專利名稱：用作金屬蛋白酶抑制劑的乙內酰脲衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在金屬蛋白酶的抑制中有用的某些乙內酰脲衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
本發(fā)明化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶是蛋白酶類(酶)的超家族，其已知的數(shù)量近年來顯著地增加?；诮Y構和功能性的考慮，將這些酶已經(jīng)分類為家族和亞家族，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters3541-6中所述。金屬蛋白酶的例子包括基質金屬蛋白酶(MMPs)的基質家族(matrixin family)，例如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13、MMP18)，明膠酶(MMP2，MMP9)，溶基質蛋白酶(stromelysins)(MMP3，MMP10，MMP11)，基質溶解因子(matrilysinthe matrilysin)(MMP7、MMP26)，金屬彈性蛋白酶(MMP12)，成釉溶素(enamelysin)(MMP19)，膜型MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP24、MMP25)，和其它(MMP20、MMP21、MMP22、MMP23a/b、MMP28)；ADAM(解聚素、金屬蛋白酶，也稱為reprolysin或釉質溶素或MDC)家族，其目前包括具有分泌酶和脫落酶(sheddases)活性的32種已知ADAM，例如TNF轉化酶(ADAM17)，以及18種已知的ADAMTS(解聚素、金屬蛋白酶凝血酶敏感素(metalloproteinasethrombospondin))，其包括可聚蛋白聚糖(aggrecanas)(ADAMTS4，ADAMTS5)；包括酶，例如，龍蝦肽酶家族(astacin family)，包括酶例如溶膠原加工蛋白酶(PCP)；及其它金屬蛋白酶，例如可聚蛋白聚糖，內皮素轉化酶家族和血管緊張肽轉化酶家族。
人們認為金屬蛋白酶在涉及組織再造(例如胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期間的子宮再造)的生理病過程的多血癥中是重要的。這基于金屬蛋白酶斷裂大量基質底物例如膠原、蛋白多糖和纖連蛋白的能力。也認為金屬蛋白酶在生物學重要細胞介質(例如腫瘤壞死因子(TNF))的加工或分泌、和生物學重要膜蛋白質(例如低親合性IgE受體CD23)的后翻譯蛋白酶解加工或脫落中是重要的(對于更全面的列舉，見N.M.Hooper等人，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或病癥有關。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以在下列這些疾病或病癥中是非常有益的，例如各種炎性和變態(tài)反應性疾病例如，關節(jié)炎癥(特別是類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎和痛風)，胃腸道炎癥(特別是炎癥性腸病，潰瘍性結腸炎和胃炎)，皮膚炎癥(特別是牛皮癬，濕疹，皮炎)；腫瘤轉移或侵入；與細胞外基質的降解超過合成有關的疾病，例如骨關節(jié)炎；骨再吸收性疾病(例如骨質疏松癥和變形性骨炎)；與異常血管生成有關的疾?。慌c糖尿病、牙周病(例如牙周炎)、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍、手術后病癥(例如結腸聯(lián)結現(xiàn)象)和皮膚創(chuàng)傷愈合有關的膠原再造增加；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(例如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏病；在心血管疾病例如再狹窄和動脈粥樣硬化中觀察到的細胞外基質再造；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
已知有大量金屬蛋白酶抑制劑；不同類的化合物可以對抑制不同金屬蛋白酶有不同程度的效能和選擇性。本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類新化合物，其是金屬蛋白酶抑制劑并且在抑制膠原酶3(也稱為MMP-13)方面尤其有利。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的效能和/或藥物動力學性質。
膠原酶3(MMP13)最初是從衍生自乳腺腫瘤的cDNA文庫中克隆而得的[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。對由寬范圍組織得到的RNAs進行的PCR-RNA分析，表明膠原酶3(MMP13)的表達局限于乳腺癌，因為未發(fā)現(xiàn)于乳腺纖維腺瘤、正?；蜢o止乳腺、胎盤、肝臟、卵巢、子宮、前列腺或腮腺中或在乳腺癌細胞株(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中。該觀察之后，在下列中檢測到膠原酶3(MMPl3)轉變的表皮角質化細胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]。這些結果表明，膠原酶3(MMP13)由轉變的表皮細胞分泌，并且可能牽涉在與轉移(尤其是如在侵入性乳腺癌損傷中和在皮膚致癌作用中惡性表皮生長中所觀察到的轉移)相關細胞外基質降解和細胞-基質相互作用中。
最近公開的數(shù)據(jù)說明膠原酶3(MMP13)在其它結締組織的更新中起作用。例如，與膠原酶3(MMP13)底物特異性以及用于降解II型膠原優(yōu)先一致的是[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)The Biochemical Journal2711544-1550]，已經(jīng)假設膠原酶3(MMP13)在以下方面起到作用初期成骨和骨骼再造中[M.Stahle-Backdahl等.，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等.，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在破壞性關節(jié)疾病例如類風濕性和骨關節(jié)炎中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]、以及在髖關節(jié)置換術的無菌松弛(aseptic loosening)[S.Imai等.，(1998)J.Bone JointSurg.Br.80(4)701-710]中起作用。膠原酶3(MMP13)也牽涉在慢性成人牙周炎中，因為它局限于慢性炎性粘膜人牙齦組織的上皮[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499]以及慢性創(chuàng)傷中膠原基質的再造中[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
抑制金屬蛋白酶尤其是膠原酶3(MMP 13)和MMP12作用的化合物描述于WO 00/12478、WO 00/75108、WO 01/62742和WO 02/074767中。在這些報道的抑制劑中，包括芳氧基哌啶磺?；谆〈囊覂弱ｋ寤衔?，其中該芳基環(huán)被多個可能的取代基尤其包括三氟甲氧基所取代。沒有公開在這樣的化合物中該三氟甲氧基取代基可以是本身進一步被取代的。
作為基質金屬蛋白酶抑制劑的取代的烷氧基或芳氧基哌啶磺?；谆〈囊覂弱ｋ寤衔锇ㄔ赪O 02/074767的一般公開中。在烷氧基的大量可能取代基中列出了鹵素。披露的化合物之一是(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮(對比化合物X(Comparator Compound X))。
本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)取代的芳氧哌啶磺?；谆〈囊覂弱ｋ寤衔?，其中取代基是本身被兩個或多個氟取代的C2-4烷氧基，是尤其有效的金屬蛋白酶尤其是膠原酶3(MMP13)抑制劑，并且具有期望的活性譜。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為(C2-4)烷基，并且被兩個或多個氟取代；和R2為甲基或乙基。
在本說明書中，術語(C2-4)烷基包括直鏈和支鏈的烷基，例如乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基等。提及單個烷基，例如乙基、丙基和丁基時，特指其直鏈形式。
式(I)化合物的合適藥學上可接受的鹽，例如足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽(acid-addition salt)，例如有機或無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、半富馬酸(hemifumaric)、丁二酸、半丁二酸(hemisuccinic)、苦杏仁酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸(ethane-1，2-sulphonic)、苯磺酸、水楊酸或4-甲苯磺酸)的酸加成鹽，或者例如足夠酸性的式(I)化合物的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽例如鈣鹽或鈉鹽，或銨鹽，或與有機堿(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺)的鹽。
當本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱取代的碳原子時，本發(fā)明包括包括對映體和非對映體在內的所有立體異構體，以及包括其外消旋混合物在內的混合物?；プ儺悩嬻w及其混合物也包括在內。
R1和R2的其它值如下。這些值可用于此前或此后定義的定義、權利要求或實施方式的任何合適的地方。
R1為(C2-4)烷基，并且被兩個或多個氟取代。
R1為(C2-4)烷基，并且被2至6個氟取代。
R1為(C2-4)烷基，并且被2至5個氟取代。
R1為乙基、丙基或丁基，并且被兩個或多個氟取代。
R1為乙基或丙基，并且被兩個或多個氟取代。
R1為乙基、丙基或丁基，并且被2至6個氟取代。
R1為乙基、丙基或丁基，并且被2至7個氟取代。
R1為乙基或丙基，并且被2至6個氟取代。
R1為乙基或丙基，并且被2至5個氟取代。
R1為CF3CH2-、CF2HCF2-、CF3CF2-、CF3CH2CH2-、CF2HCF2CH2-或CF3CF2CH2-。
R2為甲基或乙基。
R2為甲基。
R2為乙基。
本發(fā)明具體的新化合物包括例如式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中(a)R1為(C2-4)烷基，并且被兩個或多個氟取代；R2為甲基。
(b)R1為(C2-4)烷基，并且被2至6個氟取代；R2為甲基或乙基。
(c)R1為乙基、丙基或丁基，并且被兩個或多個氟取代；并且R2為甲基或乙基。
(d)R1為乙基、丙基或丁基，并且被2至6個氟取代；R2為甲基或乙基。
(e)R1為乙基或丙基，并且被2至5個氟取代；R2為甲基或乙基。
(f)R1為CF3CH2-、CF2HCF2-、CF3CF2-、CF3CH2CH2-、CF2HCF2CH2-或CF3CF2CH2；和R2為甲基或乙基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為例如(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-甲基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-乙基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-甲基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-乙基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；和(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮。
使用已知的操作可以將外消旋物分離成單獨對映體(參見，AdvancedOrganic Chemistry第三版作者J March，p104-107)。適合的操作涉及通過使外消旋物質與手性助劑反應來形成非對映的衍生物，然后例如通過色譜法分離該非對映體，然后去除該輔助劑。
不希望受限于初始的測定，認為在目前情況下活性對映體具有S立體化學。這是基于與絕對構型已經(jīng)得以確認的相關化合物的比較而得出的。因此，在下面實施例中給出的結構式中顯示了S-構型。然而應當理解，本發(fā)明任何化合物的外消旋物能通過上述列出的方法拆分成單獨對映體，然后能夠通過適合的測定來鑒定更有活性的對映體，而無需要測定絕對構型。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，可通過任何已知的適用于制備化學相關的化合物的方法來制備。合適的方法由例如WO 02/074767中的那些方法說明。當這些方法用于制備式I的新化合物時，這些方法構成了本發(fā)明的進一步特征，并且通過以下代表性的方法變化形式來說明，在這些變化形式中除非另外說明，R1和R2具有此前定義的任何意義。必要的原料可通過有機化學的標準步驟獲得。將這些原料的制備連同以下代表性方法變化形式和所附的實施例一起描述?？晒┻x擇地，必要的原料可通過類似于有機化學人員的普通技術范圍內所說明的那些步驟獲得。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽可通過使式II的苯氧基哌啶與式III的磺酰氯反應而制備 其中R1和R2如上所定義，并且如果需要，其中任何官能團是受保護的，以及(i)除去任何保護基；和
(ii)任選地形成藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選在合適的溶劑中，任選地在堿的存在下，在環(huán)境溫度至回流溫度，將反應進行1至24小時。優(yōu)選地，將溶劑(例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)與堿(例如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或堿金屬碳酸鹽)在環(huán)境溫度一起使用2至18小時的反應時間，或者直到通過色譜法或光譜法檢測到反應結束。式III的磺酰氯與各種伯胺和仲胺的反應已描述于先前的文獻中，并且條件的變化形式對于本領域技術人員是顯而易見的。
式III的磺酰氯的合成在文獻中有描述，并且能夠從例如半胱氨酸或高半胱氨酸制備(Mosher，J.J.Org.Chem.23，1257(1958))。式III的磺酰氯也能夠根據(jù)Griffith，O.J.Biol.Chem.，1983，258，3，1591的方法方便地制備。
式(II)的化合物可使用適當?shù)姆檠趸椒雍?-羥基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，根據(jù)Bioorg Med Chem 2003，11(3)，367和Tet Lett 2002，43(12)，2157的方法制備。
應當理解，式(I)化合物的制備可以包括在不同的階段加入或者去除一個或多個保護基團。官能團的保護和脫保護描述于J.W.F.McOmie編輯的′Protective Groups in Organic Chemistry′，Plenum Press(1973)以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的′Protective Groups in Organic Synthesis′，第二版，Wiley-Interscience(1991)中。
本發(fā)明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，尤其是膠原酶3(MMP13)的抑制劑，并且因此適用于治療由金屬蛋白酶介導的疾病或病癥包括如上討論的關節(jié)炎(例如骨關節(jié)炎)、癌癥、動脈粥樣硬化和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。尤其是，本發(fā)明化合物適用于治療由膠原酶3(MMP13)介導的疾病或病癥。本發(fā)明的膠原酶3抑制劑的尤其優(yōu)勢在于，與其它金屬蛋白酶相比，它們呈現(xiàn)出改善的選擇性。
因此另一方面，本發(fā)明提供用于人或動物體治療的上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療的藥物中的用途。
應當理解的是，除非另外說明，“治療”也包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”也應做相應的理解。
在另外一個方面，本發(fā)明提供治療由金屬蛋白酶介導的疾病的方法，包括對溫血動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
應當理解的是，給藥劑量將取決于所用化合物、給藥方式、所需的治療和適應癥而變化。通常，接受的日劑量為0.1～75mg/kg體重(并且優(yōu)選為0.1～30mg/kg體重)?？筛鶕?jù)需要，將該日劑量以分份劑量給予，根據(jù)本領域已知的原則，接受的化合物的精確量以及給藥途徑取決于所要治療的病人的體重、年齡和性別以及所要治療的具體疾病。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以以它們本身使用，但一般地結合有藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給予。
因此本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及結合有藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以針對需要治療的疾病以標準方式給予，例如通過口服、局部、胃腸道外、關節(jié)內、口腔、鼻、陰道或直腸給藥或吸入給藥。為了這些目的，本發(fā)明化合物可以通過本領域已知的方法制成例如片劑、膠囊劑、水性或油性溶液、混懸劑、乳劑、乳膏、軟膏、凝膠、鼻腔噴霧劑、栓劑、微細散劑或吸入氣霧劑、以及用于胃腸道外使用(包括靜脈內、肌肉內或輸注)的無菌水性或油性溶液或混懸劑或無菌乳劑的形式。
除了本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有在一種或多種上述疾病的治療中有價值的一種或多種藥理學劑，或者與所述藥理學劑共同給予(同時地或依次地)。典型的單位劑型含有約1mg～500mg的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的活性和選擇性可以采用如在WO 00/12478、WO00/75108和WO 01/62742中所述的適當酶抑制試驗來測定。膠原酶3(MMP13)抑制活性可以通過使用下列的操作來評價重組人proMMP13(膠原酶3)可以按照Knauper等[V.Knauper等，(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]的說明來表達和純化。經(jīng)純化的酶能夠用來監(jiān)測活性抑制劑，如下所示用1mM氨基苯基汞酸(APMA)于21℃將經(jīng)純化的proMMP13激活20小時；在有或沒有抑制劑的存在下，將經(jīng)激活的MMP13(每次測定用11.25ng)于35℃在測定緩沖液(0.1M tris-HCl，pH 7.5，含有0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35)中，使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；鵄la.Arg.NH2培養(yǎng)4-5小時。通過在λex 328nm和λem 393nm測量熒光來測定活性。通過測量在一定濃度范圍的活性能夠創(chuàng)建結合曲線，由此能夠測量IC50，該數(shù)值是酶活性被降低50％時抑制劑的濃度。
應當理解本發(fā)明化合物的藥理性質將根據(jù)它們的結構而變化，但一般地本發(fā)明化合物表現(xiàn)出膠原酶3抑制活性，如通過上述測定以0.01～20nM范圍內的IC50濃度所確定的。下表顯示出本發(fā)明化合物的代表性化合物以及WO 02/074767中所公開的對比化合物X在上述測定中測試時的IC50值。
實例化合物號 IC50(nM)對比化合物X591 8.52 8.43 5.04 4.95 9.86 137 5.48 5.59 1.110 0.711 2.012 1.9式I化合物可以與由于抑制金屬蛋白酶尤其是膠原酶3(MMP13)而受益的疾病治療中的其它藥物和治療聯(lián)用。例如，式I化合物可以與在治療下列疾病中使用的其它藥物和治療聯(lián)用類風濕性關節(jié)炎、哮喘、癌癥、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、牛皮癬和本說明書中前面提到的其它疾病。
例如，由于式I化合物抑制金屬蛋白酶的能力，其在目前采用抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎藥(NSAID)例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水楊酸，布洛芬，舒林酸，托美丁和吡羅昔康來治療的某些炎性和非-炎性疾病的治療中具有價值。本發(fā)明式I化合物與NSAID的共同給予能夠導致后者制劑產(chǎn)生治療作用所需的用量降低。因此降低了由NSAID產(chǎn)生副作用例如胃腸作用的可能性。因此，本發(fā)明另一特征是提供一種藥物組合物，其包括式I化合物、或其藥學上可接受的鹽，結合有或混合有抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎劑以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
式I化合物也可與抗炎劑例如酶5-脂肪氧合酶抑制劑聯(lián)用。
式I化合物也可以用在疾病例如類風濕性關節(jié)炎的治療中，與抗關節(jié)炎劑例如金、甲氨蝶呤、甾體和青霉胺聯(lián)用，以及用在疾病例如骨關節(jié)炎的治療中與甾體聯(lián)用。
式I化合物也可以在降解疾病例如骨關節(jié)炎中與軟骨保護劑、抗降解劑和/或修復劑例如雙醋瑞因(Diacerhein)，透明質酸制劑比Hyalan、Rumalon、Arteparon、硫酸軟骨素和葡萄糖胺鹽例如Antril聯(lián)用。
式I化合物也可以用在治療哮喘中，與抗哮喘劑例如甾體，支氣管擴張劑和白三烯拮抗劑聯(lián)用。
具體地，為治療炎性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和變應性鼻炎，本發(fā)明化合物可以與下列藥物聯(lián)用例如TNF-α抑制劑，如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類例如甲滅酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸、阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和依托考昔)；低劑量甲氨蝶呤，來氟米特；環(huán)索奈德；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或腸胃外用或口服用金制劑。
本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與下列藥物的聯(lián)用白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和B AY x 1005。
本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與選自下列藥物的聯(lián)用白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)，例如BIIL 284/260；化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本發(fā)明還涉及式I化合物與PDE4抑制劑(同工型PDE4D的抑制劑)的聯(lián)用。
本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與組胺1型受體拮抗劑的聯(lián)用，所述組胺1型受體拮抗劑為例如，西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和撲爾敏。
本發(fā)明更進一步涉及式I化合物與胃保護組胺II型受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明還涉及式I化合物與下述藥物的聯(lián)用α1/α2腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素本發(fā)明還涉及式I化合物與抗膽堿能藥物的聯(lián)用，例如異丙托溴銨；噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平；和替侖西平。
本發(fā)明還涉及式I化合物與β1至β4-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)用，例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅和吡布特羅；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1，M2，和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及式I化合物與胰島素類生長因子I型(IGF-1)的聯(lián)用。
本發(fā)明還涉及式I化合物與降低系統(tǒng)副作用的吸入糖皮質激素的聯(lián)用，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德，丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及式I化合物與趨化因子受體功能的其它調節(jié)劑的聯(lián)用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)。
本發(fā)明還涉及式I化合物與抗病毒劑的聯(lián)用藥物，例如奈非那韋(Viracept)、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋，以及防腐化合物例如Valant。
本發(fā)明還涉及式I化合物與心血管藥的聯(lián)用藥物，例如鈣通道阻滯劑、脂類降低藥例如抑制素、貝特類(fibraes)、β-阻滯劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明還涉及式I化合物與CNS藥的聯(lián)用藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅(Requip)，普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯(metryfonate)。
本發(fā)明還涉及式I化合物與下列藥物的聯(lián)用藥物(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶的抑制劑，例如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFβ)的調節(jié)劑；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)的調節(jié)劑；(xvi)成纖維細胞生長因子的調節(jié)劑，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的調節(jié)劑；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。
式I化合物也可以與骨質疏松藥物，例如雷諾昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax聯(lián)用，以及與免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素、環(huán)胞菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤聯(lián)用。
式I化合物也可以與現(xiàn)有的骨關節(jié)炎治療劑聯(lián)用。適合聯(lián)用的藥物包括標準非甾體抗炎藥(以下稱為NSAID′s)，例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類例如甲滅酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸酯例如阿司匹林，COX-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和依托考昔，鎮(zhèn)痛藥和關節(jié)內治療劑，例如皮質甾體和透明質酸，例如海爾根和synvisc和P2X7受體拮抗劑。
式I化合物也能與現(xiàn)有的治療癌癥的治療劑聯(lián)用。適合于聯(lián)用的藥物包括(i)如用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓撲替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負調節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能調節(jié)劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，以及例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如在國際專利申請WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，包括例如以下方法中使用的藥劑代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如轉染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
如果配制成固定劑量的這樣的聯(lián)用藥物，則產(chǎn)品中使用的式I化合物在本文中說明的劑量范圍內，并且使用的其它藥學上活性的藥物在其認可的劑量范圍內。當聯(lián)用藥物制劑不適合時，考慮采取接續(xù)應用。
盡管式I化合物主要的價值是作為用于溫血動物(包括人)的治療劑，當需要抑制金屬蛋白酶作用時它也是有用的。因此，作為藥理學標準而應用在新生物學試驗發(fā)展中和新的藥理學藥物尋找中是有用的。
通過下列非限制性的實施例來對本發(fā)明進行進一步說明。
相關原料是可商購的，或者通過文獻中所述的、化學領域普通技術人員已知的和本文實施例中所述的任何便利方法來制備。此外，下表詳細顯示了中間體及其在Chemical Abstract中的相應登記號。
實施例1(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮向4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(0.3g)和二異丙基乙胺(0.37mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(0.261g)。將所得的溶液在環(huán)境溫度攪拌18小時。
將反應溶液直接預吸附到二氧化硅上，并且使用乙酸乙酯洗脫，通過二氧化硅柱色譜法進行純化。將獲得的物質研磨、過濾并用乙醚洗滌，得到(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶基-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮
。
NMR光譜(DMSOd6)1.15(s，3H)，1.6(s，2H)，1.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2-3.6(m，4H)，4.4(m，1H)，4.6-4.7(m，2H)，6.9(m，4H)，8.9(s，1H)10.7(寬峰，1H)，質譜M-H-464。
如下合成相應的原料向4-芐氧基苯酚(10g)、4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(11g)和三苯基膦(19.7g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(14.8mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，歷時15分鐘。將反應物加熱回流4小時。
除去溶劑。將殘余物與20％的乙酸乙酯/異己烷(250mL)一起攪拌，濾出三苯基膦氧化物。對濾液進行蒸發(fā)，將殘余物再次溶于二氯甲烷(100mL)中，并將其預吸附到二氧化硅上。利用二氧化硅墊，使用2-20％的乙酸乙酯/異己烷進行梯度洗脫，從而進行純化。用10％的乙醚/異己烷(100ml)研磨分離出的物質，得到4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(12.2g)。NMR光譜(DMSOd6)1.4(s，9H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，4.4(m，1H)，5.0(s，2H)，6.9(m，4H)，7.3-7.5(m，5H)。質譜M-H-284。
在氬氣流下，將4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.5g)的乙醇(250ml)溶液中引至10％Pd/C(0.75g)上。用氬氣吹洗容器三次，然后通過氣球將氫氣引至系統(tǒng)中。將反應物在環(huán)境溫度劇烈攪拌3小時。從系統(tǒng)中除去氫氣，用氬氣吹洗三次，然后通過硅藻土墊過濾。充分洗滌該墊。合并濾液和洗滌液，并蒸發(fā)，固體用20％乙醚/異己烷研磨，得到4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(5.7g)。NMR光譜(CDCl3)1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(m，2H)，4.3(m，1H)，4.8(s，1H)，6.7(m，4H)。
向4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(4g)和新鮮磨制的碳酸鉀(4.2g)在丙酮(200ml)的懸浮液中，加入凈2，2，2-三氟乙基九氟丁烷磺酸酯(6.7g)，并在環(huán)境溫度攪拌3小時。4小時后，加入額外的2，2，2-三氟乙基九氟丁烷磺酸酯(3.3g)，并且升高溫度，回流18小時。
濾出碳酸鉀后，蒸發(fā)殘余物并將其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗制的白色固體，使用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化硅上通過色譜法純化，得到4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3g)。NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(m，2H)，4.3(m，3H)，6.85(m，4H)。
向4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3g)中，加入4摩爾氯化氫的1，4-二噁烷(50ml)溶液，在環(huán)境溫度攪拌1小時。除去溶劑，研磨得到的固體，并用少量的乙醚洗滌兩次，得到鹽酸鹽形式的4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶(2.4g)。NMR光譜(DMSOd6)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，4.5(m，1H)，4.6(m，2H)，6.9(m，4H)，8.8(寬峰，2H)。質譜M-H-276。
實施例2(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮將[(4S)-4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(WO 2004/024698)(869mg)加至攪拌著的4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(750mg)和三乙胺(1.68ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且將該反應物在環(huán)境溫度攪拌2小時。真空除去溶劑，并且將殘余物在水中攪拌2小時。濾出得到的固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，并干燥，得到標題化合物(1.13g)；NMR光譜(DMSOd6)0.78(t，3H)，1.25(m，2H)，1.66(m，4H)，1.94(m，2H)，3.11(m，2H)，3.49(d，1H)，3.58(m，1H)，4.41(m，1H)，4.64(q，2H)，6.97(m，4H)，8.5(s，1H)，10.71(s，1H)；質譜M-H-478。
實施例35S-甲基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶基-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮將二異丙基乙胺(0.35mL)和(4S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(248mg)加至4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶(300mg)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。然后將混合物在減壓下預吸附到硅膠上，并使用乙酸乙酯洗脫，通過二氧化硅柱色譜進行純化。然后從乙醇(5mL)中重結晶分離的產(chǎn)物并過濾。然后將固體在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥，得到標題化合物(245mg)，為白色固體；NMR光譜(DMSOd6)1.34(s，3H)，1.66-1.78(m，2H)，1.92-2.04(m，2H)，3.08-3.20(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.35(d，1H)，3.52(d，1H)，4.50-4.60(m，1H)，6.76(tt，1H)，7.06(d，2H)，7.20(d，2H)，7.98(s，1H)，10.72(s.1H)；質譜M-H-482。
如下制備4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶將偶氮二羧酸二異丙基酯(2.25mL)加至4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯酚(2.0g)、4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.3g)和三苯基膦(3.5g)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后減壓濃縮。使用0-15％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜對所得到的混合物進行純化，從而得到4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.3g)，為淺綠色油狀物；NMR光譜(DMSOd6)1.39(s，9H)，1.43-1.57(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，3.09-3.24(m，2H)，3.56-3.70(m，2H)，4.47-4.59(m，1H)，6.73(tt，1H)，7.03(d，2H)，7.16(d，2H)。
將4M HCl的二噁烷(30mL)溶液加至4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.3g)中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。然后減壓濃縮混合物并用乙醚將其研磨。過濾得到的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，從而得到鹽酸鹽形式的4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶(2.76g)；NMR光譜(DMSOd6)1.75-1.91(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.95-3.12(m，2H)，3.13-3.29(m，2H)，4.57-4.69(m，1H)，6.75(tt，1H)，7.06(d，2H)，7.19(d，2H)，8.95(bs，2H)；質譜M+H+294。
實施例45S-乙基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮將二異丙基乙胺(0.35mL)和(4S-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(262mg)加至4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶(300mg)的二氯甲烷(50mL)懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。然后將混合物在減壓下預吸附到硅膠上，并通過二氧化硅柱色譜進行純化，用乙酸乙酯洗脫。然后從乙醇(5mL)中重結晶分離的產(chǎn)物，并過濾。然后在乙醚中攪拌該固體，過濾并真空干燥，從而得到標題化合物，為白色固體(250mg)；NMR光譜(DMSOd6)0.78(t，3H)，1.60-1.79(m，2H)，1.65(q，2H)，1.90-2.09(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.35(d，1H)，3.50(d，1H)，4.50-4.60(m，1H)，6.76(tt，1H)，7.06(d，2H)，7.20(d，2H)，7.95(s，1H)，10.74(s，1H)；質譜M-H-496。
實施例5(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮向4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(0.15g)和二異丙基乙胺(0.19mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(0.12g)。在環(huán)境溫度將反應物攪拌18小時。
使用1-5％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，通過柱色譜直接純化反應溶液。用少量體積的50％乙醇/乙醚研磨獲得的物質。得到的固體用乙醚洗滌，過濾并真空干燥，得到標題化合物(0.18g)；NMR光譜(DMSOd6)1.0(m，3H)，1.35(s，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，4.5(m，1H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)8.0(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜M-H-500。
用作原料的4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽如下制備向4-(1，1，2，2，2-五氟乙氧基)苯酚(6.5g)、4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(6.3g)、三苯基膦(11.2g)的二氯甲烷(400mL)溶液中，滴加凈偶氮二羧酸二異丙基酯(5.6mL)，歷時5分鐘。然后將反應物加熱回流18小時。
將反應溶液預吸附到二氧化硅上，并且使用乙酸乙酯和異丁烷1∶4的混合物進行洗脫，柱色譜純化，得到4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.9g)。NMR光譜(CDCl3)1.2(s，9H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，4.6(m，1H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)；質譜M-tBu-354。
將4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.8g)在4.0M HCl的1，4-二噁烷(50mL)溶液中攪拌1小時。除去溶劑，所得的固體用乙醚(50mL)研磨，過濾，并用乙醚(2×50mL)洗滌，得到4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽，為白色固體(2.9g)。NMR光譜(CDCl3)2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.3(m，4H)，4.6.(s，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，9.8(寬峰，1H)；質譜M-H-312實施例6(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮向4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(0.17g)和二異丙基乙胺(0.19mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入[(4S)-4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(0.13g)。將反應物在環(huán)境溫度攪拌18小時。
使用1-5％的甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，通過柱色譜直接純化反應溶液。用少量體積的50％乙醇/乙醚研磨獲得的物質。得到的固體用乙醚洗滌，過濾并真空干燥，得到標題化合物(0.17g)；NMR光譜(DMSOd6)0.8(m，3H)，1.2(s，2H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，2H)7.9(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜M-H-514。
實施例75S-甲基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶基-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮將二異丙基乙胺(0.37mL)和(4S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(117mg)加至4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(140mg)在二氯甲烷(20mL)中的懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。由于反應不完全，所以加入(4S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(50mg)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。然后減壓濃縮混合物，并且0-5％的甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜進行純化。然后，使用0-100％的乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜對分離出的產(chǎn)物進行純化，得到標題化合物(90mg)，為白色固體；NMR光譜(DMSOd6)1.34(s，3H)，1.63-1.75(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，2.65-2.82(m，2H)，3.06-3.19(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.34(d，1H)，3.51(d，1H)，4.15(t，2H)，4.35-4.45(m，1H)，6.87-6.98(m，4H)，7.98(s，1H)，10.71(s，1H)；質譜M-H-478。
原料4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶如下制備將偶氮二羧酸二異丙基酯(2.36mL)加至4-(芐氧基)苯酚(2.0g)、4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.41g)和三苯基膦(3.67g)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后減壓濃縮。使用0-20％的乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜對所得的混合物進行純化，得到4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.25g)，為淺橙色油狀物；NMR光譜(CDCl3)1.47(s，9H)，1.65-1.77(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.65-3.76(m，2H)，4.27-4.35(m，1H)，5.01(s，2H)，6.80-6.93(m，4H)，7.28-7.45(m，5H)；質譜(M-tBuOCO)+H+284。
將10％Pd/C(0.75g，50％w/w)加至4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g)的乙醇(100mL)溶液中。對混合物進行抽真空，并用氫氣吹洗兩次，然后在氫氣氛下攪拌2小時。通過硅藻土過濾混合物，并且用乙醇洗滌過濾器墊。減壓濃縮濾液，得到4-(羥基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.24g)，為褐色固體；NMR光譜(CDCl3)1.47(s，9H)，1.65-1.76(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.65-3.76(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，5.07(s，1H)，6.70-6.85(m，4H)。
將偶氮二羧酸二異丙基酯(0.97mL)加至4-(羥基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.2g)、3，3，3-三氟-1-丙醇(0.56g)和三苯基膦(1.5g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后減壓濃縮。使用0-15％的乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜對所得的混合物進行純化，得到4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.6g)，為白色固體；NMR光譜(CDCl3)1.47(s，9H)，1.66-1.77(m，2H)，1.83-1.94(m，2H)，2.52-2.66(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.11(t，2H)，4.27-4.37(m，1H)，6.78-6.89(m，4H)；質譜M+H+390和(M-tBuOCO)+H+290。
將4M HCl的二噁烷(10mL)溶液加至4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(550mg)中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。然后將混合物減壓濃縮，用乙醚研磨，并攪拌10分鐘。過濾得到的沉淀并真空干燥，得到鹽酸鹽形式的4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶(286mg)；NMR光譜(DMSOd6)1.76-1.88(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.66-2.82(m，2H)，2.97-3.10(m，2H)，3.14-3.27(m，2H)，4.15(t，2H)，4.46-4.56(m，1H)，6.87-6.98(m，4H)，9.03(bs，2H)；質譜M+H+290。
實施例85S-乙基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮將二異丙基乙胺(0.37mL，2.12mmol)和(4S-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(124mg，0.52mmol)加至4-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(140mg)在二氯甲烷(20mL)中的懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。由于反應不完全，所以加入(4S-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲磺酰氯(50mg)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。然后減壓濃縮混合物，并且使用0-5％的甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜進行純化。然后，使用0-100％的乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，通過二氧化硅柱色譜純化分離出的產(chǎn)物，得到標題化合物，為白色固體(90mg)；NMR光譜(DMSOd6)0.78(t，3H)，1.60-1.65(m，2H)，1.65(q，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.66-2.81(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.33(d，1H)，3.49(d，1H)，4.15(t，2H)，4.36-4.45(m，1H)，6.87-6.97(m，4H)，7.95(s，1H)，10.73(s，1H)；質譜M-H-492。
實施例9(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮在環(huán)境溫度，將[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(0.453g)加至4-{4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽(0.69g)的二氯甲烷(25ml)和三乙胺(1.7ml)的溶液中。攪拌16小時并蒸發(fā)至干。使用0-10％的甲醇和二氯甲烷洗脫，通過柱色譜純化(使用λ230nm作為檢測波長)殘余物。獲得固體產(chǎn)物，將其在真空和50℃干燥，得到標題化合物(0.24g)。NMR光譜(DMSOd6)δ10.7(s，1H)，8.0(s，1H)，6.95(m，4H)，6.6(tt，1H)，4.5(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(d，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.35(s，3H)。質譜M-H-495.89。
用作原料的4-{4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽如下制備在0℃和氬氣氣氛下，將2，2，3，3-四氟丙醇(2.64g)加至氫化鈉(1.08g)在無水乙醚(50ml)中的懸浮液中。在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入全氟-1-丁烷磺酰基氟化物(12.08g)?；亓鲾嚢?小時，冷卻并小心地用水將其猝滅。用乙醚萃取兩次。合并的萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2，2，3，3-四氟丙基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯，為油狀物。產(chǎn)量5.47g。NMR光譜(CDCl3)δ5.9(tt，1H)，4.75(t，2H)。
將2，2，3，3-四氟丙烷-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯(4.84g)溶于丙酮(50ml)中。加入4-(4-羥基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.71g)和碳酸鉀(2.42g)，并在環(huán)境溫度攪拌16小時。濾出不溶物，并蒸發(fā)至干，得到油狀物。使用0-25％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，通過柱色譜進行純化。得到4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.66g)，為油狀物。NMR光譜(CDCl3)δ6.85(m，4H)，6.0(tt，1H)，4.6(m，2H)，4.26(m，1H)，3.7(m，2H)，3.3(m，2H)，1.85(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)。
將4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.66g)溶于1，4-二噁烷(25ml)中，并加入4M HCl的1，4-二噁烷(9.75ml)溶液。在環(huán)境溫度攪拌16小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，得到白色固體。該固體用乙醚研磨，分離，并在真空和50℃干燥。獲得4-{4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽(1.38g)，為固體。NMR光譜(DMSOd6)δ9.0(br，1H)，7.0(m，4H)，6.65(tt，1H)，4.52(m，2H)，4.4(m，1H)，3.2(m，2H)，3.05(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H).質譜M+H+308實施例10(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮以與實施例9中描述的類似步驟制備標題化合物，使用相同比例的[(4S)-4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯。產(chǎn)量136mg。NMR光譜(DMSOd6)δ10.8(s，1H)，7.95(s，1H)，6.95(m，4H)，6.7(tt，1H)，4.5(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(d，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.65(m，4H)，0.8(t，3H).質譜M-H-510.
實施例11(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮在環(huán)境溫度，將[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(0.188g)加至4-{4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽(0.30g)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.70ml)的溶液中。攪拌16小時并蒸發(fā)至干。使用0-95％乙腈、H2O+0.2％三氟乙酸洗脫，通過制備型HPLC(使用λ230nm作為檢測波長)純化殘余物。獲得固體產(chǎn)物，將其在真空和50℃干燥，得到標題化合物(0.076g)。NMR(DMSOd6)δ10.7(s，1H)，8.0(s，1H)，7.0(m，4H)，4.75(t，2H)，4.45(m，1H)，3.5(d，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，2H)，1.95(m，2H)，1.7(m，2H)，1.35(s，3H).質譜M-H-513。
用作原料的4-{4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽如下制備在0℃和氬氣氣氛下，將2，2，3，3，3-五氟丙醇(3.0g)加至氫化鈉(1.08g)在無水乙醚(50ml)的懸浮液中。在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入全氟-1-丁烷磺?；?12.08g)?；亓鲾嚢?小時，冷卻，并小心地用水將其驟冷。用乙醚萃取兩次。合并的萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2，2，3，3-五氟丙基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯，為油狀物。產(chǎn)量7.9g.NMR(CDCl3)δ4.9(m，2H).
將2，2，3，3，3-五氟丙基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯(6.7g)溶于丙酮(75ml)中。加入4-(4-羥基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.34g)和碳酸鉀(3.31g)。在環(huán)境溫度攪拌16小時。濾出不溶物，并蒸發(fā)濾液至干，得到油狀物。使用0-20％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，通過柱色譜進行純化。獲得4-[4-(2，2，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.81g)，為油狀物。NMR光譜(CDCl3)δ6.35(m，4H)，3.8(m，3H)，3.2(m，2H)，2.8(m，2H)，1.3(m，2H)，1.2(m，2H)，0.9(s，9H)。
將4-[4-(2，2，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.81g)溶于4M HCl的1，4-二噁烷(10ml)溶液中。在環(huán)境溫度攪拌16小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，得到白色固體。該固體用乙醚研磨，分離并在真空和50℃干燥。獲得4-{4-(2，2，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶鹽酸鹽(0.76g)，為固體。NMR光譜(DMSOd6)δ9.0(br，1H)，7.0(m，4H)，4.7(m，2H)，4.5(m，1H)，3.2(m，2H)，3.0(m，2H)，2.05(m，2H)，1.8(m，2H).質譜M+H+326實施例12(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮以與實施例11中描述的類似步驟制備標題化合物，使用相同比例的[(4S)-4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯。產(chǎn)量0.85g。NMR光譜(DMSOd6)δ10.8(s，1H)，7.95(s，1H)，6.95(m，4H)，6.7(tt，1H)，4.5(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(d，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.65(m，4H)，0.8(t，3H)。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為(C2-4)烷基，并且被兩個或多個氟取代；和R2為甲基或乙基。
2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為乙基、丙基或丁基，并且被兩個或多個氟取代。
3.權利要求1或2的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為乙基、丙基或丁基，并被二至六個氟取代。
4.權利要求1至3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為CF3CH2-、CF2HCF2-、CF3CF2-、CF3CH2CH2-、CF2HCF2CH2-或CF3CF2CH2-。
5.權利要求1至4中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；
5S-甲基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；
5S-乙基-5-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]哌啶-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(五氟乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-甲基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；5S-乙基-5-[({4-[3，3，3-三氟丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮；(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮；和(5S)-5-乙基-5-[({4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯氧基]-哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮。
6.制備權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其包括使式(II)的苯氧基哌啶與式(III)的磺酰氯反應 其中R1和R2如權利要求1中所定義，并且如果需要，其中任何官能團是受保護的，和(i)除去任何保護基；和(ii)任選地形成藥學上可接受的鹽。
7.藥物組合物，其包括權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及結合有藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
8.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
9.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的病癥的藥物的用途。
10.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療由膠原酶3介導的病癥的藥物的用途。
11.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療骨關節(jié)炎的藥物的用途。
12.治療金屬蛋白酶介導的疾病的方法，其包括對患者給藥治療有效量的權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.治療類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎的方法，其包括對患者給藥治療有效量的權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明披露式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61K31/4166GK101080402SQ200580043205
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權日2004年12月15日
發(fā)明者戴維·沃特森, 戴維·J·珀森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司