專利名稱：用作α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有選擇性α2C-腎上腺素能受體拮抗劑活性的取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物。本發(fā)明還涉及其制備方法、含有該化合物的組合物及其作為藥品的用途。
背景技術(shù)：
腎上腺素能受體在內(nèi)生兒茶酚胺腎上腺素與去甲腎上腺素之間形成界面，且在體內(nèi)形成多重排列的靶向細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)。它們可分成三種主要亞類α1、α2和β。迄今為止，有九種獨(dú)特的腎上腺素能受體亞型已從數(shù)個(gè)物種克隆α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2和β3(Hieble，J.P.；et al.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可獲得的α2配體只具有些邊際亞型選擇性。一個(gè)復(fù)雜的因子在于該α2-腎上腺素能受體配體，其為咪唑或咪唑啉，也在中度至高度親和力的條件下與非腎上腺素能受體結(jié)合到非咪唑啉結(jié)合位置。
三種α2-腎上腺素能受體亞型具有共同的性能。它們是含有胺結(jié)合亞族的7個(gè)橫跨膜域的G-蛋白質(zhì)偶合受體。所有這三種亞型都與Gi/o信號(hào)傳輸系統(tǒng)偶合，抑制腺苷酸環(huán)化酶、電壓關(guān)卡的Ca2+通道的開(kāi)啟和K+通道的開(kāi)啟。三種受體均由獨(dú)特的基因編碼(Bylund，D.B.；et al.Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.et al.Pharmacol.Commun.1995，6，91-97)，位于不同的染色體；在人類，用于α2的基因被發(fā)現(xiàn)在染色體10上，α2B-基因位于染色體2上，以及α2C-基因位于染色體4上。該亞型在哺乳動(dòng)物物種之間保存良好。但在大鼠和小鼠中，存在一個(gè)氨基酸取代基，其降低了嚙齒動(dòng)物α2A-腎上腺素能受體對(duì)傳統(tǒng)α2-拮抗劑、育亨賓和羅扶素(rauwolscine)的親和力。一般的共識(shí)在于此所謂的α2D-腎上腺素能受體亞型代表了人類α2A亞型的嚙齒動(dòng)物同系物。
α2-腎上腺素能受體亞型不同地分別在細(xì)胞和組織中，明顯地賦予受體具有不同的生理功能和藥理活性情形。在受體基因中的不同調(diào)節(jié)區(qū)域和不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也在三種受體中給予不同的調(diào)節(jié)性能，均與受體合成及轉(zhuǎn)錄后的事件相關(guān)。
α2-腎上腺素能受體起初以突觸前受體為特征，其作為負(fù)反饋回路的部分，調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放。后來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)α2-腎上腺素能受體不限制在突觸前位置，還具有突觸后功能。α2A-腎上腺素能受體是主要的抑制性突觸前受體(自體受體)，作為負(fù)反饋回路的部分，調(diào)節(jié)從交感神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素。α2C-腎上腺素能受體在研究的全部中樞及末梢神經(jīng)組織中是額外的突觸前調(diào)節(jié)器。但是，α2A和α2C-受體的相對(duì)貢獻(xiàn)在中樞及末梢神經(jīng)之間是不同的，α2C-亞型在交感神經(jīng)末端比在中樞腎上腺素能神經(jīng)元更為顯著(Philipp，M.et al.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002，283，R287-R295和Kable，J.W.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，1-7)。α2C-腎上腺素能受體特別適于在低作用電位頻率下控制神經(jīng)傳遞素釋放。相反地，α2A-腎上腺素能受體似乎主要在高刺激頻率下作用于交感神經(jīng)元，因此主要與在最大交感神經(jīng)活化期控制去甲腎上腺素的釋放有關(guān)(Bucheler，M.M.et al.Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B-腎上腺素能受體位于突觸后細(xì)胞上，調(diào)節(jié)從交感神經(jīng)元中釋放兒茶酚胺的效應(yīng)，例如血管收縮。α2-腎上腺素能受體不僅抑制其本身神經(jīng)傳遞素的釋放，還調(diào)節(jié)中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)中多種其它神經(jīng)傳遞素的胞外分泌。在大腦中，α2A-和α2C-腎上腺素能受體可在小鼠海馬趾和腦皮質(zhì)層中抑制基底神經(jīng)中樞中多巴胺的釋放和血清分泌。相反地，α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)腸胃蠕動(dòng)的抑制作用只可能通過(guò)α2A-亞型媒介。α2A-和α2C-受體之間的部分功能差異可通過(guò)獨(dú)特的亞細(xì)胞位置模式解釋。當(dāng)表達(dá)在大鼠纖維原細(xì)胞中時(shí)，α2A-和α2B-腎上腺素能受體可靶向質(zhì)膜。在利用激動(dòng)劑刺激時(shí)，只有α2B-腎上腺素能受體逆向內(nèi)在化至核內(nèi)體。α2C-腎上腺素能受體主要位于細(xì)胞內(nèi)的膜隔間，暴露至冷卻溫度后，可由此轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面(參見(jiàn)a.o.Docherty J.R.et.al. Eur.J.Pharmacol.1998，361，1-15)。
缺乏或過(guò)度表達(dá)α2-腎上腺素能受體亞型的基因工程小鼠的建立，已經(jīng)得到了有助于了解亞型特定功能的重要信息(MacDonald，E.et al.Trends Pharmacol.Sci.1997，18，211-219)。
檢驗(yàn)這些種類小鼠的顯型，可證明α2A亞型與抑制從中樞和末梢交感神經(jīng)元釋放神經(jīng)傳遞素及大部分α2-激動(dòng)劑的主要媒介效應(yīng)有關(guān)。α2B-亞型主要與由α2-激動(dòng)劑引起的起初末梢高血壓響應(yīng)有關(guān)，且參與由鹽引起的高血壓(Link et al. Science 1996，273，803-805和Makaritsis，K.P.et al.Hypertension 1999，33，14-17)。
澄清α2C-亞型的生理作用已被證明更困難。盡管相當(dāng)廣泛地分布在CNS中，但其在媒介非選擇性α2-激動(dòng)劑的心血管效應(yīng)中的作用沒(méi)有顯示出重要。有人提出，其參與了由地美丁(dexmedetomidine)引起的降低體溫和由D-安非他命引起的運(yùn)動(dòng)過(guò)度(Rohrer，D.K.et al.Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998，38，351-373)。α2C-腎上腺素能受體媒介的另一可能重要的響應(yīng)是皮膚動(dòng)脈的收縮，導(dǎo)致皮膚血流的降低(Chotani，M.A.et al.Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，286，59-67)。最近在雙重敲昏的小鼠中進(jìn)行的研究建議，α2C-腎上腺素能受體也表達(dá)在突觸前的范圍，在此與α2A一起活性地參與控制神經(jīng)傳遞素的釋放。雖然α2A-腎上腺素能受體在高刺激頻率下特別有效，但α2C-腎上腺素能受體相反地在低刺激頻率下產(chǎn)生作用。再者，有人建議，α2C-亞型參與了運(yùn)動(dòng)行為和記憶過(guò)程的調(diào)節(jié)(Bjorklund，M.et al.Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H.et al.Eur.J.Neurosci.1999，11，599-603)。由該亞型引起的其它重要效應(yīng)也包括震驚反射及對(duì)壓力和運(yùn)動(dòng)的攻擊性響應(yīng)(Sallinen，J.et al.J.Neurosci.1998，18，3035-3042和Sallinen.J.et al.Neuroscience 1998，86，959-965)。最后，最近有人指出，α2C-腎上腺素能受體可導(dǎo)致α2-激動(dòng)劑媒介的脊髓麻醉和腎上腺素能-鴉片協(xié)同作用(Fairbanks，C.A.etal.J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290。
由于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，α2-受體影響多種行為功能。改變的α2C-腎上腺素能受體表達(dá)的效應(yīng)已在幾種不同行為范例中評(píng)估(Kable J.W.et al.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2000，293(1)1-7)，證明了α2C-腎上腺素能拮抗劑在治療與壓力相關(guān)的精神障礙中具有治療價(jià)值。在各種行為范例中，不清楚的是α2C-亞型在媒介行為中扮演一些直接角色或改變的α2C-受體表達(dá)因?yàn)楦淖兇x或其它神經(jīng)傳遞素系統(tǒng)的下游調(diào)節(jié)而產(chǎn)生效應(yīng)。有趣的是，α2C-受體缺乏的小鼠在隔離攻擊試驗(yàn)中具有增加的震驚響應(yīng)、降低的脈沖抑制作用和縮短的攻擊潛伏期。由此，通過(guò)α2C-腎上腺素能受體作用的藥物在與增加震驚響應(yīng)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控不足相關(guān)的疾病，如精神分裂癥、注意力缺乏障礙、外傷后壓力障礙和藥物退隱中具有治療價(jià)值。除了α2C-亞型之外，α2A-腎上腺素能受體也具有重要性。
越來(lái)越多的基因靶向小鼠中的α2-腎上腺素能受體生理學(xué)研究成果公開(kāi)發(fā)表，情況變得要比原先預(yù)期的更復(fù)雜。實(shí)際上只有少數(shù)的α2-受體的生物功能被發(fā)現(xiàn)通過(guò)單一α2-腎上腺素能受體亞型媒介。對(duì)于其它α2-受體媒介的功能，似乎已顯示出有兩種不同的策略可調(diào)節(jié)腎上腺素能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有些生物功能由兩種抵消α2-受體亞型控制，而有些則需要具有類似但又互補(bǔ)效應(yīng)的兩種受體亞型控制。由于α2A-亞型媒介α2-腎上腺素能激動(dòng)劑的大部分古典效應(yīng)，人們懷疑α2A-選擇性激動(dòng)劑比現(xiàn)有的藥劑具有實(shí)質(zhì)性更好的臨床情形。在α2B-或α2C-腎上腺素能受體上發(fā)生作用的藥物似乎比α2A-特定藥劑具有更少的古典α2-腎上腺素能副作用。結(jié)果顯示出，α2C-選擇性藥劑似乎可以應(yīng)用于至少一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。
背景技術(shù)：
資料數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明，市場(chǎng)上有幾種腎上腺素能α2-拮抗劑，供應(yīng)商包括Akzo Nobel(Organon)、Novartis、Pfizer和Schering AG。這些化合物中沒(méi)有一種是對(duì)任何三種α2-腎上腺素能受體具有選擇性。這些化合物主要適應(yīng)癥為抑郁癥、高血壓疾病和與帕金森氏癥相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。具有能夠臨床研制的α2-腎上腺素能受體拮抗劑的公司包括Britannia Pharmaceuticals、IVAX、Juvantia Pharmaceuticals、MAP Pharmaceuticals、Novartis、Novo Nordisk、Or ganon、Pierre Fabre和Sanofi-Aventis。
至于選擇性α2C-腎上腺素能受體拮抗劑迄今的研制，OPC-28326是臨床研制中唯一的化合物(Otsuka Pharmaceuticals在第2期，用于高血壓疾病和末梢血液疾病)。其它的α2C拮抗劑是由Oy JuvantiaPharma Ltd (JP 1514和JP 1302，公開(kāi)在WO 01/64645和WO04/067513中)及Novartis AG(NVP-ABE651和NVP-ABE697，公開(kāi)在WO 01/55132和J.Label Compd.Radiopharm 2002，45，1180中)，其處于臨床前研制階段，主要適應(yīng)癥是抑郁癥和精神分裂癥。此外，幾種化合物由Juvantia和Kyowa Hakko列在非常早期的研制階段(生物學(xué)試驗(yàn))中，用于抑郁癥和帕金森氏癥。
發(fā)明說(shuō)明本發(fā)明的目的在于提供對(duì)α2-腎上腺素能受體，特別是對(duì)α2C-腎上腺素能受體具有結(jié)合親和力的化合物，特別是作為拮抗劑。
此目的通過(guò)由通式(I)新的取代三唑酮、咪唑酮和四唑衍生物， 藥物可接受酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽達(dá)到，其中Z1和Z2各自獨(dú)立地為CH或N；XA和XB各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵或C1-4烷基，其中一個(gè)二價(jià)-CH2-單元可被一個(gè)二價(jià)苯基單元取代，和/或其中各XA和XB中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自鹵基、氰基、羥基、氨基、氨基、氧代和甲酰基中的一個(gè)基團(tuán)取代；YA和YB各自獨(dú)立地為選自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基；芳氧基；Het；-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；以及被選自芳基、芳氧基和-NRaRb中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；Pir選自吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；硫代嗎啉基；哌嗪基；咪唑烷基；2H-吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷羰基；烷基磺?；?；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代；Het 為選自下述基團(tuán)的一環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二吖庚因基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二噻烷基、四氫呋喃基、三唑基和三嗪基；或選自下述基團(tuán)的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌啶基、苯并吡喃基和咪唑并[1，2-α]吡啶基；其中各個(gè)Het-基團(tuán)任意地被烷基取代；或兩個(gè)相鄰部分X和Y可一起稠合形成二價(jià)基團(tuán)1，2，3，4-四氫-異喹啉基，任意地被氫、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺?；瓦量┩榛榛〈?；芳基為萘基或苯基，各自任意地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、烷氨基、烷氧基烷氨基、氧代、羧基、硝基、硫基、甲?；屯檠趸?；烷基為含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴(環(huán)烷基)基；或連接至含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；各個(gè)基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲?；?；以及鏈烯基 為進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上述定義的烷基。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有藥物可接受載體或稀釋劑，作為活性成分的治療有效量本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療對(duì)α2-腎上腺素能受體的拮抗性，特別是對(duì)α2C-腎上腺素能受體的拮抗性發(fā)生響應(yīng)的障礙或疾病的藥物的用途。
特別地，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、情緒障礙、焦慮癥、與抑郁和/或焦慮有關(guān)的壓力相關(guān)疾病、認(rèn)知障礙、個(gè)性障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏癡呆、慢性疼痛疾病、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、情緒障礙及性功能障礙的藥物的用途。
本發(fā)明化合物也可與目前已有或正在研制或未來(lái)可變成供應(yīng)的抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥結(jié)合，用作附加治療和/或預(yù)防上列疾病，從而改善作用的功效和/或作用啟動(dòng)。此可在嚙齒動(dòng)物模型中得到評(píng)估，其中抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥顯示出活性。例如，為了減輕由壓力引起的高熱，可與抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥一起評(píng)估本發(fā)明化合物。
因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與一種或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥的其它化合物一起作為附加使用的用途；涉及含有本發(fā)明化合物及一種或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥的其它化合物的藥物組合物；以及涉及這類藥物組合物的制備方法及這類組合物用于制備藥物的用途，特別是在治療抑郁癥和/或焦慮癥中改善作用功效和/或作用啟動(dòng)。
發(fā)明詳述在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Z1為CH且Z2為N；或Z1為N且Z2為N；或Z1為CH且Z2為CH；或Z1為CH且Z2為CH。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Z1為CH且Z2為N。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中各個(gè)XA和XB各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-CH2CH2C6H5-、-C6H5CH2-、-C6H5CH2CH2-、-CH2C6H4CH2-和-CH2CH2C6H4CH2CH2-。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中各個(gè)XA和XB各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-C6H5CH2-和-CH2C6H4CH2-。優(yōu)選地，XA和XB各自獨(dú)立地為-CH2CH2-和-CH2C6H5-。更優(yōu)選地，XA為-CH2C6H5-，且XB為-CH2CH2-。
在進(jìn)-步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中YA為NR1R2且YB為Pir；或YA為NR1R2且YB為NR1R2；或YA為Pir且YB為Pir；或YA為Pir且YB為NR1R2。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中YA為Pir且YB為NR1R2。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Pir選自吡咯烷基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氫-異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基，特別是苯氧基乙基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基，特別是1-(2-甲基-3-苯基烯丙基)；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Pir為嗎啉基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中各個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基和被選自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基團(tuán)取代的烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基和芳烷基。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Het選自吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中各個(gè)R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；甲基；乙基；苯基；以及甲基與乙基，各自被選自苯基、苯氧基、二甲氨基、(芐基)(甲基)氨基、(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基的基團(tuán)取代。
更優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和苯氧基乙基。最優(yōu)選地，R1為氫且R2為苯氧基乙基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中Z1和Z2各自獨(dú)立地為CH或N；XA和XB各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵或C1-4烷基，其中一個(gè)二價(jià)-CH2-單元可被一個(gè)二價(jià)苯基單元取代，以及其中各XA和XB部分中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被氧代基團(tuán)取代；YA和YB各自獨(dú)立地為選自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基與烷基，被選自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基團(tuán)取代，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；Pir選自吡咯基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代；Het為選自下述基團(tuán)的一環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基；或兩個(gè)相鄰部分X和Y可一起稠合形成二價(jià)基團(tuán)1，2，3，4-四氫-異喹啉基，任意地被氫、烷基、芳烷基、烷羰基、烷基磺?；瓦量┩榛榛〈?；芳基為萘基或苯基，各自任意地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基和烷氧基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，其中芳氧烷基為苯氧基乙基，芳基鏈烯基為2-甲基-3-苯基-烯丙基，以及異氮雜茚基被兩個(gè)氧代部分取代形成異吲哚1，3-二酮基部分。
最特別地，本發(fā)明涉及4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，烷基為烷基為含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴(環(huán)烷基)基；或連接至含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各個(gè)基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲酰基。優(yōu)選地，烷基為甲基、乙基、丙基異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，鏈烯基為進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上述定義的烷基。優(yōu)選地，鏈烯基為乙烯基和丙烯基。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；以及多鹵代烷基為含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。優(yōu)選地，鹵素為溴、氟或氯，且優(yōu)選地，多鹵代烷基為三氟甲基。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，“本發(fā)明化合物”是指式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
藥物可接受酸加成鹽被定義為式(I)化合物可形成的治療活性無(wú)毒酸加成鹽形式。所述鹽可通過(guò)利用適宜的酸處理堿形式的式(I)化合物獲得，該酸例如無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，特別是氫氯酸、氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有機(jī)酸，如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸和巴莫酸。
相反地，所述酸加成鹽形式可通過(guò)利用適宜的堿處理轉(zhuǎn)變成游離堿形式。通過(guò)利用適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿處理，將含酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其治療活性無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽)。適宜的堿鹽形式包括，如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，例如乙二芐胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hybramine)類鹽，以及與氨基酸形成的鹽，例如精氨酸和賴氨酸類鹽。
相反地，通過(guò)利用適宜的酸，可將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)變成游離形式。
式(I)化合物的季銨鹽定義成將式(I)化合物的堿性氮與適宜的季銨化試劑進(jìn)行反應(yīng)形成的化合物，其中季銨化試劑如任意取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵，特別是甲基碘和芐基碘。也可以使用含有優(yōu)良離去基團(tuán)的其他反應(yīng)物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)-甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽含有正電荷氮。藥物可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根離子。
在本申請(qǐng)的框架中使用的術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這類溶劑化物如水合物及醇化物。
式(I)N-氧化物是指其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中一個(gè)或多個(gè)叔氮(如哌嗪基或哌啶基基團(tuán))被N-氧化的N-氧化物的那些式(I)化合物。這類N-氧化物可通過(guò)無(wú)需深入技巧的技術(shù)人員獲得；它們是式(I)化合物的明顯替代物，這是由于這些化合物為代謝物，其通過(guò)人體攝取后氧化形成。一般公知，氧化通常是涉及藥物代謝的第一步(Textbook of Organic Medicinal andPharmaceutical Chemistry，1977，pages 70-75)。一般也公知，化合物的代謝物也可替代化合物本身用藥于人體，具有幾乎相同的效果。
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域?qū)⑷齼r(jià)氮轉(zhuǎn)變成N-氧化形式的公知方法，式(I)化合物可轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可通過(guò)將式(I)起始原料與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適宜的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括如過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀。適宜的有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，例如苯過(guò)氧碳酸或鹵代苯過(guò)氧碳酸，如3-氯苯過(guò)氧碳酸；過(guò)氧烷酸，如過(guò)乙酸；烷基過(guò)氧化氫，如叔丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑為，如水；低級(jí)烷醇，如乙醇等；烴類，如甲苯；酮類，如2-丁酮；鹵代烴，如二氯甲烷；以及這類溶劑的混合物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”是指式(I)化合物具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)命名代表了全部可能的異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體。更特別地，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。含有雙鍵的化合物可在所述的雙鍵上具有E或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯地包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
根據(jù)CAS命名規(guī)則，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立體中心存在與一個(gè)分子中時(shí)，R或S描述符指定(基于Cahn-iNgold-Prelog順序原則)至最低編號(hào)手性中心，即參考中心。利用相對(duì)描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立體中心的構(gòu)型，其中R*總是被指定為參考中心，且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，以及[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中的最低編碼手性中心具有S構(gòu)型且第二中心為R，那么立體描述符就被指定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，那么含最低環(huán)編號(hào)的環(huán)系中的非對(duì)稱碳原子上最高優(yōu)先取代基的位置總是不定地位于環(huán)系所確定的平均平面(mean plane)的“α”位置。相對(duì)于在參考原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，環(huán)系中的其它非對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基(式(I)化合物中的氫原子)的位置，如果其位于環(huán)系確定的平均平面的同側(cè)，則被指定為“α”，如果位于環(huán)系確定的平均平面的另一側(cè)，則被指定為“β”。
本發(fā)明也包括本發(fā)明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其可在體內(nèi)分解而得到本發(fā)明化合物。與其分解所得到的化合物相比，前藥對(duì)靶向受體的功效通常要低一些(但不總是)。但是，當(dāng)所需化合物的物理或化學(xué)性能使其用藥困難或無(wú)效時(shí)，前藥特別有用。例如，所需化合物可能只有不良的溶解性，其可能通過(guò)粘膜上皮不良地傳送，或者可能具有無(wú)需的短血漿半衰期。前藥的其它討論可參見(jiàn)Stella，V.J.et al.，″Prodrugs″，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本發(fā)明藥理活性化合物的前藥形式一般為式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其含有可酯化或酰胺化的酸基團(tuán)。這類酯化酸基團(tuán)包括式-COORx基，其中Rx為C1-6烷基、苯基、芐基或下述基團(tuán)任一 酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRz，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或芐基，且Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。含氨基的本發(fā)明化合物可利用酮或醛入甲醛衍生出Mannich堿。該堿在水溶液中通過(guò)一級(jí)動(dòng)力學(xué)水解。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，本發(fā)明化合物是指式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥。
在本申請(qǐng)案的構(gòu)架中，一種元素，特別是當(dāng)提及有關(guān)式(I)化合物時(shí)，包括該元素的全部同位素及同位素混合物，不論是天然存在或是合成產(chǎn)生的，不論是天然豐富或是以富含同位素形式。特別地，當(dāng)提及氫時(shí)，其是指1H、2H、3H及其混合物；當(dāng)提及碳時(shí)，其是指11C、12C、13C、14C及其混合物；當(dāng)提及氮時(shí)，其是指13N、14N、15N及其混合物；當(dāng)提及氧時(shí)，其是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；當(dāng)提及氟時(shí)，其是指18F、19F及其混合物。
因此，本發(fā)明化合物也包括一種或多種元素的一種或多種同位素及其混合物，包括放射性化合物，也稱為反射性標(biāo)記化合物，其中一種或多種放射性原子已經(jīng)被一種放射性同位素替代。術(shù)語(yǔ)“放射性標(biāo)記化合物”是指式(I)任意化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥物可接受加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其包含至少一個(gè)放射性原子。例如，化合物可利用正電子或γ放射的放射性同位素標(biāo)記。對(duì)于放射性配體-結(jié)合技術(shù)(膜受體測(cè)定法)3H-原子或125I-原子是被取代的選擇。對(duì)于成像，最常用的正電子放射(PET)放射性同位素為11C、18F、15O和13N，其全部由加速器生成，且分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期。由于這些放射性同位素的半衰期如此之短，其只適合現(xiàn)場(chǎng)加速器用于生產(chǎn)的情形，所以限制了其用途。最廣泛使用的放射性同位素為18F、99mTc、201Tl和123I。這些放射性同位素的處理、其生產(chǎn)、分離及其在分子中的摻混為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
特別地，放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧和鹵原子。優(yōu)選地，放射性原子選自氫、碳和鹵原子。
特別地，放射性同位素選自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、11C和18F。
制備本發(fā)明化合物可一般地通過(guò)一些列步驟制備，各個(gè)步驟都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。特別地，三唑酮、四唑酮和咪唑衍生物可根據(jù)下述合成方法制備。
三唑酮衍生物的合成方法A
起始氨基或苯胺基衍生物與[(二甲基-氨基)亞甲基]-肼羧酸乙酯的反應(yīng)可在方便的溫度下，通過(guò)常規(guī)加熱或在微波照射下，于極性非質(zhì)子溶劑如乙腈中進(jìn)行一段時(shí)間，以保證反應(yīng)完全，典型地在微波照射下，于180℃下反應(yīng)20分鐘。
Hal-XB-YB中的Hal-基是指鹵原子，如Cl、Br或I。烷基化反應(yīng)a)可在非質(zhì)子極性溶劑如乙腈、DMF或二烷中，在存在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、Et3N、BTPP或PS-TBD條件下，在方便溫度，微波照射或常規(guī)加熱下進(jìn)行。
當(dāng)XB為芳基環(huán)，Hal為Br或I原子或適宜的基團(tuán)如CF3SO3，鈀偶合反應(yīng)b)在下述條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑如甲苯或二烷中；在存在鈀催化劑如Pd(AcO)2或Pd(dba)3條件下；在存在堿如CS2CO3或t-BuONa及配體如BINAP或Xantphos條件下；在方便的溫度，通過(guò)常規(guī)加熱或微波照射一段時(shí)間，以保證反應(yīng)完全。另外，銅偶合反應(yīng)也可用于制備芳基衍生物。在后一種情況下，Hal為Br或I原子或適宜的基團(tuán)如B(OH)2。反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑如二氯乙烷中；在存在銅化合物如Cu(AcO)2條件下；催化劑量或當(dāng)量；在存在適宜的配體如吡啶的條件下；以及在方便溫度，微波照射或常規(guī)加熱下進(jìn)行。此外，無(wú)機(jī)堿如K3PO4也可加入到反應(yīng)中。
方法B
在上述流程中，Z為方法A中的鹵原子或羥基基團(tuán)。烷基化反應(yīng)a)鈀或銅偶合反應(yīng)b)可根據(jù)方法A描述的相同方法進(jìn)行。在Z＝OH的情況下，可使用Mitsunobu-型反應(yīng)而獲得所需化合物。由此，對(duì)應(yīng)的醇和所需三唑酮中間體可在存在氮雜碳酸二叔丁酯、DEAD或DIAD，以及任意支撐在聚合物上的三苯基膦的條件下，于非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
四唑酮衍生物的合成 上述所需四唑酮中間體可通過(guò)文獻(xiàn)中描述的一種或兩種方法獲得(Biorg.Med.Chem.Lett.1999，1251-1254及J.Med.Chem.1986，29，2290-2297)。接著的烷基化反應(yīng)或與所需中間體的鈀/銅偶合反應(yīng)可在三唑酮-方法A所示的相同條件下進(jìn)行。
咪唑酮衍生物的合成 所需的咪唑酮中間體可根據(jù)本領(lǐng)域任何技術(shù)人員均公知的方法，在三個(gè)步驟中獲得。在適宜的非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯或乙腈中，通過(guò)加熱反應(yīng)物一段時(shí)間以使反應(yīng)完全，取代CDI的兩個(gè)咪唑。在方便的溫度下，通過(guò)常規(guī)加熱或在微波下照射，在水合酸性條件下，如10％鹽酸水溶液，加熱產(chǎn)物，可使得中間體進(jìn)一步環(huán)化。接著的烷基化反應(yīng)或與所需中間體的鈀/銅偶合反應(yīng)可在三唑酮-方法A所示的相同條件下進(jìn)行。
式(I)中間體化合物，其中至少YA和YB任一選自烷基；鹵素；甲酰基；氨基基；嗎啉基；烷基-SO3-；氰基；羥基；烷氧基羰基，特別是乙氧羰基和叔丁氧羰基(t-BOC)；芳烷氧基羰基，特別是芐氧羰基；以及烷氧基，特別是甲氧基，也形成了本發(fā)明的一部分。
根據(jù)本領(lǐng)域任何技術(shù)人員均公知的方法，可將存在于中間體化合物中的不同YA和YB基團(tuán)轉(zhuǎn)化成存在于式(I)最終化合物中的不同YA和YB。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，令人驚訝地顯現(xiàn)出其對(duì)α2-腎上腺素能受體，特別是對(duì)α2C-腎上腺素能受體具有結(jié)合親合力，尤其可用作拮抗劑。
鑒于上述效力，本發(fā)明化合物適于預(yù)防和/或治療疾病，其中α2-腎上腺素能受體的拮抗性，特別是α2C-腎上腺素能受體的拮抗性具有治療用途。具體地，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防下述疾病●中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括●情緒障礙，包括特別主要的抑郁癥、有或無(wú)精神特征的憂郁、緊張性精神分裂癥特征、憂郁特征、產(chǎn)后開(kāi)始的非典型特征及在復(fù)發(fā)后發(fā)作情形有或無(wú)季節(jié)模式的憂郁癥、心境惡劣障礙、雙極I情感障礙、雙極II情感障礙、循環(huán)情感性精神障礙、復(fù)發(fā)性短暫抑郁癥、混合型情感障礙、無(wú)特別指定的雙極情感障礙、由于一般健康情形的情緒障礙、物質(zhì)引發(fā)的情緒障礙、無(wú)特別指定的情緒障礙、季節(jié)性情感障礙及經(jīng)前煩躁不安障礙。
●焦慮癥障礙，包括恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌障礙、無(wú)恐慌障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定的恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為的障礙、創(chuàng)傷后的壓力障礙、急性壓力障礙、一般性焦慮癥、由于一般健康情形的焦慮癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥及無(wú)特別指定的焦慮癥。
●與憂郁和/或焦慮有關(guān)的壓力相關(guān)障礙，包括急性壓力反應(yīng)、調(diào)整障礙(短暫憂郁性反應(yīng)、長(zhǎng)期憂郁性反應(yīng)、混合焦慮和憂郁反應(yīng)、其它情緒顯著干擾的調(diào)整障礙、行為顯著干擾的調(diào)整障礙、情緒和行為混合干擾的調(diào)整障礙、無(wú)其它特定顯著征兆的調(diào)整障礙)及嚴(yán)重壓力的其它反應(yīng)。
●癡呆癥、健忘癥及無(wú)其它特別指定的辨認(rèn)障礙，尤其是由退化性障礙損傷、創(chuàng)傷、感染、血管疾病、毒素、缺血癥、維他命缺乏或內(nèi)分泌障礙引起的癡呆癥，或者由酒精或硫胺缺乏引起的健忘，單純性皰疹腦炎及其它邊緣腦炎造成的兩側(cè)顳葉傷害、缺氧癥/低血糖/嚴(yán)重抽搐及手術(shù)后神經(jīng)元損傷、退化障礙、血管疾病或室III周?chē)牟±淼仍蛟斐傻陌V呆癥。
●因?yàn)槠渌】登樾我鸬谋嬲J(rèn)受損的辨認(rèn)障礙。
●個(gè)性障礙，包括類似妄想狂個(gè)性障礙、精神分裂癥個(gè)性障礙、精神分裂型個(gè)性障礙、不擅社交個(gè)性障礙、邊緣型個(gè)性障礙、戲劇性個(gè)性障礙、自戀型個(gè)性障礙、回避性個(gè)性障礙、依賴性個(gè)性障礙、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為個(gè)性障礙及無(wú)特別指定的個(gè)性障礙。
●由不同原因引起的分裂情感性精神障礙，包括框造型、憂郁型、混合型、類似妄想狂型、錯(cuò)亂、緊張、未分化及殘留型精神分裂癥的分裂情感性精神障礙，精神分裂癥樣的障礙，分裂情感性精神障礙，妄想性精神障礙，短暫精神障礙，分享性精神障礙，物質(zhì)引發(fā)的精神障礙及無(wú)特別指定的精神障礙。
● 能運(yùn)動(dòng)、不能運(yùn)動(dòng)-僵硬綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引發(fā)的帕金森氏癥、Gilles de Ia Tourette綜合征及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐和肌張力障礙。
●注意力缺乏/活動(dòng)過(guò)度障礙(ADHD)。
●帕金森氏癥、藥物引發(fā)的帕金森氏癥、腦炎后的帕金森氏癥、進(jìn)行性核上癱瘓、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底變性、帕金森氏癥-ALS癡呆并發(fā)癥及基底神經(jīng)節(jié)鈣化。
●早期或晚期開(kāi)始且具有憂郁情緒的阿爾茨海姆氏癥。
●癡呆且心智遲鈍的行為干擾及行為障礙，包括不安寧及興奮。
●錐體外運(yùn)動(dòng)障礙。
●唐氏綜合征。
●靜坐不能。
●飲食障礙，包括神經(jīng)性厭食、非典型神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性暴食癥、非典型神經(jīng)性暴食癥、與其它心理干擾相關(guān)的過(guò)度飲食、與其它心理感染相關(guān)的嘔吐及非指定飲食障礙●AIDS-相關(guān)的癡呆癥。
●慢性疼痛情形，包括神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、癌癥疼痛及手術(shù)后疼痛，包括牙科手術(shù)。這些適應(yīng)癥也包括急性疼痛骨骼肌肉疼痛、后背疼痛、上肢體疼痛、纖維肌痛和面肌痛綜合征、口面疼痛、腹痛、假性頭痛、抽搐疼痛和非典型面通、神經(jīng)根部損傷和蛛網(wǎng)膜炎、老年性疼痛、中樞疼痛及炎癥性疼痛。
●神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海姆氏癥、亨廷頓舞蹈病、Creutzfeld-Jacob癥、Pick氏癥、脫髓鞘障礙如多發(fā)性硬化癥和ALS、其它神經(jīng)病和神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)及頭創(chuàng)傷。
●上癮障礙，包括●有或無(wú)生理依賴的物質(zhì)依賴或?yàn)E用，特別是其中物質(zhì)是酒精、安非他明、安非他明類物質(zhì)、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、煙堿、鴉片、苯環(huán)己哌啶、苯環(huán)己哌啶類化合物、鎮(zhèn)痛-催眠劑、苯并二吖庚因和/或其它物質(zhì)，特別是用于處理戒除上述物質(zhì)及酒精戒除精神狂亂。
●特別是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、煙堿、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)痛劑、催眠藥、抗焦慮劑及其它物質(zhì)引發(fā)的情緒障礙。
●特別是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、煙堿、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)痛劑、催眠藥、抗焦慮劑及其它物質(zhì)引發(fā)的焦慮障礙及有焦慮障礙的適應(yīng)障礙。
●戒煙。
●體重控制，包括肥胖癥。
●睡眠障礙及干擾，包括●睡眠異常和/或以睡眠異常為主的睡眠障礙、與其它心智障礙相關(guān)的睡眠障礙、由一般健康情形引起的睡眠障礙及物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。
●生理節(jié)奏韻律障礙。
●改善睡眠質(zhì)量。
●性功能障礙，包括性欲障礙、性勃起障礙、性高潮障礙性疼痛障礙、由一般健康情形引起的性功能障礙、物質(zhì)引發(fā)的性功能障礙及無(wú)特別指定的性功能障礙。
因此，本發(fā)明涉及適用作藥物的式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物用于制備治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、情緒障礙、焦慮癥、與抑郁和/或焦慮有關(guān)的壓力相關(guān)疾病、認(rèn)知障礙、個(gè)性障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏癡呆、慢性疼痛疾病、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、情緒障礙及性功能障礙的藥物的用途。
本發(fā)明化合物可與目前已有或正在研制或未來(lái)可變成供應(yīng)的抗抑郁劑、抗焦慮劑和/或抗精神病藥結(jié)合，用作附加治療和/或預(yù)防上列疾病，特別是改善作用的功效和/或作用啟動(dòng)。本發(fā)明化合物及其它藥劑可以組合制劑的方式存在，供同時(shí)、分開(kāi)或依次使用，用于預(yù)防和/或治療憂郁和/或焦慮。這種組合制劑可以如雙包裝形式存在。當(dāng)然，本發(fā)明化合物及其它藥劑可以作為分開(kāi)的藥物組合物，同時(shí)或依次用藥。
因此，本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物與一種或多種其它選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病藥的其它化合物結(jié)合，作為附加治療的用途。
適宜的抗抑郁劑類型包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI′s)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI′s)、單胺氧化酶反向抑制劑(RIMA′s)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI′s)、去甲腎上腺素激活和特定血清素激活抗抑郁劑(NaSSA′s)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑及非典型抗抑郁劑。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括阿密曲替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、阿莫平(amoxapine)、去甲丙咪嗪、馬普替林、去甲替林、普特林(protriptyline)、瑞波丁(reboxetine)及其藥物可接受鹽。
選擇性血清素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括氯苯氧丙胺、氟瓦胺(fluvoxamine)、巴瑞丁(paroxetine)、賽特林(sertraline)及其藥物可接受鹽。
單胺氧化酶抑制劑的適宜實(shí)例包括悶可樂(lè)、苯乙肼、強(qiáng)內(nèi)心百樂(lè)明、賽列林(selegiline)及其藥物可接受鹽。
單胺氧化酶反向抑制劑的適宜實(shí)例包括莫羅平(moclobemide)及其藥物可接受鹽。
血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括維拉費(fèi)(venlafaxine)及其藥物可接受鹽。
非典型抗抑郁劑的適宜實(shí)例包括丁胺苯丙酮、鋰、涅發(fā)冬(nefazodone)、特洛冬(trazodone)、乙氧苯氧甲嗎啉、西布特(sibutramine)及其藥物可接受鹽。
其它適宜的抗抑郁劑包括阿地那蘭(adinazolam)、阿拉普(alaproclate)、阿密丁(amineptine)、阿密曲替林/利眠寧組合、阿地巴(atipamezole)、阿瑞密(azamianserin)、巴新那(bazinaprine)、貝福林(befuraline)、必芬蘭(bifemelane)、必諾林(binodaline)、必本莫(bipenamol)、普發(fā)洛(brofaromine)、布普平(bupropion)、卡瑞隆(caroxazone)、賽瑞蘭(cericlamine)、西納普(cianopramine)、西莫多(cimoxatone)、西大普(citalopram)、克滅普(clemeprol)、克瓦胺(clovoxamine)、大必尼(dazepinil)、二甲基乙醇胺、地滅林(demexiptiline)、地本平(dibenzepin)、多賽賓(dothiepin)、地多巴(droxidopa)、英涅新(enefexine)、伊大蘭(estazolam)、伊多東(etoperidone)、芬莫丁(femoxetine)、芬加冰(fengabine)、費(fèi)洛胺(fezolamine)、福特新(fluotracen)、伊達(dá)(idazoxan)、英達(dá)冰(indalpine)、英洛新(indeloxazine)、伊普多(iprindole)、列普林(levoprotiline)、利多丁(litoxetine)、羅費(fèi)普(lofepramine)、滅地胺(medifoxamine)、滅大普(metapramine)、滅特林(metralindole)、米賽靈(mianserin)、米那西(milnacipran)、米那普(minaprine)、米特冰(mirtazapine)、莫瑞林(monirelin)、涅普特(nebracetam)、涅富潘(nefopam)、煙肼酰胺、諾米芬(nomifensine)、諾福丁(norfluoxetine)、歐洛林(orotirelin)、歐福新(oxaflozane)、必那潘(pinazepam)、比林多(pirlindone)、必地林(pizotyline)、瑞坦新(ritanserin)、洛力普(rolipram)、賽洛麥(sercloremine)、賽地林(setiptiline)、西布特(sibutramine)、酥布胺(sulbutiamine)、酥比瑞(sulpiride)、坦尼洛(teniloxazine)、賽瑞林(thozalinone)、賽莫靈(thymoliberin)、地涅丁(tianeptine)、地卡冰(tiflucarbine)、多芬新(tofenacin)、多蘇平(tofisopam)、多洛東(toloxatone)、多莫丁(tomoxetine)、瓦瑞力(veralipride)、維快林(viqualine)、瑞滅丁(zimelidine)和洛滅平(zometapine)及其藥物可接受鹽，以及St.John′s wort herb，或Hypericumperforatum，或其提取物。
適宜的抗焦慮劑包括苯并二吖庚因和5-HT1A受體激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、具有蠅蕈堿類膽堿能活性的化合物和作用于陽(yáng)離子通道的化合物。除了苯并二吖庚因之外，其它適宜的抗焦慮劑為非苯并二吖庚因鎮(zhèn)靜-催眠劑如洛必定(zolpidem)；情緒穩(wěn)定劑如克巴蘭(clobazam)、加巴丁(gabapentin)、拉莫吉(lamotrigine)、羅瑞力(loreclezole)、歐卡冰(oxcarbamazepine)、苯并二唑基二甲基戊烯醇及維加巴(vigabatrin)；以及巴比妥酸鹽。
適宜的抗精神病劑選自乙酰吩嗪，特別是其蘋(píng)果酸鹽；阿蘭地莫(alentemol)，特別是氫溴酸鹽；阿帕丁(alpertine)；氮哌酮；貝拉平(batelapine)，特別是馬來(lái)酸鹽；苯哌唑酮；本心多(benzindopyrine)，特別是鹽酸鹽；溴苯嗪酮；普派多(bromperidol)；布他拉莫，特別是鹽酸鹽；布他哌嗪；丙酰吩嗪，特別是馬來(lái)酸鹽；卡特林(carvotroline)，特別是鹽酸鹽；氯丙嗪；克普力(chlorprothixene)；新派瑞(cinperene)；新特酰胺(cintriamide)；克洛馬(clomacran)，特別是磷酸鹽；氯哌噻噸；氯比莫(clopimozide)；氯比蘭(clopipazan)，特別是甲磺酸鹽；氯比酮(cloroperone)，特別是鹽酸鹽；氯噻平；氯噻酰胺(clothixamide)，特別是馬來(lái)酸鹽；氯氮平；環(huán)丙吩嗪，特別是鹽酸鹽；氟哌啶；依他唑酯，特別是鹽酸鹽；芬尼密(fenimide)；氟心多(flucindole)；氟滅平(flumezapine)；氟吩嗪，特別是癸酸鹽、庚酸鹽和/或鹽酸鹽；氟必隆(fluspiperone)；氟比林(fluspirilene)；氟特林(flutroline)；吉佛特林(gevotroline)，特別是鹽酸鹽；氟哌酰胺；氟哌丁苯；伊羅比東(iloperidone)；依密多林(imidoline)，特別是鹽酸鹽；蘭派隆(lenperone)；克賽平；馬賽丁(mazapertine)，特別是琥珀酸鹽；滅梭達(dá)(mesoridazine)；滅地平(metiapine)；米蘭隆(milenperone)；密力丁(milipertine)；莫力冬(molindone)，特別是鹽酸鹽；那瑞諾(naranol)，特別是鹽酸鹽；尼氟莫(neflumozide)，特別是鹽酸鹽；歐卡比冬(ocaperidone)；歐蘭平(olanzapine)；歐司派瑞(oxiperomide)；本福多(penfluridol)；本地平(pentiapine)，特別是馬來(lái)酸鹽；羥哌氯丙嗪；哌迷清；必諾平(pinoxepin)，特別是鹽酸鹽；必潘隆(pipamperone)；哌乙酰嗪；哌普嗪(pipotiazine)，特別是棕櫚酸鹽；必快冬(piquindone)，特別是鹽酸鹽；普魯氯嗪，特別是依地酸鹽；氯吡嗪，特別是馬來(lái)酸鹽；普馬嗪，特別是鹽酸鹽；快地平(quetiapine)；瑞莫地(remoxipride)；瑞比冬(risperidone)；瑞卡洛(rimcazol)，特別是鹽酸鹽；氯氟哌醇，特別是鹽酸鹽；賽丁多(sertindole)；賽多隆(setoperone)；司必派隆(spiperone)；舒必利；甲硫噠嗪；氨砜噻噸；梭瑞心(thorazine)；地比冬(tioperidone)，特別是鹽酸鹽；地司比隆(tiospirone)，特別是鹽酸鹽；三氟啦嗪，特別是鹽酸鹽；三氟哌啶醇；三氟丙嗪；瑞普西冬(ziprasidone)，特別是鹽酸鹽；以及它們的混合物。
藥物組合物本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其包含藥物可接受載體或稀釋劑及作為活性成分的本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，或其任何亞群或其組合，可制成適于給藥目的的各種藥物形式?？梢匀苛信e的合適的組合物通常是用于系統(tǒng)給藥。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，將作為活性成分的有效量特定化合物，任意地為其加成鹽形式，與藥物可接受載體密切混合，其中所述載體可根據(jù)服藥所需的制劑形式而具有多種不同的形式。這些藥物組合物適宜為單元給藥形式，特別適于口服、直腸、經(jīng)皮、非腸道注射或吸入用藥。例如，在制備口服給藥形式的組合物時(shí)，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液情況下，可使用任何通常的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊和片劑情況下，可使用固體載體如淀粉、蔗糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于用藥方便，片劑和膠囊代表了最有利的口服給藥單元形式，此時(shí)明顯是使用固體藥物載體。對(duì)于非腸道組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少是大部分，盡管可包括其它成分如幫助溶解。如制備注射溶液，載體可包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。制備注射乳液可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。也包括能夠在使用之前迅速可轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任意地包括穿透增強(qiáng)劑和/或適宜的濕潤(rùn)劑，任意地與少量的適宜添加劑混合，其中添加劑不會(huì)在皮膚上引起明顯的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)用藥至皮膚和/或有助于制備是哦需組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如經(jīng)皮貼布、點(diǎn)劑、軟膏。
為了用藥容易且劑量一致，特別有利于將上述藥物組合物制成單元給藥形式。這里使用的單元給藥形式是指適用于單位劑量的物理分離單元，各單元含有預(yù)先確定的活性成分量，其經(jīng)計(jì)算使其與所需的藥物載體結(jié)合后產(chǎn)生所需的治療效果。這類單元給藥形式的實(shí)例包括片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、薄片劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，以及其分離的多重劑型。由于本發(fā)明化合物是有效的口服用藥多巴胺拮抗劑，所以含有該化合物的藥物組合物特別有利于口服給藥。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物及一種或多種選自抗憂郁劑、抗焦慮劑和抗精神病劑的其它化合物；本發(fā)明還涉及將該組合物用于制備特別是治療憂郁和/或焦慮以改善作用的功效和/或作用啟動(dòng)的用途。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明而不是要限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分A.中間體化合物的制備下文“RT”表示室溫，“CDI”表示1，1′-羰基二咪唑，“DBPE”表示二異丙基醚，“MIK”表示甲基異丁基酮，“BINAP”表示[1，1′-聯(lián)萘]-2，2′-二基雙[二苯基膦]，“NMP”表示1-甲基-2-吡咯烷酮，“Pd2(dba)3”表示三(二亞芐基丙酮)二鈀，“BTTP”表示1，1′，1″-[(1，1-二甲基乙基)亞氨次膦基]三-吡咯烷酮，“Xantphos”表示(9，9-二甲基-9H-氧雜蒽-4，5-二基)雙[二苯基-膦，“HATU”表示1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟鹽酸鹽，以及“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺。
實(shí)施例A1a-1.制備中間體化合物1 將4-(4-溴苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.002mol)、4-碘-1-哌啶羧酸的1，1-二甲基乙基酯(0.003mol)和Cs2CO3(0.004mol)于CH3CN(7ml)中混合物在微波照射下，在150℃下加熱10分鐘，再在180℃下10分鐘。過(guò)濾所得固體并蒸發(fā)溶劑。利用CH2Cl2，再利用CH2Cl2/CH3OH(98/2)，經(jīng)濾紙純化殘留物，收集所得固體。產(chǎn)量0.25g中間體化合物1(30％)。
b.制備中間體化合物2 將中間體化合物1(0.00106mol)、氰化鋅(0.00064mol)和Pd(PPh3)4(0.000088mol)于脫氧DMF(5ml)中的混合物在微波照射下，于150℃下加熱10分鐘，然后過(guò)濾所得固體并蒸發(fā)溶劑。利用CH2Cl2/CH3OH(98/2)和CH2Cl2/CH3OH(96/4)在硅膠上柱色譜法純化殘留物，然后收集所需固體。產(chǎn)量0.235g中間體化合物2(60％)。
c.制備中間體化合物3(去除t-BOC) 將中間體化合物2(0.00064mol)于三氟乙酸(0.5ml)和CH2Cl2(2ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入飽和Na2CO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.124g中間體化合物3(72％)。
d.制備中間體化合物4
將中間體化合物3(根據(jù)A1.c制得)(0.00046mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.00092mol)和NaBH(OAc)3(0.00092mol)于1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在微波照射下，于100℃下加熱10分鐘，然后加入飽和NH4Cl溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。多支管收集(真空)純化殘留物(洗脫梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，96/4)，通過(guò)捕集和釋放進(jìn)一步純化。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.014g中間體化合物4(8％)。
e.制備中間體化合物5 將中間體化合物4(0.0005mol)于三氟甲烷磺酸酐(1ml)和乙醇(4ml)中的混合物攪拌并回流18小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物注入到飽和Na2CO3溶液(10ml)中，利用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用多支管(洗脫梯度CH2Cl2/EtOAc 4/1，1/1)過(guò)濾殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.079g中間體化合物5(35％)。
f.制備中間體化合物6
在-78℃下將DIBAL(0.00045mol；1.0M，于甲苯中)加入到中間體化合物5(0.00018mol)于無(wú)水甲苯(2ml)中的混合物中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在室溫下攪拌30分鐘。加入CH2Cl2/CH3OH(1/1)，利用飽和NH4Cl溶液(0.5ml)驟冷過(guò)量的起始原料DIBAL-H。硅藻土過(guò)濾所得固體，然后干燥(Na2SO4)有機(jī)濾液，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.078g中間體化合物6(100％，在無(wú)需進(jìn)一步純化下將其用于下一反應(yīng)步驟)。
實(shí)施例 A2a.制備中間體化合物27 將1，1-二甲基乙基-4-哌啶基氨基甲酸酯(0.0349mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.0268mol)和NaBH(OAc)3(0.0349mol)于二氯乙烷(130ml)和分子篩(4)(q.s.)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物。利用10％NH4Cl溶液處理濾液，利用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量11.44g中間體化合物27(99％)。
b.制備中間體化合物28
將三氟乙酸(23.6ml)滴加到中間體化合物27(0.014mol)于冰水浴冷卻的CH2Cl2(100ml)的溶液中。在0℃至室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后利用50％NaOH溶液堿金屬化，并萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。產(chǎn)量2.72g中間體化合物28(84％)。
c.制備中間體化合物7 在微波照射下，將中間體化合物28(0.005mol)和[(二甲氨基)亞甲基]-肼羧酸乙酯(0.010mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在180℃下加熱20分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，利用二乙基醚洗滌所得殘留物。產(chǎn)量1.400g中間體化合物7(94％)。
d.制備中間體化合物8 在微波照射下，將中間體化合物7(0.00084mol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.00126mol)、Pd2(dba)3(0.000042mol)、BINAP(0.000126mol)和t-BuONa(0.00126mol)于脫氧甲苯(3ml)中的混合物在175℃下加熱15分鐘，然后加入CH2Cl2和10％NH4Cl溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用多支管(真空)(洗脫梯度CH2Cl2/EtOAc 4/1，2/1)純化殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.107g中間體化合物8(29％)。
實(shí)施例A3制備中間體化合物9 在微波照射下，將根據(jù)A1.f制得的中間體化合物 (0.0001 0mol)和MnO2(0.00050mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘。在硅藻土上過(guò)濾固體，利用CH2Cl2洗滌，然后蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.037g中間體化合物9(92％)。
實(shí)施例A4a.制備中間體化合物13 在微波照射下，將根據(jù)實(shí)施例A1.c制得的中間體化合物 (0.0015mol)、(2-溴乙氧基)苯(0.00165mol)和K2CO3(0.0030mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘，然后加入CH2Cl2。過(guò)濾所得固體，蒸發(fā)溶劑。最后，利用乙醚洗滌所得殘留物。產(chǎn)量0.392g中間體化合物13(57％)。
b.制備中間體化合物10 將CO(氣體)吹入到中間體化合物13(根據(jù)A4.a制得)(0.00022mol)、NaHCO2(0.00033mol)和Cl2Pd(PPh3)2(0.000009mol)于DMF(5ml)中的混合物中，然后將反應(yīng)混合物加熱至110℃，此時(shí)CO(氣體)繼續(xù)吹入。加入額外的NaHCO2(2 x q.s.)和Cl2Pd(PPh3)2(2 xq.s.)，混合物在110℃下加熱2小時(shí)，此時(shí)CO(氣體)繼續(xù)吹入。蒸發(fā)溶劑，將殘留物收集在CH2Cl2中。在硅藻土上過(guò)濾固體，蒸發(fā)溶劑。多支管(真空)(洗脫梯度CH2Cl2/CH3OH 96/4)純化所得殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.081g中間體化合物10(91％)。
實(shí)施例A5a.制備中間體化合物11 將N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺(根據(jù)WO94/18978的說(shuō)明制備，在此包括其內(nèi)容)(0.001mol)和甲酰亞胺(0.029mol)于DMSO(10ml)中的混合物在160℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物注入到MIK和DIPE的混合物中。過(guò)濾沉淀，利用于DMF中的活性碳處理。過(guò)濾后，產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾產(chǎn)物并干燥。產(chǎn)量1g中間體化合物11(28％)。
b.制備中間體化合物12 在微波照射下，將中間體化合物11(根據(jù)A5.a制得)(0.001mol)，4-碘-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.002mol)和BTPP(0.002mol)于CH3CN(3.5ml)中的混合物在120℃下加熱20分鐘，利用CH3CN洗滌收集的固體，然后由短開(kāi)口管柱層析法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc4/1，1/1；洗脫液2CH2Cl2/2-丙酮1/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.12Og中間體化合物12(22％)。
實(shí)施例 A6a.制備中間體化合物26 向1，2-二氫-5H-1，2，4-三唑-3-酮(5.74mmol)于甲苯(70ml)中的混合物中加入α，α-二苯基苯甲醇(4.7mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(1.91mmol)。在氮?dú)鈿夥障?，利用Dean-Stark分離器回流加熱反應(yīng)20小時(shí)。冷卻溶液，并利用2％NaHCO3水溶液驟冷，利用CH2Cl2(3x100ml)萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 9/1)殘留物。產(chǎn)量925mg中間體化合物26(60％)。
b.制備中間體化合物39
向中間體化合物26(2.446mmol)于DMF(2ml)中的混合物中加入NaH(4.077mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.70mmol)，在90℃下加熱反應(yīng)20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 9/1)產(chǎn)物。收集選擇的餾分，并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)量940mg中間體化合物39(75％)。
c.制備中間體化合物58 將中間體化合物39(0.972mmol)于TFA/H2O/CH2Cl2(1∶1∶1)(10ml)中的混合物在60℃下攪拌20小時(shí)。去除溶劑，柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 9/1)產(chǎn)物。收集選擇的餾分，并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)量265mg中間體化合物58(100％)。該粗產(chǎn)物可在無(wú)需進(jìn)一步純化下用于下一步驟。
d.制備中間體化合物59
向中間體化合物58(0.0367mmol)于CH2Cl2(4ml)中的混合物中加入PS-PPh3(0.0734mmol)和1，1-二甲基乙基4-(羥甲基)-1-哌啶羧酸酯(0.5505mmol)。攪拌反應(yīng)5分鐘。然后加入雙(1，1-二甲基乙基)二氮烷二羧酸酯(0.05505mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并蒸發(fā)濾液溶劑。柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 9/1)產(chǎn)物。收集選擇的餾分，并蒸發(fā)其溶劑。利用CH2Cl2/三氟乙酸8/2處理殘留物，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量25mg中間體化合物59(100％)。該粗產(chǎn)物可在無(wú)需進(jìn)一步純化下用于下一步驟。
實(shí)施例 A7a.制備中間體化合物29 在微波照射下，將1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(0.0125mol)和2-[(二甲氨基)亞甲基]肼羧酸甲酯(0.025mol)于CH3CN(50ml)中的混合物在180℃下加熱20分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。最后利用CH3CN/乙醚(1/9)洗滌所得殘留物。產(chǎn)量2.6g中間體化合物29(81％)。
b.制備中間體化合物30
在微波照射下，將中間體化合物29(0.003mol)、溴乙酸乙酯(0.0045mol)和K2CO3(0.006mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加熱15分鐘，然后加入CH2Cl2。過(guò)濾固體，蒸發(fā)溶劑。柱色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)產(chǎn)物。收集產(chǎn)物餾分，并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)量1.01g中間體化合物30(98％)。
c.制備中間體化合物31 將中間體化合物30(0.0029mol)和1-氯乙基carbonochloride acidester(0.0087mol)于THF(10ml)中的混合物攪拌并回流加熱1小時(shí)，然后加入額外的1-氯乙基carbonochloride acid ester(0.939ml)，加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。由短開(kāi)口硅膠色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 1/0，1/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 9/1)殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.28g中間體化合物31。
d.制備中間體化合物32 將中間體化合物31(0.00078mol)于CH3OH(10ml)中的混合物攪拌并回流加熱1小時(shí)，然后加入CH2Cl2和飽和Na2CO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.200g中間體化合物32。
e.制備中間體化合物33
將中間體化合物32(0.00079mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.00119mol)和NaBH(Oac)3(0.00119mol)于二氯乙烷(4ml)中的混合物在105℃下加熱10分鐘，然后加入NH4OH(38％NH3，于H2O中)。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。由多支管短開(kāi)口硅膠色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 9/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH96/4)殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.055g中間體化合物33(18％)。
f.制備中間體化合物14 將NaBH4(0.00035mol)加入到中間體33(0.00014mol)于CH3OH(150ml)和THF(0.750ml)中的混合物中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.038g中間體化合物14(79％)。
g.制備中間體化合物15 在0℃下，將甲基磺酰氯(0.00017mol)加入到中間體化合物14(根據(jù)A7.a制備)(0.00011mol)和Et3N(0.00022mol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入飽和NaHCO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物多支管(5g筒)純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.033g中間體化合物15(71％)。
實(shí)施例A8a.制備中間體化合物16 在0℃下，將雙(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.0094mol)加入到中間體(根據(jù)B8.a制得) (0.0094mol)和CH2Cl2(0.0094mol)于Et3N(25ml)的溶液中，先在0℃下，再在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑，由多支管短開(kāi)口硅膠色譜法純化(洗脫梯度CH2Cl2/EtOAc 1/0，1/1)殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量3.5g中間體化合物16(74％)。
b.制備中間體化合物17
將中間體化合物16(根據(jù)A8.a制得)(5.5mmol)、NaHCO2(16.5mmoD、PdCl2(PPh3)2(0.28mmol)和DMF(50ml)引入到PARR容器中。封閉該系統(tǒng)，利用CO(氣體)加壓(40bars)。在120℃下加熱反應(yīng)20小時(shí)。然后打開(kāi)系統(tǒng)。蒸發(fā)溶劑，將固體收集下CH2Cl2，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，由色譜法純化(洗脫梯度CH2Cl2/EtOAc 9/1，4/1)殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.1g中間體化合物17(27％)。
c.制備中間體化合物18 將中間體化合物17(根據(jù)A8.b制得)(0.00029mol)、嗎啉(0.00044mol)和NaBH(OAc)3(0.00044mol)于二氯乙烷(2ml)中的混合物在100℃下攪拌10分鐘，然后加入濃縮NH4OH溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由硅膠筒(5g)過(guò)濾(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 4/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.122g中間體化合物18(80％)。
實(shí)施例A9a.制備中間體化合物19
在0℃下，將NaBH4(0.00031mol)加入到中間體化合物17(根據(jù)A8.b制得)(0.00031mol)于CH3OH(2ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物利用Sep-Pak硅膠筒(5g)多支管純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 4/1；洗脫液2CH2Cl2/2-丙酮2/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.054g中間體化合物19(38％)。
b.制備中間體化合物20 在N2下反應(yīng)在0℃下，將中間體化合物19(根據(jù)A9.a制得)(0.00012mol)于無(wú)水THF(1ml)中的混合物加入到60％NaH(0.00024mol)于無(wú)水THF(1ml)的混合物中，攪拌所得混合物15分鐘，然后在0℃下加入CH3I(0.00048mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘。加入額外的CH3I(0.00048mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，然后加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取所得混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物利用Sep-Pak硅膠筒(5g)多支管純化(洗脫梯度CH2Cl2/EtOAc 1/0，4/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.047g中間體化合物20(84％)。
實(shí)施例 A10
a.制備中間體化合物21 在0℃下，將NaBH4(0.0170mol)滴加到中間體化合物 (根據(jù)A7.e制得)(0.0068mol)于CH3OH(7ml)和無(wú)水THF(35ml)中混合物中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.13g中間體化合物21(87％)。
b.制備中間體化合物22 在0℃下，將甲基磺酰氯(0.0087mol)滴加到中間體化合物21(根據(jù)A10.a制得)(0.0058mol)和Et3N(0.0116mol)于CH2Cl2(35ml)中的混合物中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。由DIPE沉淀出殘留物，然后收集所得固體。產(chǎn)量2.5g中間體化合物22(98％)。
c.制備中間體化合物23
在微波照射下，將中間體化合物22(根據(jù)A10.b制得)(0.0055mol)、2-苯氧基乙胺(0.0110mol)、Cs2CO3(0.0110mol)和分子篩4(0.5g)于CH3CN(40ml)中的混合物在150℃下加熱20分鐘，然后加入CH2Cl2，在硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物由短開(kāi)口柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.330g中間體化合物23(88％)。
d.制備中間體化合物24 在N2下，將中間體化合物23(根據(jù)A10.c制得)(0.0045mol)和NaH(60％)(0.0068mol)于THF(25ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入氯甲酸芐基酯(0.0068mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。加入EtOAc，利用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將所得殘留物由短開(kāi)口柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 4/1，2/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.14g中間體化合物24(78％)。
e.制備中間體化合物25
將三氟乙酸(20ml)滴加到中間體化合物24(根據(jù)A10.d制得)(0.0034mol)于CH2Cl2(240ml)中的混合物中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。利用飽和Na2CO3溶液，將所得殘留物堿金屬化，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.78g中間體化合物25。
f.制備中間體化合物34 在微波照射下，將中間體化合物25(0.0002921mol)、1-(氯甲基)-4-氟苯(0.0008763mol)和聚合物支撐的TBD(2.9mmol/g)(0.0008763mol)于CH3CN(2ml)和DMF(0.15ml)中的混合物在170下反應(yīng)20分鐘，然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，利用CH2Cl2洗滌過(guò)濾的殘留物。蒸發(fā)溶劑，殘留物利用Sep-Pak硅膠筒多支管(真空)純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.140g中間體化合物34(77％)。
實(shí)施例A11制備中間體化合物35
將中間體化合物8(根據(jù)A8.a制得)(0.0002mol)、N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.0003mol)、Pd(Oac)2(0.00001mol)、Xantphos(0.00002mol)和Cs2CO3(0.0003mol)于脫氧二烷(1ml)中的混合物在150℃下加熱15分鐘，然后在170℃下10分鐘。過(guò)濾所得固體并蒸發(fā)溶劑。將殘留物由多支管純化(洗脫液1CH2Cl2/CH3OH 96/4；洗脫液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.040g中間體化合物35(39％)。
實(shí)施例 A12a.制備中間體化合物36 在0℃下，將NaBH4(50.0085mol)加入到4-(4-溴苯基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-乙酸乙酯(0.0034mol)于CH3OH(3ml)和THF(15ml)中的混合物中，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取所得混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物利用DIPE洗滌，收集所需產(chǎn)物。產(chǎn)量0.78g中間體化合物36(81％)。
b.制備中間體化合物37
在0℃下，將甲磺酰氯(0.015mol)加入到中間體化合物36(根據(jù)A12.a制得)(0.01mol)和Et3N(0.02mol)于CH2Cl2(50ml)中的混合物中，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入飽和NaHCO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。然后，利用乙醚洗滌殘留物。產(chǎn)量3.39g中間體化合物37(94％)。
c.制備中間體化合物38 將中間體化合物37(根據(jù)A12.b制得)(0.0094mol)、2-苯氧基乙胺(0.0188mol)、N，N，N-三丁基-1-丁基溴化銨(0.0094mol)和K2CO3(0.0188mol)于CH3CN(40ml)中的混合物在120℃下加熱20分鐘，然后加入CH2Cl2。過(guò)濾固體，殘留物由柱色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量5.9g中間體化合物38(定量產(chǎn)量，其可在不進(jìn)行進(jìn)一步純化下用于下一反應(yīng)步驟)。
d.制備中間體化合物40
將中間體化合物39(0.001518mol)、 2-苯氧基乙胺(0.0030mol)和Cs2CO3(0.0030mol)于無(wú)水CH3CN(10ml)中的混合物在微波爐(Milestone)中，于150℃下加熱20分鐘，然后在硅藻土上過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物由開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.52g中間體化合物40(85％)。
實(shí)施例 A13制備中間體化合物41 將中間體化合物11(根據(jù)A5.a制得)(0.0014mol)、4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(0.0021mol)和K2CO3(0.028mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在微波爐中，于150℃下加熱15分鐘，然后加入CH2Cl2，在硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液溶劑，利用EtOAc洗滌所得殘留物。產(chǎn)量0.335g中間體化合物41(49％)。
實(shí)施例A14a.制備中間體化合物43
在微波爐中反應(yīng)。將1-(4-溴苯基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(根據(jù)WO2003042188的說(shuō)明制備，在此包括其內(nèi)容)(0.0058mol)、2-溴乙酸乙酯(0.0070mol)和K2CO3(0.0087mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在130℃下加熱15分鐘。加入CH2Cl2。通過(guò)硅藻土過(guò)濾沉淀，蒸發(fā)濾液溶劑。產(chǎn)量2.0g中間體化合物43(定量產(chǎn)量，其可在不進(jìn)行進(jìn)一步純化下用于下一反應(yīng)步驟)。
b.制備中間體化合物44 將NaBH4(0.0145mol)滴加到中間體化合物43(0.0058mol)于CH3OH(4ml)和THF(20ml)的溶液中，在0℃下攪拌。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入10％NH4Cl水溶液。利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.28g中間體化合物44(78％)。
c.制備中間體化合物45 將甲磺酰氯(0.0050mol)滴加到中間體化合物44(0.0045mol)和Et3N(0.0068mol)于CH2Cl2(15ml)中的溶液中，在0℃下攪拌。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用乙醚處理殘留物，過(guò)濾沉淀并干燥。產(chǎn)量1.43g中間體化合物45(88％)。
d.制備中間體化合物46 在微波爐中反應(yīng)。將中間體化合物45(0.0037mol)、2-苯氧基乙胺(0.0074mol)、Cs2CO3(0.0074mol)和4 分子篩(0.330g)于CH3CN(25ml)中的混合物在170℃下加熱20分鐘。通過(guò)硅藻土過(guò)濾沉淀，蒸發(fā)濾液溶劑。殘留物由短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH94/6)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.4g中間體化合物46(94％)。
e.制備中間體化合物47 在中間體化合物46(0.0035mol)和Et3N(0.0035mol)于CH2Cl2(15ml)中的混合物中加入雙(1，1-二甲基乙基)-二碳酸酯(0.0035mol)，在0℃下攪拌。然后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物由短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后3/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。利用DIPE處理殘留物，然后干燥。產(chǎn)量1.23g中間體化合物47(70％)。
f.制備中間體化合物48
在微波爐中反應(yīng)。在N2氣氛下反應(yīng)。將中間體化合物47(0.00033mol)、1-甲基哌嗪(0.0005mol)、Pd(Oac)2(0.000017mol)、Xantphos(0.000033mol)和Cs2CO3(0.0005mol)于脫氧二烷/DMF 9/1中的混合物在175℃下加熱15分鐘。加入CH2Cl2，硅藻土過(guò)濾固體，蒸發(fā)濾液溶劑。殘留物在10-g硅膠筒上進(jìn)行柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3；然后洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4和95/5)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.085g中間體化合物48(49％)。
實(shí)施例A15a.制備中間體化合物49 在N2氣氛下反應(yīng)。將N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺(0.0024mol)加入到中間體化合物47(根據(jù)A14.e制得)(0.0012mol)、乙?；柞ｔ?0.0024mol)、PdCl2(PPh3)2(0.00012mol)和三乙基硅烷(0.0018mol)于無(wú)水CH3CN(12ml)中的混合物中。在密封管中，反應(yīng)混合物在60℃下加熱24小時(shí)。加入額外的乙?；柞ｔ?、PdCl2(PPh3)2、三乙基硅烷和N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺。反應(yīng)混合物在60℃下加熱24小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾沉淀，利用CH2Cl2沖洗，蒸發(fā)濾液溶劑。殘留物短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后4/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.400g中間體化合物49(74％)。
b.制備中間體化合物50 在微波爐中反應(yīng)。將中間體化合物49(0.00044mol)、嗎啉(0.00075mol)和NaBH(OAc)3(0.00075mol)于1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在80℃下加熱15分鐘。加入32％NH3水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由多支管柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 1/1，然后CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.160g中間體化合物50(70％)。
實(shí)施例A16a.制備中間體化合物51 將碳酸三氯甲醇酯(0.008mol)于無(wú)水CH2Cl2(25ml)中的溶液滴加到2，2-二甲氧基甲胺(0.022mol)于無(wú)水CH2Cl2(50ml)中的溶液中，在0℃下攪拌。分三次加入Et3N(0.044mol)，同時(shí)在0℃下攪拌。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入1-(苯氧基乙基)-4-哌啶甲胺(0.011mol)于無(wú)水CH2Cl2(25ml)中的溶液，所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入飽和Na2CO3水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量5.6g中間體化合物51(定量產(chǎn)量，其可在不進(jìn)行進(jìn)一步純化下用于下一反應(yīng)步驟)。
b.制備中間體化合物52 在微波爐中反應(yīng)。將中間體化合物51(0.011mol)于2N HCl(20ml)和CH3OH(50ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘。將混合物注入到飽和Na2CO3水溶液中去。利用CH2Cl2萃取該混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4，然后90/10)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。利用乙醚處理殘留物，然后收集并干燥。產(chǎn)量1.35g中間體化合物52(41％)。
c.制備中間體化合物53 在微波爐中反應(yīng)。將中間體化合物52(0.0010mol)、氯乙酸乙酯(0.0015mol)和K2CO3(0.0015mol)于CH3CN(4ml)中的混合物在120℃下加熱15分鐘，然后在150℃下15分鐘。過(guò)濾沉淀，然后由多支管柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.243g中間體化合物53(63％)。
d.制備中間體化合物54
將LiOH(0.00076mol)于H2O(1ml)中的溶液加入到中間體化合物53(0.00063mol)與二烷(10ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物24小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。利用乙醚處理殘留物，然后收集并干燥。產(chǎn)量0.190g中間體化合物54(83％)。
實(shí)施例A17a.制備中間體化合物42 在微波爐中反應(yīng)。將1-(4-溴苯基)-1，2-二氫-5H-四唑-5-酮(0.0058mol)、4-(碘甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0070mol)和BTTP(0.0070mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在120℃下加熱30分鐘，蒸發(fā)溶劑。殘留物由短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后4/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.58g中間體化合物42。
b.制備中間體化合物55 將三氟乙酸(10ml)加入到中間體化合物42(根據(jù)A17制得)(0.0058mol)于CH2Cl2(40ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和Na2CO3水溶液(pH＝8)。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用乙醚處理殘留物，然后收集并干燥。產(chǎn)量0.85g中間體化合物55(45％)。
c.制備中間體化合物56 在微波爐中反應(yīng)。將中間體化合物55(根據(jù)A17.b制得)(0.0025mol)、2-溴乙氧基苯(0.00275mol)和K2CO3(0.0050mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘，加入CH2Cl2。通過(guò)硅藻土過(guò)濾沉淀，蒸發(fā)濾液溶劑。利用乙醚處理殘留物，然后收集并干燥。產(chǎn)量0.85g中間體化合物56(74％)。
d.制備中間體化合物57 在N2氣氛下反應(yīng)。將N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0030mol)加入到中間體化合物56(根據(jù)A17.d制得)(0.0015mol)、甲酸乙酰酯(0.0030mol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00015mol)和三乙基硅烷(0.00225mol)于無(wú)水CH3CN(15ml)中的混合物中。在密封管中，反應(yīng)混合物在60℃下加熱24小時(shí)。加入額外的甲酸乙酰酯、二氯雙(三苯基膦)鈀、三乙基硅烷和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。反應(yīng)混合物在60℃下加熱24小時(shí)。過(guò)濾沉淀，蒸發(fā)濾液溶劑。殘留物由短開(kāi)口硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 4/1，然后CH2Cl2/CH3OH9/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.660g中間體化合物57。
該中間體化合物57用作制備最終化合物104的起始原料。
下列表1中的中間體結(jié)構(gòu)根據(jù)上述實(shí)施例制備。
表1








根據(jù)一般的反應(yīng)流程，上述中間體可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明最終化合物 其中至少一個(gè)YA′和YB′為選自鹵素，特別是Br；甲?；?；烷基SO3-；氰基；羥基；以及烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基；或其中至少一個(gè)YA′和YB′為NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自獨(dú)立地選自烷氧基羰基，特別是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特別是苯氧基羰基。轉(zhuǎn)化式(I)化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，下文列舉了許多種方法。這些方法的特定細(xì)節(jié)不限制其一般應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及式(I′)中間體化合物 其中至少一個(gè)YA′和YB′為選自鹵素，特別是Br；甲?；?；烷基SO3-；氰基；羥基；以及烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基；或其中至少一個(gè)YA′和YB′為NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自獨(dú)立地選自烷氧基羰基，特別是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特別是苯氧基羰基。
B.制備最終化合物實(shí)施例B1a.制備最終化合物109
將中間體化合物6(0.000087mol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.000261mol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.000261mol)和PS-三苯基膦(0.000348mol；3mmol/g)于無(wú)水THF(1ml)中的混合物在90℃下反應(yīng)30分鐘，然后過(guò)濾所得固體。將濾紙殘留物捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，并利用CH3OH/NH3釋放。產(chǎn)量0.018g最終化合物109(39％)。
b.制備最終化合物34 攪拌最終化合物109(0.000034mol)和肼(0.000068mol)于乙醇(1ml)中的混合物，并回流24小時(shí)，然后加入飽和Na2CO3溶液和CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由多支管純化(洗脫液1CH2Cl2/CH3OH 96/4；洗脫液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.006g最終化合物34(44％)。
實(shí)施例B2
a.制備最終化合物56 將最終化合物114(0.00006mol)、2，3-二氫-1，4-苯并dioxin-6-甲醛(0.00012mol)和NaH(OAc)3(0.00012mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在100℃下加熱10分鐘，然后加入CH2Cl2/CH3OH(1/1)。利用ISOLUTE SCX-2筒，將所需產(chǎn)物從混合物中捕集出來(lái)。利用CH2Cl2/CH3OH(1/1)洗滌產(chǎn)物，利用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(1/1)從樹(shù)脂中釋放。蒸發(fā)溶劑，利用CH3OH洗滌殘留物，然后收集。產(chǎn)量0.015g最終化合物56(43％)。
b.制備最終化合物80 在微波爐中，將中間體化合物9(根據(jù)A3制得)(0.00009mol)、嗎啉(0.00018mol)和NaBH(OAc)3(0.00014mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在100℃下加熱10分鐘，然后加入31％NH3水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由多支管(真空)純化(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑，并凍干所得殘留物。產(chǎn)量0.0077g最終化合物80(18％)。
實(shí)施例 B3制備最終化合物7
在140℃下，利用作為催化劑的Pd/C 10％(3g)，將中間體化合物 (根據(jù)WO99/58530的說(shuō)明制備，在此包括其內(nèi)容)(0.025mol)和2-苯氧基乙胺(0.036mol)于THF(300ml)中的混合物在存在噻吩溶液(3ml)的條件下氫化16小時(shí)。在消耗H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑，并蒸發(fā)濾液。殘留物在2-丙醇中研磨。過(guò)濾沉淀并干燥。產(chǎn)量12.4g最終化合物7(94％)。
實(shí)施例B4a.制備最終化合物37 在微波爐中，將化合物 (0.00017mol)、(2-溴-乙氧基)苯(0.00011mol)和CH3CN(0.00034mol)于K2CO3(0.5ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘，然后加入水，利用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由高效能液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.0015g最終化合物37(2％)。
b.制備最終化合物58 在微波爐中，將中間體化合物 (根據(jù)Al.c制得)(0.00006mol)、(2-溴乙氧基)苯(0.000072mol)和K2CO3(0.00012mol)于CH3CN(0.5ml)中的混合物在120℃下加熱10分鐘，然后加入樹(shù)脂-連接的-N＝C＝O和CH2Cl2，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾所得固體，利用ISO-LUTE SCX-2筒從溶液中捕集所需產(chǎn)物。利用CH2Cl2/CH3OH(1/1)洗滌產(chǎn)物，并利用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(1/1)從樹(shù)脂中釋放。蒸發(fā)殘留物，利用CH2OH洗滌殘留物，然后收集。產(chǎn)量0.0206g最終產(chǎn)物58(62％)。
實(shí)施例 B5制備最終化合物79
在微波爐中，將中間體化合物7(根據(jù)A2.c制得)(0.00017mol)、1-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽(0.00051mol)和PS-TBD(2.70mmol/g)(0.00051mol)于CH3CN(2ml)中的混合物在130℃下加熱20分鐘，然后加入額外的PS-TBD(2.70mmol/g)(0.00051mol)，反應(yīng)混合物在微波爐中于130℃下加熱20分鐘。過(guò)濾固體，利用CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)濾液溶劑，殘留物由高效能液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.0069g fi-nal compound 79(10％)。
實(shí)施例B6制備最終化合物38 在微波照射下，將中間體化合物13(根據(jù)A4.a制得)(0.00011mol)、N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.00017mol)、Pd2(dba)3(0.000006mol)、BINAP(0.000017mol)和t-BuOK(0.00017mol)于甲苯(脫氧)(0.5ml)中的混合物在170℃下加熱15分鐘，然后過(guò)濾固體，利用CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)濾液溶劑，所得殘留物由多支管過(guò)濾(洗脫液1CH2Cl2/CH3OH 95/5；洗脫液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。利用SCX-2筒捕集所需產(chǎn)物，然后利用CH3OH/NH3釋放。蒸發(fā)溶劑，并凍干所得殘留物。產(chǎn)量0.033g最終化合物38(65％)。
實(shí)施例 B7制備最終化合物51
在微波爐中，將中間體化合物13(根據(jù)A4.a制得)(0.437mmol)、1-甲基哌嗪(0.65mmol)、Pd(OA)2(0.021mmol)、Xantphos(0.0437mmol)、Cs2CO3(0.65mmol)于二烷/DMF 9/1(2.96ml)中的混合物在170℃下加熱15分鐘。硅藻土過(guò)濾固體，將濾液蒸發(fā)至干。殘留物由HPLC純化(洗脫液CH3CN/NH4HCO3)。收集選擇的餾分，蒸發(fā)其溶劑。利用二異丙醚結(jié)晶殘留物。產(chǎn)量82.5mg of f最終化合物51(40％)。
實(shí)施例B8a.制備最終化合物28 在微波爐中，將中間體化合物15(根據(jù)A7.g制得)(0.000078mol)、2-苯氧基乙胺(0.000156mol)、N，N，N-三丁基-1-丁基溴化銨(0.000078mol)和K2CO3(0.000156mol)于CH3CN(0.5ml)中的混合物在120℃下加熱15分鐘，然后加入樹(shù)脂-連接的-CHO(0.000312mol)和CH2Cl2(1ml)。在微波爐中，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，過(guò)濾固體。蒸發(fā)溶劑，殘留物由多支管純化(洗脫液1EtOAc；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集產(chǎn)物餾分，通過(guò)捕集在ISOLUTE SCX-3筒中而進(jìn)一步純化，利用CH3OH/NH3釋放。最后，所需餾分由高效液相色譜法純化，收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.0066g最終化合物28(18％)。
由此制備最終化合物8，但不加入樹(shù)脂-連接的-CHO。
b.制備最終化合物29 最終化合物28(根據(jù)B8.a制得)(0.00061mol)由高效液相色譜法純化，然后收集產(chǎn)物餾分，在EtOH中利用HCl/2-丙醇(q.s.)沉淀處HCl-鹽(1∶2)。蒸發(fā)溶劑，利用2-丙醇洗滌所得殘留物。產(chǎn)量0.129g最終化合物29(40％)。
實(shí)施例B9a.制備最終化合物23 將三氟乙酸(0.5ml)加入到中間體化合物18(根據(jù)A8.c制得)(0.00023mol)于CH2Cl2(2ml)中的混合物中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入飽和Na2CO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物收集在CH3OH中，然后捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3釋放。產(chǎn)量0.052g最終化合物23(53％)。
b.制備最終化合物24 在室溫下，利用HCl/異丙醇(35ml)處理中間體化合物18(根據(jù)A8.c制得)(5.5mmol)過(guò)夜。收集固體，利用純的乙醇洗滌，并干燥。產(chǎn)量1.9g最終化合物24(70％)。
c.制備最終化合物21 在微波照射下，將中間體化合物17(根據(jù)A8.b制得)(0.0008mol)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.0012mol)和NaBH(OAc)3(0.0012mol)于1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在100℃下加熱10分鐘，然后加入37％NH4OH溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用硅膠筒(10g)多支管(真空)純化殘留物(洗脫液1CH2Cl2/EtOAc 2/1；洗脫液2CH2Cl2/CH3OH 95/5；洗脫液3CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5→9/1)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。利用HCl/2-丙醇(3ml)處理所得殘留物(沉淀)，然后加入37％HCl水溶液。在室溫下攪拌所得混合物24小時(shí)，加入純的EtOH，并收集固體。產(chǎn)量0.1701g最終化合物21。
d.制備最終化合物93 在微波照射下，將中間體化合物17(根據(jù)A8.b制得)(0.00011mol)、四氫-2-呋喃甲胺(0.00017mol)和樹(shù)脂-連接的-BH(OA)3(0.00033mol；2.07mmol/g)于1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的混合物在140℃下加熱10分鐘，然后加入額外的四氫-2-呋喃甲胺(2×0.0175ml)和樹(shù)脂-連接的-BH(OA)3(2 x 0.159g)，過(guò)濾固體。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，向水合濃縮液中加入37％HCl)反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，加入EtOH(3ml)，然后收集所得固體，并干燥。產(chǎn)量0.020g最終化合物93(36％)。
實(shí)施例B10制備最終化合物99 將Pd/C 10％(0.5ml)加入到中間體34(根據(jù)A10.f制備)(0.00023mol)于1，4-環(huán)己二烯(2ml)中的混合物中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾，利用飽和Na2CO3溶液處理濾液溶劑。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物收集在CH3OH中，然后捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3釋放。產(chǎn)量0.052g最終化合物99(53％)。
實(shí)施例B11 在微波爐中，將最終化合物8(根據(jù)B8.a制得)(0.00020mol)、CHO(37％)(0.00030mol)、NaBH3CN(0.00030mol)和ZnBr2(0.00010mol)于CH3OH(2ml)中的混合物在140℃下加熱5分鐘，然后加入NH4OH溶液(37％NH3，于H2O中)，利用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。利用硅膠筒(5g)，多支管純化殘留物(洗脫梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，97/3)。收集產(chǎn)物餾分，然后利用乙醚洗滌，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.054g最終化合物9(51％)。
b.制備最終化合物30 在微波照射下，將最終化合物28(根據(jù)B8.a制得)(0.00022mol)、H2CO(37％)(0.00033mol)、NaBH3CN(0.00033mol)和Zn2Br2(0.00011mol)于CH3OH(2ml)中的混合物在140℃下加熱5分鐘，然后在150℃下加熱10分鐘。加入額外的H2CO(37％)(0.00033mol)和NaBH3CN(0.00033mol)，反應(yīng)混合物在150℃下加熱5分鐘。將所需產(chǎn)物捕集在SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3釋放，然后多支管純化(洗脫梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，96/4)，由高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物餾分，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.0371g最終化合物30(35％)。
實(shí)施例B12制備最終化合物4、5和6
通過(guò)手性分離法(Chiralpak AD)(洗脫液CH3OH 100％)，分離最終化合物7(根據(jù)B3制得)(q.s.)。收集兩種餾分餾分(I)(化合物4和5的混合物)和餾分(II)。餾分(II)產(chǎn)量0.119g最終化合物6(對(duì)映體B-CIS)。餾分(I)通過(guò)手性分離法(Chiralpak AD)(洗脫液EtOH/庚烷70/30)進(jìn)一步分離，然后收集兩種產(chǎn)物餾分。餾分(III)產(chǎn)量0.110g最終化合物4(對(duì)映體A-CIS)。餾分(IV)產(chǎn)量0.260g最終化合物5(TRANS，外消旋物)。
實(shí)施例B13制備最終化合物120 將HATU(0.00068mol)加入到中間體化合物54(根據(jù)A16.d制得)(0.00052mol)、1-甲基哌嗪(0.00047mol)和N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺(0.00068mol)于CH2Cl2(10ml)和DMF(2.5ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入水。利用CH2Cl2萃取該混合物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由多支管柱色譜法純化(10g硅膠筒；洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5；然后CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5和90/10)。收集產(chǎn)物餾分，并蒸發(fā)溶劑。利用乙醚洗滌殘留物，然后干燥。產(chǎn)量0.1375g最終化合物120(58％)。
實(shí)施例B14制備最終化合物116
將中間體化合物 (根據(jù)A 15.a制得)(0.0005mol)、4-哌啶醇(0.00075mol)和NaBH(OAc)3(0.00075mol)于1，2-二氯乙烷(2ml)中的反應(yīng)混合物在80℃下加熱15分鐘。加入32％NH3水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物由多支管柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5，然后CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，然后90/10)。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在2-丙醇中，利用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)。過(guò)濾沉淀并干燥。產(chǎn)量0.018g最終化合物116。
實(shí)施例B15制備最終化合物106 將于HCl/2-丙醇(2ml)中的中間體化合物 (根據(jù)A15.b制得)(0.0003mol)在室溫下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾沉淀并干燥。產(chǎn)量0.063g最終化合物106。
表2至8列舉了根據(jù)上述實(shí)施例描述的方法任一制得式(I)化合物。
表2









表3




表4













表5



表6

表7


表8


表9

C.藥理實(shí)施例通則式(I)化合物與α2C-腎上腺素能受體之間的相互作用在體外放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定。通常，將對(duì)特定受體或傳輸體具有高結(jié)合親合力的低濃度放射性配體，與富含特定受體或傳輸體的組織制劑樣本，或與表達(dá)克隆人類受體的細(xì)胞制劑一起在緩沖介質(zhì)中培養(yǎng)。在培養(yǎng)過(guò)程中，放射性配體與受體或傳輸體結(jié)合。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，將結(jié)合放射性活性的受體與沒(méi)有結(jié)合放射性的受體相分離，并計(jì)數(shù)結(jié)合活性的受體或傳輸體。在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)定被試化合物與受體之間的相互作用。將各種濃度的被試化合物加入到含有受體或傳輸體制劑及放射性配體的培養(yǎng)混合物中。其結(jié)合親合力與其濃度成比例的被試化合物抑制了放射性配體的結(jié)合。用于hα2C、hα2C及hα2C受體結(jié)合的放射性配體為[3H]-raulwolscine。
實(shí)施例C1α2C-腎上腺素能受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)物和膜制備將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人類腎上腺素-α2A-、-α2B或α2C受體cDNA的CHO細(xì)胞在補(bǔ)充10％熱滅活胎牛血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)及抗生素(100IU/ml青霉素G、100μg/ml鏈霉素硫酸鹽、110μg/ml丙酮酸及100μg/ml L-谷氨酸鹽)的Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium(DMEM)/Nutrient混合物Ham′s F12(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中培養(yǎng)。在收集細(xì)胞的前一天，利用5mM丁酸鈉誘發(fā)，在80-90％融合后，將細(xì)胞刮在不含Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水中，并在1500×g離心10分鐘下收集。利用Ultraturrax均質(zhì)器并在23,500×g下離心10分鐘，在Tris-HCl 50mM中均質(zhì)細(xì)胞。通過(guò)再懸浮和再均質(zhì)，再一次洗滌丸粒，將最終的丸粒再懸浮在Tris-HCl中，分成1ml等份試樣儲(chǔ)存在-70℃下。
α2-腎上腺素能受體亞型的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將膜解凍，在培養(yǎng)緩沖液(雙甘氨肽25 mM，pH 8.0)中在均質(zhì)。在500μl的總體積中，在25℃下，利用含有或不含競(jìng)爭(zhēng)劑的[3H]raulwolscine(NET-722)(New England Nuclear，USA)(1nM最終濃度)培養(yǎng)2-10μg蛋白質(zhì)60分鐘，接著利用Filtermate 196收集器(Packard，Meriden，CT)，在GF/B濾紙上快速過(guò)濾。利用冰冷的清洗緩沖液(Tris-HCl 50mM pH 7.4)充分清洗。在Topcount(Packard，Meriden，CT)上通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾紙結(jié)合的放射性活性，將結(jié)果以每分鐘的計(jì)數(shù)量(cpm)表示。在1μM羥間唑啉存在下測(cè)定對(duì)于hα2A-和hα2B受體的非特定結(jié)合，以及在1μM spi roxatrine存在下測(cè)定hα2C受體的非特定結(jié)合。
數(shù)據(jù)分新及結(jié)果以不存在被試化合物測(cè)得的總結(jié)合百分?jǐn)?shù)，計(jì)算由存在化合物時(shí)的測(cè)定得到的數(shù)據(jù)。抑制曲線，即總結(jié)合對(duì)被試化合物濃度對(duì)數(shù)值的百分比圖，可以自動(dòng)生成，且使用非線性回歸可得到S形抑制曲線。由各自曲線可得到被試化合物的pIC50值。
在濃度相關(guān)的方式下，式(I)全部化合物在測(cè)試濃度為10-6M與10-9M之間在hα2C位置(但也常常位于hα2A和hα2B-上)產(chǎn)生的抑制大于50％(pIC50)。
對(duì)于選擇的數(shù)種化合物，其覆蓋了式(I)化合物的多數(shù)不同實(shí)施方案，體外研究結(jié)果示于表8。
表8.本發(fā)明化合物的藥理數(shù)據(jù)(n.d.＝?jīng)]有測(cè)定)





D.組合物實(shí)施例在這些實(shí)施例中使用的“活性成分”(a.i.)是指式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式、其季銨鹽及其前藥。
實(shí)施例 D.1口服滴劑在60-80℃下，將500g a.i.溶解在0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，混合物攪拌均勻。然后加入1750g糖精鈉于2.5升純水中的溶液，在攪拌的同時(shí)加入2.5升可可調(diào)味劑，并利用聚乙二醇定量至體積為50升，得到含10mg/mla.i.的口服滴劑溶液。將所得溶液裝填至適宜的容器。
實(shí)施例D.2口服溶液將9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4升沸騰的純水中。在3升此溶液中先溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，隨后溶解20g a.i.。將后者溶液與前者溶液的剩余部分結(jié)合，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨糖醇溶液。將40g糖精鈉溶解在0.5升水和2ml懸鉤子，加入2ml醋栗精。將后者溶液與前者混合，加水定量至體積為20升，得到每茶匙(5ml)含有5mg活性成分的口服溶液。將所得溶液裝填至適宜的容器。
實(shí)施例D.3包膜片劑制備片劑核心將100g a.i.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后利用5g硫酸十二烷酯鈉和10g聚乙烯基吡咯烷酮在大約200ml水中的溶液濕化。將濕的粉末混合物過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。全部混合均勻，壓成片劑，得到10,000個(gè)藥片，各含有10mg活性成分。
包衣向10g甲基纖維素于75ml變性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素于150ml二氯甲烷中的溶液。然后在其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，溶解在75ml二氯甲烷中。將后者溶液添加至前者溶液中，在其中加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃縮顏色懸浮液，使其全部均勻化。在包衣裝置中，利用如此得到的混合物將片劑核心包衣。
實(shí)施例D.4注射溶液將1.8g 4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶解在大約0.5升注射用水中。在冷卻至大約50℃后，在攪拌條件下加入4g乙酸、0.05g丙二醇和4g a.i.。將溶液冷卻至室溫，補(bǔ)充注射用水定量至約1升，得到含4mg/ml a.i.的溶液。將溶液通過(guò)過(guò)濾殺菌，裝填至無(wú)菌容器。
E.物理-化學(xué)數(shù)據(jù)E.1 LCMSHPLC梯度是通過(guò)Agilent的HP 1100供應(yīng)，其柱加熱器設(shè)定在40℃。管柱里的流動(dòng)通過(guò)光二極管陣列(PDA)探測(cè)器，然后分流至MS探測(cè)器，該MS探測(cè)器可以是Waters-Micromass的ZQ或ToF(Timeof Flight)質(zhì)譜儀。前者也裝配有光掃描探測(cè)器(ELSD)。根據(jù)所應(yīng)用的MS方法，該MS探測(cè)器裝配有電子霧化粒子源，可同時(shí)在正(1或2伏特電壓)和負(fù)電離模式或僅在正電離模式工作。
逆相HPLC中LC方法是在Agilent的XDB-C18筒(3.5μm，4.6×30mm)中完成，流速為1ml/分鐘(對(duì)于與ToF偶合的HPLC，命名為“S2011”；對(duì)于與ZQ偶合的HPLC，命名為“S3011”)。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A0.5g/升乙酸銨溶液，流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)控制梯度條件，其在6.0分鐘時(shí)由80％A、10％B、10％C控制到50％B和50％C，在6.5分鐘時(shí)控制到100％B，保持至7.0分鐘，且在7.6分鐘時(shí)利用80％A、10％B和10％C再平衡，保持至9.0分鐘。注射5μL體積的樣本。
ToF的標(biāo)準(zhǔn)MS方法通過(guò)在1秒鐘內(nèi)，從100掃描至750，獲得高解析度質(zhì)譜。采用氮?dú)庾鳛殪F化氣體。對(duì)于正和負(fù)電離模式，其錐電壓均為20V。源溫度保持在140℃。用于鎖定噴霧的參考物是亮氨酸-腦啡。
ZQ的標(biāo)準(zhǔn)MS方法通過(guò)在1秒鐘內(nèi)，從100掃描至1000，獲得質(zhì)譜。采用氮?dú)庾鳛殪F化氣體。對(duì)于正和負(fù)電離模式，其錐電壓均為20V。源溫度保持在140℃。用于鎖定噴霧的參考物是亮氨酸-腦啡。
在兩種情況下，都是利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的。
表9.物理-化學(xué)數(shù)據(jù)




權(quán)利要求
1.式(I)化合物， 藥物可接受酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽達(dá)到，其中Z1和Z2各自獨(dú)立地為CH或N；XA和XB各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵或C1-4烷基，其中一個(gè)二價(jià)-CH2-單元可被一個(gè)二價(jià)苯基單元取代，和/或其中各XA和XB中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自鹵基、氰基、羥基、氨基、氨基、氧代和甲?；械囊粋€(gè)基團(tuán)取代；YA和YB各自獨(dú)立地為選自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基；芳氧基；Het；-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；以及被選自芳基、芳氧基和-NRaRb中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；Pir 選自吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；硫代嗎啉基；哌嗪基；咪唑烷基；2H-吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷羰基；烷基磺?；?；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代；Het 為選自下述基團(tuán)的一環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二吖庚因基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、2H-吡咯基、吡咯琳基、咪唑琳基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二噻烷基、四氫呋喃基、三唑基和三嗪基；或選自下述基團(tuán)的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌啶基、苯并吡喃基和咪唑并[1，2-α]吡啶基；其中各個(gè)Het-基團(tuán)任意地被烷基取代；或兩個(gè)相鄰部分X和Y可一起稠合形成二價(jià)基團(tuán)1，2，3，4-四氫-異喹啉基，任意地被氫、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基 為萘基或苯基，各自任意地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、烷氨基、烷氧基烷氨基、氧代、羧基、硝基、硫基、甲?；屯檠趸煌榛?為含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴(環(huán)烷基)基；或連接至含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；各個(gè)基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲酰基；以及鏈烯基 為進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上述定義的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Z1為CH且Z2為N；或Z1為N且Z2為N；或Z1為CH且Z2為CH；或Z1為CH且Z2為CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于Z1為CH且Z2為N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的化合物，其特征在于各個(gè)XA和XB各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-CH2CH2C6H5-、-C6H5CH2-、-C6H5CH2CH2-、-CH2C6H4CH2-和-CH2CH2C6H4CH2CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于各個(gè)XA和XB各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-C6H5CH2-和-CH2C6H4CH2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其特征在于XA為-CH2C6H5-，且XB為-CH2CH2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一的化合物，其特征在于YA為NR1R2且YB為Pir；或YA為NR1R2且YB為NR1R2；或YA為Pir且YB為Pir；或YA為Pir且YB為NR1R2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于YA為Pir且YB為NR1R2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一的化合物，其特征在于Pir選自吡咯烷基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氫-異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基，特別是苯氧基乙基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基，特別是1-(2-甲基-3-苯基烯丙基)；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其特征在于Pir為嗎啉基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一的化合物，其特征在于各個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基和被選自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基團(tuán)取代的烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基和芳烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其特征在于各個(gè)R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；甲基；乙基；苯基；以及甲基與乙基，各自被選自苯基、苯氧基、二甲氨基、(芐基)(甲基)氨基、(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基的基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其特征在R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和苯氧基乙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一的化合物，其特征在于Z1和Z2各自獨(dú)立地為CH或N；XA和XB各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵或C1-4烷基，其中一個(gè)二價(jià)-CH2-單元可被一個(gè)二價(jià)苯基單元取代，以及其中各XA和XB部分中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被氧代基團(tuán)取代；YA和YB各自獨(dú)立地為選自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；烷基；芳基與烷基，被選自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基團(tuán)取代，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；Pir 選自吡咯基；哌啶基；二吖庚因基；嗎啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；7，9-二氮雜-二環(huán)[4.2.2]癸-3-烯基和異氮雜茚基；其中各個(gè)Pir-基團(tuán)可任意地被選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基鏈烯基；吡咯烷基；被1或2個(gè)烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被鹵素取代；Het 為選自下述基團(tuán)的一環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基；或兩個(gè)相鄰部分X和Y可一起稠合形成二價(jià)基團(tuán)1，2，3，4-四氫-異喹啉基，任意地被氫、烷基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基 為萘基或苯基，各自任意地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基和烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一的化合物，其特征在于芳氧烷基為苯氧基乙基，芳基鏈烯基為2-甲基-3-苯基-烯丙基，以及異氮雜茚基被兩個(gè)氧代部分取代形成異吲哚1，3-二酮基部分。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物為表2至表8的任何化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物為4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮，其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一的化合物作為藥物的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一的化合物與一種或多種選自作為附加治療的抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病的其它化合物組合。
20.一種藥物組合物，該組合物包括藥物可接受的載體或稀釋劑及作為活性成分的治療有效量權(quán)利要求1至17任一的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于其進(jìn)一步包括一種或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病的其它化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20和21任一的藥物組合物，其特征在于其為適于口服給藥的形式。
23.一種制備權(quán)利要求20的藥物組合物的方法，其特征在于將藥物可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1至17任一的化合物密切混合。
24.一種制備權(quán)利要求21的藥物組合物的方法，其特征在于將藥物可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1至17任一的化合物及一種或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病的其它化合物密切混合。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一的化合物用于制備預(yù)防和/或治療對(duì)α2-腎上腺素能受體的拮抗性，特別是對(duì)α2C-腎上腺素能受體的拮抗性具有治療作用的疾病的藥物的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一的化合物用于制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、情緒障礙、焦慮癥、與抑郁和/或焦慮有關(guān)的壓力相關(guān)疾病、認(rèn)知障礙、個(gè)性障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏癡呆、慢性疼痛疾病、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、情緒障礙及性功能障礙的藥物的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求25和26的化合物作為附加治療與一種或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病的其它化合物組合的用途。
28.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于將式(I′)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物 其中所有的變量如權(quán)利要求1定義，且其中至少一個(gè)YA′和YB′為選自鹵素，特別是Br；甲酰基；烷基SO3；氰基；羥基；以及烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基；或其中至少一個(gè)YA′和YB′為NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自獨(dú)立地選自烷氧基羰基，特別是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特別是苯氧基羰基。
29.式(I′)中間體化合物 其特征在于至少一個(gè)YA′和YB′為選自鹵素，特別是Br；甲?；?；烷基SO3；氰基；羥基；以及烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基。
30.式(I′)中間體化合物，其中至少一個(gè)YA′和YB′為NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自獨(dú)立地選自烷氧基羰基，特別是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特別是苯氧基羰基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物，其藥物可接受酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其N(xiāo)－氧化物形式或其季銨鹽，其中的變量如權(quán)利要求1定義，該化合物具有選擇性α
文檔編號(hào)A61K31/4166GK101084201SQ200580043606
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者J·I·安德雷斯-吉爾, M·J·阿爾卡扎-瓦卡, J·帕斯托-弗南德茨, W·H·I·M·德林肯伯格, X·J·M·蘭格洛伊斯, J·奧雅扎巴爾－桑塔馬里納, J·A·維加-拉米羅 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司