專利名稱：水溶性差的活性物質(zhì)的口服速釋制劑的制作方法
專利說明水溶性差的活性物質(zhì)的口服速釋制劑 本發(fā)明涉及一種具有下列通式的活性化合物的口服速釋制劑 其中R1選自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基以及萘基-(C1-C6)-烷基，該(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基可以由(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C6)-烷基以及苯基氧基-(C1-C6)-烷基所取代，其中苯基可以由(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或鹵素所取代，R2和R3都為獨(dú)立的氫或鹵素，R4為形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)，M為氫或金屬離子，優(yōu)選為二價金屬離子。
n為1，2或3；很多活性物質(zhì)，包括上述式(I)化合物，在水中的溶解性非常差。當(dāng)這些活性物質(zhì)給人體使用時，由于在消化液中的溶解性差，它們經(jīng)常具有差的生物利用度。為了解決上述問題，開發(fā)了幾種方法，例如微粉化，包含在環(huán)糊精中，使用惰性水溶性載體，使用固體分散體(WO 00/00179)或固溶體或活性物質(zhì)的納米晶體或無定形形式。WO 03/068266描述了一種式(I)化合物的口服固溶體制劑，與傳統(tǒng)制劑形式的所述活性物質(zhì)相比，提高了生物利用度。盡管該制劑具有較好的生物利用度特性，其缺點(diǎn)在于該制劑通過熔融混合物制成，導(dǎo)致一些限制其不得不制成膠囊，或通過熔化-擠出方法制成片劑。此外該制劑的尺寸對于大劑量來講太大。本發(fā)明的目的是提供一種上述式(I)化合物的替代性的口服制劑，與傳統(tǒng)制劑形式的所述活性物質(zhì)相比，其生物利用度顯著增加，對于商業(yè)用途來講其足夠穩(wěn)定，也可以用于制備具有合理尺寸、具有高含量活性物質(zhì)的制劑。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供使用通常的制劑方法和設(shè)備就可以制備的制劑，因此不需要巨大的投資。根據(jù)本發(fā)明，上述目的可以通過具有下述通式的活性化合物的口服速釋制劑得到 其中R1選自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基以及萘基-(C1-C6)-烷基，該(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基可以由(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C6)-烷基以及苯基氧基-(C1-C6)-烷基所取代，其中苯基可以由(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或鹵素所取代，R2和R3都為獨(dú)立的氫或鹵素，R4為形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)，M為氫或金屬離子，優(yōu)選為二價金屬離子。
n為1，2或3；所述制劑包括a)至多占該制劑總重量65％的所述活性物質(zhì)；b)至少為10％w/w的堿性化合物或堿性化合物的混合物；c)0.1至10％w/w的一種或多種表面活性劑，以及d)可選地含有數(shù)量為該制劑總重量的1％至45％的輔料。M選自Li+，Ca2+，Mg2+和Zn2+，優(yōu)選為Ca2+。(C1-C6)-烷基被定義為由1至6個碳原子組成的直鏈或支鏈烷基。(C1-C6)-烷氧基被定義為由1至6個碳原子組成的直鏈或支鏈烷氧基。R1優(yōu)選為苯乙基，R2和R3優(yōu)選為氫，R4優(yōu)選為乙基。通式(I)化合物在EP0733642和WO 03/059939中公開。優(yōu)選的化合物為3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯丁基]環(huán)戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-，1H-1-苯并氮雜-1-乙酸的鈣鹽。最優(yōu)選的化合物是所述化合物的3S，2’R型。該化合物被稱作化合物S-Ca，相應(yīng)的酸(3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯丁基]環(huán)戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-，1H-1-苯并氮雜-1-乙酸)被稱作化合物S-H，相應(yīng)的S-α-甲基芐胺鹽被稱作化合物S-Mba。式(I)活性物質(zhì)的使用量通常為大約0.1至60重量％，更優(yōu)選的量為1至45重量％，最優(yōu)選的量為10至45重量％。該活性物質(zhì)可以任選以微粉化形式被使用。下述定義有利于理解在本發(fā)明的框架內(nèi)使用的某些術(shù)語。
速釋指的是在90分鐘內(nèi)至少75％的藥物以溶解形式從劑型中釋放出。
對于商業(yè)用途足夠穩(wěn)定意味著在環(huán)境條件下在至少一年優(yōu)選為至少2年，更優(yōu)選為至少3年，最優(yōu)選為至少5年的儲存期內(nèi)可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？山邮艿幕瘜W(xué)穩(wěn)定性意味著在儲存期內(nèi)活性物質(zhì)降解不超過5％，優(yōu)選不超過3％，最優(yōu)選不超過1％。可接受的物理穩(wěn)定性意味著外觀沒有顯著改變，在儲存期結(jié)束去除泡眼(deblister)時沒有裂片，崩解時間變化不超過20％。在整個儲存期中，在60分鐘內(nèi)至少70％的活性成分溶出，該物理穩(wěn)定性也可以接受。術(shù)語“微粉化”指的是粒徑，其中基于體積，超過95％的微粒都小于75微米。堿性化合物選自無機(jī)和有機(jī)堿性化合物，例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，檸檬酸鈉，tris緩沖液，三乙醇胺，堿性氫氧化物例如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鎂，堿性磷酸鹽例如磷酸氫二鉀，和葡甲胺。也可以使用這些堿性化合物的混合物。優(yōu)選的堿性化合物為碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鈣。最優(yōu)選的堿性化合物為碳酸氫鈉。堿性化合物通常的使用量至少為制劑總重量的10％。如果使用碳酸鹽，優(yōu)選的使用量為制劑總重量的50％，更優(yōu)選為至少55％w/w，最優(yōu)選量為至少60％w/w。表面活性劑成分優(yōu)選為親水表面活性劑，更優(yōu)選為選自非離子親水表面活性劑和陰離子親水表面活性劑的親水表面活性劑。非離子親水表面活性劑的例子為聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，cremophore，泊洛沙姆。陰離子表面活性劑的例子為月桂基肌氨酸鈉，多庫酯(docusate)和藥物上可接受的多庫酯鹽。也可以使用這些表面活性劑的混合物。更優(yōu)選的是聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，月桂基肌氨酸鈉，多庫酯和藥物上可接受的的多庫酯鹽。還更優(yōu)選多庫酯鈣，多庫酯鈉和多庫酯鉀。最優(yōu)選的表面活性劑成分為多庫酯鈉。多庫酯可以商購得到(例如從Sigma Aldrich)。多庫酯通常為一條邊大約為1cm的立方體?？梢栽诘蜏匮心?即，在低溫下，例如用固體二氧化碳或液氮冷卻后研磨)后或作為例如二氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的溶液，將多庫酯加入干組分混合物中?？蛇x擇的是，通過加入一種逆溶劑例如己烷，多庫酯可以和該活性成分從含有該活性物質(zhì)和多庫酯的有機(jī)溶液中共同沉淀。表面活性劑通常的使用量為制劑總重量的0.1％至10％，優(yōu)選數(shù)量為0.5％至2.5％，更優(yōu)選數(shù)量為0.8至1.5％w/w，最優(yōu)選數(shù)量為大約1.0％w/w。表面活性劑與活性化合物之間的重量比優(yōu)選為1∶200至1∶5，更優(yōu)選為1∶30至1∶10，最優(yōu)選為大約1∶15?；钚曰衔锱c堿性化合物之間的重量比優(yōu)選為1∶6至1∶0.5，更優(yōu)選為1∶5至1∶1.5，最優(yōu)選為大約1∶4。表面活性劑與堿性化合物的重量比優(yōu)選為1∶2000至1∶5，更優(yōu)選為1∶100至1∶10，最優(yōu)選為大約1∶60。該制劑可選地含有其量至多占該制劑總重量45％的輔料，優(yōu)選占該制劑總重量的1％至45％。這些輔料的例子為a)粘合劑，例如阿拉伯樹膠，藻酸及其鹽，纖維素衍生物，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，硅酸鋁鎂，聚乙二醇，樹膠，多糖酸，膨潤土，羥丙基甲基纖維素，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，乙基纖維素，黃蓍膠，糊精，微晶纖維素，蔗糖或葡萄糖等。
b)崩解劑，例如淀粉，預(yù)凝膠化玉米淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，藻酸鈣或藻酸鈉復(fù)合物，粘土，藻酸鹽，樹膠，或淀粉羥乙酸鈉，以及片劑制劑中使用的任何崩解劑。
c)填充劑，例如乳糖，碳酸鈣，磷酸鈣，磷酸氫鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，纖維素粉末，葡萄糖，葡萄糖結(jié)合劑，葡聚糖，淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，蔗糖，木糖醇，乳糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，氯化鈉，聚乙二醇等。
d)穩(wěn)定劑，例如任何抗氧化劑，緩沖劑，或酸等。
e)潤滑劑，例如硬脂酸鎂，氫氧化鈣，滑石，膠態(tài)二氧化硅，硬脂酰富馬酸鈉，氫化植物油，硬脂酸，甘油山崳酸酯，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣和硬脂酸鈉，硬脂酸，滑石，蠟，Stearowet，硼酸，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，DL-亮氨酸，聚乙二醇類，油酸鈉，或月桂基硫酸鈉等。
f)潤濕劑，例如油酸，單硬脂酸甘油酯，脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯，油酸鈉，或月桂基硫酸鈉等。
g)稀釋劑，例如乳糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，葡萄糖，微晶纖維素，磷酸氫鈣，基于蔗糖的稀釋劑，精制細(xì)砂糖，一代硫酸鈣一水合物，硫酸鈣二水合物，乳酸鈣三水合物，葡萄糖結(jié)合劑，肌醇，谷物水解固形物，直鏈淀粉，纖維素粉末，碳酸鈣，甘氨酸，或膨潤土等。h)抗粘著劑或助流劑，例如滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，月桂基硫酸鈉，以及硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，或硬脂酸鈉等。
i)藥物上相容的載體，例如阿拉伯樹膠，明膠，膠態(tài)二氧化硅，甘油磷酸鈣，乳酸鈣，麥芽糊精，甘油，硅酸鎂，酪蛋白酸鈉，大豆卵磷脂，氯化鈉，磷酸三鈣，磷酸氫二鉀，硬脂酰乳酸鈉，角叉菜膠，單甘油酯，二甘油酯，或預(yù)凝膠化淀粉等。最終的制劑優(yōu)選為顆粒，壓縮片劑或膠囊的形式?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的制劑方法和設(shè)備制備上述制劑。因而，本發(fā)明的另一方面是提供一種制備上述制劑的方法，包括下列步驟a)將式I的活性物質(zhì)與堿性化合物或堿性化合物的混合物，以及任選一種或幾種輔料進(jìn)行混合；b)將表面活性劑與任選一種或幾種輔料溶解在溶劑中；c)將在所述溶劑中包含該表面活性劑的溶液加入該混合物中，所述混合物含有該活性物質(zhì)和堿性化合物，以及任選加入一種或幾種輔料；d)將得到的顆粒進(jìn)行干燥并篩分，并任選與一種或幾種輔料混合；e)任選將該混合物壓成片劑，隨后任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒃摶旌衔镅b入膠囊中。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，通過下述方法制備制劑，該方法包括下述步驟a)將式I活性物質(zhì)溶解在溶劑中，得到第一溶液；b)將表面活性劑溶解在溶劑中，得到第二溶液；c)將所述第一和第二溶液進(jìn)行混合；d)加入逆溶劑(anti-solvent)使活性物質(zhì)和表面活性劑從混合溶液中共同沉淀；e)將含有活性物質(zhì)和表面活性劑的共沉淀混合物與堿性化合物，以及任選一種或幾種輔料混合；f)將得到的顆粒進(jìn)行干燥并篩分，并任選與一種或幾種輔料混合；g)任選將混合物壓成片劑，接著任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒒旌衔镅b入膠囊。而在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，通過下述方法制備制劑，該方法包括下述步驟a)將式I活性物質(zhì)與堿性化合物或堿性化合物的混合物，以及一種或幾種表面活性劑，以及任選一種或幾種輔料進(jìn)行混合；b)將混合物壓成壓縮物；c)將壓縮物破碎形成顆粒；d)將顆粒與一種或幾種輔料混合；e)任選將混合物壓成片劑，接著任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒒旌衔镅b入膠囊。當(dāng)段中描述的干法制劑方法中使用多庫酯作為面活性劑時，多庫酯不得不進(jìn)行粉碎?？梢圆捎枚沃忻枋龅牡蜏匮心ゼ夹g(shù)進(jìn)行粉碎。很多步驟也可以成為該方法的組成部分，例如干燥，破碎，篩分，混合及包裝，但是這些步驟對于得到根據(jù)本發(fā)明的制劑不是必需的部分。當(dāng)使用水作為溶劑，并且活性物質(zhì)的含量高于制劑總重量的15％時，優(yōu)選使用包括壓縮步驟的方法。在本發(fā)明中使用的用于溶解表面活性劑的溶劑為，例如二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚和水。優(yōu)選的溶劑為水，優(yōu)選溫度為50至95℃。當(dāng)使用水作為溶劑時，最優(yōu)選的溫度為50-65℃。下列實(shí)施例只是用于進(jìn)一步更詳細(xì)地闡明本發(fā)明，因而不能認(rèn)為這些實(shí)施例是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例.
實(shí)施例1.材料和方法材料.
從根據(jù)EP 0733642的實(shí)施例2制備的酸開始，根據(jù)WO 03/059939的實(shí)施例2和3的描述可以制備S-Ca。
可以從Sigma Aldrich或Canton Labs，India得到碳酸氫鈉。
可以從Sigma Aldrich得到多庫酯鈉。
所有其它的輔料都容易商購得到。
方法.
體外溶解實(shí)驗(yàn)溶解系統(tǒng)900ml 0.05mol/l，pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為溶解介質(zhì)，采用USP試驗(yàn)-裝置2(槳)于50rpm來檢測片劑的溶解。通過過濾溶解等分試樣，并且稀釋后于240nm UV吸光度分析以確定S-H的溶解量。將17.0mg化合物S-Ca溶解在50ml甲醇中，將2.0ml該溶液和2ml溶解介質(zhì)用甲醇稀釋至25ml，作為外部標(biāo)準(zhǔn)校驗(yàn)。
等式1給出以相對于標(biāo)注要求(label claim)的百分比表示的化合物S-H的溶解量
等式1 計(jì)算化合物S-H的溶解量其中AbT＝待測制劑的吸光度。
Abs＝標(biāo)準(zhǔn)制劑的吸光度。
Ws＝使用的化合物S-Ca標(biāo)準(zhǔn)的重量(mg)。
Ds＝標(biāo)準(zhǔn)制劑稀釋率。
P＝化合物S-Ca標(biāo)準(zhǔn)的效能(百分比)。
C＝每個片劑中化合物S-H的要求值(即，150mg或300mg)0.9638＝化合物S-Ca與化合物S-H的換算因子。
實(shí)施例2.使用有機(jī)溶劑制粒法制備根據(jù)本發(fā)明的制劑。
制備制劑將一定量的S-Ca和碳酸氫鈉篩分并混合。將多庫酯鈉溶解在二氯甲烷中，與該混合物制粒得到被很好揉捏的團(tuán)塊。顆粒在盤式干燥器中干燥。干燥顆粒通過篩子，與微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石以及膠體無水二氧化硅混合，壓成片劑。將片劑用懸浮在有機(jī)溶劑中的Opadry進(jìn)行包衣。
表1.使用無水法制備的含有300mg S-H片劑的組成
*)3-[[[1-[(2R)-2-(乙氧羰基)-4-苯丁基]環(huán)戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-，(3S)-，1H-1-苯并氮雜-1-乙酸的鈣鹽。
(化合物S-Ca)1在制劑過程中除去溶劑

圖1中給出根據(jù)該實(shí)施例制備的片劑的溶解曲線(符號◆)。
實(shí)施例3.采用水法制粒和壓縮法制備根據(jù)本發(fā)明的制劑制備制劑將S-Ca所需量的大約33％和所需量的碳酸氫鈉進(jìn)行混合。將該混合物用所需量的多庫酯鈉的熱水溶液潤濕。將混合物制粒，將顆粒材料干燥并破碎，將剩余量的S-Ca和淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂所需量的大約50％與干燥顆粒混合，壓縮，并破碎。
將淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂的剩余量，和所需量的微晶纖維素，滑石和膠體無水二氧化硅與顆粒進(jìn)行混合。將最終的顆粒材料壓成片劑。將Opadry II的水懸浮液噴涂到片劑上對片劑進(jìn)行包衣。
表2.采用水法制粒和壓縮法制備的300mg片劑的組成
1在處理過程中除去的溶劑圖1中給出使用實(shí)施例1中描述的方法檢測的本實(shí)施例所制備的片劑的溶解曲線(符號■)。
實(shí)施例4.使用水法制粒制備根據(jù)本發(fā)明的制劑制備制劑將所需量的S-Ca、碳酸氫鈉、淀粉羥乙酸鈉量的大約50％，以及微晶纖維素量的大約54％進(jìn)行混合。將混合物用所需量的多庫酯鈉和Povidone K30的熱水溶液潤濕。將混合物制粒，顆粒材料干燥并破碎。
將剩余量的淀粉羥乙酸鈉，微晶纖維素，以及所需量的硬脂酸鎂，滑石和膠體無水二氧化硅與干燥顆粒混合。將最終的顆粒材料壓成片。通過將Opadry II的水懸浮液噴到片劑上對片劑包衣。
表3.采用水法制粒制備的150mg片劑的組成
1在處理過程中除去的溶劑圖2中給出根據(jù)實(shí)施例3和4制備的片劑的對比性溶解曲線(符號◆代表150mg片劑，符號■代表300mg片劑)。
實(shí)施例5.制備標(biāo)準(zhǔn)400mg制劑制備制劑將所需量的S-Ca在輥式壓縮機(jī)中干燥壓縮，破碎并篩分。將所需量的微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，以及硬脂酰延胡索酸鈉與壓縮的粉末進(jìn)行混合。將最終的顆粒材料壓成片劑。通過將Opadry II的水懸浮液噴到片劑上對片劑包衣。
表4.不使用表面活性劑和堿性材料制備的400mg片劑的組成
實(shí)施例6.生物利用度研究.
對健康志愿者進(jìn)行開放、隨機(jī)的、交叉、單劑量研究，將優(yōu)選制劑的生物利用度與不用碳酸鹽和表面活性劑制備的制劑進(jìn)行比較。使用口服溶液作為對照。使用化合物S-Ca作為藥物物質(zhì)。
給受試者服用下列制劑-含有一定量活性物質(zhì)的檸檬酸鹽緩沖溶液，該活性物質(zhì)與200mg化合物S-H相當(dāng)。
-根據(jù)實(shí)施例1制備的片劑制劑，其組成如表1所示。
-根據(jù)實(shí)施例5制備的片劑制劑。
經(jīng)過劑量歸一化并以相對于溶液制劑的比例計(jì)算的生物利用度在表5中給出，在圖3中顯示。
表5.相對于檸檬酸鹽緩沖液制劑的經(jīng)過劑量歸一化的AUC比例表示的生物利用度。
權(quán)利要求
1.一種下述通式的活性化合物的口服速釋制劑 其中R1選自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基以及萘基-(C1-C6)-烷基，該(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基可以由(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C6)-烷基以及苯基氧基-(C1-C6)-烷基所取代，其中苯基可以由(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或鹵素所取代，R2和R3獨(dú)立地都為氫或鹵素，R4為形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)，M為氫或金屬離子，優(yōu)選為二價金屬離子，n為1，2或3；所述制劑包括a)至多占該制劑總重量的65％的所述活性物質(zhì)；b)至少為10％w/w的堿性化合物或堿性化合物的混合物；c)0.1至10％w/w的一種或多種表面活性劑，以及d)可選地含有數(shù)量為該制劑總重量的1％至45％的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服速釋制劑，其中堿性化合物選自無機(jī)和有機(jī)堿性化合物，例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，檸檬酸鈉，tris緩沖劑，三乙醇胺，堿性氫氧化物例如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鎂，堿性磷酸鹽例如磷酸氫二鉀，和葡甲胺或這些堿性化合物的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的口服速釋制劑，其中表面活性劑為親水表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的口服速釋制劑，其中親水表面活性劑選自cremophore，泊洛沙姆，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，多庫酯以及藥物上可接受的多庫酯鹽，或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的口服速釋制劑，其中表面活性劑選自多庫酯鈉，多庫酯鉀，多庫酯鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的口服速釋制劑，其中M為2+形式的鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的口服速釋制劑，其中表面活性劑與活性物質(zhì)之間的重量比為1∶200至1∶5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的口服速釋制劑，其中活性物質(zhì)與堿性化合物之間的重量比為1∶6至1∶0.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的口服速釋制劑，其特征在于堿性化合物的量超過55％w/w，優(yōu)選超過60％w/w。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的口服速釋制劑，其特征在于堿性化合物為碳酸氫鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的口服速釋制劑，其特征在于表面活性劑成分為多庫酯鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的口服速釋制劑，其特征在于所述活性物質(zhì)為 3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯丁基]環(huán)戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-，1H-1-苯并氮雜-1-乙酸的鈣鹽，優(yōu)選其3S，2’R型。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的口服速釋制劑，為顆粒、壓縮片劑或膠囊形式。
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-13的制劑的方法，包括下列步驟a)將式I活性物質(zhì)與堿性化合物或堿性化合物的混合物，以及任選一種或幾種輔料進(jìn)行混合；b)將表面活性劑與任選一種或幾種輔料溶解在溶劑中；c)將在所述溶劑中包含該表面活性劑的溶液加入混合物中，所述混合物含有該活性物質(zhì)和堿性化合物，以及任選加入一種或幾種輔料；d)將得到的顆粒進(jìn)行干燥并篩分，并任選與一種或幾種輔料混合；e)任選將該混合物壓成片劑，隨后任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒃摶旌衔镅b入膠囊中。
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-13的制劑的方法，包括下列步驟a)將式I活性物質(zhì)溶解在溶劑中，得到第一溶液；b)將表面活性劑溶解在溶劑中，得到第二溶液；c)將所述第一和第二溶液進(jìn)行混合；d)加入逆溶劑使活性物質(zhì)和表面活性劑從混合溶液中共同沉淀；e)將含有活性物質(zhì)和表面活性劑的混合物的共沉淀與堿性化合物，以及任選一種或幾種輔料混合；f)將得到的顆粒進(jìn)行干燥并篩分，并任選與一種或幾種輔料混合；g)任選將混合物壓成片劑，接著任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒒旌衔镅b入膠囊。
16.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-13的制劑的方法，包括下列步驟a)將式I活性物質(zhì)與堿性化合物或堿性化合物的混合物，以及一種或幾種表面活性劑，以及任選一種或幾種輔料進(jìn)行混合；b)將混合物壓成壓縮物；c)將壓縮物破碎形成顆粒；d)將顆粒與一種或幾種輔料混合；e)任選將混合物壓成片劑，接著任選進(jìn)行包衣，或?qū)⒒旌衔镅b入膠囊。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中表面活性劑為多庫酯，其中在混合步驟之前，將加入的多庫酯通過低溫研磨粉碎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯并氮雜－1－乙酸衍生物的口服速釋制劑，包括a)至多占該制劑總重量65％的所述活性物質(zhì)；b)至少為10％w/w的堿性化合物或堿性化合物的混合物；c)0.1至10％的一種或多種表面活性劑，以及d)可選地含有數(shù)量為該制劑總重量的1％至45％的輔料。
文檔編號A61K47/34GK101087612SQ200580044355
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者S·辛格, R·簡, R·庫馬, M·L·德溫特 申請人:索爾瓦藥物有限公司, 靈藥生物技術(shù)有限公司