專利名稱：青光眼的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽的青光眼的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
通常，在眼球中眼房水不斷循環(huán)，維持一定的眼壓?？墒?，房水在出口的線維柱帶的流量慢慢減少，或者隅角變窄，當(dāng)房水的流動被阻礙時，眼球中的眼壓就會上升，其結(jié)果就會壓迫視神經(jīng)，患上產(chǎn)生視野異常的青光眼，或者雖不伴隨視野異常、但長期會患上發(fā)展成青光眼的可能性高的高眼壓癥。為了治療該青光眼或高眼壓癥，就需要降低上升的眼壓。在實際的臨床治療中，已經(jīng)使用了腎上腺素等交感神經(jīng)興奮藥、鹽酸毛果蕓香堿等副交感神經(jīng)興奮藥、噻嗎心安(timolol)等β阻滯藥、烏諾前列酮異丙酯等前列腺素藥、多佐胺(dorzolamide)等碳酸酐酶抑制劑等，但無論哪一種治療藥物其降眼壓作用都不充分。
近年來，出于增強(qiáng)降眼壓作用的目的，還報道了組合β阻滯劑、前列腺素藥、碳酸酐酶抑制劑的治療方法(非專利文獻(xiàn)1)，組合β阻滯劑和海藻酸，使降眼壓作用持續(xù)的方法(專利文獻(xiàn)1)，目前，還報道了具有抑制Rho激酶抑制活性的化合物對青光眼的預(yù)防、治療效果優(yōu)異，具有很強(qiáng)的降眼壓作用(專利文獻(xiàn)2)。
在青光眼患者中，眼壓不上升而發(fā)病為青光眼(正常眼壓青光眼)的患者也存在很多。對其治療時必須使正常眼壓進(jìn)一步降低。但是，降低正常眼壓要比降低升高的眼壓更難，上述已知藥物以及它們的組合對正常眼壓青光眼的治療都有限，臨床治療迫切需求進(jìn)一步增強(qiáng)降眼壓作用。
非專利文獻(xiàn)1眼科診療實踐4(5)2-6，2001專利文獻(xiàn)1特表2002-511430號公報專利文獻(xiàn)2國際專利公開第00/9162號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有強(qiáng)的降眼壓作用、即使對正常眼壓也具有充分的降眼壓作用的青光眼的預(yù)防或治療劑。
本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將具有物質(zhì)P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用、并作為哮喘的預(yù)防或治療劑被已知的(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽、與磷酸或其鹽組合使用時，具有強(qiáng)的降眼壓作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及一種青光眼的預(yù)防或治療劑，其含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
而且，本發(fā)明還涉及一種高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
而且，本發(fā)明還涉及一種滴眼劑，其含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
而且，本發(fā)明還涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造青光眼的預(yù)防或治療劑中的使用。
而且，本發(fā)明還涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造高眼壓癥的預(yù)防或治療劑中的使用。
而且，本發(fā)明還涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造滴眼劑中的使用。
而且，本發(fā)明還涉及一種青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于給藥(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
而且，本發(fā)明還涉及一種高眼壓癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于給藥(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
發(fā)明效果本發(fā)明的青光眼的預(yù)防或治療劑等具有強(qiáng)的降眼壓作用，即使對正常眼壓也具有充分的效果。因此，采用該預(yù)防或治療劑，可以用很少的給藥次數(shù)對青光眼或高眼壓癥達(dá)到較高的預(yù)防或治療效果。


圖1表示本發(fā)明制劑的降眼壓作用的圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的青光眼的預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑、滴眼劑含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪是一種具有物質(zhì)P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用的公知化合物(特開平11-349482號公報)，可以使用公知的方法例如國際專利公開第99/20620號小冊子記載的方法進(jìn)行制造。
作為(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪的鹽，例如可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽、或醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸的鹽等，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
另外，(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽不僅以未溶劑化的形式存在，還可以以水合物或溶劑化物存在，本發(fā)明中，(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽包括所有的結(jié)晶型和水合物或溶劑化物。
磷酸或其鹽可以列舉磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等，特別優(yōu)選磷酸二氫鈉。
在本發(fā)明的青光眼的預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑、滴眼劑中，相對于該藥物組合物的總重量，(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽優(yōu)選含有0.1～5重量％，更優(yōu)選為0.1～3重量％，特別優(yōu)選為0.1～2重量％。而且，相對于藥物組合物的總重量，磷酸或其鹽優(yōu)選含有0.01～5重量％，更優(yōu)選為0.1～3重量％，特別優(yōu)選為0.1～1重量％。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽與磷酸或其鹽組合使用時，如后述試驗例所述，即使對正常眼壓也具有優(yōu)良的降眼壓作用，因此，含有這些組分的藥物作為青光眼的預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑是有用的。這里，作為青光眼，例如可以列舉原發(fā)性開角青光眼、正常眼壓青光眼、房水產(chǎn)生過多型青光眼、高眼壓癥、急性閉角青光眼、慢性閉角青光眼、高褶虹膜(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇性青光眼、水晶體的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉樣青光眼(amyloid glaucoma)、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。
本發(fā)明的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或治療劑優(yōu)選為眼科用制劑，特別優(yōu)選作為滴眼劑使用。這種滴眼劑可以為水性滴眼劑、非水性滴眼劑、懸浮性滴眼劑、乳狀滴眼劑、眼軟膏等中的任意一種。
本發(fā)明的滴眼劑的pH和滲透壓沒有特別的限定，但pH通常為5～9，優(yōu)選為5～8，特別優(yōu)選為5～7。滲透壓通常為200～700mOsm/Kg，優(yōu)選為200～600mOsm/Kg。相對于生理鹽水的滲透壓比為0.6～3，特別優(yōu)選為0.6～2。通過將pH和滲透壓控制在該范圍內(nèi)，可以獲得使用時對眼睛沒有刺激的制劑。
本發(fā)明的滴眼劑除必須成分(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽以外，必要時還可以配合等滲劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、增稠劑和其它藥效成分等。
作為等滲劑，可以舉出葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇等糖類，甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇類，氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等無機(jī)鹽類等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～5重量％。
作為螯合劑，可以舉出乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉、乙二胺四乙酸鈣等乙二胺四乙酸鹽類，乙二胺四乙酸鹽、氮川三乙酸或其鹽、六偏磷酸鈉、檸檬酸等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～0.2重量％。
作為穩(wěn)定劑，可以舉出亞硫酸氫鈉等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～1重量％。
作為pH調(diào)節(jié)劑，可以舉出鹽酸、碳酸、乙酸、檸檬酸等酸，進(jìn)一步舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉等堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，乙酸鈉等堿金屬乙酸鹽，檸檬酸鈉等堿金屬檸檬酸鹽，氨丁三醇(trometamol)等堿等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～20重量％。
作為防腐劑，可以舉出山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯，葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、芐索氯胺(benzethonium chloride)、氯化十六烷基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)等季銨鹽，烷基聚氨基乙基甘氨酸、氯代丁醇、POLYQUAD、聚六亞甲基雙胍、氯己定(chlorhexidine)等，其添加量相對于組合物總量優(yōu)選為0～0.2重量％。
作為抗氧化劑，可以舉出亞硫酸氫鈉、干燥亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、濃縮混合生育酚等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～0.4重量％。
作為助溶劑，可以舉出苯甲酸鈉、甘油、D一山梨糖醇、葡萄糖、丙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、D-甘露醇等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～3重量％。
作為增稠劑，可以舉出聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、軟骨素硫酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等，其配合量相對于組合物總量優(yōu)選為0～70重量％。
作為其它藥效成分，可以舉出受體非選擇性交感神經(jīng)興奮藥、α2受體選擇性交感神經(jīng)興奮藥等的交感神經(jīng)興奮藥、非選擇性β受體阻滯藥、β1受體阻滯藥、αβ受體阻滯藥、α1受體阻滯藥等的交感神經(jīng)興奮藥、副交感神經(jīng)興奮藥、前列腺素藥、碳酸酐酶抑制藥、高滲透壓藥、蕈毒堿作用藥(muscarinergic agent)、膽堿酯酶抑制藥、谷氨酸拮抗藥等。
調(diào)制本發(fā)明的滴眼劑時，可以通過例如將所需要的上述組分溶解或懸浮在殺菌精制水、生理鹽水等水性溶劑、棉籽油、大豆油、芝麻油、落花生油等植物油等非水性溶劑中，調(diào)節(jié)到規(guī)定的滲透壓，實施過濾殺菌等殺菌處理，從而進(jìn)行調(diào)制。而在調(diào)制眼軟膏劑時，除上述各種組分之外，還可以含有軟膏基劑。上述軟膏基劑沒有特別限定，優(yōu)選舉出凡士林、液體石蠟、聚乙烯等油性基劑，用表面活性劑等將油相與水相乳化而得到的乳劑性基劑，包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇等的水溶性基劑等。
在給藥本發(fā)明的青光眼的預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑時，其用量需要考慮年齡、體重等患者狀態(tài)、給藥途徑、疾病性質(zhì)和程度等而適當(dāng)調(diào)整，通常就成人的有效成分量而言，每日0.05～10mg、優(yōu)選為0.1～5mg?？梢悦咳辗?次或2次～幾次給藥，當(dāng)為液體滴眼劑時，每次滴1～幾滴即可。
實施例下面，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1向(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪-鹽酸鹽1.1g、無水磷酸二氫鈉(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)(株)制造)0.8g、氯化鉀0.5g中加入50g精制水，攪拌使其完全溶解。添加溶解于精制水的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至6.7，進(jìn)一步添加精制水至總量為100g。另外，滲透壓為348mOsm/Kg。
實施例2無水磷酸二氫鈉為0.6g，按照與實施例1同樣的方法調(diào)制滴眼劑。另外，滲透壓為332mOsm/Kg。
實施例3無水磷酸二氫鈉為0.4g，按照與實施例1同樣的方法調(diào)制滴眼劑。另外，滲透壓為315mOsm/Kg。
實施例4無水磷酸二氫鈉為0.2g，按照與實施例1同樣的方法調(diào)制滴眼劑。另外，滲透壓為301mOsm/Kg。
實施例5
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪-鹽酸鹽0.55g、無水磷酸二氫鈉(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)(株)制造)0.4g、氯化鉀0.96g加入50g精制水，攪拌使其完全溶解。添加溶解于精制水的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至6.7，進(jìn)一步添加精制水至總量為100g。另外，滲透壓為313mOsm/Kg。
實施例6向(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪-鹽酸鹽0.275g、無水磷酸二氫鈉(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)(株)制造)0.4g、氯化鉀0.99g加入50g精制水，攪拌使其完全溶解。添加溶解于精制水的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至6.7，進(jìn)一步添加精制水至總量為100g。另外，滲透壓為315mOsm/Kg。
比較例1向(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪-鹽酸鹽1.1g、氯化鉀1g加入50g精制水，攪拌使其完全溶解。添加溶解于精制水的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至6.7，進(jìn)一步添加精制水至總量為100g。另外，滲透壓為344mOsm/Kg。
比較例2向(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪-鹽酸鹽1.1g、氯化鉀0.9g、海藻酸(Duckacid A，Kibun Food ChemifaCo.，Ltd制造)0.1g加入50g精制水，攪拌使其完全溶解。添加溶解于精制水的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至6.7，進(jìn)一步添加精制水至總量為100g。另外，滲透壓為340mOsm/Kg。
比較例3使用0.5％的馬來酸噻嗎心安滴眼液(商品名Timoptol(R)0.5％，制造單位萬有制藥；銷售單位參天制藥；制造編號9AC19P)。另外，pH為6.9，滲透壓為270mOsm/Kg。
試驗例1將正常眼壓的雄性日本白色家兔(2.0-2.5Kg)在無麻醉下固定于家兔固定器上，用1滴Benoxil(參天制藥)滴眼，對兩眼進(jìn)行眼局部麻醉。然后，用空壓壓平式眼壓計(Alcon ApplanationPneumatonographTM，日本Alcon)測定兩眼的眼壓，并設(shè)定為0時間值。測定完0時間值以后，迅速將實施例1～4和比較例1～3的滴眼劑向家兔左眼給藥50μl，測定滴眼1小時后、2小時后、3小時后和4小時后的左眼眼壓(n＝4～6)。結(jié)果如表1和圖1(實施例1和比較例1～3的結(jié)果)所示。
表1(mmHg)

根據(jù)表1和圖1可知，本發(fā)明的制劑(實施例1～4)與不配合磷酸的制劑(比較例1)、代替磷酸配合海藻酸的制劑(比較例2)、作為市售藥廣泛使用的噻嗎心安滴眼劑(比較例3)相比，即使對正常眼壓也具有優(yōu)良的降眼壓作用。
而且，實施例5和6的滴眼劑也具有同樣優(yōu)良的降眼壓作用。
權(quán)利要求
1.一種青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
2.一種高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
3.一種滴眼劑，其特征在于含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
4.(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造青光眼的預(yù)防或治療劑中的使用。
5.(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造高眼壓癥的預(yù)防或治療劑中的使用。
6.(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽在制造滴眼劑中的使用。
7.一種青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于給藥(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
8.一種高眼壓癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于給藥(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有強(qiáng)的降眼壓作用、即使對正常眼壓也具有充分的降眼壓作用的青光眼預(yù)防或治療劑。提供含有(S)－(－)－1－(4－氟－5－異喹啉磺?；?－2－甲基高哌嗪或其鹽和磷酸或其鹽的青光眼的預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑、滴眼劑。
文檔編號A61K33/42GK101087613SQ20058004442
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者杉本信, 水野憲, 高橋正壽, 金箱真 申請人:興和株式會社