專利名稱：通過將芳族醛與α－酮肟縮合為N－氧化物然后使其與活化酸衍生物反應來制備唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備唑的方法，該方法通過縮合醛與α-酮肟得到N-氧化物的鹽或游離堿形式，隨后與活化酸衍生物反應得到唑的鹽或游離堿形式，特別地在芳族醛與α-酮肟之間進行縮合，然后進行與無機亞硫酰鹵或有機磺酰鹵的反應，得到氯甲基唑。
本發(fā)明制備唑的收率高，并且純度高。唑構(gòu)成藥學活性物質(zhì)合成中的重要中間體，例如PPAR激動劑。適當?shù)腜PAR激動劑的實例尤其描述在WO 03/020269、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076426、WO 2004/076427、DE 102004039533.0、DE 102004039532.2、DE 102004039509.8中。后者是對脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝都有積極影響的藥物。
芳族醛與α-酮肟縮合得到N-氧化物和隨后與活化酸衍生物反應得到唑本身是已知的。
就N-氧化物向唑的轉(zhuǎn)化而言，有文獻描述過試劑氯化磷(III)(PCl3)和磷酰氯(POCl3)，以及乙酸酐((CH3COO)2O)(Y.Goto，M.Yamazaki，M.Hamana，Chem Pharm Bull.19(1971)2050，和其中引用的文獻)。這些試劑不能廣泛應用，經(jīng)常得不到產(chǎn)物或者得到高度污染的產(chǎn)物，僅用成本高昂并且不方便的方法例如通過色譜的方法才可獲得低收率的足夠純度的產(chǎn)物。
所述的反應條件需要分離N-氧化物。就具有放熱分解可能的N-氧化物而言，這構(gòu)成相當大的安全性危險因素，阻礙該方法在工業(yè)規(guī)模上實施。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，利用無機亞硫酰鹵或有機磺酰鹵，N-氧化物向鹵代甲基唑的轉(zhuǎn)化作用進行得出人意料地順利，其收率高，并且純度高。
盡管這在文獻評論的基礎(chǔ)上是意外的，不過鹵代甲基唑在有些情況下以純凈的游離堿或鹽的形式直接從反應混合物中沉淀出來。
意外地，就具有放熱分解可能的N-氧化物而言，已經(jīng)有可能實現(xiàn)在稀溶液中的安全制備和溶液的進一步直接反應得到鹵代甲基唑。
本發(fā)明因而涉及制備式IV化合物的方法，該方法借助于使用式II的α-酮肟，使式I的芳族醛經(jīng)由式III的N-氧化物轉(zhuǎn)化為式IV的鹵代甲基唑， 該方法包括使用式II的α-酮肟轉(zhuǎn)化式I的芳族醛 其中R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，
R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；W是CH、N，如果o＝1的話；W是O、S、NR12，如果o＝0的話；o是0或1；R12是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基苯基、苯基；R4是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、(C1-C3)-亞烷基苯基、(C5-C6)-雜芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C5-C6)-雜芳基或者(C1-C3)-烷基，它完全或部分地被F取代，或者COOR9、CONR(10)R(11)；
其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；R5和R6各自獨立地是H、(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中R9、R10、R11各自是如上所定義的；或者R5和R6一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R7是H或者(C1-C8)-烷基；反應在酸HX1的存在下進行，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HOOCCF3、HOOCCCl3、HO3SCF3、HO3SCH3、HO3SC6H5、HO3S-C6H4-p-CH3、HOOCH，得到式III的N-氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X1各自是如上所定義的，且n1是0、1、或1/3；后者隨后與試劑R8X2反應，它表示SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl、CF3SO2-CL、C6H5SO2-Cl、p-CH3-C6H4-SO2-Cl、CH3SO2-O3SCH3、CF3SO2-O3SCF3、C6H5SO2-O3SC6H5或者p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3，得到式IV的鹵代甲基唑
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X2各自是如上所定義的，且X3是Cl、Br、CH3SO3、CF3SO3、C6H5SO3或者p-CH3-C6H4-SO3，且n2是0或1。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及制備式IV化合物的方法，其中W＝CH，且o＝1。
本發(fā)明優(yōu)選地進一步涉及制備式IV化合物的方法，其中R1是H；R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者
R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的。
本發(fā)明更優(yōu)選地涉及制備式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替。
本發(fā)明更優(yōu)選地進一步涉及制備式IV化合物的方法，其中
R1、R2、R3各自獨立地是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替。
本發(fā)明更優(yōu)選地也涉及制備式IV化合物的方法，其中W＝CH；o＝1；R1＝H；R2＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R3＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R4＝CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R5＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R6＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；X3＝Cl、CH3SO3或者p-CH3-C6H4-SO3；且n2＝0或1。
R9定義中的未取代或取代的銨離子優(yōu)選地各自是三乙基銨。
特別地，本發(fā)明涉及制備式VIII化合物的方法， 其中R1＝H，R2＝H或者CH3，R3＝H或者OCH3，R4＝CH3或者CH(CH3)2，W＝CH，X3＝Cl或者CH3SO3，且n2＝0或1。
本發(fā)明最優(yōu)選地涉及這樣一種方法，其中試劑R8X2具有如下結(jié)構(gòu)SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl或者p-CH3-C6H4-SO2-Cl。
特別地，本發(fā)明涉及這樣一種方法，其中試劑R8X2具有結(jié)構(gòu)SOCl-Cl(式IX)或者CH3SO2-Cl(式X)。
N-氧化物(式III)可以被分離或者直接在溶液中進一步反應。
當?shù)玫絅-氧化物(式III)或者唑(式IV)的鹽(n1≠0或者n2≠0)時，用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的水溶液處理可以轉(zhuǎn)化為相應的游離堿。
就生成N-氧化物的反應(式I+式II→式III)而言，有用的試劑HX1是鹵化氫、硫酸及其酸性鹽、磷酸及其酸性鹽、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲酸以及HMSO4、H2MPO4、HM2PO4，其中M＝Na、K，優(yōu)選鹵化氫。在特別優(yōu)選的實施方案中，將選擇氯化氫。在硫酸的情況下，可能生成硫酸氫鹽(n1＝1)或者硫酸鹽(n1＝)；在磷酸的情況下，可能生成磷酸二氫鹽(n1＝1)、磷酸氫鹽(n1＝)或者磷酸鹽(n1＝1/3)。
試劑HX1可以使用基于α-酮肟(式II)的化學計算量直至遠遠過量。優(yōu)選的工作范圍是使用化學計算量直至7倍過量。特別優(yōu)選1-6倍過量。
就生成N-氧化物的反應(式I+式II→式III)而言，所用溶劑可以是質(zhì)子極性溶劑，例如羧酸，非質(zhì)子偶極溶劑，例如亞砜、腈或者醚或聚醚，非質(zhì)子極性溶劑，例如鹵代芳族和脂族烴，或者非質(zhì)子非極性溶劑，例如芳族和脂族烴，或者幾組溶劑的混合物。例如，有用的溶劑是甲酸、冰乙酸、丙酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚與高級同系物或者二氯甲烷與氯苯或甲苯、環(huán)己烷與正庚烷，在每種情況下單獨或者混合使用。在優(yōu)選的方式中，在冰乙酸、冰乙酸與乙二醇二甲醚的混合物或者冰乙酸與甲苯的混合物中進行反應。
生成N-氧化物(式I+式II→式III)的反應溫度可以在寬泛的范圍內(nèi)變化，這依賴于多種因素，包括所要轉(zhuǎn)化的醛(式I)和α-酮肟(式II)的溶解度性質(zhì)。因而，在原則上，反應溫度從負20℃至150℃是可能的，一般優(yōu)選從負10℃至90℃的反應溫度。在特別優(yōu)選的實施方案中，將選擇從0℃至60℃的反應溫度。
N-氧化物的生成(式I+式II→式III)可以如下進行，在封閉的系統(tǒng)中在高壓下，或者在開放的系統(tǒng)中在標準壓力下，例如向開放于大氣的系統(tǒng)引入鹵化氫氣體，或者在有機溶劑中使用鹵化氫氣體。
當進一步的能夠與活化酸衍生物反應的官能團、例如COOR9存在于R1至R6原子團中時，可以得到作為酸衍生物COX2的產(chǎn)物，或者在借助原則上已知的方法進行酸或堿水解之后得到游離酸COOH。
試劑R8X2可以使用基于中間體N-氧化物(式III)的化學計算量直至遠遠過量。優(yōu)選的工作范圍是使用直至5倍過量的化學計算量。特別優(yōu)選1-4倍過量。這在式IV中以共價鍵合方式引入(R8X2的)X2片段，再借助水解作用轉(zhuǎn)化R8為HX3。
就生成鹵代甲基唑的反應(式III→式IV)而言，所用溶劑可以是非質(zhì)子偶極溶劑，例如酰胺、亞砜、腈或者醚或聚醚，非質(zhì)子極性溶劑，例如鹵代芳族和脂族烴，或者非質(zhì)子非極性溶劑，例如芳族和脂族烴，或者幾組溶劑的混合物。例如，有用的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚與高級同系物或者二氯甲烷與氯苯或甲苯、環(huán)己烷與正庚烷，在每種情況下單獨或者混合使用。在優(yōu)選的方式中，在二氯甲烷或甲苯中進行反應。反應也可以沒有溶劑，在過量的亞硫酰氯或甲磺酰氯試劑中進行。
生成鹵代甲基唑(式III→式IV)的反應溫度可以在寬泛的范圍內(nèi)變化，這依賴于多種因素，包括所要轉(zhuǎn)化的醛和α-酮肟的溶解度性質(zhì)。因而，在原則上，反應溫度從負20℃至150℃是可能的，一般優(yōu)選從負20℃至120℃的反應溫度。在特別優(yōu)選的實施方案中，將選擇從20℃至80℃的反應溫度。
鹵素代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯、溴，更優(yōu)選氯或溴，最優(yōu)選氯。
烷基原子團被理解為表示具有一至六個碳的直鏈或支鏈烴鏈，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、新戊基、叔丁基。
烷基原子團可以被適合的基團單-、二-或三-取代，這些適合的基團為例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C6-C10)-芳基。
芳基原子團被理解為表示苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮基、2，3-二氫化茚基或者茚滿-1-酮基原子團。芳基原子團可以被適合的基團單-、二-或三-取代，這些適合的基團為例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C6-C10)-芳基。
環(huán)烷基原子團被理解為表示三至八元環(huán)系，它含有一個或多個環(huán)，并且以飽和或部分不飽和(具有一條或兩條雙鍵)的形式存在，它僅由碳原子組成，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或者金剛烷基。環(huán)烷基原子團可以被適合的基團單-、二-或三-取代，這些適合的基團為例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C6-C10)-芳基。
雜芳基原子團被理解為表示C5-C6-雜環(huán)，它可以含有1至4個選自O、N、S的雜原子。實例包括呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、唑、異唑、噻唑、異噻唑、呋咱、四唑。
式IV的本發(fā)明化合物可以例如按照DE 102004040736.3進一步反應，得到藥學活性物質(zhì)PPAR激動劑。
實施例12-(3-甲氧基苯基)-4，5-二甲基唑3-氧化物(式XI) 首先裝入15.2g(0.150mol)2，3-丁二酮單肟，再加入260ml甲苯、22.1g(0.157mol)3-甲氧基苯甲醛和70ml(73.4g，1.224mol)冰乙酸，同時攪拌。在冷卻下以這樣一種速率引入27.3g(0.749mol)氯化氫，以便內(nèi)部溫度為＜22℃。隨后，將混合物攪拌16h。在攪拌的同時，將反應混合物加入到600ml水中(放熱反應)。調(diào)節(jié)pH至10.6，這需要172ml(1.930mol)的33％氫氧化鈉水溶液；通過外部冷卻保持內(nèi)部溫度＜32℃。形成兩相，分離。水相用甲苯萃取兩次，每次100ml，隨后棄去。合并有機相，在減壓下濃縮，同時蒸餾除去50ml。所得甲苯溶液(420ml)直接用于4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑鹽酸鹽的合成。
收率32.9g(100％)2-(3-甲氧基苯基)-4，5-二甲基唑3-氧化物，不分離，假定用于下一階段的計算。
完全蒸餾除去有機相的溶劑后得到純的物質(zhì)，測定下列的數(shù)據(jù)。
熔點114℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.20(s，3H)；2.35(s，3H)；3.87(s，3H)；6.98(m，1H)；7.38(m，1H)；7.88(m，3H)；8.26(m，1H)。
實施例24-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑鹽酸鹽(式XII) 在60℃向來自實施例1的全部甲苯溶液(420ml)滴加54.2g(0.456mol)亞硫酰氯，在＜60℃下攪拌22h。隨后，蒸餾除去229ml，濃縮混合物。將懸液冷卻至＜20℃，抽吸過濾分離產(chǎn)物，用甲苯洗滌3次，每次20ml，在高溫減壓下干燥。
收率23.2g(56％)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑鹽酸鹽熔點117℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.58(s，3H)；3.92(s，3H)；4.78(s，2H)；7.15(m，1H)；7.42(m，1H)；7.79(m，1H)；8.04(m，1H)。
實施例34-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑(式XIII) 將10.1g(0.037mol)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑鹽酸鹽懸浮在100ml水和75ml二氯甲烷中。在攪拌的同時，用45ml(0.023mol)氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的pH為12。隨后，分離各相，棄去水相。在減壓下完全蒸餾濃縮有機相。剩余的油在加入晶種后充分結(jié)晶。
收率8.0g(92％)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑熔點46-50℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.43(s，3H)；3.88(s，3H)；4.56(s，2H)；6.99(m，1H)；7.35(m，1H)；7.54(m，1H)；7.60(m，1H)。
實施例44，5-二甲基-2-對-甲苯基唑3-氧化物鹽酸鹽(式XIV) 首先裝入100g(979mmol)丁烷-2，3-二酮單肟，并溶于500ml乙酸。加入120g(979mmol)4-甲基苯甲醛。以這樣一種速率引入100g(2.74mol)氯化氫氣體，以便內(nèi)部溫度不超過40℃。隨后，將混合物在35-40℃下攪拌另外2-3小時。在強化冷卻的同時，加入2L叔丁基甲基醚。將反應混合物在10℃下攪拌1小時。抽吸過濾分離產(chǎn)物，用叔丁基甲基醚洗滌，在高溫減壓下干燥。
收率213g(91％)4，5-二甲基-2-對-甲苯基唑3-氧化物鹽酸鹽熔點101℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝10.30(sbr，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz；2H)，7.47(d，J＝8.3Hz；2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例54-氯甲基-5-甲基-2-對-甲苯基唑(式XV) 將32.8g(137mmol)4，5-二甲基-2-對-甲苯基唑3-氧化物鹽酸鹽懸浮在165ml二氯甲烷中。加入17.5g(151mmol)甲磺酰氯。將反應在回流下攪拌直至完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。隨后，加入200ml乙二醇二甲醚，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷。將反應混合物冷卻至15℃，加入250ml水。將混合物在15℃下攪拌1小時。抽吸過濾分離所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，在高溫減壓下干燥。
收率27.6g(91％)4-氯甲基-5-甲基-2-對-甲苯基唑熔點95℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，4.74(s，2H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)。
實施例64-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟(式XVI)
將100g(948mmol)2-甲基戊烷-3-酮溶于400ml叔丁基甲基醚。加入50g(274mmol)鹽酸鹽的乙二醇二甲醚溶液(20％)。隨后，在60分鐘內(nèi)滴加117g(949mmol)亞硝酸異戊酯的150ml叔丁基甲基醚溶液。在減壓下完全除去溶劑。將殘余物溶于300ml正庚烷，再次在減壓下濃縮。在加入200ml正庚烷后，用522ml氫氧化鈉溶液(2摩爾)進行萃取。相分離后，水相用正庚烷洗滌。加入濃鹽酸酸化水相。抽吸過濾分離產(chǎn)物，用水洗滌，在高溫減壓下干燥。
收率61.1g(50％)4-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟熔點94℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝12.3(s，1H)，3.54(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.82(2，3H)，1.02(s，3H)，1.01(s，3H)。
實施例75-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物(式XVII) 將19.0g(137mmol)3-甲氧基苯甲醛加入到18.0g(137mmol)4-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟在30g(99mmol)氯化氫的乙酸溶液(12％)與30g(164mmol)氯化氫的乙二醇二甲醚溶液(20％)中的溶液中。將反應在50-55℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌60小時。隨后，加入500ml水和300ml叔丁基甲基醚，然后加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為3-4。相分離后，水相用叔丁基甲基醚萃取兩次，每次100ml。合并有機相，用4×100ml水洗滌，在減壓下完全濃縮。
收率42.8g(79％純度)(100％)5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝8.12(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.16(sept，J＝7.0Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例84-氯甲基-5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)唑(式XVIII) 在20℃的溫度下，將75g(648mmol)甲磺酰氯加入到135g(435mmol)5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物的500ml二氯甲烷溶液中。將反應在40-45℃下攪拌直至完全轉(zhuǎn)化。加入500ml叔丁基甲基醚和300ml水。加入20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8。相分離后，有機相用3×200ml水洗滌。在減壓下完全濃縮有機相。
收率132g(87％純度)(99％)4-氯甲基-5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)唑1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.10(ddd，J＝0.9，2.7，5.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.85(s，3H)，3.33(sept，7.0Hz，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。
權(quán)利要求
1.制備式IV化合物的方法， 其包括使用式II的α-酮肟轉(zhuǎn)化式I的芳族醛 其中R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；W是CH、N，如果o＝1的話；W是O、S、NR12，如果o＝0的話；o是0或1；R12是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基苯基、苯基；R4是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、(C1-C3)-亞烷基苯基、(C5-C6)-雜芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C5-C6)-雜芳基或者(C1-C3)-烷基，其完全或部分地被F取代，或者COOR9、CONR(10)R(11)；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的；R5和R6各自獨立地是H、(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中R9、R10、R11各自是如上所定義的；或者R5和R6一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R7是H或者(C1-C8)-烷基；反應在酸的存在下進行，得到式III的N-氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X1各自是如上所定義的，且n1是0、1、1/2或1/3；且后者隨后與試劑R8X2反應，它表示SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl、CF3SO2-CL、C6H5SO2-Cl、p-CH3-C6H4-SO2-Cl、CH3SO2-O3SCH3、CF3SO2-O3SCF3、C6H5SO2-O3SC6H5或者p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3，得到式IV的鹵代甲基唑 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X2各自是如上所定義的，且X3是Cl、Br、CH3SO3、CF3SO3、C6H5SO3或者p-CH3-C6H4-SO3，且n2是0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的制備式IV化合物的方法，其中W＝CH，且o＝1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定義的。
4.如權(quán)利要求1至3所述的制備式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亞烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基單-、二-或三-取代的銨離子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自獨立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3單-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亞烷基，其中一個CH2基團可以被O、S、NH、N-CH3或N-芐基代替。
5.如權(quán)利要求1至4所述的制備式IV化合物的方法，其中W＝CH；o＝1；R1＝H；R2＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R3＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R4＝CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R5＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R6＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；X3＝Cl、CH3SO3或者p-CH3-C6H4-SO3；且n2＝0或1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式VIII化合物的方法 其中R1＝H，R2＝H或者CH3，R3＝H或者OCH3，R4＝CH3或者CH(CH3)2，W＝CH，X3＝Cl或者CH3SO3，且n2＝0或1。
7.如權(quán)利要求1至6所述的制備式IV或式VIII化合物的方法，其中從式I和式II化合物生成N-氧化物(式III)的反應溫度在-20℃和+150℃之間。
8.如權(quán)利要求1至7所述的制備式IV或式VIII化合物的方法，其中生成N-氧化物(式III)的反應是在質(zhì)子、極性、非質(zhì)子非極性溶劑或者所述溶劑的混合物中進行的。
9.如權(quán)利要求1至8所述的制備式IV或式VIII化合物的方法，其中從式III化合物生成鹵代甲基唑(式IV)的反應溫度為-20℃至+150℃。
10.如權(quán)利要求1至9所述的制備式IV或式VIII化合物的方法，其中生成鹵代甲基唑(式IV)的反應是在非質(zhì)子偶極、非質(zhì)子極性、非質(zhì)子非極性溶劑或者所述溶劑的混合物中進行的。
11.如權(quán)利要求1至10所述的制備式IV或式VIII化合物的方法，其中基于N-氧化物(式III)使用1至4倍過量的式R8X2化合物。
12.一種或多種式I、II、III或IV化合物在如權(quán)利要求1至11所述的制備式IV或式VIII化合物的方法中的用途。
全文摘要
公開了通過將芳族醛與α－酮肟縮合為N－氧化物然后使其與活化酸衍生物反應來制備式IV的唑的方法。本發(fā)明涉及制備唑的方法，該方法通過縮合醛與α－酮肟得到N－氧化物的鹽或游離堿形式，隨后與活化酸衍生物反應得到唑的鹽或游離堿形式。
文檔編號A61K31/41GK101080398SQ200580043123
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者W·霍拉, R－L·赫爾勒因, B·庫里茲舍爾, W·勞克斯, T·斯圖德曼, C·塔珀特周芬, R·J·H·舍費爾 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司