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新吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物以及它們的治療用途的制作方法

文檔序號:995549閱讀:1001來源:國知局
專利名稱:新吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物以及它們的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物,它們的制備方法,含有它們的組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)
髓過氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素的酶,MPO是哺乳動物過氧化物酶的不同蛋白質(zhì)家族的成員之一,還包括嗜曙紅細胞過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個半分子含有共價結(jié)合的血紅素,其顯示出與MPO的特征綠色有關(guān)的不尋常光譜性質(zhì)。連接MPO的兩個半分子的二硫化物橋斷裂,得到半酶(hemi-enzyme),其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質(zhì)。酶使用過氧化氫以將氯化物氧化為次氯酸。其它鹵化物和類鹵化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理學(xué)底物。
PMNs對于對抗感染是尤其重要的。這些細胞含有MPO,具有文獻充分證明的殺菌作用。PMNs通過吞噬作用非特異地作用以吞沒微生物,將它們結(jié)合至稱為吞噬體的液泡中,這些液泡與含有髓過氧化物酶的顆粒融合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中,髓過氧化物酶的酶活性導(dǎo)致形成次氯酸,其是一種有效的殺菌化合物。次氯酸自身氧化,并且最渴望與硫醇和硫醚反應(yīng),而且將胺轉(zhuǎn)化為氯胺并且氯化芳族氨基酸。巨噬細胞是大的吞噬細胞,如同PMNs,其能夠吞噬微生物。巨噬細胞可產(chǎn)生過氧化氫,并且活化時還產(chǎn)生髓過氧化物酶。MPO和過氧化氫還可被釋放至細胞的外部,在那里與氯化物的反應(yīng)可導(dǎo)致?lián)p害鄰近組織。
髓過氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系牽涉在帶有神經(jīng)炎性響應(yīng)的神經(jīng)疾病中,所述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病和中風(fēng)以及其它炎性疾病或病癥,如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化病、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、腎小球損害(renal glomerular damage)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺癌也被認為與高MPO水平有關(guān)。
多發(fā)性硬化(MS)MPO陽性細胞大量存在于循環(huán)中和經(jīng)受炎癥的組織中。更具體地說,含MPO的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞在疾病期間的CNS中得到證明;多發(fā)性硬化(Nagra RM,et al.Journal ofNeuroimmunology 1997;78(1-2)97-107)、帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005;25(28)6594-600)和阿爾茨海默氏病(Green PS.et al.Journal ofNeurochemistry.2004;90(3)724-33)。據(jù)推測,慢性不間斷性炎癥的某些方面導(dǎo)致壓倒性破壞,其中來自MPO反應(yīng)的藥劑具有重要的作用。
所述酶被釋放到細胞外,以及釋放到嗜中性白細胞中的吞噬溶酶體中(Hampton MB,Kettle AJ,Winterbourn CC.Blood 1998;92(9)3007-17)。MPO活性的前提是存在過氧化氫,其由NADPH氧化酶以及隨后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能夠使用過多的其中氯化物被充分驗證過的不同底物。由此反應(yīng),形成了強非自由基氧化劑-次氯酸(HOCl)。HOCl氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸是非常有效地(Peskin AV,Winterbourn CC.FreeRadical Biology and Medicine 2001;30(5)572-9)。它還形成帶氨基的氯胺,其既存在于蛋白質(zhì)又存在于其它生物分子中(Peskin AV.et al.Free RadicalBiology and Medicine 2004;37(10)1622-30)。它氯化類(如酪氨酸)(Hazen SL.et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997;23(6)909-16)以及氧化脂質(zhì)中的不飽和鍵(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001;276(26)23733-41),氧化鐵中心 (Rosen H,Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982;257(22)13731-354)并且使蛋白交聯(lián)(Fu X,Mueller DM,Heinecke JW.Biochemistry 2002;41(4)1293-301)。
蛋白水解級聯(lián)(Proteolytic cascades)不僅參與經(jīng)過BBB的細胞滲入,而且參與BBB、髓鞘質(zhì)和神經(jīng)細胞的破壞(Cuzner ML,Opdenakker G.Journal ofNeuroimmunology 1999;94(1-2)1-14;Yong VW.et al.Nature ReviewsNeuroscience 2001;2(7)502-11.)?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的激活可以通過級聯(lián)中的上游蛋白酶的作用以及通過二硫鍵的氧化來實現(xiàn)(Fu X.et al.J.Biol.Chem.2001;276(44)41279-87;Gu Z.et al.Science 2002;297(5584)1186-90)。這種氧化作用可以是亞硝基化作用或HOCl-介導(dǎo)的氧化作用。兩種反應(yīng)可以是MPO活性的結(jié)果。一些報道提出了,MS和EAE中普通的MMP’s,具體的是MMP-9影響細胞滲入以及組織損傷(BBB破壞和脫髓鞘作用)的作用(參見上文Yong VW.et al)。這些特定種類的MS機理的重要性來自于在MS腦組織和CSF中已經(jīng)識別出活性增加和蛋白酶存在的研究。支持數(shù)據(jù)也可通過利用缺乏涉及參與MS病理學(xué)中的某些蛋白酶的小鼠進行研究來產(chǎn)生,或者通過使用藥理學(xué)方法來產(chǎn)生。
脫髓鞘作用被認為是取決于細胞毒性T-細胞并且由激活的吞噬細胞生成的有毒產(chǎn)物(Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(6)695-7)。因此,軸突損失受蛋白酶和活性氧和氮中間體的影響。當(dāng)存在MPO時,它顯然具有激活蛋白酶(直接地和通過影響蛋白酶抑制劑的抑制解除作用)和生成活性物種的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)慢性阻塞性肺病(COPD)是一種疾病狀態(tài),其特征為氣流通氣受限,其不是完全可逆的。所述氣流通氣受限通常是進行性的并且與肺對無毒顆?;驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD成為一種嚴重的公眾健康問題。在美國,它是慢性發(fā)病和死亡的第四位主要原因,而且它被預(yù)計是2020年世界級疾病負擔(dān)中排第五位。在英國,COPD的發(fā)病率為男性1.7%,女性1.4%。COPD疾病的嚴重程度從輕度到非常惡劣,隨嚴重程度增加,其治療費用迅速上升。
與正常不吸煙的對照者相比,在COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M.,Barnes P.J.Am J Respir Crit Care Med1997;155449-453;Pesci,A.et al.Eur Respir J1998;12380-386)。MPO水平在病情加重期間進一步增加(Fiorini G.et al.Biomedicine&Pharmacotherapy2000;54274-278;Crooks S.W.et al.European Respiratory Journal.15(2)274-80,2000)。MPO的作用很可能在COPD惡化時變得更為重要(Sharon S.D.et al.Am J Respir Crit Care Med.2001;163349-355)。
除MPO的破壞性性能外,還存在一種與血管病有關(guān)的強臨床聯(lián)系(Baldus S.et al.Circulation 2003;1081440-5)。功能異常的MPO多型現(xiàn)象與冠狀動脈病死亡率的危險降低有關(guān)(Nikpoor B.et al.Am Heart J 2001;142336),高MPO血清水平的患者患急性冠狀動脈綜合征的危險增加。MPO對血管病的作用可以延伸至COPD,因為存在強有力證據(jù)表明,肺脈管系統(tǒng)是與吸煙者肺中牽涉的最早部位之一。對肺動脈內(nèi)膜中驚人的變化已進行了描述,這表明了與吸煙的劑量關(guān)系(Hale K.A.,Niewoehner D.E.,Cosio M.G.Am RevResp Dis 1980;122273-8)。
MPO的生理功能與先天宿主防御有關(guān)。然而,如同MPO缺乏的患者具有相對良性癥狀的大多數(shù)情況一樣,這種作用并不是關(guān)鍵性的(Parry M.F.etal.Ann Int Med.1981;95293-301,Yang,K.D.,Hill,H.R.Pediatr Infect Dis J.2001;20889-900)??傊?,存在大量證據(jù)表明,COPD患者中MPO水平增加可以通過一些機理促成該疾病。因此,MPO的選擇性抑制劑被期望用于減輕COPD的急性和慢性炎性方面并可以減少肺氣腫的形成。
動脈粥樣硬化MPO抑制劑應(yīng)減少動脈粥樣硬化負擔(dān)和/或現(xiàn)有動脈粥樣硬化損傷的易損性,并因此降低急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛或中風(fēng)的危險。一系列數(shù)據(jù)支持MPO在動脈粥樣硬化中的作用。MPO在人動脈粥樣硬化損傷的肩部區(qū)域和壞死核中表達,已經(jīng)從人損傷的尸體解剖樣品中分離得到活性酶(Daugherty,A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1)437-44)。在腐爛和破裂的人損傷中,與脂肪條紋相比,表達巨噬細胞的MPO數(shù)目增加已經(jīng)得到了證明,表明MPO在急性冠狀動脈綜合征中的特定作用(Sugiyama,S.et al.(2001)Am JPathol 158(3)879-91)。與健康的對照組相比,確診患冠狀動脈病的患者具有更高的血漿和白細胞MPO水平(Zhang,R.et al.(2001)Jama 286(17)2136-42)。此外,在兩種大的預(yù)期研究中,MPO的血漿水平預(yù)測未來冠狀動脈發(fā)作或血管再形成的危險(Baldus,S.et al.(2003)Circulation 108(12)1440-5;Brennan,M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17)1595-604)。人體中總MPO缺乏的患病率為2000-4000個個體中存在一個病例。這些個體看上去大體上是健康的,但是少數(shù)情況下報道了有嚴重的念珠菌屬感染(Candida infection)。有趣地是,與具有正常MPO水平的對照組相比,MPO缺乏的患者較少受心血管疾病的影響(Kutter,D.et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。MPO啟動子的多型現(xiàn)象影響表達,從而導(dǎo)致高和低MPO表達的個體。在三種不同的研究中,高表達基因型與心血管疾病危險增加有關(guān)(Nikpoor,B.et al.(2001)Am HeartJ 142(2)336-9;Makela,R.,P.J.Karhunen,et al.(2003)Lab Invest 83(7)919-25;Asselbergs,F(xiàn).W.,et al.(2004)Am J Med116(6)429-30)。在最近十年累積的數(shù)據(jù)表明,MPO的促致動脈粥樣化作用(proatherogenic actions)包括氧化脂蛋白、通過消耗氧化氮誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙以及通過激活蛋白酶使動脈粥樣硬化損傷脫穩(wěn)定(Nicholls,S.J.and S.L. Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol25(6)1102-11)。最近,一些研究已經(jīng)集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修飾。由于體內(nèi)氯酪氨酸修飾僅僅可以通過由MPO產(chǎn)生的次氯酸生成,所以這些修飾被認為是MPO活性的特異性標記(Hazen,S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9)2075-81)。體外暴露于MPO的LDL顆粒變成聚集的,導(dǎo)致促進通過巨噬細胞消除劑受體攝取和泡沫細胞形成(Hazell,L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1)165-72)。apoA1(HDL膽固醇的主要載脂蛋白)的氯酪氨酸修飾,導(dǎo)致膽固醇受體功能受損(Bergt,C.,S.etal.(2004)Proc Natl Acad Sci USA;Zheng,L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4)529-41)。這些機理的系統(tǒng)性研究已經(jīng)表明,MPO在血漿中與apoA1結(jié)合并移動。此外,MPO特異性地靶向apoA1的那些酪氨酸殘基,其在膽固醇從巨噬細胞流出期間與巨噬細胞ABCA1盒轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)生物理相互作用(Bergt,C.et al.(2004)J Biol Chem 279(9)7856-66;Shao,B.et al.(2005)J Biol Chem280(7)5983-93;Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1)38-47)。因此,在動脈粥樣硬化損傷中,MPO似乎具有雙重惡化作用,即通過LDL顆粒的凝集增加脂質(zhì)積累,以及通過攻擊HDL蛋白apoA1減少反轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運。
1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮和1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮
公開于J.Heterocyclic Chemistry,1992,29,343-354中。這些化合物被認為沒有藥理學(xué)活性。
5,7-二巰基-1,4,6-三氮雜茚 公開于Chem.Pharm.Bull.,1964,12,1030-1042和在日本專利JP 02160235 A2中。該化合物被認為沒有藥理學(xué)活性。
本發(fā)明披露了新的吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物,其令人吃驚地表現(xiàn)出作為酶MPO抑制劑的有用性質(zhì)。這些化合物還可以表現(xiàn)出對相關(guān)酶例如乳過氧化物酶(LPO)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)的選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S;L表示直接鍵(direct bond)或C1-7亞烷基,所述亞烷基任選含有選自O(shè)、S(O)n和NR6的雜原子,所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙鍵,以及所述亞烷基任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自O(shè)H、鹵素、CN和NR4R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基;n表示整數(shù)0、1或2;R1表示氫,或i)飽和或部分不飽和的3-7元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代,以及所述烷基或烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基或在烷基任何位置處的羰基;或ii)芳香族環(huán)系(aromatic ring system),其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族環(huán)結(jié)構(gòu),所述芳香族環(huán)系任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3;所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代,以及所述烷基或烷氧基任選含有與氧相鄰的或烷基任何位置處的羰基;R12表示氫或鹵素或任選被一至三個鹵原子取代的碳;在每次出現(xiàn)時,R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10獨立地表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基,所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,所述烷基任選進一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷?;H、CONR7R8和NR7COR8取代;或基團NR2R3、NR4R5和NR9R10各自獨立地表示5-7元飽和氮雜環(huán),該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR11的額外雜原子,以及所述環(huán)任選進一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷?;H、CONR7R8和NR7COR8取代;在每次出現(xiàn)時,R7、R8和R11獨立地表示氫或C1-6烷基,或基團NR7R8表示5-至7-元飽和氮雜環(huán),該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR11的額外雜原子;條件是不包括化合物1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮、1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮和5,7-二巰基-1,4,6-三氮雜茚。
式(I)化合物可以以對映異構(gòu)體形式存在??梢岳斫?,所有的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在。所有這些互變異構(gòu)體及其互變異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除非另有說明,本文中涉及的術(shù)語“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。所述基團的實例包括,但不限于,甲基、乙基、1-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語“C1-7烷基”類似地進行解釋。
除非另有說明,本文中涉及的術(shù)語“C1-7亞烷基”表示具有1-7個碳原子并且具有兩個自由價鍵的直鏈或支鏈烷基。這些基團的實例包括,但不限于,亞甲基、亞乙基、亞丙基、1,6-亞己基(hexamethylene)和乙基亞乙基(ethylethylene)。術(shù)語“C1-3亞烷基”類似地進行解釋。
除非另有說明,本文中涉及的術(shù)語“C1-6烷氧基”表示具有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基。所述基團的實例包括,但不限于,甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)、叔丁氧基和戊氧基。術(shù)語“C1-7烷氧基”類似地進行解釋。
除非另有說明,在本文中涉及的術(shù)語“C2-6烷?;北硎驹谌芜x的位置被羰基取代的具有1-5個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。所述基團的實例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有說明,在本文中涉及的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子以及任選含有羰基的飽和或部分不飽和的3-至7-元環(huán)的實例,包括但不限于,環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊酮、四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、四氫吡啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷酮和哌啶酮。
含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)的實例包括但不限于,呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、苯并呋喃、吲哚、異吲哚和苯并咪唑。
任選含有一個選自O(shè)、S和NR11的額外雜原子的5-至7-元飽和氮雜環(huán)的實例,包括但不限于,吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫嗎啉。
在L的定義中,“C1-7亞烷基;所述亞烷基任選含有選自O(shè)、S(O)n和NR6的雜原子;所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙鍵”包括具有兩個自由價鍵的飽和或不飽和的1-7個碳原子的直鏈或支鏈排列,其中任何兩個單鍵連接的碳原子任選被O、S或NR6隔開。因此,該定義包括,例如,亞甲基、亞乙基、亞丙基、1,6-亞己基、乙基亞乙基、-CH2=CH2-、-CH2CH=CH-CH2-、-CH(CH3)=CH2-、-CH2=CH2-CH2O-、-CH2O-、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR6-。
在一實施方案中,R1表示氫。
在另一實施方案中,X表示S,以及Y表示O。
在另一實施方案中,Y表示S,以及X表示O。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示C1-7亞烷基,所述亞烷基任選含有選自O(shè)、S(O)n和NR6的雜原子,所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙鍵,以及所述亞烷基任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自O(shè)H、C1-6烷氧基、鹵素、CN和NR4R5。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示C1-7亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自O(shè)H、C1-6烷氧基、鹵素、CN和NR4R5。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示C1-7亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示C1-3亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自O(shè)H、C1-6烷氧基、鹵素、CN和NR4R5。
在另一實施方案中,L表示C1-3亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示任選取代的亞甲基(-CH2-)。
在另一實施方案中,L是直接鍵或表示任選取代的亞乙基(-CH2CH2-)。
在另一實施方案中,R1表示飽和或部分不飽和的3-7元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代;以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,R1表示飽和或部分不飽和的3-7元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基;所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族環(huán)結(jié)構(gòu),所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳香族環(huán),所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,R1表示任選取代的苯基。
在另一實施方案中,R1表示任選取代的吡啶基。
在另一實施方案中,L表示C1-7亞烷基,以及R1表示H。
在另一實施方案中,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示飽和或部分不飽和的3-7-元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示飽和或部分不飽和的3-7-元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳香族環(huán);所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳香族環(huán),所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
在另一實施方案中,X表示S,Y表示O,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示任選取代的苯基。
在另一實施方案中,X表示S,Y表示O,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示任選取代的吡啶基。
在另一實施方案中,X表示S,Y表示O,L表示被C1-6烷氧基取代的C1-3亞烷基,以及R1表示氫。
本發(fā)明的具體化合物包括1-丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-丁基-4-硫代-1,3,4,5-四氫-2H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-酮;1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(3-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2,4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;
1-[(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;和1-(3-氯苯基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮,及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及新的式(I)化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病(neuroinflammatorydisorder)、心腦血管動脈粥樣硬化(cardio-and cerebrovascular atheroscleroticdisorders)和外周動脈疾病(peripheral artery disease)以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化。治療可以包括減緩疾病的進展。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,所述藥物通過預(yù)防和/或減少新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成和/或通過預(yù)防或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進展來治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,所述藥物通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件來治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病,如慢性阻塞性肺病。治療可以包括減緩疾病的進展。
本發(fā)明還提供一種治療其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥或降低患該疾病或病癥危險的方法,其包括對患有所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥危險中的患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外,本發(fā)明還提供一種在患有神經(jīng)炎性疾病、心腦血管動脈粥樣硬化疾病或外周動脈疾病或呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病或面臨所述疾病危險的患者中,治療所述疾病或降低所述疾病危險的方法,包括對所述患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外,本發(fā)明還提供患有多發(fā)性硬化或面臨多發(fā)性硬化的患者中治療多發(fā)性硬化或降低患多發(fā)性硬化危險的方法,包括對所述患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨動脈粥樣硬化危險的患者中,通過預(yù)防和/或降低新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成和/或通過預(yù)防或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進展,來治療動脈粥樣硬化或降低患動脈粥樣硬化危險的方法,包括對所述患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨動脈粥樣硬化危險的患者中,通過改變所述斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險,來治療動脈粥樣硬化或降低患動脈粥樣硬化危險的方法,包括對所述患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種藥物制劑,其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體,該藥物制劑用于治療或預(yù)防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種藥物制劑,其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體,該藥物制劑用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種藥物制劑,其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體,該藥物制劑用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種藥物制劑,其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體,該藥物制劑通過預(yù)防和降低形成新的動脈粥樣硬化的損傷和/或斑塊的形成和/或通過預(yù)防現(xiàn)有損傷和斑塊或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進展,從而治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種藥物制劑,其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體,該藥物制劑通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險,從而治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。
本發(fā)明還提供一種制備新的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體的方法,該方法包括使式(II)化合物與C1-6烷氧羰基異硫氰酸酯(C1-6alkoxycarbonylisothiocyanate)或與苯基羰基異硫氰酸酯(phenylcarbonyl isothiocyanate)反應(yīng),其中式(II)化合物 其中R1、R12和L如式(I)中所定義以及R表示C1-6烷氧基,其中直接鍵中的氧與式(II)中的羰基,其中烷氧基如上所定義或NH2;以及在苯基羰基異硫氰酸酯中,所述苯基任選被一個或多個基團取代,所述基團獨立地選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、NO2、OH、CN、C1-6烷基氨基或NH2;以及如果需要的話,將所得式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽;或?qū)⑺檬?I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物;以及如果需要的話,將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其光學(xué)異構(gòu)體。
在該方法中,將式(II)化合物和烷氧羰基異硫氰酸酯或苯基羰基異硫氰酸酯溶解或懸浮在合適的無水有機溶劑(如二氯甲烷)中,并在0-30℃(如環(huán)境溫度)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束為止,通常5-60分鐘之間,但是如果必要的話,可攪拌過夜。優(yōu)選地,所述烷氧羰基異硫氰酸酯是乙氧基羰基異硫氰酸酯,以及所述苯基羰基異硫氰酸酯優(yōu)選是苯甲?;惲蚯杷狨ァT跇藴屎筇幚?work-up)后,任選對中間體產(chǎn)物進行純化,接著用堿(如乙醇鈉的乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液或氨水溶液、氨甲醇溶液)處理,得到需要的式(I)化合物。成環(huán)反應(yīng)在高溫或在油浴中或在微波反應(yīng)器中進行。例如,參見Norman et al,J.Med.Chem.2000,43,4288-4312。當(dāng)使用氨甲醇溶液(ammonia in methanol)時,優(yōu)選使用壓力容器。
式(II)化合物可以通過式(III)化合物的反應(yīng)來制備(其中R12如式I中所定義,R如式II中所定義)(例如參見Furneaux et al,J.Org.Chem.1999,64,8411-8412),并且可以通過以下a)、b)和c)進行 a)還原性胺化反應(yīng)制備。在該方法中,式(III)的化合物可以與式(IV)的醛在還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下混合,其中R1如式I中所定義??杉尤胨?優(yōu)選乙酸),以催化該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溶劑(如甲醇)中在環(huán)境溫度至50℃之間(優(yōu)選環(huán)境溫度)進行。在標準后處理后,然后用快速柱色譜任選純化產(chǎn)物。例如參見Suzuki et al,Chem.Pharm.Bull.2002,50,1163-1168或Furneaux,R.H.,Tyler,P.C.,J.Org.Chem.1999,64,8411-8412。
b)烷基化。在該方法中,式(V)的甲磺酸酯(其中R1如上所定義)可以加至式(III)化合物、碘化鉀和堿(優(yōu)選碳酸鉀)的攪拌溶液中。該反應(yīng)可以在溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺)中、在高的反應(yīng)溫度(優(yōu)選85℃)進行。該反應(yīng)混合物可以通過萃取進行后處理,然后用快速柱色譜純化,得到式(II)化合物。
c)式(III)的化合物與合適的芳基化合物(VI)(其中R1如上所定義以及鹵代為鹵素,優(yōu)選溴)交叉偶聯(lián),得到式(II)化合物。該反應(yīng)可以使用合適的鈀催化劑(如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)與合適的配體(如BINAP)一起進行。合適的堿,如碳酸銫,可以用于該反應(yīng)中,該反應(yīng)在合適的溶劑如四氫呋喃、二烷或甲苯中進行,其在80℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。例如參見,J.P.Wolfe,S.L.Buchwald J.Org.Chem.2000,65,1144-1157。
式(II)化合物或者為文獻中已知的或可以使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。參見,例如,Suzuki et al,Chem.Pharm.Bull.2002,50,1163-1168或Furneaux,R.H.,Tyler,P.C.,J.Org.Chem.1999,64,8411-8412。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物或者是市場上可買到的或者可以使用文獻中公知的方法制備。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物。適宜的鹽包括與有機酸或無機酸形成或者與有機堿或無機堿形成的那些鹽。所述鹽通常將是藥學(xué)上可接受的鹽,不過在所述化合物的制備和純化中可以利用其非藥學(xué)上可接受的酸或者堿。由此,優(yōu)選的酸加成鹽包括與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。優(yōu)選的堿加成鹽包括其中陽離子為鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、膽堿、乙醇胺或者二乙胺的那些鹽。
式(I)化合物的鹽可通過使化合物或其鹽、對映體或外消旋體與一當(dāng)量或多當(dāng)量的合適酸或堿反應(yīng)形成。反應(yīng)可對所述鹽是不溶的溶劑或介質(zhì)中進行或在對所述鹽可溶的溶劑(例如水、二烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚)或溶劑的混合物中進行,所述溶劑可真空除去或凍干除去。反應(yīng)還可以是復(fù)分解過程或它可在離子交換樹脂上進行。
本發(fā)明的化合物和其中間體可從其反應(yīng)混合物中分離,并且如果需要,通過采用標準技術(shù)進一步純化。
式(I)化合物可以以對映體形式存在。因此,所有對映體、非對映體、外消旋體和它們的混合物包括在發(fā)明范圍內(nèi)。各種旋光異構(gòu)體可通過采用常規(guī)技術(shù)(例如分級結(jié)晶或HPLC)從化合物的外消旋體混合物分離?;蛘?,各種旋光異構(gòu)體可直接用旋光原料制備。
中間體化合物也可以以對映體形式存在,并且可以以純化的對映體、非對映體、外消旋體或混合物的形式使用。
式(I)化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。所有這些互變異構(gòu)體及其互變異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
中間化合物也可以以互變異構(gòu)形式存在,并且可以以純化后的互變異構(gòu)體或混合物的形式使用。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽是有用的,因為它們具有作為酶MPO抑制劑的藥理學(xué)活性。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽適用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)酶髓過氧物酶(MPO)的活性是所希望的疾病或病癥。特別地,MPO活性與疾病的聯(lián)系已經(jīng)牽涉在神經(jīng)炎性疾病中。因此,本發(fā)明的化合物特別適用于治療哺乳動物包括人的神經(jīng)炎性病癥或疾病。所述化合物還可以治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病或外周動脈疾病。所述化合物還可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病,如呼吸道疾病氣道阻塞性疾病,包括哮喘,包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘,間歇性的和持續(xù)性的,所有都是嚴重度的;和其它原因的氣道高反應(yīng)性;慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎,包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎;肺氣腫;支氣管擴張;囊性纖維化;結(jié)節(jié)??;農(nóng)民肺和相關(guān)疾??;超敏感性肺炎;肺纖維化,包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化,包括結(jié)核病和喂鴿者病和其它真菌感染;肺移植并發(fā)癥;肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾??;和肺動脈高壓;鎮(zhèn)咳活性,包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽;急性和慢性鼻炎,包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎;全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎,包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥);鼻息肉??;急性病毒感染,包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。些病癥或疾病對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。
可具體提及的癥狀或疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和中風(fēng),以及其它炎性疾病或病癥,如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、鼻竇炎、鼻炎、牛皮癬、皮炎、眼色素層炎、齦炎、心肌梗塞、中風(fēng)、冠心病、缺氧性心臟病(ischaemic heart disease)、再狹窄、動脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害、肝纖維化、膿毒癥、直腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與再灌注損傷、脊髓損傷和組織損傷/疤痕/粘連/排斥有關(guān)的炎癥。肺癌也被認為與高MPO水平有關(guān)。所述化合物還預(yù)計用于治療疼痛。
預(yù)防被認為尤其與治療患有所述的疾病或病癥的前期征兆或被認為有其增加的危險的人有關(guān)。具有發(fā)展為特定疾病或病癥危險的人通常包括具有疾病或病癥的家族史或已被通過基因測試或篩選確定為明顯容易發(fā)展該疾病或病癥的人。
對于上述的治療適應(yīng)癥,給藥的劑量當(dāng)然將隨所使用的化合物、給藥方式和所需的治療變化。然而,通常當(dāng)化合物以每天1mg-2000mg的固體形式劑量給藥時,就獲得令人滿意的結(jié)果。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物可以單獨使用或以合適藥物組合物的形式使用。在組合物中,該化合物或衍生物與藥學(xué)上可接受的輔料、賦形劑或載體混合。因此,本發(fā)明的另一方面涉及包含新的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。給藥可通過,但不限于,經(jīng)腸(包括經(jīng)口、經(jīng)舌下或經(jīng)直腸)、經(jīng)鼻內(nèi)、吸入、靜脈內(nèi)、局部或其它腸胃外途徑。選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)方法例如描述于“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。藥物組合物優(yōu)選含有低于80%,更優(yōu)選低于50%的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法,其包括混合各成分。
藥物組合物的實施例下列說明用于哺乳動物中預(yù)防或治療用途的代表性藥物劑型,其含有式I的化合物或鹽、溶劑合物或其溶劑化鹽(下文稱為化合物X)



上述組合物可以通過藥物領(lǐng)域公知的常規(guī)方法獲得。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療,其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑,與用于治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病的中任一項治療和/或藥劑一起同時或依次給藥。
具體地,式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以與一種或多種下列組的化合物一起給藥1)抗炎藥,例如a)NSAIDs(例如乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛);b)白細胞三烯合成抑制劑(5-LO抑制劑,例如AZD4407、棄留通、licofelone、CJ13610、CJ13454;FLAP抑制劑,例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834;LTA4水解酶抑制劑,例如SC56938、SC57461A);c)白細胞三烯受體拮抗劑(例如,CP195543、amelubant、LY293111、安可來、MK571);2)抗高血壓藥,例如a)β-阻滯劑(例如美托洛爾、阿替洛爾、索他洛爾);b)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利);c)鈣通道阻滯劑(例如維拉帕米、地爾硫卓、非洛地平、氨氯地平);d)血管緊張素II受體拮抗劑(例如依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)、氯沙坦);3)抗凝血劑,例如a)凝血酶抑制劑(例如ximelagatran)、肝素、凝血因子Xa抑制劑;b)血小板聚集抑制劑(例如clopidrogrel、噻氯匹定、prasugel、AZ4160);4)脂類代謝調(diào)節(jié)劑,例如a)胰島素敏化劑如PPAR激動劑(例如匹格列酮、羅格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非諾貝特);b)HMG-CoA還原酶抑制劑,他汀類(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐地汀);c)膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝);d)IBAT抑制劑(例如,AZD-7806);e)LXR激動劑(例如,GW-683965A,T-0901317);f)FXR受體調(diào)節(jié)劑;g)磷酸脂酶抑制劑;5)抗心絞痛藥,例如,硝酸鹽和亞硝酸鹽;6)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑,例如,抗氧化劑(普羅布考)。
一般方法使用的所有溶劑都是分析級的,并且可商購的無水溶劑是反應(yīng)常規(guī)所使用的。反應(yīng)通常在氮氣或氬氣的惰性氣氛中進行。
1H和13CNMR光譜使用配備Z梯度的5mm BBO探針的Varian Unity+400 NMR光譜儀、配備Z梯度的60μl雙反流探針的Bruker Avance 400 NMR光譜儀或者配備Z梯度的4-核探針的Bruker DPX400 NMR光譜儀,記錄400MHz(質(zhì)子)的1H NMR光譜和100 MHz(碳-13)的13C NMR光譜。除非在實施例中具體說明,記錄400MHz(質(zhì)子)光譜和100MHz(碳-13)光譜。使用如下參比信號DMSO-d6中線δ2.50(1H),δ39.51(13C);CD3OD中線δ3.31(1H)或δ49.15(13C);丙酮-d62.04(1H),206.5(13C);和CDCl3δ7.26(1H),CDCl3中線δ77.16(13C)(除非另有說明)。
質(zhì)譜在由Alliance 2795(LC),Waters PDA 2996和ELS檢測器(Sedex 75)以及ZMD單四極質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS上記錄質(zhì)譜。質(zhì)譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓為3kV,錐電壓為30V。質(zhì)譜儀在m/z 100-600之間掃描,掃描時間為0.7s。柱溫設(shè)定為40℃。二極管陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調(diào)節(jié)到40℃,以及將壓力設(shè)為1.9巴。對LC分離,應(yīng)用線性梯度,起始于100%A(A10mM NH4OAc/5%MeCN溶液)并且四分鐘后終止于100%B(BMeCN)。所使用的柱是X-Terra MS C8,3.0×50;3.5μm(Waters),以1.0mL/min的流速運行。
或者,在由Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890,5973N MSD)上進行質(zhì)譜分析。所使用的柱是VF-5 MS,ID 0.25mm×30m,0.25μm(VarianInc.)。應(yīng)用線性溫度梯度,起始于40℃(保持1min)并且終止于300℃(保持1min),25℃/分鐘。MS配備有CI離子源,以及反應(yīng)氣體是甲烷。MS在m/z50-500之間掃描,并且掃描速度設(shè)為3.25掃描/秒。MS配備有EI離子源。MS在m/z 50-500之間掃描,并且掃描速度設(shè)為3.25掃描/秒。將電子電壓設(shè)為70eV。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自動取樣器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B二極管陣列檢測器組成的Agilent HP1000系統(tǒng)上進行HPLC分析。柱X-Terra MS,Waters,3.0×100mm,3.5μm。將柱溫設(shè)定為40℃,流量1.0mL/分鐘。二極管陣列檢測器從210-300nm掃描,步長和峰寬度分別設(shè)為2nm和0.05分鐘。應(yīng)用線性梯度,由100%A開始(A10mM NH4OAc/5%MeCN中)在100%B(BMeCN)結(jié)束,歷時6分鐘。
在Initiator或Smith Synthesizer單模式微波諧振腔中進行微波加熱,在2450MHz產(chǎn)生連續(xù)輻射。反應(yīng)后的典型處理方法(typical workup procedure)是用溶劑(例如乙酸乙酯)提取產(chǎn)物;用水洗滌,隨后經(jīng)MgSO4或Na2SO4過濾干燥有機相,并且對溶液進行真空濃縮。
薄層色譜分析(TLC)在Merck TLC-板(硅膠60 F254)上進行薄層色譜分析(TLC),斑點由UV顯現(xiàn)。在Combi FlashCompanionTM上進行快速柱色譜,使用RediSepTM正相快速柱??焖僦V的典型溶劑是氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇以及庚烷/乙酸乙酯的混合物。
制備型色譜用配備二極管陣列檢測器的Waters自動純化HPLC進行。柱XTerra MS C8,19×300mm,10μm。使用窄梯度,MeCN/(95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN),流速20ml/min?;蛘?,使用另一種柱;Atlantis C18 19×100mm,5μm柱。在MilliQ Water中具有乙腈/0.1M乙酸銨的5%乙腈溶液的梯度從0%運行至35至50%乙腈,歷時15min。流速15mL/min。或者,純化在半制備型Shimadzu LC-8A HPLC上進行,其裝有Waters Symmetry柱(C18,5μm,100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-檢測器。使用窄梯度,在MilliQ Water中的MeCN/0.1%三氟乙酸,流速10ml/min。
重結(jié)晶通常在溶劑或溶劑混合物中進行,例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水。
使用以下縮寫aq. 水溶液;BINAP2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘equiv. 當(dāng)量;DMF N,N-二甲基甲酰胺;DMSO 二甲亞砜;DIBAL二異丁基氫化鋁;Et3N 三乙胺;HOAc 乙酸;NaBH4硼氫化鈉;NaCNBH3氰基硼氫化鈉;Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0);Pd(OAc)2二醋酸鈀;r.t. 室溫;
TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物;TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧THF四氫呋喃。
所用的原料是商業(yè)來源獲得的或根據(jù)文獻方法制備的,具有所報導(dǎo)的實驗數(shù)據(jù)。如下是制備的原料實例3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸酯Furneaux,R.H.,Tyler,P.C.,J.Org.Chem.1999,64,8411-8412.
一般方法A 將氨基吡咯酯A1(1.0當(dāng)量)、醛A2(1.0-2.0當(dāng)量)和NaCNBH3(1.0當(dāng)量)在甲醇中的反應(yīng)混合物在室溫攪拌24h。在一些實施例中,加入乙酸(1-2當(dāng)量)以催化反應(yīng)。如果反應(yīng)在24h后沒有完全(由TLC或LC-MS監(jiān)測),則加入更多的醛A2,并將混合物在室溫攪拌直到反應(yīng)完全為止。然后,將混合物蒸發(fā)到硅膠上并用快速柱色譜純化。
一般方法B 將乙氧基羰基異硫氰酸酯B2(1.0-1.2當(dāng)量)加至氨基吡咯酯B1(1.0當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中,接著將混合物在室溫攪拌5-60分鐘,或攪拌過夜。加入水,水相用CH2Cl2萃取。合并有機相,干燥(MgSO4),并濃縮。將粗制的開環(huán)中間體用快速柱色譜純化。將中間體產(chǎn)物溶于1M NaOEt(1.1-1.5當(dāng)量)的EtOH溶液中,并在微波反應(yīng)器中于120℃中加熱10分鐘。用2M HCl將pH調(diào)節(jié)到中性pH,過濾收集固體并用水洗滌。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化,或通過快速柱色譜或通過重結(jié)晶純化。
將通過下列實施例對本發(fā)明進行說明,但是本發(fā)明并不限于這些實施例。除非另有說明,實例1a-4a以及5c和7b的化合物使用一般方法A的操作進行制備,實例1b-4b以及5d和7c的化合物使用一般方法B的操作進行制備。
實施例11-丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.81g,5.26mmol)和丁醛(0.47+0.55mL,11.4mmol)開始,得到油狀的標題化合物(60%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.71(1H,br s),6.74(1H,t,J=3.1Hz),5.62(1H,t,J=2.6Hz)5.19(1H,s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),3.04(2H,q,J=6.6Hz),1.50(2H,m),1.34(2H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESI)m/z 211(M+1).
(b)1-丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.10g,0.48mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.06mL,0.58mmol)開始,得到固體形式的標題化合物(44%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.38(1H,s),12.10(1H,s),7.37(1H,d,J=2.9),6.31(1H,d,J=2.6Hz),4.36(2H,m),1.69(2H,m),1.38(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz);MS(ESI)m/z 224(M+1).
實施例21-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(異丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.40g,2.59mmol)和異丁醛(0.26+0.07mL,3.61mmol)開始,得到油狀的標題化合物(71%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.68(1H,s),6.74(1H,t,J=3.0Hz),5.62(1H.t,J=2.4Hz),5.30(1H,br s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),2.88(2H,t,J=6.4Hz),1.79(1H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),0.90(3H,s),0.89(3H,s);
13C NMR(DMSO-d6)δppm 160.9,124.2,95.0,58.2,52.4,27.9,20.0,14.7;MS(ESI)m/z 211(M+1).
(b)1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-(異丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.38g,1.79mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.24mL,2.15mmol)開始,得到固體形式的標題化合物(24%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.36(1H,br s),12.13(1H,br s),7.35(1H,d,J=2.8Hz),6.34(1H,d,J=2.8Hz),4.21(2H,d,=7.33Hz),2.44(1H,m),0.91(3H,s),0.90(3H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 172.8,152.4,137.3,127.7,113.6,97.1,56.2,26.4,19.7;MS(ESI)m/z 224(M+1).
實施例31-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.40g,2.59mmol)和2-吡啶甲醛(0.27+0.07mL,3.55mmol)開始,得到油狀的標題化合物(54%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.77(1H,br s),8.52(1H,d,J=4.0Hz),7.80-7.67(1H,m),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=7.3,5.0Hz),6.71(1H,t,J=3.0Hz),6.10(1H,br s),5.57(1H,t,J=2.4Hz),4.37(2H,d,J=5.8Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 246(M+1).
(b)1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.34g,1.39mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.19mL,1.66mmol)開始,得到固體形式的標題化合物(14%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.34(2H,br s),8.49(1H,d,J=4.5Hz),7.73(1H,m),7.29(1H,d,J=2.8Hz),7.27(1H,m),7.21(1H,d,J=7.8Hz),6.09(1H,d,J=2.8Hz),5.75(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.4,155.2,152.6,149.1,137.1,136.8,127.9,122.4,121.2,113.6,96.9,54.2;
MS(ESI)m/z 259(M+1).
實施例41-(2-氟-芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(2-氟-芐基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g,3.2mmol)和2-氟苯甲醛(0.34mL,3.2mmol)開始,使用一般方法A,獲得油狀的標題化合物(定量收率),但進行下列改變。5h后,加入更多的NaCNBH3(100mg,1.6mmol),接著加入更多的2-氟苯甲醛(120mg,1mmol),然后將反應(yīng)攪拌過夜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.76(1H,br s),7.47(1H,m),7.38(1H,m),7.28(2H,m),6.70(1H,m),5.74(1H,br s),5.61(1H,m),4.34(2H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz);MS(ES)m/z 263(M+1).
(b)1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-(2-氟-芐基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.85g,3.2mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.44mL,3.9mmol)開始,得到固體形式的標題化合物(45%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H,br s.),7.33(2H,m),7.24(1H,m),7.10(1H,m,J=7.5,7.5Hz),7.01(1H,m,J=7.1Hz,7.1Hz),6.12(1H,d,J=2.8Hz),5.72(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δ173.9,161.4,159.0,152.9,137.1,129.6,129.5,128.5,128.1,128.1,125.0,124.9,123.2,123.0,115.8,115.6,114.1,96.9,47.1,47.1;MS(ESI)m/z 276(M+1).
實施例51-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛將2-氯乙基甲基醚(4.63mL,50.7mmol)滴加至2,3-二羥基苯甲醛(7.0g,50.7mmol)、碘化鉀(8.41g,50.69mmol)和碳酸鉀(7.71g,55.8mmol)在DMF(80mL)中的混合物中。所得混合物在室溫于氮氣氛中攪拌兩天,接著在70℃攪拌兩天。反應(yīng)混合物在飽和氯化銨(aq.)和CH2Cl2之間進行分配。水相用CH2Cl2再萃取,合并的有機相用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)到二氧化硅上。通過快速柱色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度;0-30%乙酸乙酯)純化,得到粗油,其進一步用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0-40%乙酸乙酯),得到油狀的標題化合物(3.13g,31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.34(1H,br s),9.88(1H,br s),7.16(2H,m),7.05(1H,m),4.25(2H,m),3.60(2H,m),3.26(3H,m);13C NMR(DMSO-d6)δppm 190.5,150.7,149.6,129.9,124.1,122.6,116.9,72.1,70.9,57.9;MS(ESI)m/z 197(M+1).
(b)2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苯甲醛將1-碘丙烷(3.09mL,31.60mmol)加至3-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.1g,15.8mmol)和碳酸鉀(4.37g,31.60mmol)在DMF(80mL)中的溶液中,接著將混合物在100℃于氮氣氛中攪拌過夜。反應(yīng)混合物在飽和氯化銨(aq.)和CH2Cl2之間進行分配。有機相用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)并濃縮,得到油狀的標題化合物(定量收率,3.8g)。此物質(zhì)沒有進一步純化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.37(1H,s),7.36(1H,m,J=8.0Hz),7.26(1H,m),7.17(1H.t,J=7.8Hz),4.28(2H,m),4.02(2H,t,J=6.3Hz),3.62(2H,m),3.26(3H,s),1.80(2H,m),1.02(3H,t,J=7.3Hz);13C NMR(DMSO-d6)δppm 190.3,152.1,150.9,129.6,124.4,119.4,117.8,72.5,70.9,70.0,57.9,22.1,10.4;MS(ESI)m/z 239(M+1).
(c)3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.35g,2.27mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苯甲醛(0.47+0.08g,3.06mmol)開始,獲得油狀的標題化合物(定量收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H,br s),7.13(1H,s),7.6.99(2H,m),6.70(1H,m),5.63(1H,m),4.92(1H,t,J=5.7Hz),4.52(2H,d,J=5.8Hz),4.19(2H,m),4.05(2H,m),3.92(2H,t,J=6.4Hz),3.59(2H,m),3.32(3H,s),1.76(2H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.00(3H,m);MS(ESI)m/z 377(M+1).
(d)1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.87g,2.31mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.26mL,2.31mmol)開始,獲得固體形式的標題化合物(13%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.43(1H,br s),12.31(1H,br s),7.29(1H,d,J=3.0Hz),6.96-6.85(2H,m),6.41(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),6.02(1H,d,J=2.8Hz),5.71(2H,s),4.23(2H,m),3.95(2H,t,J=6.3Hz),3.65(2H,m),3.33(3H,s),1.82-1.72(2H,m),1.02(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)m/z 390(M+1).
實施例61-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)6-乙氧基-吡啶-2-羧酸乙酯將乙基碘(2.3mL,28.8mmol)加至6-羥基-吡啶-2-羧酸(1.0g,7.2mmol)和碳酸銀(I)(4.0g,14.4mmol)在CHCl3(70mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在環(huán)境溫度攪拌3天。過濾除去不溶性物質(zhì),固體用CHCl3洗滌。濾液濃縮,得到油狀的標題產(chǎn)物(定量收率,1.5g)。此物質(zhì)沒有進一步純化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.65(2H,m),6.88(1H,m),4.45(2H,q,J=7.0Hz),4.41(2H,q,J=7.3Hz),1.40(6H,m);MS(ESI)m/z 196(M+1).
(b)(6-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇歷時35分鐘,將NaBH4(5.7g,151mmol)分批加至6-乙氧基-吡啶-2-羧酸乙酯(1.5g,7.5mmol)的EtOH(75mL)溶液中。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌兩天。加入水,混合物用CH2Cl2萃取。有機相干燥(Na2SO4),過濾然后濃縮,得到油狀的標題化合物(0.85g,74%收率)。此物質(zhì)沒有進一步純化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.55(1H,m),6.77(1H,d,J=7.4Hz),6.61(1H,d,J=8.1Hz),4.66(2H,d,J=5.3Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),3.46(1H,t,J=5.2Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz).
(c)6-乙氧基-吡啶-2-甲醛在60℃,將DMSO(0.50mL,6.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加至草酰氯(2M CH2Cl2溶液,3.1mL,6.1mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中。所得混合物在-60℃攪拌10分鐘。滴加(6-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(0.85g,5.6mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMSO(4mL)的溶液中。將混合物在-60℃攪拌3h,然后將其溫?zé)嶂?20℃并加入Et3N(6mL)。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌40分鐘。加入水,混合物用CH2Cl2萃取。將有機相用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),接著濃縮。將乙醚加至殘余物中并過濾除去不溶性物質(zhì)。濾液濃縮,得到固體形式的標題產(chǎn)物(0.60g,70%收率)。此粗產(chǎn)物沒有進一步純化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 9.93(1H,s),7.71(1H,m),7.53(1H,d,J=7.1Hz),6.94(1H,d,J=8.3Hz),4.46(2H,d,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz).
(d)3-[(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將乙酸(0.3mL)加至6-乙氧基-吡啶-2-甲醛(0.59g,3.9mmol)和3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.30g,1.9mmol)的乙醇(10mL)溶液中。1.5h后,加入NaCNBH3(0.24g,3.9mmol),接著將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌19h。真空除去溶劑,將乙酸乙酯加至殘余物中,接著過濾除去不溶性物質(zhì)。濾液濃縮,粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0-35%乙酸乙酯),獲得0.25g(45%)固體形式的標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.16(1H,br s),7.50(1H,m),6.89(1H,d,J=7.3Hz),6.70(1H,br s),6.57(1H,d,J=8.1Hz),4.45(2H,q,J=7.0HZ),5.71(1H,m),4.38(5H,m),1.37(6H,m);MS(ESI)m/z 290(M+1).
(e)1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.12g,0.90mmol)加至3-[(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.24g,0.82mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中,接著將該溶液在環(huán)境溫度攪拌35分鐘。蒸除溶劑,將0.4M NaOEt的乙醇(3mL,1.2mmol)溶液加至該殘余物中,接著將混合物回流1h。加入更多的NaOEt(0.4M乙醇溶液,1.5mL,0.6mmol),接著將溶液再回流1.5h。蒸除溶劑,將殘余物溶于水中并用1M HCl將pH調(diào)節(jié)到中性pH。收集所得固體,洗滌,干燥,得到粗產(chǎn)物。此物質(zhì)用制備型HPLC純化,得到固體形式的標題化合物(38mg,15%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.32(2H,br s),7.62(1H,m),7.29(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=7.3Hz),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.13(1H,d,J=2.8Hz),5.65(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),1.19(3H,7,J=7.0Hz);13C NMR(DMSO-d6)δ 173.5,162.7,152.8,152.5,139.6,137.2,127.8,113.9,113.6,109.0,97.0,61.0,53.8,14.3;MS(ESI)m/z 303(M+1).
實施例71-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃,將DMSO(0.18mL,2.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液滴加至草酰氯(2M的CH2Cl2溶液,0.65mL,1.3mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中。所得混合物在-68℃攪拌15分鐘。滴加3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Dean A.Wacker et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1785-1789)(0.22g,1.0mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液,并在-78℃攪拌15min后,加入Et3N(6mL)。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌16h。加入水,將混合物用乙醚萃取,有機層干燥(Na2SO4)并濃縮,得到黃色油狀的產(chǎn)物(0.20g,92%收率)。此粗產(chǎn)物沒有進一步純化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 214(M+1).
(b)3-[(2-乙氧基羰基-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.14g,0.92mmol)和3-甲?;?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.92mmol)開始,獲得油狀的標題化合物(30%收率)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.29(1H,br s),6.70(1H,s),5.67(1H,m),4.27(2H,m),3.93(1H,br s),3.85(1H,d,J=13.2Hz),3.10-2.94(2H,m),2.83(1H,m),2.65(1H,br s),1.85(1H,m),1.76(1H,m),1.64(1H,m),1.42(9H,s),1.31(3H,t,J=6.8Hz),1.22(1H,m);MS(ESI)m/z 352(M+1).
(c)1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(2-乙氧基羰基-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(97mg,0.27mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(36mg,0.27mmol),使用該一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(20%收率),但進行下列改變。在堿調(diào)節(jié)的成環(huán)反應(yīng)后,將6M HCl(0.3mL)加至反應(yīng)中,接著在微波反應(yīng)器中在100℃加熱4分鐘。真空除去溶劑,殘余固體用制備型HPLC純化,使用Atlantis C18 19×100mm,5μm柱。以在MilliQ Water中乙腈/0.1M乙酸銨在5%乙腈中的梯度從0%運行至50%乙腈,歷時15min,流速15mL/min。
1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.23(1H,d,J=3.2Hz),6.21(1H,d,J=3.2Hz),4.46(1H,m),4.23(1H,m),3.22(2H,m),2.86(2H,m),2.58(1H,m),1.83(2H,m),1.62(1H,m),1.42(1H,m);13C NMR(甲醇-d4)δ 178.8,154.7,139.3,129.5,115.3,97.8,53.7,48.0,45.2,34.5,27.6,23.2;MS(ESI)m/z 265(M+1).
實施例81-丁基-4-硫代-1,3,4,5-四氫-2H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-酮將乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.13ml,1.1mmol)加至3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.23g,1.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中,接著將混合物在90℃加熱1h。濾出沉淀并用己烷洗滌。中間體產(chǎn)物用氫氧化鉀(0.55g,9.9mmol)的水(9mL)溶液處理,并加熱回流15h。冷卻至環(huán)境溫度后,用12M HCl將pH調(diào)節(jié)到pH為5。過濾收集所得沉淀并用水洗滌。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化,得到固體形式的標題化合物(16mg,6%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.04(1H,br s),11.95(1H,br s),7.40(1H,s),6.23(1H,d,J=2.7Hz),3.84(2H,t,J=7.2Hz),1.66-1.56(2H,m),1.32(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESI)m/z 224(M+1).
實施例91-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-異丙氧基乙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將三氯氰尿酸(1.84g,7.93mmol)加至2-異丙氧基乙醇(0.75g,7.21mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃,并小心地分小批加入TEMPO(0.022g,0.14mmol)。將混合物在室溫攪拌20分鐘,然后通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。在過濾期間,濾液保持冰冷,0℃。將該醛溶液加至0℃的3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.83g,5.41mmol)和HOAc(0.62mL,10.8mmol)在甲醇(5mL)中的攪拌混合物中。將混合物攪拌20分鐘,然后加入NaCNBH3(0.34g,5.41mmol)。在室溫攪拌2h后,將溶液蒸發(fā)到二氧化硅上并用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0-100%乙酸乙酯),得到油狀的標題化合物(0.75g,58%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.72(1H,br s),6.76-6.74(1H,m),5.66-5.65(1H,m),5.34(1H,br s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),3.59-3.49(3H,m),3.15(2H,q,J=5.6Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.10(3H,s),1.08(3H,s);MS(ESI)m/z 241(M+1).
(b)1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮按照一般方法B,使用3-[(2-異丙氧基乙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.7g,2.91mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.40mL,3.50mmol),制得標題化合物(0.17g,23%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.74(2H,br s),7.35(1H,d,J=2.8Hz),6.29(1H,d,J=3.0Hz),4.49(2H,t,J=6.3Hz),3.72(2H,t,J=6.3Hz),3.60-3.58(1H,m),1.02(3H,s),1.01(3H,s);MS(ESI)m/z 254(M+1).
實施例101-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.250g,1.62mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙醛(US3,652,579)(0.331g,3.24mmol)開始,使用一般方法A,獲得油狀的標題化合物(75%收率),但進行下列變化。6h后,加入更多的2-甲氧基-2-甲基丙醛(0.165g,1,62mmol),然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H,br s),6.74(1H,t,J=3.0Hz),5.64(1H,t,J=2.6Hz),5.33(1H,br s),4.17(2H,q,J=7.1HZ),3.11(3H,s),3.03(2H,d,J=5.8HZ),1.26(3H,t,J=7.1HZ,),1.13(6H,s);MS(ESI)m/z 241(M+1).
(b)1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-[(2-乙氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.283g,1.18mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.13mL,1.18mmol)開始,使用一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(3%收率),但進行下列改變。該反應(yīng)在微波反應(yīng)器中共運行35分鐘。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.29(1H,br s),12.17(1H,br s),7.30(1H,d,J=2.76),6.29(1H,d,J=2.76),4.58(2H,br s),3.12(3H,s),1.21(6H,s);MS(ESI)m/z 254(M+1).
實施例111-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)2-溴-1,1-二乙氧基-2-甲基丙烷該產(chǎn)物根據(jù)US 3,652,579中所述改進的方法進行合成。將溴水(2.95mL,57.6mmol)滴加至異丁醛(4.82g,66.8mmol)的乙醇(22mL)溶液中,然后將所得混合物在室溫攪拌40分鐘。加入更多的溴水(0.3mL,5.86mmol)。通過加入碳酸鈣(3.5g,25.3mmol)中和反應(yīng)混合物。濾出剩余的碳酸鈣,并將濾液倒到冰-水混合物上。將水相用CH2Cl2萃取,干燥(Na2SO4),過濾,接著濃縮。真空蒸餾后,獲得標題產(chǎn)物(10.10g,67%)。
1H NMR((DMSO-d6)δppm 4.43(1H,s),3.80-3.73(2H,m),1.64(6H,s),1.15(6H,t,J=7.1Hz).
(b)2-乙氧基-2-甲基丙醛該產(chǎn)物根據(jù)US 3,652,579中所述方法進行合成。歷時50分鐘,將2-乙氧基-2-甲基丙醛(5.63g,25mmol)滴加至酒石酸氫鉀(2.35g,12.5mmol)在回流的去離子水(22.5mL)中。將所得混合物回流70分鐘。蒸出溶劑和產(chǎn)物。將硫酸銨(總計8.5g)加至產(chǎn)物-溶劑混合物中。將混合物攪拌,然后分離兩相,上層的相用氯化鈣蒸餾,獲得標題產(chǎn)物(1.60g,55%)。
MS(CI)m/z 117(M+1).
(c)3-[(2-乙氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.200g,1.30mmol)和2-乙氧基-2-甲基丙醛(0.292g,2.86mmol)開始,使用一般方法A,獲得油狀的標題化合物(63%收率),但進行下列改變。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48h。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.74(1H,br s),5.70(1H,br s),4.32(2H,q,J=7.4Hz),3.54-3.47(2H,m),3.44(2H,q,J=7.6Hz),3.12(2H,d,J=4Hz),1.25(6H,s),1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.19(3H,t,J=7.6Hz);MS(ESI)m/z 255(M+1).
(d)1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮在室溫和氮氣氛中,將3-(2-甲氧基-2-甲基)-丙氨基-1H-吡咯-2羧酸乙酯(0.200g,0.79mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。滴加乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.12mL,1.02mmol),接看將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。蒸除溶劑,加入乙醇鈉(1M乙醇溶液,0.94mL,0.94mmol),接著將反應(yīng)加熱至40℃48h。加入水(2mL),接著用2M HCl將pH調(diào)節(jié)到中性pH。過濾收集沉淀并用制備型HPLC純化,得到標題化合物(0.12g,6%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.22(1H,br s),7.30(1H,d,J=2.8Hz),6.35(1H,d,J=3Hz),4.60(2H,br s),3.40-3.34(3H,m),1.22(6H,s),1.04(3H,t,J=7.0 Hz);MS(ESI)m/z 267(M+1).
實施例121-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)4-[(2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.68g,4.4mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(P.C.Ting et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2001,11,491-494)(0.98g,4.6mmol)開始,按照一般方法A,制得標題化合物(0.156g,10%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.70(1H,br s),6.74(1H,br s),5.65(1H,br s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),3.95(2H,d,J=12.0Hz),2.97(2H,t,J=6.0Hz),2.65(2H,brs),1.66(2H,d,J=12.0Hz),1.39(9H,s),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.07-0.95(2H,m);MS(ESI)m/z 352(M+1).
(b)1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.058g,0.44mmol)加至攪拌著的4-[(2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.156g,0.44mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中,接著將混合物在室溫攪拌1h。真空除去溶劑,將殘余物吸收到含鈉(0.015g,0.66mmol)的乙醇(1mL)中。所得混合物在微波反應(yīng)器中于120℃加熱10分鐘。加入6M HCl(0.5mL),再次將反應(yīng)混合物在微波中于100℃加熱3分鐘。用2M HCl將pH調(diào)節(jié)到中性pH,接著對所述溶液進行真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化,得到白色固體形式的標題化合物(0.038g,14%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.36(1H,d,J=2.8Hz),6.33(1H,d,J=2.8Hz),4.27(2H,br s),2.95(2H,d,J=12.0Hz),2.40(2H,t,J=10.4Hz),2.25-2.15(1H,m),1.50(2H,d,J=10.8Hz),1.37-1.20(2H,m);13C NMR(DMSO-d6)ppm 173.2,152.9,137.6,128.1,114.0,97.5,55.2,45.5,34.7,30.0;MS(ESI)m/z 265(M+1).
實施例131-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(實施例7)(0.092g,0.35mmol)溶于甲醇(2mL)中,接著加入甲酸(37%水溶液,0.059mL,0.7mmol)。在室溫攪拌5分鐘后,形成沉淀。加入NaCNBH3(0.026g,0.42mmol),接著將混合物在室溫攪拌1h。真空除去溶劑,將殘余固體用制備型HPLC純化,獲得白色固體形式的標題化合物(0.022g,22%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.22(1H,br s),7.36(1H,d,J=2.8Hz),6.33(1H,s),4.27(2H,br s),2.61-2.5(1H,m),2.36-2.30(1H,m),2.09(3H,s),1.93-1.82(3H,m),1.65-1.52(2H,m),1.44-1.32(1H,m),1.16-1.07(1H,m);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.2,152.9,137.6,128.1,114.0,97.3,59.2,56.0,53.3,46.7,34.9,27.7,24.7;MS(ESI)m/z 279(M+1).
實施例141-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a){[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯將TBDMSCl(1.5g,9.94mmol)和咪唑(1.0g,14.6mmol)加至羥基-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(Teodozyj Kolasa et al.,J.Org.Chem.,1987,22,4978-4984)(1.3g,6.62mmol)的DMF(8mL)溶液中,接著將混合物在室溫攪拌2h。加入水,混合物用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),過濾,濃縮,得到標題化合物(2.0g,97%)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.39(2H,d,J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),5.19(1H,s),3.81(3H,s),3.69(3H,s),0.92(9H,s),0.11(3H,s),0.03(3H,s).
(b){[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙醛將{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.5g,1.61mmol)溶于甲苯(10mL)中,接著在氮氣氛中冷卻至-78℃。緩慢地加入DIBAL(1.0M的甲苯溶液,1.9mL,1.93mmol),并將混合物在-78℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物傾倒至冰(20g)和CHCl3(20mL)的混合物上。將混合物在室溫攪拌30分鐘。分離層,水相用CHCl3萃取。有機相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),過濾,濃縮,得到標題化合物99%(0.45g)。產(chǎn)品沒有進一步純化就直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.40-7.38(2H,m),6.89-6.87(2H,m),5.19(1H,s),3.81(3H,s),0.92(9H,s),0.11(3H,s),0.03(3H,s).
(c)3-{[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.16g,1.07mmol)和{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙醛(0.3g,1.07mmol),按照一般方法A,制得標題化合物(0.13g,19%)。
MS(ESI)m/z 417(M-1).
(d)1-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-{[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.13g,0.31mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.042mL,0.37mmol),按照一般方法B,制得標題化合物(0.07g,90%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.28-12.23(2H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.34-7.33(1H,m),6.96(2H,d,J=8.6Hz),6.33(1H,br s),5.53-5.50(1H,m),4.57(1H,br s),4.15(1H,br s),3.76(3H,s),0.61(9H,s),0.31(3H,s),0.39(3H,s);MS(ESI)m/z 432(M+1).
(e)1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將四正丁基氟化銨(1M的THF溶液,1.27mL,1.27mmol)加至在1-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(0.065g,0.152mmol)的THF(8mL)溶液中。將混合物在50℃攪拌過夜。加入乙酸乙酯,有機相用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),過濾并濃縮。將此粗物質(zhì)用制備型HPLC純化,得到固體形式的標題化合物(0.018g,37%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.20(2H,br s),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=2.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8HZ),6.27(1H,d,J=2.8Hz),5.42-5.41(1H,m),5.28-5.24(1H,m),4.62-4.58(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.74(3H,s);
MS(ESI)m/z 316(M-1).
實施例151-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯從3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.350g,2.27mmol)和鄰-茴香醛(0.34mL,2.27mmol)開始,使用一般方法A,獲得白色固體形式的標題化合物(定量收率),但進行下列改變。攪拌過夜后,將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將所述粗固體吸收到CHCl3中,過濾并真空蒸發(fā)溶劑,將此粗產(chǎn)物沒有進一步純化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 275(M+1).
(b)1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮從3-[(2-甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.622g,2.27mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.26mL,2.27mmol)開始,使用一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(16%收率),但進行下列改變。將該中間體粗產(chǎn)物溶于1M NaOEt(2.27mL,2.27mmol)中,接著在80℃攪拌3h。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.36(2H,br s),7.27(1H,d,J=2.8Hz),7.27-7.21(1H,m),7.06(1H,d,J=8.1Hz),6.82(1H,t,J=7.3Hz),6.79-6.75(1H,m),5.96(1H,d,J=2.8Hz),5.61(2H,s),3.89(3H,s);MS(ESI)m/z 288(M+1).
實施例161-(3-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(3-甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g,3.24mmol)和間-茴香醛(0.47mL,3.89mmol),按照一般方法A,制得油狀的標題化合物(57%,0.508g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73(1H,br s),7.24-7.20(1H,m),6.90-6.86(1H,m),6.80-6.77(1H,m),6.71-6.69(1H,m),5.75(1H,br s),5.59-5.58(1H,m),4.46(1H,d,J=5.8Hz),4.25(2H,d,J=6.3Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),3.72(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 275(M+1).
(b)1-(3-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(3-甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.494g,1.80mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.20mL,1.18mmol),按照一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(3%收率,0.014g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41-12.34(2H,m),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.23(1H,t,J=8.0Hz),6.93-6.91(1H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),6.14(1H,d,J=2.8Hz),5.67(2H,s),3.71(3H,s);MS(ESI)m/z 288(M+1).
實施例171-(2,4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2,4-二甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g,3.24mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(0.47mL,3.89mmol),按照一般方法A,制得油狀的標題化合物(85%收率,0.838g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H,br s),7.14(1H,d,J=8.3Hz),6.71(1H,t,J=3.0Hz),6.54(1H,d,J=2.3Hz),6.44(1H,dd,J=8.3Hz),5.66(1H,t,J=2.5 Hz),5.59(1H,br s),4.20-4.13(4H,m),3.80(3H,s),3.73(3H,s),1.25(3H,t,J=7.1Hz);13C NMR(DMSO-d6)δppm 160.9,159.6,158.0,129.2,124.0,120.0,104.2,98.3,95.5,58.3,55.4,55.1,43.6,14.7;MS(ESI)m/z 303(M-1).
(b)1-(2,4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(2,4-二甲氧基芐基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.828g,2.72mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.31mL,2.72mmol),按照一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(14%,0.118g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(1H,br s),12.27(1H,s),7.27(1H,t,J=2.9Hz),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.61(1H,d,J=2.3Hz),6.41(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),5.95(1H,t,J=2.3Hz),5.54(2H,s),3.88(3H,s),3.72(3H,s);MS(ESI)m/z 318(M+1).
實施例181-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并13,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.231g,1.50mmol)和3-氯吡啶-2-甲醛(Nadeem Iqbal et al.,J.Med.Chem.1998,41,1827-1837)(0.212g,1.50mmol),按照一般方法A,獲得固體形式的標題化合物(91%收率,0.225g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.81(1H,br s),8.53-8.51(1H,m),7.94-7.92(1H,m),7.40-7.36(1H,m),6.77-6.76(1H,m),5.74-5.73(1H,m),4.43(1H,d,J=5.5Hz),4.20-4.15(2H,m),1.30-1.27(3H,m);MS(ESI)m/z 280(M+1).
(b)1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.215g,0.77mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.09mL,0.77mmol),按照一般方法B,獲得固體形式的標題化合物(5%收率,0.011g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm12.26(1H,br s),8.32-8.30(1H,m),7.96-7.93(1H,m),7.34-7.30(1H,m),7.28(1H,d,J=3.0Hz),6.16(1H,d,J=2.8Hz),5.80(2H,s);MS(ESI)m/z 293(M+1).
實施例191-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶將碳酸鉀(2.20g,15.9mmol)加至攪拌著的3-羥基-2-甲基吡啶(1.45g,13.3mmol)和2-氯乙基乙基醚(1.75mL,15.9mmol)的DMF(7mL)溶液中,并將混合物在70℃攪拌過夜。該反應(yīng)沒有完全,并加入額外的2-氯乙基乙醚(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1當(dāng)量),接著將混合物在85℃攪拌8h。加入水和乙酸乙酯,接著水層用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(MgSO4),過濾,濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0至50%乙酸乙酯),獲得1.80g(75%)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.03-7.99(1H,m),7.33-7.31(1H,m),7.18-7.14(1H,m),4.13-4.11(2H,m),3.73-3.71(2H,m),3.52(2H,q,J=7.0Hz),2.35(3H,s),1.12(3H,t,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 182(M+1).
(b)3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛將3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(0.506g,2.79mmol)和二氧化硒(0.31g,2.79mmol)在1,4-二烷(10mL)中的混合物在75℃加熱過夜。冷卻至室溫后,過濾混合物,所得固體用乙酸乙酯洗滌。真空除去溶劑。該反應(yīng)沒有完全,將固體溶于1,4-二烷(15mL)中并加入二氧化硒(0.31g,2.79mmol)。將混合物在110℃加熱過夜。加入乙酸乙酯(10mL),接著將混合物過濾。黑色固體用乙酸乙酯洗滌,接著將濾液真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0至100%乙酸乙酯),獲得0.21g(39%)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.23(1H,s),8.35(1H,d,J=4.3Hz),7.77(1H,d,J=8.6Hz),7.66-7.62(1H,m),4.29(2H,m),3.75(2H,m),3.55-3.49(2H,m),1.14-1.09(3H,m).
(c)3-({[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照一般方法A,使用3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛(0.21g,1.08mmol)和3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.11g,0.717mmol),制得標題化合物(0.17g,73%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.76(1H,s),8.13-8.12(1H,m),7.46-7.44(1H,m),7.30-7.28(1H,m),6.76-6.75(1H,m),6.29(1H,br s),5.71-5.70(1H,m),4.32-4.31(2H,m),4.22-4.17(4H,m),3.77-3.74(2H,m),3.57-3.51(2H,m),1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.15-1.12(3H,m);MS(ESI)m/z 334(M+1).
(d)1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-({[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.17g,0.52mmol)和乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.07mL,0.62mmol),按照一般方法B,制得標題化合物(0.051g,28%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.32-12.19(2H,m),7.92(1H,d,J=4.0Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.32-7.14(2H,m),5.98(1H,d,J=2.8Hz),5.73(2H,s),4.26-4.23(2H,m),3.78-3.76(2H,m),3.55(2H,q,J=7.1Hz),1.14(3H,t,J=6.9Hz);13C NMR(DMSO-d6)δ173.5,152.7,152.4,143.7,140.3,137.8,127.7,123.0,119.0,113.5,96.8,68.2,65.8,49.8,15.1;MS(ESI)m/z 347(M+1).
實施例201-[(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-{[(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醛(WO 2002/006272)(0.31g,2.5mmol)溶于EtOH(10mL)中。加入3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.19g,1.3mmol),接著加入HOAc(0.14mL,2.5mmol)。將混合物在室溫攪拌75分鐘,然后加入NaCNBH3(0.16g,2.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑,粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇梯度;0至10%甲醇),獲得0.288g(85%)油狀的標題產(chǎn)物,其在靜置時結(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.57(1H,br s),10.77(1H,br s),7.34-7.30(1H,m),6.71-6.70(1H,m),6.16-6.13(2H,m),5.98(1H,br s),5.75(1H,s),5.64-5.63(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.09-4.08(2H,m),1.27(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 262(M+1).
(b)1-[(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將溶于CH2Cl2(3mL)中的苯甲?;惲蚯杷狨?0.27g,1.6mmol)加至3-{[(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.25g,0.96mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑,將殘余物溶于甲醇(15mL)中并加入碳酸鉀(0.50g,3.6mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌6.5h。冷卻至室溫后,滴加1M HCl,直到獲得中性pH為止。收集所得沉淀,用甲醇洗滌并用制備型HPLC純化,獲得固體形式的標題化合物(0.097g,37%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.46-12.38(2H,m),11.69(1H,br s),7.34-7.29(2H,m),6.23(2H,s),5.75(1H,br s),5.49(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δ173.6,162.7,152.5,140.6,136.7,128.0,113.6,96.6;MS(ESI)m/z 275(M+1).
實施例211-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.075g,0.49mmol)、吲哚-3-甲醛(0.085g,0.58mmol)、NaCNBH3(0.031g,0.49mmol)和HOAc(0.056mL,0.97mmol)在甲醇(3mL)中的反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。對混合物進行真空濃縮,粗產(chǎn)物-混合物沒有進一步純化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 284(M+1).
(b)1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將3-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(最大0.49mmol)的粗混合物加至CH2Cl2(5mL)中。加入幾滴甲醇以增加溶解。加入苯甲?;惲蚯杷狨?0.072g,0.53mmol),接著將混合物在室溫攪拌1h。對混合物進行真空濃縮。加入氨(7N的甲醇溶液,3mL),并將混合物在80℃加熱2h。對混合物濃縮并用制備型HPLC純化,獲得固體形式的標題化合物(0.030g,21%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.13(2H,br s),11.08(1H,s),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.54-747(1H,m),7.38-7.30(1H,m),7.29-7.25(1H,m),7.10-7.03(1H,m),7.01-6.93(1H,m),6.33(1H,d,J=2.8Hz),5.88(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.14,152.86,136.71,136.42,128.02,126.45,125.83,121.61,119.67,119.16,114.36,111.95,109.51,97.74,46.31;MS(ESI)m/z 295(M-1).
實施例221-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.77g,4.99mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.88g,5.99mmol)、NaCNBH3(0.031g,4.99mmol)和HOAc(0.57mL,9.99mmol)在甲醇(15mL)中的反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后,將混合物在50℃加熱5h。冷卻至室溫并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中,接著用水洗滌。水相用乙酸乙酯(兩次)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯(1∶0至0∶1),獲得1.15g(81%)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.27(1H,s),10.85(1H,s),7.63-7.37(2H,m),7.17-7.08(2H,m),6.71(1H,t,J=3.0Hz),5.99(1H,br s),5.60(1H,t,J=2.7Hz),4.48(2H,d,J=5.8Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 285(M+1).
(b)1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.33g,1.16mmol)加至CH2Cl2(3mL)中,加入甲醇直到獲得透明溶液為止。在室溫攪拌1h溶液。加入苯甲?;惲蚯杷狨?0.73mL,0.46mmol),在室溫攪拌30分鐘后,將混合物濃縮。將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,7mL)中,接著將混合物在80℃在密封的鋼容器中加熱2h。冷卻至室溫后,過濾析出的產(chǎn)物并用甲醇、乙醚和乙酸乙酯洗滌,獲得0.23g(66%)白色固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.27(3H,br s),7.61-7.37(2H,m),7.43-7.27(1H,m),7.18-7.07(2H,m),6.19(1H,d,J=2.8Hz),5.89(2H,s);MS(ESI)m/z 298(M+1).
實施例231-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將5-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.15g,0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g,0.63mmol)和Et3N(0.088mL,0.63mmol)加至攪拌著的3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.12g,0.63mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。加入額外的NaCNBH3(0.5當(dāng)量),接著將混合物在50℃攪拌3h。加入幾滴HOAc,1h后,將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并進行真空濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(2mL)中。加入苯甲?;惲蚯杷狨?0.093mL,0.69mmol),在室溫攪拌1h后,對混合物進行真空濃縮。將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,3mL)中并在80℃加熱2h。過濾析出的產(chǎn)物并用甲醇和乙醚洗滌,接著通過制備型HPLC純化,獲得0.063g(30%)固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H,br s),11.51-11.04(1H,m),7.51-7.46(1H,m),7.40-7.33(1H,m),7.33-7.30(1H,m),7.07-6.99(1H,m),6.34-6.27(2H,m),5.87-5.80(2H,m);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.65,153.05,136.84,135.98,134.74,129.28,128.27,123.97,121.26,119.19,114.24,113.25,100.33,97.17,47.31;MS(ESI)m/z 331(M+1).
實施例241-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.12g,0.63mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.12g,0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g,0.63mmol,+0.5當(dāng)量)、Et3N(0.088mL,0.63mmol)和苯甲?;惲蚯杷狨?0.093mL,0.69mmol),按照實施例23的一般方法,制得19%(0.038g)固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.38(2H,br s),11.10(1H,s),7.41-7.26(2H,m),7.25-7.11(1H,m),6.96-6.79(1H,m),6.37-6.24(2H,m),5.83(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.61,173.81,158.46,156.17,152.94,136.85,136.10,132.94,128.39,128.30,114.19,112.71,112.61,109.54,109.28,104.75,104.51,100.82,100.78,97.23,47.35;MS(ESI)m/z 315(M+1).
實施例251-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.12g,0.63mmol)、6-甲?;胚?0.11g,0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g,0.63mmol,+0.5當(dāng)量)、Et3N(0.088mL,0.63mmol)和苯甲?;惲蚯杷狨?0.093mL,0.69mmol),按照實施例23的一般方法,制得19%(0.035g)固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.37(2H,br s),11.01(1H,s),7.53-7.43(1H,m),7.33(1H,s),7.32-7.25(2H,m),7.09-7.03(1H,m),6.41-6.34(1H,m),6.17(1H,d,J=2.8 Hz),5.79(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 173.76,152.91,137.06,136.21,128.88,128.27,127.31,125.99,120.35,118.91,114.16,110.24,101.28,97.63,53.32;MS(ESI)m/z 297(M+1).
實施例261-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.12g,0.63mmol)、5-甲?;胚?0.11g,0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g,0.63mmol,+0.5當(dāng)量)、Et3N(0.088mL,0.63mmol)和苯甲?;惲蚯杷狨?0.093mL,0.69mmol),按照實施例23的一般方法,制得39%(0.073g)固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.33(2H,br s),11.07(1H,s),7.52(1H,s),7.36-7.29(2H,m),7.29-7.25(1H,m),7.21-7.12(1H,m),6.39-6.34(1H,m),6.21-6.16(1H,m),5.77(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.32,152.51,136.63,135.20,127.83,127.50,126.15,125.81,120.54,118.81,113.82,111.40,101.00,97.28,52.99;MS(ESI)m/z 297(M+1).
實施例271-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d1嘧啶-4-酮將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.10g,0.52mmol)溶于甲醇(4mL)中,接著加入5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(0.10g,0.63mmol)、NaCNBH3(0.033g,0.52mmol)和Et3N(0.073g,0.52mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。加入額外的NaCNBH3(0.01g),接著將混合物在50℃加熱5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并進行真空濃縮。將粗中間體溶于CH2Cl2(3mL)和甲醇(1mL)中。加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.078mL,0.58mmol),在室溫攪拌1h后,對混合物進行真空濃縮。將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,3mL)中并在80℃加熱2h。真空除去溶劑并用制備型HPLC凈化后,獲得固體形式的標題化合物(0.035g,21%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.29(2H,s),11.38-11.08(1H,m),7.76-7.68(1H,m),7.65-7.59(1H,m),7.37-7.30(1H,m),7.30-7.27(1H,m),6.96-6.86(1H,m),6.37(1H,d,J=2.8Hz),5.84(2H,s);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.09,158.27,155.97,152.81,136.59,133.11,128.14,128.09,126.70,126.59,114.37,113.01,112.91,109.95,109.91,109.86,109.68,104.70,104.46,97.74,46.10;MS(ESI)m/z 315(M+1).
實施例281-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.10g,0.52mmol)溶于甲醇(4mL)中,接著加入4-甲?;溥?0.060g,0.63mmol)、NaCNBH3(0.033g,0.52mmol)和Et3N(0.073g,0.52mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑,將殘余物溶于CH2Cl2(3mL)和甲醇(1mL)中。加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.078mL,0.58mmol),在室溫攪拌30分鐘后,對混合物進行真空濃縮。將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,3mL)中并在80℃加熱1h。過濾析出的產(chǎn)物并用甲醇洗滌,接著用乙醚洗滌。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化,獲得0.017g(13%)固體形式的標題化合物。
OC 710/071H NMR(DMSO-d6)δppm 12.49-11.78(3H,m),7.53(1H,s),7.30(1H,d,J=2.8Hz),7.05(1H,s),6.36(1H,d,J=3.0Hz),5.54(2H,s);MS(ESI)m/z 335(M+1).
實施例291-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.2g,1.30mmol)、2-咪唑甲醛(0.15g,1.53mmol)、NaCNBH3(0.082g,1.30mmol)和OHAc(0.15mL,2.60mmol)在甲醇(5mL)中的反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。真空蒸發(fā)溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯中。用水洗滌,水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層干燥(MgSO4),過濾,濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇梯度;0至20%甲醇),獲得0.30g(99%)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.84(1H,br s),7.03(2H,s),6.79-6.64(1H,m),5.76(1H,br s),5.68-5.57(1H,m),4.29(2H,d,J=5.8Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),3.16(1H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 235(M+1).
(b)1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將苯甲?;惲蚯杷狨?0.19mL,1.41mmol)加至攪拌著的3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.3g,1.28mmol)在CH2Cl2(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液中,接著將混合物在室溫攪拌1h。真空蒸發(fā)溶劑,將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,7mL)中并在80℃加熱1h。粗產(chǎn)物濾液并用制備型HPLC純化,獲得0.110(35%)白色固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.46-12.14(2H,m),11.81(1H,br s),7.28(1H,d,J=2.5Hz),6.99(1H,s),6.79(1H,s),6.13(1H,d,J=2.8Hz),5.67(2H,s);MS(ESI)m/z 248(M+1).
實施例301-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
(a)3-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.077g,0.5mmol)、NaCNBH3(0.057g,0.9mmol)和HOAc(0.030g,0.5mmol)在甲醇(4mL)中的反應(yīng)混合物在室溫攪拌5分鐘,接著加入5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.144g,0.8mmo1),再加入CH2Cl2(1mL)和DMF(0.4mL)。使所得混合物在室溫和氮氣氛中攪拌16h。加入額外的5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.030g)和NaCNBH3(0.015g),接著將反應(yīng)混合物攪拌4h。反應(yīng)混合物用2M NaOH中和并用乙酸乙酯稀釋。用水萃取,將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0至100%乙酸乙酯),獲得0.074g(46%)標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.28(1H,br s),7.52(1H,s),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,s),5.61(1H,t,J=2.4Hz),4.67(2H,s),4.27(2H,m),1.33(3H,t,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 319(M+1).
(b)1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將3-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.074g,0.23mmol)的CH2Cl2溶液攪拌5分鐘。加入DMF(0.2mL)以增加溶解。加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.045g,0.28mmol)并將混合物攪拌1h,然后進行真空濃縮。將粗中間體吸收到氨(7N的甲醇溶液,2mL)中并在70℃在密封容器中攪拌1.5h。冷卻至室溫后,通過真空過濾收集析出的產(chǎn)物,用乙醚洗滌并干燥,獲得0.033g(43%)白色固體形式的標題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.33(3H,br s),7.48(2H,m),7.32(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),6.21(1H,s),5.88(2H,s);MS(ESI)m/z 332(M+1).
實施例311-[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛將3,4-二甲苯-1,2-二胺(0.409g,3.0mmol)和二氯乙酸(0.768g,6.0mmol)的4N HCl(10mL)在100℃加熱兩天。冷卻至室溫后,混合物過濾,母液用氯仿(4次)萃取。使用2M NaOH將pH調(diào)節(jié)至12,過濾收集所得的白色沉淀。此粗產(chǎn)物沒有進一步純化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 175(M+1).
(b)3-{[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.077g,0.5mmol)、4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.130g,0.75mmol)和HOAc(0.045g,0.75mmol)在甲醇(4mL)中攪拌,接著加入NaCNBH3。所得混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物用2M NaOH中和并該真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中,接著用水萃取。有機層在(Na2SO4)中干燥,濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0至100%乙酸乙酯),獲得0.043g(27%)白色固體形式的標題化合物,其為互變異構(gòu)混合物(1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.15(1H,s),12.04(1H,s),10.81(2H,s),7.26(1H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d=8.0Hz),6.94(2H,d,J=8.4Hz),6.72(2H,s),5.93(2H,s),5.70(1H,s),5.61(1H,s),4.44(4H,dd,J=9.2,6.0Hz),4.22(4H,m),2.44(3H,s),2.37(3H,s),2.29(6H,s),1.30(6H,m);MS(ESI)m/z 313(M+1).
(c)1-[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將3-{[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.043g,0.14mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中,并加入苯甲?;惲蚯杷狨?0.026g,0.16mmol)。在室溫攪拌1h后,真空除去溶劑。將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液)中并在密封容器中加熱到70℃持續(xù)2h。真空除去溶劑,殘余物用制備型HPLC純化,獲得0.008g(18%)白色固體形式的標題化合物,其為互變異構(gòu)混合物(1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.18(2H,s),11.98(2H,s),7.28(2H,t,J=2.4Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0HZ),6.92(2H,t,J=8.0Hz),6.14(2H,dd,J=8.0,2.8Hz),5.89(2H,s),5.86(2H,s),2.41(3H,s),2.37(3H,s),2.29(3H,s),2.28(3H,s);MS(ESI)m/z 326(M+1).
實施例327-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(a)3-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.92g,0.6mmol)溶于HOAc(1mL)中并加入溴水(0.96g,0.6mmol)?;旌衔镌谑覝財嚢?h,過濾收集所得白色沉淀并用乙醚洗滌。獲得白色固體形式的標題化合物(0.136g,97%),其在沒有進一步純化的情況下就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.67(1H,s),7.05(1H,s),6.02(2H,br s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 233(M+1).
(b)4-溴-3-(異丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.136g,0.58mmol)和異丁醛(0.067g,0.93mmol)在CH2Cl2/MeOH(1∶1,3mL)中的溶液于室溫攪拌2h。加入NaCNBH3(0.065g,1.04mmol)和HOAc(0.035g,0.58mmol),接著將混合物在室溫攪拌2h,然后在50℃攪拌16h。加入額外的異丁醛(1當(dāng)量)和NaCNBH3(0.5當(dāng)量),接著將混合物在50℃繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用2MNaOH中,并真空除去溶劑。將殘余物吸收到乙酸乙酯中,接著用水萃取。有機層在(Na2SO4)中干燥,濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0至30%乙酸乙酯),獲得(0.040g,24%)白色固體形式的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.75(1H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),3.28(2H,d,J=6.8Hz),1.85(1H,m),1.35(3H,t,J=7.2Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 289(M+1).
(c)7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將苯甲酰基異硫氰酸酯(0.034g,0.2mmol)加至4-溴-3-(異丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.050g,0.17mmol)的CH2Cl2溶液,接著將所得混合物在室溫攪拌1h,然后進行真空濃縮。將殘余物溶于氨(7M的甲醇溶液,1.5mL)中并在70℃攪拌4h。加入額外的氨(7M的甲醇溶液,1mL),接著將混合物在80℃攪拌5h。將混合物冷卻至室溫,濾出析出的產(chǎn)物沉淀并用乙醚洗滌。用甲醇重結(jié)晶后,獲得白色固體形式的標題化合物(0.028g,55%)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12 57(2H,br s),7.58(1H,s),4.92(1H,br s),4.42(1H,br s),2.39(1H,m),0.94(6H,d,J=6.4Hz);MS(ESI)m/z 303(M+1).
實施例331-(3-氯苯基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
(a)3-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.20g,1.3mmol)、3-溴氯苯(0.30g,1.6mmol)、Pd2(dba)3(0.048g,0.052mmol)、rac-BINAP(0.048g,0.078mmol)和碳酸銫(0.59g,1.8mmol)的混合物在100℃于密封微波小瓶中在氮氣氛中加熱過夜。加入額外的Pd2(dba)3(0.10g,0.11mmol)和R,S-BINAP(0.11g,0.18mmol),接著將反應(yīng)在100℃繼續(xù)攪拌過夜。加入額外的3-溴氯苯(0.15g)、Pd2(dba)3(0.098g)和R,S-BINAP(0.098g),接著將反應(yīng)在100℃再繼續(xù)攪拌三天。將反應(yīng)混合物倒入到乙醇中,過濾所得溶液。濾液在真空中蒸發(fā),殘余物用快速柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度;0-30%乙酸乙酯),獲得0.052g(45%)標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.42(1H,br s),7.17(1H,t,J=8.0Hz),7.14(1H,t,J=2.0Hz),6.96-6.94(1H,m),6.87-6.84(1H,m),6.82(1H,t,J=3.0Hz),6.32(1H,t,J=3.0Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 263(M-1).
(b)1-(3-氯苯基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫--吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮將苯甲?;惲蚯杷狨?0.035g,0.22mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液加至3-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.052g,0.20mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。歷時6h,加入額外的苯甲酰基異硫氰酸酯(0.035g+0.035g+0.035g),接著將反應(yīng)在50℃繼續(xù)攪拌3天。真空除去溶劑,將殘余物溶于氨(7N的甲醇溶液,4mL)中。將反應(yīng)在50℃加熱2h。粗產(chǎn)物用制備色譜純化,獲得0.009g(15%)固體形式的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H,br s),7.60-7.57(3H,m),7.41-7.37(1H,m),7.25(1H,d,J=2.8HZ),5.36(1H,d,J=2.8Hz);13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.8,152.8,141.5,137.9,133.5,131.,3 129.0,128.6,127.7,127.3,113.3,96.7;MS(ESI)m/z 278(M+1).
篩選用于測定MPO抑制活性的方法公開于專利申請WO 02/090575中。在如下篩選中測試本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性,其中單獨測試化合物或在添加的酪氨酸存在下測試。
測定緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液,pH 6.5,含有10mM?;撬岷?00mM NaCl。
展開劑2mM 3,3’,5,5’-四甲基聯(lián)苯胺(TMB),200μM KI,200mM乙酸鹽緩沖液,pH 5.4,含有20%DMF。
向10μl稀釋的化合物測定緩沖液中,加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在,則最終濃度為8μM)的40μl人MPO(最終濃度2.5nM),混合物在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘。隨后加入50μl H2O2(最終濃度100μM)或作為對照的單獨測定緩沖液。在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘后,通過加入10μl 0.2mg/ml的過氧化氫酶(最終濃度18μg/ml)停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物再放置5分鐘后,加入100μl TMB展開劑。在約5分鐘后,在約650 nM下用吸收光譜測量所形成的被氧化的3,3’,5,5’-四甲基聯(lián)苯胺的量。用標準方法測定IC50值。
當(dāng)在至少相同模式的上述篩選中測試時,實施例1-32的化合物得到低于60μM的IC50值,這表明它們被預(yù)期顯示出有用的治療活性。代表性的結(jié)果顯示于如下表中。

權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽, 其中X和Y中的至少一個表示S,以及另一個表示O或S;L表示直接鍵或C1-7亞烷基,所述亞烷基任選含有選自O(shè)、S(O)n和NR6的雜原子,所述亞烷基任選含有一個或兩個碳-碳雙鍵,以及所述亞烷基任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自O(shè)H、鹵素、CN和NR4R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基;n表示整數(shù)0、1或2;R1表示氫,或i)飽和或部分不飽和的3-7元環(huán),該環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代,以及所述烷基或烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基或在烷基任何位置處的羰基;或ii)芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族環(huán)結(jié)構(gòu),所述芳香族環(huán)系任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3;所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代,以及所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,以及所述烷基任選進一步被羥基或C1-6烷氧基取代,以及所述烷基或烷氧基任選含有與氧相鄰的或烷基任何位置處的羰基;R12表示氫或鹵素或任選被一至三個鹵原子取代的碳;在每次出現(xiàn)時,R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10獨立地表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基,所述烷氧基任選含有與氧相鄰的羰基,所述烷基任選進一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代;或基團NR2R3、NR4R5和NR9R10各自獨立地表示5-7元飽和氮雜環(huán),該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR11的額外雜原子,以及所述環(huán)任選進一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷?;H、CONR7R8和NR7COR8取代;在每次出現(xiàn)時,R7、R8和R11獨立地表示氫或C1-6烷基,或基團NR7R8表示5-至7-元飽和氮雜環(huán),該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR11的額外雜原子;條件是不包括化合物1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮、1-(2,3,5-三-O-苯甲?;?1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H,5H)-硫酮和5,7-二巰基-1,4,6-三氮雜茚。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1表示氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X表示S,以及Y表示O。
4.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Y表示S,以及X表示O。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L是直接鍵或表示C1-7亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個C1-6烷氧基取代。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L表示C1-3亞烷基;所述亞烷基任選被一個或多個C1-6烷氧基取代。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1表示飽和或部分不飽和的3-7元環(huán),所述環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基;所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳香族環(huán),所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
9.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L表示任選取代的C1-3亞烷基以及R1表示飽和或部分不飽和的3-7-元環(huán),所述環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子,以及任選含有羰基,所述環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
10.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L表示任選取代的C1-3亞烷基以及R1表示芳香族環(huán)系,其選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳香族環(huán),所述芳香族環(huán)任選被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基,所述烷氧基任選進一步被C1-6烷氧基取代。
11.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X表示S,Y表示O,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示任選取代的苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X表示S,Y表示O,L表示任選取代的C1-3亞烷基,以及R1表示任選取代的吡啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X表示S,Y表示O,L表示被C1-6烷氧基取代的C1-3亞烷基,以及R1表示氫。
14.化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物是1-丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-丁基-4-硫代-1,3,4,5-四氫-2H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-酮;1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(3-甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(2,4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(6-氧代-1,6-一氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;1-[(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮;和1-(3-氯苯基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其用作藥物。
16.一種藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,任選混合有藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
17.治療酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥或者降低所述疾病或病癥的危險的方法,包括對患有所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥危險中的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.治療神經(jīng)炎性疾病或降低所述疾病危險的方法,包括對患有所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥危險中的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法,其中所述神經(jīng)炎性疾病是多發(fā)性硬化。
20.權(quán)利要求17的方法,其中所述疾病或病癥是動脈粥樣硬化。
21.權(quán)利要求17的方法,其中所述疾病或病癥是COPD。
22.權(quán)利要求1-14中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防酶MPO的抑制有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1-14中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途,其中所述神經(jīng)炎性疾病是多發(fā)性硬化。
25.權(quán)利要求22的用途,其中所述疾病或病癥是動脈粥樣硬化。
26.權(quán)利要求22的用途,其中所述疾病或病癥是COPD。
27.制備權(quán)利要求1-14中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體的方法,其中所述方法包括使(II)化合物與C1-6烷氧羰基異硫氰酸酯或與苯基羰基異硫氰酸酯反應(yīng),(II)化合物為 其中R1和L如權(quán)利要求1中所定義,以及R表示C1-6烷氧基或NH2;以及如果需要,將所得的式(I)化合物或者其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽;或者將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物;以及期望時,將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明披露新的式(I)化合物,其中R
文檔編號A61K31/519GK101072778SQ200580041919
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月6日
發(fā)明者安德斯·博格維格, 伊馮娜·洛-艾爾弗雷德森, 唐納得·皮馮卡, 安娜-卡林·蒂登 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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