)驗(yàn)值549.1(M+1)+。
實(shí)施例3化合物188的合成
1-苯磺?；?7-甲氧基-1H-吲哚(Q)將NaH(存于油中的60％分散液，1.2當(dāng)量)加至于冰浴中冷卻的7-甲氧基吲哚(1當(dāng)量)于DMF的溶液中。將反應(yīng)于室溫下攪拌1小時(shí)，然后于冰浴中再冷卻。將苯磺酰氯(1.1當(dāng)量)加入，接著將反應(yīng)于室溫下攪拌2小時(shí)。將水/乙酸乙酯加入并將乙酸乙酯層以水重復(fù)洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮并蒸發(fā)至干。
1-苯磺酰基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)將SiO2-HNO3(2wt當(dāng)量)以小量逐份加至于冰浴中冷卻的1-苯磺?；?7-甲氧基-1H-吲哚(Q)(1當(dāng)量)于二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)于室溫下攪拌1小時(shí)。將活性碳(2wt當(dāng)量)加入，然后將整個(gè)混合物攪拌1小時(shí)。然后將混合物過濾并蒸發(fā)至干。通過柱層析術(shù)將異構(gòu)體分離。
7-甲氧基-4硝基-1H-吲哚(S)將氫氧化鈉(5當(dāng)量)的水溶液加至1-苯磺?；?7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)(1當(dāng)量)于甲醇的溶液中。將溶液加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將甲醇于減壓下去除，然后將水與乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離并以水重復(fù)洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮并蒸發(fā)至干而制得所希望的產(chǎn)物。
1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)將NaH(存于油中的60％分散液，1.2當(dāng)量)加至于冰浴中冷卻的7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(S)(1當(dāng)量)于DMF的溶液中。將反應(yīng)于室溫下攪拌1小時(shí)，然后于冰浴中再冷卻。將2-碘丙烷(1.1當(dāng)量)加入，接著將反應(yīng)于室溫下攪拌2小時(shí)。將水/乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離并以水重復(fù)洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮并蒸發(fā)至干。通過柱層析術(shù)進(jìn)一步純化而制得純的所希望產(chǎn)物。
1-異丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(U)將1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)(1當(dāng)量)與10％活性碳上鈀(0.1wt當(dāng)量)溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶1)的溶液置于Parr氫化裝置上，于氫氣下?lián)u晃1小時(shí)。然后將反應(yīng)通過才力特(Celite)過濾，并蒸發(fā)至干而制得所希望的產(chǎn)物。
1-異兩基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)將1，1’-硫羰基二咪唑(1.2當(dāng)量)加至1-異丙基-7-甲氧基-1 H-吲哚-4-基胺(U)(1當(dāng)量)于二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)于室溫下攪拌2小時(shí)然后蒸發(fā)至干。通過柱層析術(shù)進(jìn)一步純化而制得純的所希望產(chǎn)物。
3-(2， 4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑(化合物188)
將5-乙基-2，4-二羥基-苯甲酸酰肼(W)(1當(dāng)量)與1-異丙基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)(1.01當(dāng)量)于乙醇(0.02M以異硫氰酸酯為主)中于80℃下加熱1小時(shí)。令溶液冷卻至室溫過夜。將所成的沉淀過濾，以乙醚洗滌、干燥并未經(jīng)進(jìn)一步純化即用(產(chǎn)率80％)。將沉淀懸浮于NaOH水溶液(2當(dāng)量NaOH)中，并將氮?dú)獬淙胪ㄟ^此懸浮液達(dá)10分鐘。然后將反應(yīng)于氮大氣下加熱至110℃達(dá)1小時(shí)，接著令其冷卻至室溫。以濃HCl中和產(chǎn)生白色沉淀，將其過濾并以水洗滌。重復(fù)從EtOH/水再結(jié)晶而制得所希望的產(chǎn)物(純度＞95％，產(chǎn)率50-70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)，9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.40(d，J＝3.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.20(s，1H)，6.05(d，J＝3.3Hz，1H)，5.30(qn，J＝6.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.68(t，J＝7.5Hz，3H)；對(duì)于C22H24N4O3S的ESMS計(jì)算值424.16；實(shí)驗(yàn)值425.1(M+1)+。
實(shí)施例4化合物223的合成 化合物223于室溫下，將溶于50mL CH2Cl2的2，4-二甲氧基-5-異丙基苯甲酸(2.24g，10.0mmol，1.00當(dāng)量)以(COCl)2(1.40g，11.0mmol，1.10當(dāng)量)及催化量的DMF(0.1mL)處理1小時(shí)。將溶劑與過量(COCl)2于真空中去除。將殘余物溶于100mL CH2Cl2中，并以1，3-二甲基-5-氨基吲哚(1.60g，10.0mmol，1.00當(dāng)量)及三乙胺(1.55g，15.0mmol，1.50當(dāng)量)于0℃下處理一小時(shí)。形成水溶液并將溶劑去除而得淡棕色固體，將其以乙醚清洗而產(chǎn)生乳白色固體(2.28g，6.22mmol，62％)。
1H NMR(CDCl3)(ppm)9.78(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.50(s，1H)，4.09(s，3H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，3.26(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。
將前述所得的乳白色固體以Lawesson氏試劑(1.51g，3.74mmol，0.6當(dāng)量)于50mL甲苯中于110℃下處理三小時(shí)。將甲苯于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器及真空泵上去除，并將殘余物以肼(無水，3.0g，94mmol，15.0當(dāng)量)于20mL二噁烷中于80℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯與水萃取，以去除過量的肼。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，并過濾以去除干燥劑。將碳化二咪唑(CDI)(3.02g，18.7mmol，3.00當(dāng)量)加至該溶液中，并將溶液進(jìn)行回流(65℃)2小時(shí)。將溶劑去除，并將殘余物以20mL THF與10mL NaOH(2M)處理以破壞過量的CDI。以乙酸乙酯(EtOAc)與水萃取，隨后進(jìn)行層析術(shù)純化而得所希望的產(chǎn)物3-(2，4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑，呈淡棕色固體(2.20g，5.42mmol，87％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)9.63(brs，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.19(s，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)，3.15(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)。
將前述所得的3-(2，4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑以鹽酸吡啶(12.53g，108.3mmol，20.0當(dāng)量)、NaI(0.812g，5.42mmol，1.0當(dāng)量)及0.5mL水，于205C下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物以200mL水處理。將固體通過過濾收集，以3×20mL水沖洗，并溶解于50mL 2M NaOH溶液中。將水溶液以100mL EtOAc萃取，并將EtOAc層以2×20mL 0.5M NaOH萃取。將EtOAc層丟棄。將水層組合，以HCl中和至pH值大約為5，并以3×100mL EtOAc萃取。將組合得的EtOAc層以50mL THF稀釋，通過MgSO4干燥，并通過硅石凝膠塞過濾。將大部分溶劑去除而形成具有大約2 mL溶劑剩余的漿狀物。將固體以過濾法收集，以2mL EtOAc沖洗并干燥。獲得呈乳白色固體的所希望產(chǎn)物3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑(化合物223)(1.75g，4.63mmol，85％)。
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(s，1H)，3.74(s，3H)，2.88(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，0.62(d，J＝6.9Hz，6H)；對(duì)于C21H23N4O3的ESMS計(jì)算值378.1；實(shí)驗(yàn)值379.1(M+1)+。
下列化合物是如前文標(biāo)題“制造本發(fā)明化合物的方法”中的敘述，及如實(shí)施例1至4中所例舉的制備。
實(shí)施例5化合物1對(duì)于C18H13N3OS的ESMS計(jì)算值319.1；實(shí)驗(yàn)值320.0(M+1)+。
實(shí)施例6化合物2對(duì)于C21H19N3O4S的ESMS計(jì)算值409.11；實(shí)驗(yàn)值410.0(M+H)+。
實(shí)施例7化合物5對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值266.0(M+H)+。
實(shí)施例8化合物6對(duì)于C20H17N3O2S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+H)+。
實(shí)施例9化合物7對(duì)于C21H19N3O2S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例10化合物8對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例11化合物9對(duì)于C21H19N3O2S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例12化合物131H-NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.57(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09-6.11(m，2H)，6.01(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz，1H)，4.13-4.22(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；對(duì)于C18H16N4O2S的ESMS計(jì)算值352.10；實(shí)驗(yàn)值353.1(M+1)+。
實(shí)施例13化合物141H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.67(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.66-6.63(m，1H)，6.20-6.19(m，2H)，4.22(s，4H)；對(duì)于C16H13N3O4S的ESMS計(jì)算值343.06；實(shí)驗(yàn)值344.0(M+1)+。
實(shí)施例14化合物15對(duì)于C15H13N3O2S的ESMS計(jì)算值299.07；實(shí)驗(yàn)值300.0(M+H)+。
實(shí)施例15化合物16對(duì)于C15H13N3O2S的ESMS計(jì)算值299.07；實(shí)驗(yàn)值300.0(M+H)+。
實(shí)施例16化合物17對(duì)于C14H10ClN3O2S的ESMS計(jì)算值319.02；實(shí)驗(yàn)值320.0(M+H)+。
實(shí)施例17化合物18對(duì)于C14H10ClN3O2S的ESMS計(jì)算值319.02；實(shí)驗(yàn)值320.0(M+H)+。
實(shí)施例18化合物19對(duì)于C14H10ClN3O2S的ESMS計(jì)算值319.02；實(shí)驗(yàn)值320.1(M+H)+。
實(shí)施例19化合物20對(duì)于C15H13N3O3S的ESMS計(jì)算值315.07；實(shí)驗(yàn)值316.0(M+H)+。
實(shí)施例20化合物21對(duì)于C15H13N3O3S的ESMS計(jì)算值315.07；實(shí)驗(yàn)值316.0(M+H)+。
實(shí)施例21化合物22對(duì)于C15H13N3O3S的ESMS計(jì)算值315.07；實(shí)驗(yàn)值316.0(M+H)+。
實(shí)施例22化合物23對(duì)于C14H10FN3O2S的ESMS計(jì)算值303.05；實(shí)驗(yàn)值304.0(M+H)+。
實(shí)施例23化合物231H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.65(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，6.11-6.16(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89(s，3H)；對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.1(M+1)+。
實(shí)施例24化合物24對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.0(M+H)+。
實(shí)施例25化合物251H NMR(DMSO-d6)δ10.44(m，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝7.8和1.8Hz，1H)，6.51(t，J＝8.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)；對(duì)于C18H12FN3OS的ESMS計(jì)算值337.07；實(shí)驗(yàn)值338.0(M+1)+。
實(shí)施例26化合物261H NMR(DMSO-d6)δ 9.57(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，5.24(s，2H)；對(duì)于C18H14N4OS的ESMS計(jì)算值334.09；實(shí)驗(yàn)值335.0(M+1)+。
實(shí)施例27化合物27對(duì)于C18H19N3O2S的ESMS計(jì)算值341.12；實(shí)驗(yàn)值342.0(M+H)+。
實(shí)施例28化合物28對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.0(M+H)+。
實(shí)施例29化合物29對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.0(M+H)+。
實(shí)施例30化合物30對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.0(M+H)+。
實(shí)施例31化合物31對(duì)于C14H10FN3O2S的ESMS計(jì)算值303.05；實(shí)驗(yàn)值304.0(M+H)+。
實(shí)施例32化合物32對(duì)于C15H13N3O2S的ESMS計(jì)算值331.04；實(shí)驗(yàn)值332.0(M+H)+。
實(shí)施例33化合物33對(duì)于C18H13N3O2S的ESMS計(jì)算值335.07；實(shí)驗(yàn)值336.0(M+H)+。
實(shí)施例34化合物34對(duì)于C16H15N3O2S的ESMS計(jì)算值313.09；實(shí)驗(yàn)值314.0(M+H)+。
實(shí)施例35化合物35對(duì)于C15H12FN3O2S的ESMS計(jì)算值317.06；實(shí)驗(yàn)值317.0(M+H)+。
實(shí)施例36化合物36對(duì)于C20H15N3O2S的ESMS計(jì)算值361.1；實(shí)驗(yàn)值362.0(M+1)+。
實(shí)施例37化合物371H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.20(m，2H)，3.57(s，3H)；對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值349.09；實(shí)驗(yàn)值350.0(M+1)+。
實(shí)施例38化合物38對(duì)于C14H9Cl2N3O2S的ESMS計(jì)算值352.98；實(shí)驗(yàn)值353.9(M+H)+。
實(shí)施例39化合物391H NMR(DMSO-d6)δ 9.74(s，1H)，9.63(s，1H)，8.14(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.96(d，＝8.1Hz，1H)，6.90(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝1.9Hz，1H)，6.01(d，＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)；對(duì)于C19H15N3O3S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值366.0(M+1)+。
實(shí)施例40化合物40對(duì)于C25H16N3O2S的ESMS計(jì)算值409.09；實(shí)驗(yàn)值410.0(M+1)+。
實(shí)施例41化合物421H NMR(DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，9.67(s，1H)，7.08(s，2H)，6.9 6-6.94(m，2H)，6.18-6.13(m，2H)，2.72-2.50(m，3H)，2.35-2.28(m，1H)，1.64-1.60(m，4H)；對(duì)于C18H17N3O2S的ESMS計(jì)算值339.10；實(shí)驗(yàn)值340.0(M+1)+。
實(shí)施例42化合物43對(duì)于C22H15N3O2S的ESMS計(jì)算值385.09；實(shí)驗(yàn)值386.0(M+1)+。
實(shí)施例43化合物44對(duì)于C20H15N3O2S的ESMS計(jì)算值361.09；實(shí)驗(yàn)值362.0(M+1)+。
實(shí)施例44化合物45對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值349.09；實(shí)驗(yàn)值350.0(M+1)+。
實(shí)施例45化合物46對(duì)于C19H21N3O3S的ESMS計(jì)算值371.13；實(shí)驗(yàn)值372.0(M+1)+.
實(shí)施例46化合物47對(duì)于C22H27N3O3S的ESMS計(jì)算值413.18；實(shí)驗(yàn)值414.1(M+1)+。
實(shí)施例47化合物48對(duì)于C18H12ClN3O2S的ESMS計(jì)算值369.03；實(shí)驗(yàn)值370.0(M+H)+。
實(shí)施例48化合物491H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(s，1H)，9.40(s，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.70(s，1H)，6.13(s，1H)，2.12(q，J＝7.2Hz，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)；對(duì)于C20H17N3O2S的ESMS計(jì)算值363.10，F(xiàn)ound 364.1(M+1)+。
實(shí)施例49化合物50對(duì)于C20H15N3O5S的ESMS計(jì)算值409.07；實(shí)驗(yàn)值410.0(M+H)+。
實(shí)施例50化合物51對(duì)于C18H14N4O2S的ESMS計(jì)算值350.08；實(shí)驗(yàn)值351.0(M+H)+。
實(shí)施例51化合物52對(duì)于C17H12N4OS的ESMS計(jì)算值320.07；實(shí)驗(yàn)值320.9(M+H)+。
實(shí)施例52化合物531H NMR(CDCl3)δ12.0(br s，1H)，9.87(br s，1H)，9.83(brs，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.56(m，5H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，1.93(s，3H)；對(duì)于C20H17N4O2S的ESMS計(jì)算值376.1；實(shí)驗(yàn)值377.0(M+1)+。
實(shí)施例53化合物56對(duì)于C16H15N3O4S的ESMS計(jì)算值345.08；實(shí)驗(yàn)值346.0(M+1)+。
實(shí)施例54化合物57
對(duì)于C18H16N4O2S的ESMS計(jì)算值352.10；實(shí)驗(yàn)值353.0(M+1)+。
實(shí)施例55化合物611H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(s，1H)，9.60(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.12-7-10(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.19-6.17(m，2H)，1.18(s，18H)；對(duì)于C22H27N3O2S的ESMS計(jì)算值397.18；實(shí)驗(yàn)值398.1(M+1)+。
實(shí)施例56化合物64對(duì)于C21H15N3O3S的ESMS計(jì)算值389.08；實(shí)驗(yàn)值390.0(M+H)+。
實(shí)施例57化合物65對(duì)于C19H13N3O4S的ESMS計(jì)算值379.06；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+1)+。
實(shí)施例58化合物66對(duì)于C21H18N4O3S的ESMS計(jì)算值406.11；實(shí)驗(yàn)值407.0(M+1)+。
實(shí)施例59化合物67對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+1)+。
實(shí)施例60化合物68對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+1)+。
實(shí)施例61化合物69對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+1)+。
實(shí)施例62化合物70對(duì)于C17H12N4O2S的ESMS計(jì)算值336.07；實(shí)驗(yàn)值337.0(M+H)+。
實(shí)施例63化合物71對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+1)+。
實(shí)施例64化合物721H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，7.95-8.19(m，2H)，7.48-7.72(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，5.47(br s，1H)，3.62(s，3H)；對(duì)于C19H17N4O2S2的ESMS計(jì)算值412.1；實(shí)驗(yàn)值413.0(M+1)+。
實(shí)施例65化合物731H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.94(s，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.43-7.60(m，5H)，5.97(s，1H)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)；對(duì)于C20H18N3O2S的ESMS計(jì)算值363.1；實(shí)驗(yàn)值364.0(M+1)+。
實(shí)施例66化合物74對(duì)于C21H19N3O4S的ESMS計(jì)算值4 09.11；實(shí)驗(yàn)值410.0(M+H)+。
實(shí)施例67化合物751H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.45(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.65(s，1H)，6.15(s，1H)，2.07-2.14(m，2H)，081-1.18(m，11H)；對(duì)于C24H26N3O2S的ESMS計(jì)算值419.1；實(shí)驗(yàn)值420.1(M+1)+。
實(shí)施例68化合物76對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例69化合物77對(duì)于C21H19N3O3S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例70化合物781H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.35(s，1H)，7.98-8.04(m，2H)，7.50-7.62(m，5H)，6.58(s，1H)，2.15(q，J＝7.5Hz，2H)，0.58(t，J＝7.5Hz，3H)；對(duì)于C20H17ClN3O2S的ESMS計(jì)算值397.0；實(shí)驗(yàn)值398.0(M+1)+。
實(shí)施例71化合物79對(duì)于C19H21N3O3S的ESMS計(jì)算值371.13；實(shí)驗(yàn)值372.0(M+H)+。
實(shí)施例72化合物80對(duì)于C21H19N3O2S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例73化合物81對(duì)于C20H17N3O2S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+H)+。
實(shí)施例74化合物82對(duì)于C21H19N3O2S的ESMS計(jì)算值393.11；實(shí)驗(yàn)值394.0(M+H)+。
實(shí)施例75化合物83對(duì)于C20H17N3O3S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+H)+。
實(shí)施例76化合物84對(duì)于C20H17N3O3S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+H)+。
實(shí)施例77化合物85對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值266.0(M+H)+。
實(shí)施例78化合物86
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，9.58(s，1H)，8.2(dd，J＝7.0和2.4Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.40(tr，J＝8.1Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.89(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝2.1Hz，1H)，6.0(dd，＝7.4和2.1Hz，1H)，3.96(s，3H)；對(duì)于C19H15N3O3S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值366.0(M+1)+。
實(shí)施例79化合物871H NMR(MeOH-d4)δ8.25(m，1H)，7.96(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝ 8.4和2.4Hz，1H)；對(duì)于C18H13N3O3S的ESMS計(jì)算值351.07；實(shí)驗(yàn)值352.0(M+1)+。
實(shí)施例80化合物881H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12-6.13(m，2H)，6.02(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.74(qn，J＝6.6Hz，1H)，1.40-1.46(m，6H)；對(duì)于C19H18N4O2S的ESMS計(jì)算值366.12；實(shí)驗(yàn)值367.1(M+1)+。
實(shí)施例81化合物89對(duì)于C22H21N3O2S的ESMS計(jì)算值391.14；實(shí)驗(yàn)值392.0(M+H)+。
實(shí)施例82化合物901H NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，9.43(s，1H)，7.94-8.00(m，2 H)，7.39-7.57(m，5H)，6.68(s，1H)，6.15(s，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.05-1.17(m，2H)，0.50(t，J＝7.5 Hz，3H)；
對(duì)于C21H20N3O2S的ESMS計(jì)算值377.1；實(shí)驗(yàn)值378.0(M+1)+。
實(shí)施例83化合物911H NMR(DMSO-d6)δ 9.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.47-7.63(m，5H)，6.27(s，1H)，2.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(s，3H)，0.45(t，J＝7.5Hz，3H)；對(duì)于C21H20N3O2S的ESMS計(jì)算值377.1；實(shí)驗(yàn)值378.0(M+1)+。
實(shí)施例84化合物93對(duì)于C16H15N3O4S的ESMS計(jì)算值345.08；實(shí)驗(yàn)值346.0(M+H)+。
實(shí)施例85化合物95對(duì)于C16H12N4O2S的ESMS計(jì)算值324.07；實(shí)驗(yàn)值325.0(M+H)+。
實(shí)施例86化合物96對(duì)于C19H18N4O3S的ESMS計(jì)算值382.11；實(shí)驗(yàn)值383.0(M+H)+。
實(shí)施例87化合物98對(duì)于C17H12N4O2S的ESMS計(jì)算值336.07；實(shí)驗(yàn)值337.0(M+H)+。
實(shí)施例88化合物99對(duì)于C19H13N3O4S的ESMS計(jì)算值379.06；實(shí)驗(yàn)值379.9(M+H)+。
實(shí)施例89化合物1001H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.21(s，1H)，6.14(dd，J＝3.3Hz，1H)，4.76(qn，J＝6.6Hz，1H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.66(t，J＝7.5Hz，3H)；
對(duì)于C21H22N4O2S的ESMS計(jì)算值394.15；實(shí)驗(yàn)值395.1(M+1)+。
實(shí)施例90化合物101對(duì)于C19H17N5O3S的ESMS計(jì)算值395.11；實(shí)驗(yàn)值396.0(M+H)+。
實(shí)施例91化合物102對(duì)于C19H20N5O2S的ESMS計(jì)算值381.1；實(shí)驗(yàn)值382.0(M+1)+。
實(shí)施例92化合物1031H NMR(DMSO-d6)δ 9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.18(s，1H)，3.61(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(q，J＝7.5Hz，2H)，2.09(s，3H)，0.94(t，J＝7.5 Hz，3H)；對(duì)于C21H23N4O2S的ESMS計(jì)算值394.1；實(shí)驗(yàn)值395.0(M+1)+。
實(shí)施例93化合物104對(duì)于C19H15N3O3S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值366.0(M+H)+。
實(shí)施例94化合物106對(duì)于C20H17N4O2S的ESMS計(jì)算值377.1；實(shí)驗(yàn)值378.0(M+H)+。
實(shí)施例95化合物107對(duì)于C18H13ClN3O2S的ESMS計(jì)算值369.0；實(shí)驗(yàn)值370.0(M+H)+。
實(shí)施例96化合物1161H NMR(DMSO-d6)δ7.98-7.56(m，2H)，7.55-7.30(m，6H)，6.43(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，6.29(m，1H)，3.65(s，3H)，3.16(s，3H)；對(duì)于C20H17N3O2S的ESMS計(jì)算值363.10；實(shí)驗(yàn)值364.0(M+1)+。
實(shí)施例97化合物1171H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62-6.58(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)，2.84(s，3H)，2.81(s，3H)，2.75-2.69(m，6H)；對(duì)于C27H28N6O5S的ESMS計(jì)算值548.18；實(shí)驗(yàn)值549.2(M+1)+。
實(shí)施例98化合物1221H-NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.51-7.45(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，6.70-6.67(m，1H)，2.86(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)；對(duì)于C24H19N3O5S的ESMS計(jì)算值461.10；實(shí)驗(yàn)值462.0(M+1)+。
實(shí)施例99化合物125對(duì)于C20H17N3O3S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值380.0(M+H)+。
實(shí)施例100化合物126對(duì)于C10H11N3O2S的ESMS計(jì)算值237.06；實(shí)驗(yàn)值238.0(M+H)+。
實(shí)施例101化合物127對(duì)于C11H13N3O2S的ESMS計(jì)算值251.07；實(shí)驗(yàn)值252.0(M+H)+。
實(shí)施例102化合物128對(duì)于C11H13N3O2S的ESMS計(jì)算值251.07；實(shí)驗(yàn)值252.0(M+H)+。
實(shí)施例103化合物129對(duì)于C11H11N3O2S的ESMS計(jì)算值249.06；實(shí)驗(yàn)值250.0(M+H)+。
實(shí)施例104化合物130對(duì)于C12H15N3O2S的ESMS計(jì)算值265.09；實(shí)驗(yàn)值266.0(M+H)+。
實(shí)施例105化合物131對(duì)于C20H15N3O4S的ESMS計(jì)算值393.08；實(shí)驗(yàn)值394.1(M+H)+。
實(shí)施例106化合物1771H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.58-7.44(m，5H)，6.56(s，1H)，6.14(s，1H)，3.29(s，3H)；對(duì)于C19H15N3O3S的ESMS計(jì)算值365.08；實(shí)驗(yàn)值366.0(M+1)+。
實(shí)施例107化合物1781H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.16(t，J＝ 5.1Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.14(s，1H)，2.12(q，J＝7.5Hz，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)；對(duì)于C20H17N3O3S的ESMS計(jì)算值379.10；實(shí)驗(yàn)值379.9(M+1)+。
實(shí)施例108化合物179對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值349.09；實(shí)驗(yàn)值350.0(M+1)+。
實(shí)施例109化合物180對(duì)于C19H15N3O2S的ESMS計(jì)算值349.09；實(shí)驗(yàn)值350.0(M+H)+。
實(shí)施例110化合物181對(duì)于C20H15N3O2S的ESMS計(jì)算值361.09；實(shí)驗(yàn)值362.0(M+H)+。
實(shí)施例111化合物182
對(duì)于C16H15N3O3S的ESMS計(jì)算值329.08；實(shí)驗(yàn)值330.0(M+H)+。
實(shí)施例112化合物183對(duì)于C20H17N3O2S的ESMS計(jì)算值363.10；實(shí)驗(yàn)值364.0(M+H)+。
實(shí)施例113化合物184對(duì)于C18H13N3O3S的ESMS計(jì)算值350.38；實(shí)驗(yàn)值351.9(M+H)+。
實(shí)施例114化合物185對(duì)于C20H21N4O2S的ESMS計(jì)算值380.1；實(shí)驗(yàn)值381.0(M+1)+。
實(shí)施例115化合物187對(duì)于C19H20N5O2S的ESMS計(jì)算值381.1；實(shí)驗(yàn)值382.0(M+1)+。
實(shí)施例116化合物190對(duì)于C21H22N4O2S的ESMS計(jì)算值394.15；實(shí)驗(yàn)值395.0(M+1)+。
實(shí)施例117化合物191對(duì)于C22H23N4O4S的ESMS計(jì)算值438.1；實(shí)驗(yàn)值439.0(M+1)+。
實(shí)施例118化合物192對(duì)于C20H22N5O2S的ESMS計(jì)算值395.1；實(shí)驗(yàn)值396.0(M+1)+。
實(shí)施例119化合物193對(duì)于C20H22N5O2S的ESMS計(jì)算值395.1；實(shí)驗(yàn)值396.0(M+1)+。
實(shí)施例120化合物194對(duì)于C23H27N4O2S的ESMS計(jì)算值422.1；實(shí)驗(yàn)值423.0(M+1)+。
實(shí)施例121化合物195對(duì)于C23H25N4O2S的ESMS計(jì)算值420.1；實(shí)驗(yàn)值421.0(M+1)+。
實(shí)施例122化合物196對(duì)于C25H29N4O2S的ESMS計(jì)算值448.1；實(shí)驗(yàn)值449.3(M+1)+。
實(shí)施例123化合物197對(duì)于C22H24N4O2S的ESMS計(jì)算值408.16；實(shí)驗(yàn)值409.2(M+1)+。
實(shí)施例124化合物198對(duì)于C23H26N4O2S的ESMS計(jì)算值422.18；實(shí)驗(yàn)值423.3(M+1)+。
實(shí)施例125化合物199對(duì)于C24H28N4O2S的ESMS計(jì)算值436.19；實(shí)驗(yàn)值437.3(M+1)+。
實(shí)施例126化合物200對(duì)于C22H22N4O2S的ESMS計(jì)算值.406.15；實(shí)驗(yàn)值407.2(M+1)+。
實(shí)施例127化合物201對(duì)于C23H24N4O3S的ESMS計(jì)算值436.16；實(shí)驗(yàn)值437.3(M+1)+。
實(shí)施例128化合物202對(duì)于C22H23N4O2S的ESMS計(jì)算值406.1；實(shí)驗(yàn)值407.0(M+H)+。
實(shí)施例129化合物204對(duì)于C24H28N4O3S的ESMS計(jì)算值.452.19；實(shí)驗(yàn)值453.2(M+1)+。
實(shí)施例130化合物205對(duì)于C23H24N4O3S的ESMS計(jì)算值436.16；實(shí)驗(yàn)值437.1(M+1)+。
實(shí)施例131化合物206對(duì)于C21H23N4O2S的ESMS計(jì)算值394.1；實(shí)驗(yàn)值395.1(M+1)+。
實(shí)施例132化合物207對(duì)于C20H21N4O2S的ESMS計(jì)算值380.1；實(shí)驗(yàn)值381.1(M+1)+。
實(shí)施例133化合物208對(duì)于C23H26N4O3S的ESMS計(jì)算值438.17；實(shí)驗(yàn)值439.1(M+1)+。
實(shí)施例134化合物209對(duì)于C22H24N4O2S的ESMS計(jì)算值408.1；實(shí)驗(yàn)值409.1(M+1)+。
實(shí)施例135化合物210對(duì)于C24H23N4O2S的ESMS計(jì)算值430.1；實(shí)驗(yàn)值431.1(M+1)+。
實(shí)施例136化合物211對(duì)于C21H22N4O3S的ESMS計(jì)算值410.14；實(shí)驗(yàn)值411.1(M+1)+。
實(shí)施例137化合物212對(duì)于C23H26M4O3S的ESMS計(jì)算值438.17；實(shí)驗(yàn)值439.1(M+1)+。
實(shí)施例138化合物213對(duì)于C20H21N4O2S的ESMS計(jì)算值380.1；實(shí)驗(yàn)值381.1(M+1)+。
實(shí)施例139化合物214對(duì)于C19H19N4O2S的ESMS計(jì)算值366.1；實(shí)驗(yàn)值367.1(M+1)+。
實(shí)施例140化合物215
對(duì)于C20H19N3O4S的ESMS計(jì)算值397.1；實(shí)驗(yàn)值398.1(M+1)+。
實(shí)施例141化合物2161H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.17(s，1H)，2.23(q，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；對(duì)于C18H15N3O3S的ESMS計(jì)算值353.08；實(shí)驗(yàn)值354.0(M+1)+。
實(shí)施例142化合物2171H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.59(s，1H)，9.43(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.18(s，1H)，2.60(s，3H)，2.34(q，J＝7.2Hz，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；對(duì)于C18H16N4O3S的ESMS計(jì)算值368.09；實(shí)驗(yàn)值369.0(M+1)+。
實(shí)施例143化合物218對(duì)于C21H23N4O2S的ESMS計(jì)算值394.1；實(shí)驗(yàn)值395.1(M+1)+。
實(shí)施例144化合物219對(duì)于C21H21N4O2S的ESMS計(jì)算值392.1；實(shí)驗(yàn)值393.1(M+1)+。
實(shí)施例145化合物220對(duì)于C20H21N4O3的ESMS計(jì)算值364.1；實(shí)驗(yàn)值365.1(M+1)+。
實(shí)施例146化合物221對(duì)于C20H21N4O2S的ESMS計(jì)算值379.1；實(shí)驗(yàn)值381.1(M+1)+。
實(shí)施例147化合物222對(duì)于C21H23N4O2S的ESMS計(jì)算值394.1；實(shí)驗(yàn)值395.1(M+1)+。
實(shí)施例148化合物224對(duì)于C19H21N4O2S的ESMS計(jì)算值368.1；實(shí)驗(yàn)值369.1(M+1)+。
實(shí)施例149化合物225對(duì)于C19H19N4O2S的ESMS計(jì)算值366.1；實(shí)驗(yàn)值367.1(M+1)+。
實(shí)施例150化合物226對(duì)于C20H21N4O3的ESMS計(jì)算值364.1；實(shí)驗(yàn)值365.1(M+1)+。
實(shí)施例151化合物227對(duì)于C21H22N4O2S的ESMS計(jì)算值394.15；實(shí)驗(yàn)值395.1(M+1)+。
實(shí)施例152化合物228對(duì)于C22H24N4O2S的ESMS計(jì)算值408.16；實(shí)驗(yàn)值409.1(M+1)+。
實(shí)施例153化合物229對(duì)于C20H18F3N5O2S的ESMS計(jì)算值449.11；實(shí)驗(yàn)值450.1(M+1)+。
實(shí)施例154化合物230對(duì)于C19H19N5O2S的ESMS計(jì)算值381.13；實(shí)驗(yàn)值382.1(M+1)+。
實(shí)施例155化合物231對(duì)于C19H19N5O2S的ESMS計(jì)算值381.13；實(shí)驗(yàn)值382.1(M+1)+。
實(shí)施例156化合物232對(duì)于C22H24N4O3S的ESMS計(jì)算值392.18；實(shí)驗(yàn)值393.1(M+1)+。
實(shí)施例157化合物233對(duì)于C18H17N3O4S的ESMS計(jì)算值371.09；實(shí)驗(yàn)值372.1(M+1)+。
實(shí)施例158化合物234對(duì)于C20H21N3O2S的ESMS計(jì)算值367.14；實(shí)驗(yàn)值368.1(M+1)+。
實(shí)施例159化合物235對(duì)于C19H19N5O2S的ESMS計(jì)算值381.13；實(shí)驗(yàn)值382.1(M+1)+。
實(shí)施例160化合物239對(duì)于C19H21N4O2S的ESMS計(jì)算值368.1；實(shí)驗(yàn)值369.1(M+H)+。
實(shí)施例161化合物240對(duì)于C18H16N4O3S的ESMS計(jì)算值368.09.10；實(shí)驗(yàn)值369.1(M+H)+。
實(shí)施例162化合物241對(duì)于C17H15N5O3S的ESMS計(jì)算值369.09；實(shí)驗(yàn)值370.1(M+H)+。
實(shí)施例163化合物242對(duì)于C19H18N4O3S的ESMS計(jì)算值382.11；實(shí)驗(yàn)值383.1(M+H)+。
實(shí)施例164化合物243對(duì)于C22H26N4O3S的ESMS計(jì)算值426.17；實(shí)驗(yàn)值427.1(M+H)+。
實(shí)施例165化合物244對(duì)于C18H16N4O4S的ESMS計(jì)算值384.09；實(shí)驗(yàn)值385.1(M+H)+。
實(shí)施例166化合物245
對(duì)于C18H16N4O3S2的ESMS計(jì)算值400.07；實(shí)驗(yàn)值401.1(M+H)+。
實(shí)施例167化合物245對(duì)于C17H14N4O3S2的ESMS計(jì)算值386.05；實(shí)驗(yàn)值387.0(M+H)+。
實(shí)施例168對(duì)Hsp90的抑制作用Hsp90蛋白質(zhì)得自Stressgen(Cat#SPP-770)。分析緩沖液100mMTris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2。孔雀石綠(0.0812％w/v)(M9636)及聚乙烯醇USP(2.32％w/v)(P1097)是得自Sigma公司?？兹甘G分析(方法細(xì)節(jié)參見Methods Mol Med，2003，85149)是用于檢測(cè)Hsp90蛋白的ATPase活性。簡(jiǎn)言的，是將存在于分析緩沖液(100mM Tris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2)中的Hsp90蛋白與ATP單獨(dú)(陰性對(duì)照組)或有格爾德霉素(Geldanamycin，陽性對(duì)照組)或化合物108存在下混合于96-孔平板中。將孔雀石綠試劑加至反應(yīng)中。將混合物于37℃下培育4小時(shí)，并將檸檬酸鈉緩沖液(34％w/v檸檬酸鈉)加至反應(yīng)中。將平板以ELISA讀出器于620nm吸光度下讀取吸光值。
如圖1所示，以40μM格爾德霉素(一種已知可抑制Hsp90活性的天然產(chǎn)物)處理，Hsp90的ATPase活性僅較背景值稍高。40μM化合物108顯示對(duì)Hsp90的ATPase活性具有甚至較格爾德霉素更高的抑制作用，且甚至于4μM下，化合物108顯示對(duì)Hsp90蛋白的ATPase活性具有顯著的抑制作用。
實(shí)施例169通過對(duì)Hsp90活性的抑制作用降解Hsp90委托蛋白質(zhì)A.細(xì)胞及細(xì)胞培養(yǎng)物將得自美國模型培養(yǎng)物收藏所，VA，USA的人類高-Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)及MCF-7乳癌(HTB-22)生長(zhǎng)于含有4mM L-谷氨酸與抗生素(100IU/ml青霉素及100ug/ml鏈霉素；GibcoBRL)的杜貝可氏經(jīng)修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養(yǎng)基中。為達(dá)到指數(shù)細(xì)胞生長(zhǎng)，將細(xì)胞以胰蛋白酶處理，計(jì)數(shù)并每隔3天規(guī)律地以0.5×106細(xì)胞/ml的密度接種。所有實(shí)驗(yàn)皆于細(xì)胞傳代培養(yǎng)后第1天進(jìn)行。
B.經(jīng)本發(fā)明化合物處理后細(xì)胞中的Her2降解將BT-474細(xì)胞以0.5μM、2μM或5μM的17AAG(陽性對(duì)照組)或0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49于DMEM培養(yǎng)基中處理過夜。經(jīng)處理后，通過將1×106細(xì)胞培育于細(xì)胞溶解緩沖液(#9803，cell Signaling Technology)中于冰上10分鐘，而制備各細(xì)胞質(zhì)樣本。將所得用作胞質(zhì)部分的上清液以供SD-PAGE的樣本緩沖液溶解，并于SDS-PAGE凝膠上進(jìn)行電泳，通過使用半干式轉(zhuǎn)移機(jī)印跡至硝基纖維素膜上。以5％脫脂牛奶于含0.5％Tween的TBS于室溫下處理1小時(shí)，而阻斷與硝基纖維素的非-特異性結(jié)合，然后以抗-Her2/ErB2 mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)及抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作為家務(wù)對(duì)照組蛋白(housekeeping control protein)進(jìn)行探測(cè)。使用HRP-共軛山羊抗-兔IgG(H+L)與HRP-共軛馬抗-小鼠IgG(H+L)作為次級(jí)Ab(#7074，#7076，CellSignaling)，并使用LumiGLO試劑，20x過氧化物(#7003，Cell Signaling)呈像。
如圖2所示，當(dāng)細(xì)胞以5μM的化合物108處理時(shí)，Her2(一種Hsp90委托蛋白)幾乎完全被降解，而當(dāng)細(xì)胞以2μM及0.5μM的化合物108處理時(shí)，則其部分被降解?；衔?9，其甚至較化合物108更具活性，其當(dāng)細(xì)胞以2μM及5μM處理時(shí)可造成Her2完全降解，而當(dāng)細(xì)胞以0.5μM 17AAG(一種已知的Hsp90抑制劑，并用作為陽性對(duì)照組)處理時(shí)則造成部分降解。
C.以本發(fā)明化合物處理的細(xì)胞表面上的Her2熒光染色經(jīng)以本發(fā)明化合物處理后，將細(xì)胞以1×PBS/1％FBS漂洗兩次，然后以抗-Her2-FITC(#340553，BD)于4℃下染色30分鐘。然后將細(xì)胞于FACS緩沖液中漂洗三次，接著于0.5ml 1％多聚甲醛中進(jìn)行固定。于FACSCalibur系統(tǒng)上取得數(shù)據(jù)。使用同種型-配合的對(duì)照組以確定樣本的非-特異性結(jié)合，并設(shè)定熒光標(biāo)記物。從各樣本總共記錄10,000事件。通過使用CellQuest軟件(BD Bioscience)分析數(shù)據(jù)。對(duì)于由本發(fā)明化合物造成Hsp90抑制的IC50范圍列于下表2中。
表2本發(fā)明化合物對(duì)于Hsp90抑制的IC50范圍

D.細(xì)胞凋亡分析經(jīng)以本發(fā)明化合物處理后，將細(xì)胞以1×PBS/1％FBS漂洗一次，然后置于含F(xiàn)ITC-共軛膜聯(lián)蛋白V與碘化丙錠(PI)(皆購自BD Boisciences)的結(jié)合緩沖液中，于4℃進(jìn)行染色30min。以FACSCalibur(BDBoisciences)進(jìn)行流式細(xì)胞計(jì)量分析，并從各樣本各總共記錄10,000事件。通過使用CellQuest軟件(BD Boisciences)分析數(shù)據(jù)。于扣除對(duì)照組熒光量后計(jì)算相對(duì)熒光量。
E.經(jīng)本發(fā)明化合物處理后細(xì)胞中的c-Kit降解使用兩種白血病細(xì)胞系(HEL92.1.7與Kasumi-1)測(cè)試通過本發(fā)明Hsp90抑制劑引發(fā)的c-kit降解。將細(xì)胞(3×105每孔)以17AAG(0.5μM)、化合物188或化合物221處理約18h(濃度參見圖3與4)。將細(xì)胞收集并于1200rpm下離心(SORVALL RT 6000D)5分鐘。將上清液丟棄，并將細(xì)胞以1X PBS漂洗一次。經(jīng)離心后將細(xì)胞以FITC共軛的c-kit抗體(MBL International，Cat#K0105-4)于10 ml 1X PBS中于4℃染色1小時(shí)。將樣本以FACSCalibur流式細(xì)胞計(jì)量?jī)x(BectonDicknson)讀數(shù)并分析。
選擇c-kit(為一種酪氨酸激酶受體且為一種Hsp90委托蛋白)并用于FACS-為主的降解分析。分析結(jié)果顯示，化合物188及化合物221于0.5及0.05μM下以劑量-依賴方式誘發(fā)c-kit降解。意外地，17AAG(一種有效的Hsp90抑制劑且目前正值第2階段臨床試驗(yàn))在兩種白血病細(xì)胞系，HEL92.1.7(參見圖3)及Kasumi-1(參見圖4)，于0.5μM下不能誘發(fā)c-kit降解。因?yàn)楸景l(fā)明化合物可較其它Hsp90抑制劑更有效地促使c-kit降解，故本發(fā)明化合物預(yù)期可更有效用于治療與c-kit相關(guān)的腫瘤，例如白血病、肥大細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌癥(包括GIST)及某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。
以Western印跡分析(參見圖5)確定FACS分析的結(jié)果。于Kasumi-1細(xì)胞(髓細(xì)胞性白血病)中，化合物221(100nM及400nM)誘發(fā)c-kit降解。反之，17-AAG對(duì)于c-Kit蛋白質(zhì)濃度無影響。
F.經(jīng)本發(fā)明化合物處理后細(xì)胞中的c-Met降解我們檢測(cè)本發(fā)明Hsp90抑制劑引發(fā)c-Met(一種以高水平表達(dá)于數(shù)種非-小細(xì)胞肺癌中的Hsp90委托蛋白)降解的能力。將NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以5×105細(xì)胞/孔接種于6-孔平板中。將細(xì)胞以17AAG(100nM或400nM)或化合物221(100nM或400nM)處理，并在處理24小時(shí)后制備細(xì)胞溶解物。等量蛋白質(zhì)用于Western印跡分析。本發(fā)明化合物有效地于此細(xì)胞系中由于抑制Hsp90而誘導(dǎo)c-Met降解(參見圖6)。
實(shí)施例170化合物49于裸鼠異種移植中展現(xiàn)對(duì)抗人類腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-435S的抗-腫瘤活性人類腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison等人，Mol.Pathol.55294-299，2002)是得自美國模型培養(yǎng)物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)。將細(xì)胞培養(yǎng)于由50％杜貝可氏經(jīng)修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養(yǎng)基(高葡萄糖)、50％RPMI培養(yǎng)基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-谷氨酸、1％100X青霉素-鏈霉素、1％100X丙酮酸鈉及1％100X MEM非-必需氨基酸制備的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。FBS是得自Sigma-Aldrich公司(圣路易市，密蘇里，USA)，而所有其它試劑是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5×106已經(jīng)低溫保存于液態(tài)氮中的細(xì)胞于37℃下快速融解，并轉(zhuǎn)移至含有50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基的175cm2組織培養(yǎng)瓶中，然后置于37℃下于5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。每2-3天置換生長(zhǎng)培養(yǎng)基，直到培養(yǎng)瓶已達(dá)90％匯合(典型地在5-7天內(nèi))。為傳代及擴(kuò)增細(xì)胞系，是將90％匯合的培養(yǎng)瓶以10ml室溫磷酸鹽緩沖食鹽水(PBS)清洗，并通過添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并培育于37℃下，直到細(xì)胞與培養(yǎng)瓶表面分離而使細(xì)胞脫離。加入5ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基以使胰蛋白酶滅活，然后將培養(yǎng)瓶?jī)?nèi)容物離心而使細(xì)胞沉淀。將上清液抽出并將細(xì)胞沉淀物再懸浮于10ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并使用血球計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞數(shù)量。將大約1-3×106個(gè)細(xì)胞/瓶接種入含有50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基的175cm2組織培養(yǎng)瓶中，并于37℃下于5％CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培育。當(dāng)培養(yǎng)瓶達(dá)90％匯合時(shí)，重復(fù)前述傳代程序直到已獲得足夠量供移植入小鼠的細(xì)胞。
六至八周齡，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是購自Charles RiverLaboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動(dòng)物以4-5只/籠豢養(yǎng)于小分隔室中，施予12小時(shí)/12小時(shí)光照/黑暗周期，于使用前先適應(yīng)至少1周并無限制地喂食正常實(shí)驗(yàn)室飼料。研究是于移植時(shí)年齡介于7至12周的動(dòng)物上進(jìn)行。將細(xì)胞如前述以胰蛋白酶處理，于PBS中漂洗并以50×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度再懸浮于PBS中，以將腫瘤細(xì)胞植入裸鼠中。使用27號(hào)規(guī)格針頭及1cc注射器，將0.1ml細(xì)胞懸浮液注射入裸鼠的體脂肪組織中。體脂肪組織是位于腹部右四分之一髖骨(骨盆骨)與股骨連結(jié)處的腹側(cè)腹部?jī)?nèi)臟的脂肪體。然后令腫瘤于活體內(nèi)發(fā)展，直到它們體積達(dá)到約150mm3，其典型地于植入后需要2-3周。以彎腳規(guī)測(cè)量腫瘤的寬度(W)、長(zhǎng)度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而計(jì)算得腫瘤體積(V)。將動(dòng)物隨機(jī)分入處理組，以使各組的平均腫瘤體積在開始給藥時(shí)相似。
通過置于超音波水浴中進(jìn)行超音波震蕩，使適當(dāng)量的各化合物溶解于二甲亞砜(DMSO)中，而制備測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液。于開始研究時(shí)制備儲(chǔ)備溶液，貯存于-20℃下并每天新鮮稀釋以供給藥。亦通過首先將100％Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)于50-60℃下加熱至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶于水；亞培實(shí)驗(yàn)室，北芝加哥，伊利諾伊州，USA)進(jìn)行1∶5稀釋，再加熱直到澄清然后混合均勻，而制備20％Cremophore RH40溶于80％D5W的溶液。于使用前將此溶液儲(chǔ)放于室溫下至多3個(gè)月。為制備供每日給藥的調(diào)配物，遂將DMSO儲(chǔ)備溶液以20％Cremophore RH40稀釋1∶10。供給藥的最終調(diào)配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖與68.4％水及適當(dāng)量的測(cè)試物。將動(dòng)物以每周5天(周一至周五，周六及周日不給藥)的程序表以腹膜內(nèi)(IP)注射此溶液10ml每kg體重。
如圖7所示，以300mg/kg體重的化合物49處理，使MDA-MB-435S細(xì)胞于裸鼠中的生長(zhǎng)速率減低的程度，較以100mg/kg體重的Hsp90抑制劑17-AAG處理所達(dá)到的程度大。此作用與顯著毒性并無關(guān)連，因?yàn)轱@示其對(duì)體重沒有影響(圖8)。
實(shí)施例171化合物188于裸鼠異種移植中展現(xiàn)對(duì)抗人類腫瘤細(xì)胞的抗-腫瘤活性人類鱗狀非-小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系，RBRF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi等人，Cancer.Res.453274-3281，1985)，是得自Riken CellBank(Tsukuba，Ibaraki，日本)。將細(xì)胞系培養(yǎng)于由50％杜貝可氏經(jīng)修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養(yǎng)基(高葡萄糖)、50％RPMI培養(yǎng)基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-谷氨酸、1％100X青霉素-鏈霉素、1％100X丙酮酸鈉及1％100X MEM非-必需氨基酸制備的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。FBS是得自美國模型培養(yǎng)物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)，而所有其它試劑是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5×106已經(jīng)低溫保存于液態(tài)氮中的細(xì)胞于37℃下快速融解，并轉(zhuǎn)移至含有50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基的175cm2組織培養(yǎng)瓶中，然后置于37℃下于5％CO2培養(yǎng)箱中生長(zhǎng)。
每2-3天置換生長(zhǎng)培養(yǎng)基，直到培養(yǎng)瓶已達(dá)90％匯合(典型地在5-7天內(nèi))。為傳代及擴(kuò)增細(xì)胞系，是將90％匯合的培養(yǎng)瓶以10ml室溫磷酸鹽緩沖食鹽水(PBS)清洗，并通過添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并培育于37℃下，直到細(xì)胞與培養(yǎng)瓶表面分離而使細(xì)胞脫離。加入5ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基以使胰蛋白酶滅活，然后將培養(yǎng)瓶?jī)?nèi)容物離心而使細(xì)胞沉淀。將上清液抽出并將細(xì)胞沉淀再懸浮于10ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并使用血球計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞數(shù)量。將大約1-3×106個(gè)細(xì)胞/瓶接種入含有50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基的175cm2組織培養(yǎng)瓶中，并于37℃下于5％CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培育。當(dāng)培養(yǎng)瓶達(dá)90％匯合時(shí)，重復(fù)前述傳代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠的細(xì)胞。
七至八周齡，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是購自Charles RiverLaboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動(dòng)物以4-5只/籠豢養(yǎng)于小分隔室中，施予12小時(shí)/12小時(shí)光照/黑暗周期，于使用前先適應(yīng)至少1周并無限制地喂食正常實(shí)驗(yàn)室飼料。研究是在植入時(shí)年齡介于8至12周的動(dòng)物中進(jìn)行。將細(xì)胞如前述以胰蛋白酶處理，于PBS中漂洗并以50×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度再懸浮于50％未補(bǔ)充的RPMI培養(yǎng)基1640及50％Matrigel基底膜基質(zhì)(#354234；BD Bioscience；Bedford，麻薩諸塞州，USA)中，以將RERF-LC-AI腫瘤細(xì)胞植入裸鼠中。使用27號(hào)規(guī)格針頭及1cc注射器，將0.1ml細(xì)胞懸浮液以皮下注射入各只裸鼠的肋腹中。以彎腳規(guī)測(cè)量腫瘤的寬度(W)、長(zhǎng)度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而計(jì)算得腫瘤體積(V)。
將經(jīng)活體內(nèi)傳代的RERF-LC-AI腫瘤細(xì)胞(RERF-LC-AIIVP)分離，以增強(qiáng)裸鼠中相對(duì)于母株細(xì)胞系的腫瘤植入率。令RERF-LC-AI腫瘤于活體內(nèi)發(fā)展，直到它們體積達(dá)到約250mm3，其典型地于植入后需要3周。通過CO2窒息將小鼠安樂死，并將其于層流通風(fēng)櫥中以70％酒精進(jìn)行外部滅菌。使用滅菌技術(shù)，將腫瘤切出并于50ml PBS中使用手術(shù)刀切成丁。使用55ml Wheaton-Safe Grind組織研磨器(目錄#62400-358；；VWR International，West Chester，賓州，USA)，通過將研磨棒上下攪動(dòng)4-5次而未加以旋轉(zhuǎn)，制備單細(xì)胞懸浮液。將懸浮液通過70μM尼龍細(xì)胞濾網(wǎng)過濾，然后將其離心使細(xì)胞沉淀。將所成的細(xì)胞沉淀再懸浮于0.1M NH4Cl中以溶解混雜的紅血球，然后立即將其離心使細(xì)胞沉淀。將細(xì)胞沉淀再懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并以1-3腫瘤/培養(yǎng)瓶或大約10×106個(gè)細(xì)胞/培養(yǎng)瓶接種入含有50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基的175cm2組織培養(yǎng)瓶中。經(jīng)于37℃下于5％CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培育過夜后，通過以PBS清洗兩次而除去未附著的細(xì)胞，然后將培養(yǎng)物喂以新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。當(dāng)培養(yǎng)瓶達(dá)90％匯合時(shí)，重復(fù)前述傳代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠的細(xì)胞。
接著將RERF-LC-AIIVP細(xì)胞如上所述植入，并令腫瘤于活體內(nèi)發(fā)展，直到大部分平均腫瘤體積達(dá)到約100-200mm3，其典型地于植入后需要2-3周。將具有橢圓形或非常小或大的腫瘤的動(dòng)物排除，僅選擇帶有呈現(xiàn)一致生長(zhǎng)速率的的腫瘤的小鼠供研究用。將動(dòng)物隨機(jī)分入處理組，以使各組的平均腫瘤體積在開始劑量時(shí)相似。
使用Hsp90抑制劑，17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)作為陽性對(duì)照組(Albany Molecular Research，Albany，紐約，USA)。通過置于超音波水浴中進(jìn)行超音波震蕩，使適當(dāng)量的各化合物溶解于二甲亞砜(DMSO)中，而制備測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液。每星期制備儲(chǔ)備溶液，貯存于-20℃下并每天新鮮稀釋以供給藥。亦通過首先將100％Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)于50-60℃下加熱至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶于水；亞培實(shí)驗(yàn)室，北芝加哥，伊利諾伊州，USA)進(jìn)行1∶5稀釋，再加熱直到澄清然后混合均勻，而制備Cremophore RH40于80％D5W的溶液。于使用前先將此溶液儲(chǔ)放于室溫下至多3個(gè)月。為制備供每日給藥的調(diào)配物，遂將DMSO儲(chǔ)備溶液以20％Cremophore RH40稀釋1∶10。供給藥的最終調(diào)配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖與68.4％水及適當(dāng)量的測(cè)試物。將動(dòng)物以每周5天(周一至周五，周六及周日不給藥)的程序表以腹膜內(nèi)(i.p.)注射此溶液10ml每kg體重，總共15次劑量。
如圖9所示，以200mg/kg體重的化合物188處理，可減低RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細(xì)胞于裸鼠中的生長(zhǎng)速率，其程度與以劑量為75mg/kg體重的17-AAG(一種不相關(guān)的Hsp90抑制劑)處理時(shí)相當(dāng)。此作用與顯著毒性并無關(guān)連，因?yàn)橛趫D10顯示其對(duì)體重具有最少影響。
所有公開文獻(xiàn)、專利申請(qǐng)案、專利案及其它于本文所引用的文件，皆完整地以引用方式納入本文。在有所抵觸時(shí)將對(duì)照本說明書(包括定義)。此外，材料、方法及實(shí)施例僅為例舉說明，而非意于限制。
雖然本發(fā)明已特別示出了及敘述引用其優(yōu)選實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，可在不偏離本發(fā)明由申請(qǐng)專利范圍所涵括的范圍下，于其中進(jìn)行各種形式與細(xì)節(jié)的變更。
權(quán)利要求
1.一種由下列結(jié)構(gòu)式所代表的化合物 或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中環(huán)A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地進(jìn)一步被一或多個(gè)除R3以外的取代基取代；R1及R3獨(dú)立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5為任選取代的雜芳基或任選取代的8至14員芳基；R7與R8每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；R26為C1-C6烷基；p每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為0、1或2；且m每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為1、2、3或4；其條件為環(huán)A不為取代的[1，2，3]三唑；且其條件為該化合物不為3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是由下式所代表 其中R9各自獨(dú)立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者兩個(gè)R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環(huán)；且m為零或1至7的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是由下式其中之一所代表 其中；q為零或1至7的整數(shù)；且u為零或1至8的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R33為鹵基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)鹵烷氧基及低級(jí)烷基硫烷基；R34為H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷羰基；且環(huán)B與環(huán)C是任選地被一或多個(gè)取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自 其中X6每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個(gè)X6基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X7每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個(gè)X7基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X8每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7或NR17；X9每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為N或CH；X10每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X10選自CH及CR9；R9每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者兩個(gè)R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環(huán)；且R17每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R5為任選取代的吲哚基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的吲唑基、任選取代的3H-吲唑基、任選取代的吲嗪基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的苯并噁唑基、任選取代的苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并[d]異噁唑基、任選取代的苯并[d]異噻唑基、任選取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、任選取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、任選取代的噁唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的噁唑并[5，4-c]吡啶基、任選取代的噁唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的噁唑并[5，4-b]吡啶基、任選取代的咪唑并吡啶基、任選取代的苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、任選取代的苯并三唑基、任選取代的四氫吲哚基、任選取代的氮雜吲哚基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的嘌呤基、任選取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、任選取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、任選取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、任選取代的吡唑并[3，4]嘧啶基、任選取代的環(huán)戊咪唑基、任選取代的環(huán)戊三唑基、任選取代的吡咯并吡唑基、任選取代的吡咯并咪唑基、任選取代的吡咯并三唑基、或任選取代的苯并(b)噻吩基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自 和 其中X11在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個(gè)X11基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X12在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個(gè)X12基團(tuán)是獨(dú)立地選自CH及CR9；X13在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；R9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為選自如下的取代基任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者兩個(gè)R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環(huán)；且R17在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為烷基或芳烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R5為部分R2，且其中R2為取代的苯基，其中該苯基是經(jīng)下列取代i)一個(gè)選自硝基、氰基、鹵烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或ii)二至五個(gè)選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7的取代基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5為部分R18，而進(jìn)一步其中R18為任選取代的環(huán)烷基、及任選取代的環(huán)烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代；且m在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為1、2、3或4；其條件為R18不為環(huán)己基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R18為任選取代的環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R18為任選取代的烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R25為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k為1、2、3或4；且r為零或1至3的整數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1、R3及R25各自獨(dú)立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
15.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1及R3各自獨(dú)立地為-OH、-SH或-NHR7。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中R6為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、任選取代的環(huán)烷基、鹵烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級(jí)烷基、C3-C6環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11；且R9在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自-OH、-SH、鹵基、低級(jí)鹵烷基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷基硫烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6環(huán)烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1及R3各自獨(dú)立地為-OH、-SH或-NHR7。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級(jí)烷基、C3-C6環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫烷基或-NR10R11。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 其中X3及X4各自獨(dú)立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5為O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；R17在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為烷基或芳烷基；且n為零或1至4的整數(shù)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自 和 ，其中R25為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或 -S(O)pR7、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且K為1、2、3或4。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自以下3-(2-羥基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-溴苯基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二異丙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二 英-5-基(dioxin-5-yl))-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氟苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氨基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-丁基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，4-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基硫烷基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(萘-2-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(苊-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(芘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1，2，3，4-四氫萘-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(蒽-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(聯(lián)苯-2-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-6-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-戊氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-辛氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氯萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(7-羧基甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-喹啉-4-基)-5-巰基-三唑；3-(3-羥基吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4，6-二羥基-1-乙基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4，6-二羥基-1-甲基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二-叔-丁基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，6-二羥基-5-氟吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-[2，4-二羥基-苯基]-4-(3-苯甲?；交?-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-羧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[4-(N，N-二甲基氨甲?；?-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(5-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(異喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(5-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲磺酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3，6-二甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-己基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-氯-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-[2-羥基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-甲基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧基-3氯-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[1-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(1-氧代-3-羥基-吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，5-二羥基-4-羧基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-[1-(二甲基氨甲?；?-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，5-二羥基-4-羥甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-氯-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-3-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨基-三唑；3-(2-羥基-5-乙氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-羥基-5-異丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-羥基-苯基)-4-(7-氟-萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(苯并噻唑-4-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-1-基)-乙氧基-苯基]-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-環(huán)戊基-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯基-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(異丙基-吲哚-4-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-4-基)-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(8-甲氧基-喹啉-5-基)-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-甲基-喹啉-5-基)-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(1-甲基-2-氯-吲哚-4-基)-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-[3，5-二-(三氟甲基)苯基]-5-氨甲?；趸?三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(1-異丙基-苯并咪唑-4-基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-異丙基苯基)-5-(硫羧基氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-(氨磺酰氧基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺酰氧基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基甲基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(聯(lián)苯-3-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-5-羥甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(1-二甲基氨甲酰基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4，5-三羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-三唑，HCl鹽；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；及3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥。
25.-種由下列結(jié)構(gòu)式所代表的化合物 或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、C(O)R7、C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基、基或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7與R8在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；R26在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基；P在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為1或2；且m在每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地為1、2、3或4。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X41為NR42而X42為CR44。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X41為NR42X42為N。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R41選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基及低級(jí)環(huán)烷氧基。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X41為NR42而R42選自-H、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級(jí)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X41為NR42而R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
32.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R43及R44是獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
33.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X42為CR44；Y40為CR43；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基環(huán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環(huán)烯基或C5-C8芳基。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R45或CR45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基及低級(jí)二烷基氨基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中X41為O。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
39.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中Z為-OH或-SH。
40.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中Z1為-OH或-SH。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中X42為CR44，且R43及R44是獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環(huán)丙氧基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中X42為CR44，且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基環(huán)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環(huán)烯基或C5-C8芳基。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中X42為CR44。
45.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中X42為N。
46.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其是由下列結(jié)構(gòu)式所代表 或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨(dú)立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環(huán)己烯基或環(huán)辛烯基環(huán)；且R55選自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3。
47.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑。
48.根據(jù)權(quán)利要求2 5的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
49.根據(jù)權(quán)利要求2 5的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基氨甲酰基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環(huán)壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環(huán)丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑二鈉鹽、3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環(huán)丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
50.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑HCl鹽、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
51.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
52.一種用于抑制細(xì)胞內(nèi)Hsp90的方法，其包含將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥予該細(xì)胞。
53.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的增生性疾病的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述細(xì)胞。
54.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述哺乳動(dòng)物。
55.誘發(fā)c-kit蛋白質(zhì)降解的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述哺乳動(dòng)物。
56.治療c-kit相關(guān)的癌癥的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述哺乳動(dòng)物。
57.誘發(fā)c-met蛋白質(zhì)降解的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述哺乳動(dòng)物。
58.治療c-met相關(guān)的癌癥方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥于所述哺乳動(dòng)物。。
59.藥物組合物，其包含可藥用載體及一或多種根據(jù)權(quán)利要求1-51項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制有需要個(gè)體內(nèi)Hsp90活性的方法，及用于預(yù)防或治療有需要個(gè)體的過度增生性疾病(例如癌癥)的方法，其包括將本發(fā)明的被取代三唑化合物，或包含此類化合物的組合物給藥予該個(gè)體。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101072759SQ200580041870
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者英偉文, D·詹姆斯, 章世杰, T·普熱沃洛卡, J·蔡, D·U·琴瑪納曼達(dá), C－W·李, E·科斯提克, H·P·恩格, K·弗里, 杜鎮(zhèn)建, J·巴爾索姆 申請(qǐng)人:Synta醫(yī)藥公司