專利名稱：喹啉衍生物、其應(yīng)用、制備以及包含該化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些喹啉衍生物、其制備以及作為蛋白激酶抑制劑、特別是Eph(erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence，形成紅細(xì)胞生成素的肝腫瘤細(xì)胞擴增序列)受體抑制劑在治療各種疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶催化不同蛋白中的特定酪氨酸殘基的磷酸化。該磷酸化反應(yīng)在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，其中涉及細(xì)胞的生長和分化的調(diào)節(jié)。蛋白酪氨酸激酶劃分為受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶(RTK)家族包括58種激酶(Manning G.等，2002，Science 298，1912-1934)。RTK具有胞外配體結(jié)合域、跨膜域以及通常具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域。RTK通過胞外刺激物如生長因子介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。配體結(jié)合導(dǎo)致RTK的二聚化以及其胞內(nèi)域的相互自動磷酸化。因此取決于細(xì)胞類型，特異性胞內(nèi)結(jié)合蛋白被征用(如非受體酪氨酸激酶)，通過它們進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)的信號處理(Schlessinger J.2000，Cell 103，211-225)。諸如EGF(表皮生長因子)、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)、PDGF(血小板衍生的生長因子)和NGF(神經(jīng)生長因子)的生長因子的受體家族，以及胰島素受體和Ephrin受體的大家族也算在內(nèi)。
RTK中最大的家族是Ephrin(Eph)受體。它們根據(jù)其序列的同源性和配體特異性可劃分為EphA受體(9個成員)和EphB受體(6個成員)(Kullander K.和Klein R.2002，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，475-486；Cheng N.等，2002，Cyt.and growth factorRev.13，75-85)。Eph受體是通過EphrinA亞族或EphrinB亞族的位于膜上的配體被活化的。EphrinA是通過糖脂(GPI)而錨定在細(xì)胞膜上的，而EphrinB具有跨膜區(qū)和胞內(nèi)域。Ephrin和Eph受體之間的相互作用在表達(dá)ephrin的細(xì)胞和攜帶Eph受體的細(xì)胞中導(dǎo)致雙向信號傳導(dǎo)。Ephrin和Eph受體在胚胎發(fā)育以及成熟機體的多種形態(tài)發(fā)生過程中發(fā)揮作用。它們涉及胚胎母體形成(Musterbildung)、血管系統(tǒng)的發(fā)育(Gerety S.S等，1999，Mol.Cell 4，403-414)以及神經(jīng)元保護(hù)(Verschaltungen)的建立(Flanagan，J.G.和Vanderhaeghen，P.，1998，Annu.Rev.Neurosci.21，306-354)。在成熟的機體中，它們例如在腫瘤發(fā)生和子宮內(nèi)膜異位以及腸表皮形態(tài)發(fā)生中參與新血管形成過程(Batlle E等，2002，Cell 111251-63.)。在細(xì)胞水平上，它們介導(dǎo)轉(zhuǎn)移、粘附和juxtacrine細(xì)胞接觸。在不同的腫瘤組織如乳房腫瘤和腸腫瘤中觀察到Eph受體如EphB2和EphB4的表達(dá)增加(Nakamoto M.和Bergemann A.D.2002，Mic.Res.Tech.59，58-67)。用EphB2、EphB3和EphB4處理的小鼠在血管系統(tǒng)的形成中出現(xiàn)缺陷。處于胚胎期d14的EphB4-/-小鼠的胚胎死亡率表明了EphB4在該過程中的特殊作用(Gerety S.S等，1999，Mol. Cell 4，403-414)。為此，例如通過抑制其激酶活性來調(diào)節(jié)該受體可例如導(dǎo)致以下結(jié)果腫瘤生長和/或腫瘤轉(zhuǎn)移可通過直接的抗腫瘤作用或者間接的抗血管生成作用而被阻止。
非受體酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)以溶解的形式存在，而且參與細(xì)胞內(nèi)的胞外信號(如細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子、抗體、粘附分子)的處理。例如，src激酶(肉瘤)、Tec激酶(肝細(xì)胞瘤中表達(dá)的酪氨酸激酶)、Abl(Abelson)激酶和Brk激酶(乳腺腫瘤激酶)家族、以及粘著斑激酶(FAK)也算在其中。
這些蛋白酪氨酸激酶的不同活性可在人體中導(dǎo)致不同的生理紊亂，例如引發(fā)炎性、神經(jīng)和腫瘤疾病。
WO 01/19828 A公開了不同的激酶抑制劑。
在US 2004116388 A中公開的三嗪化合物抑制受體酪氨酸激酶。
WO 03/089434 A公開了咪唑并[1，2a]吡嗪-8-基-胺，而WO 04/00820 A公開了不同的芳香單環(huán)化合物，它們都可抑制受體酪氨酸激酶。
DE 24 27 409 A1描述了9-(取代的氨基)咪唑并[4，5f]-喹啉化合物可作為活性驅(qū)蟲藥。
EP 0 187 705 A2中描述的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物在傳染病中具有免疫調(diào)節(jié)作用。在US 4 716 168中也描述了具有免疫調(diào)節(jié)作用的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物。US5,506,235 A描述了具有免疫刺激作用的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物。
Ferlin M.G.等，2000，Bioorganic & Med.Chem 8(6)，1415-1422公開了具有細(xì)胞生長抑制作用的吡咯并喹啉化合物。
WO 04/006846 A中公開的不同的喹唑啉衍生物可抑制受體酪氨酸激酶。
受體酪氨酸激酶抑制劑尚沒有被描述為Eph受體抑制劑。
本發(fā)明的目的是提供能夠抑制受體酪氨酸激酶、特別是Eph受體的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過根據(jù)權(quán)利要求1的通式A的喹啉衍生物、根據(jù)權(quán)利要求11-15的所述喹啉衍生物的應(yīng)用、根據(jù)權(quán)利要求16的制備所述喹啉衍生物的方法、以及根據(jù)權(quán)利要求17的包含所述喹啉衍生物的藥物來解決的。有利的實施方案描述在從屬權(quán)利要求中。
本發(fā)明涉及通式A的喹啉衍生物 其中A選自以下組中-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-C3-C12-環(huán)烷基以及-C3-C12-雜環(huán)烷基，R1和R2相同或不同，并在一個或多個位置處相互獨立地選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、-(CH2)n-C3-C10-環(huán)烷基、-(CH2)n-C3-C12-雜環(huán)烷基、-亞苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)pPO3(R6)2、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(O)R5、-(CH2)p-NR4S(O)2R5、-(CH2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、-(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6、-(CH2)p-NR4CSNR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)NR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-SO2OR5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-(CH2)p-SR5以及-CR5(OH)-R6，其中-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基和/或-C1-C6-烷氧基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基和/或-OR5，其中所述-C3-C10-環(huán)烷基和-C1-C10-烷基中的碳骨架可在一個或多個位置處相互獨立地包含氮、氧、硫原子和/或C＝O-基團(tuán)和/或一個或多個雙鍵，和/或R1和R2任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；X、Y、Z相同或不同，并相互獨立地選自以下組中-CR3＝、-CR3R4-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，而且在X、Y和Z之間存在單鍵或雙鍵，R3代表氫、-C1-C10-烷基或-C1-C10-烷?；?，R4代表氫或-C1-C10-烷基，R5和R6相同或不同，并相互獨立地選自以下組中氫、-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-雜芳基，其中-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基和/或-C5-C18-雜芳基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代羥基、鹵素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7和/或-C1-C6-烷基，其中-C1-C6-烷基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、-NR7R8、-OR7和/或苯基；和/或R5和R6任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；R7、R8相同或不同，并相互獨立地選自以下組中氫、-C1-C4-烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-雜芳基，其中所述烷基、芳基、雜芳基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被鹵素和/或烷氧基取代，或者R7和R8任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；m’、m”相互獨立地等于0-4，n等于1-6，p等于0-6，以及及其N-氧化物、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和鹽。
如果X、Y、Z相互獨立地代表一、二或三個N，則條件是1.基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及
2.如果Y和Z同時分別是CH，則X不是NH。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠抑制受體酪氨酸激酶、特別是Eph受體。
在上一段條目1中描述的基團(tuán)CH-N-N和N-N-N已被描述在上述US 5,506,235A中。根據(jù)US 5,506,235 A，具有該基團(tuán)的物質(zhì)具有免疫刺激作用。在上一段條目1中描述的基團(tuán)N-CH-N已被描述在DE 24 27 409 A1、EP 0 187 705 A2或US 4716 168中。具有該基團(tuán)的物質(zhì)根據(jù)DE 24 27 409 A1具有驅(qū)蟲劑作用，而根據(jù)EP0 187 705 A2和US 4 716 168具有免疫刺激作用。落在上一段條目2中描述的范圍內(nèi)的具有細(xì)胞生長抑制性質(zhì)的化合物已描述在以下文獻(xiàn)中Ferlin M.G.等，2000，Bioorganic&Med.Chem 8(6)，1415-1422。
這些段落中描述的所有文獻(xiàn)都沒有公開Eph受體抑制劑。
術(shù)語烷基是指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
術(shù)語烷氧基是指直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
烯基取代基是指直鏈或支鏈的，例如包括以下基團(tuán)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、烯丙基。
炔基是指包含2-7個、優(yōu)選2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其例如包括以下基團(tuán)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基。
環(huán)烷基可包含一個或多個如硫、氮或氧的雜原子，其例如是環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎寧環(huán)基。
術(shù)語環(huán)烷基可以是單環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，而且還可以是二環(huán)或三環(huán)環(huán)系的，例如金剛烷基。環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被一次或多次取代。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)烷基包含C3-C12烴原子，優(yōu)選是具有C3-C10烴原子的環(huán)烷基，并且特別優(yōu)選是具有C3-C6烴原子的環(huán)烷基。
芳基具有6-12個碳原子，該基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)的，例如是萘基、聯(lián)苯基、以及尤其是苯基。
雜芳基包括芳香環(huán)系，并包含5-18個環(huán)原子，優(yōu)選5-10個環(huán)原子，并特別優(yōu)選5-7個環(huán)原子，而且除碳原子外還包含一個或多個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子。該基團(tuán)可以是單、二或三環(huán)的，而且另外可以是稠合的。這當(dāng)然僅包括本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為合理的、特別是基于環(huán)應(yīng)力為合理的這些基團(tuán)的組合。
雜芳基環(huán)可以是未取代的或者一次或多次被取代。該基團(tuán)例如是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基以及這些基團(tuán)的苯并衍生物，如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、Oxepinyl、吖因辛基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占噸基等。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
C3-C12-雜環(huán)烷基代表具有3-12個碳原子、優(yōu)選3-10個碳原子、特別優(yōu)選3-6個碳原子的烷基環(huán)，其在環(huán)中可插入至少一個氮、氧和/或硫原子，并且可任選相同或不同地在環(huán)中插入一個或多個-(CO)-、-SO-或-SO2-基團(tuán)，并在環(huán)中任選包含一個或多個雙鍵。這當(dāng)然僅包括本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為合理的、特別是基于環(huán)應(yīng)力為合理的這些基團(tuán)的組合。根據(jù)本發(fā)明，C3-C12-雜環(huán)烷基是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的。單環(huán)雜環(huán)基例如可以是環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎寧環(huán)基等。
在本發(fā)明中，例如與“C1-C10-烷基”定義有關(guān)的“C1-C10”是指包括端值的具有1-10個碳原子的烷基，即包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。定義“C1-C10”還可解釋為每個盡可能的部分范圍，例如C1-C10、C2-C9、C3-C8、C4-C7、C5-C6、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10，優(yōu)選C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；在該定義中優(yōu)選C1-C4。
與此類似的是，例如與“C2-C10-烯基”和“C2-C10-炔基”定義有關(guān)的“ C2-C10”是指包括端值的具有2-10個碳原子的烯基或炔基，即包括2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。定義“C2-C10”還可解釋為每個盡可能的部分范圍，例如C2-C10、C3-C9、C4-C8、C5-C7、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C2-C9，在該定義中優(yōu)選C2-C4。
例如與“C1-C6-烷氧基”定義有關(guān)的“C1-C6”是指包括端值的具有1-6個碳原子的烷氧基，即包括1、2、3、4、5或6個碳原子。定義“C1-C6”還可解釋為每個盡可能的部分范圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6，在該定義中優(yōu)選C1-C4。
本申請中所有在此未明確說明的范圍也類似于如上所述的“C1-C10”、“C2-C10”和“C1-C6”的范圍進(jìn)行定義。
術(shù)語異構(gòu)體是指具有相同的總式但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的化學(xué)化合物。組成異構(gòu)體和立體異構(gòu)體通常是有區(qū)別的。組成異構(gòu)體具有相同的總式，但區(qū)別在于其原子或原子團(tuán)的連接方式。它們包括官能異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或原子價異構(gòu)體。立體異構(gòu)體基本上具有相同的結(jié)構(gòu)(組成)，并因此具有相同的總式，但區(qū)別在于原子的空間排列。通常情況下，構(gòu)型異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體是有區(qū)別的。構(gòu)型異構(gòu)體是僅可以通過鍵斷開而相互轉(zhuǎn)換的立體異構(gòu)體，其包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及E/Z(順/反)異構(gòu)體。對映異構(gòu)體是相互之間如同像與鏡像一樣的但不具有對稱平面的立體異構(gòu)體。所有不是對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體都稱作非對映異構(gòu)體。特殊的情況是雙鍵上的E/Z(順/反)異構(gòu)體。構(gòu)象異構(gòu)體是通過單鍵的旋轉(zhuǎn)即可相互轉(zhuǎn)換的立體異構(gòu)體。為相互之間區(qū)別不同類型的異構(gòu)體，可參見IUPAC規(guī)則，部分E(Pure Appl.Chem.45，11-30，1976)。
根據(jù)本發(fā)明之通式A的喹啉衍生物還包括可能的互變異構(gòu)體形式，并包括E-或Z-異構(gòu)體，或者如果存在手性中心，還包括外消旋體和對映體。在此還存在雙鍵異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明的喹啉衍生物也可以溶劑化物、特別是水合物的形式存在，其中根據(jù)本發(fā)明的化合物因此包含極性溶劑、特別是水作為本發(fā)明化合物之晶格的結(jié)構(gòu)元素。極性溶劑、特別是水的比例可以是化學(xué)計量或非化學(xué)計量比的。對于化學(xué)計量比的溶劑化物、水合物，我們可稱為半、一、倍半、二、三、四、五溶劑化物或水合物等。
N-氧化物是指根據(jù)本發(fā)明的通式A的化合物中至少一個氮能夠被氧化。
如果包括酸基團(tuán)，則有機和無機堿的生理學(xué)相容的鹽合適作為鹽，例如易溶性堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三-羥基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括堿基團(tuán)，則有機和無機酸的生理學(xué)可相容的鹽是合適的，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。
官能團(tuán)可任選在反應(yīng)步驟中用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。所述保護(hù)基例如是酯、酰胺、酮縮醇/縮醛、硝基、氨基甲酸酯、烷基醚、烯丙基醚、芐基醚或甲硅烷基醚。作為甲硅烷基醚例如可以是以下化合物三基甲硅烷基(TMS)、叔丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三乙基甲硅烷基(TES)等。它們的制備將在實驗部分中描述。
優(yōu)選的前述通式A的喹啉衍生物是具有以下條件者當(dāng)X、Y、Z相互獨立地代表一、二或三個N，則1、基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N，CH-N-N或N-N-N，以及2、如果Y和Z同時分別是CH，則X不是NH。
優(yōu)選的前述通式A的喹啉衍生物是R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C6-C12-芳基、-C1-C6-烷氧基、-NR5R6、-NR4COR5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4CONR5R6、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-COR5、COOR5、-S(O)R5、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-OR5和-CR5(OH)-R6，以及m’，m”相互獨立地等于0-3。
通式A中R3優(yōu)選為氫。
通式A中A優(yōu)選為苯基。
特別優(yōu)選的通式A的化合物是，環(huán)A是苯基，而R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C(O)-NH-芳基、-C1-C4-烷基-CO-NH-、-COOR5以及優(yōu)選-COORN、-CR5(OH)-R6和-CONH2，其中RN代表H、烷基、烯基、環(huán)烷基或芳基，以及m’、m”相互獨立地為0-3。
特別優(yōu)選的化合物是以下者，其中R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、-CH3、-C2H5、CH3O-、C2H5O-、HOCH2-、CH3CONH-、-NH-C(O)-NH-苯基、-COOH和-CONH2。
還優(yōu)選以下的通式A的喹啉衍生物，其中X、Y和Z獨立地選自以下組中-CR4＝、-CR4R5-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR4-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，其中環(huán)中不存在多個N、S或O。在此情況下，優(yōu)選環(huán)A為苯基，而m’和m”等于0-2。
還優(yōu)選的通式A的化合物是，其中X、Y和Z代表-S(O)2-、-S-、-NH-、-CH＝、-C(CH3)＝和/或-CH2-。
在通式A的喹啉衍生物中，基團(tuán)X-Y-Z的骨架特別優(yōu)選選自-S-CH＝CH-、-S-C(C1-C6-烷基)＝N-以及優(yōu)選-S-C(C1-C3-烷基)＝N-，而且還優(yōu)選-S-C(CH3)＝N-、-S(O)2-CH2-CH2-和-CH＝CH-S-。
最優(yōu)選的是以下化合物1)4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚2)4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚3)4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基-氨基)-苯酚4)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚5)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚6)4-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-3-甲基-苯酚7)2-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚8)4-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚9)[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)苯基]-甲醇10)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酸11)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酰胺12)(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-(3-甲氧基苯基)胺13)N-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-乙酰胺14)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚15)5-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚16)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚17)3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲基-苯酚18)4-氯-3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲基-苯酚19)2-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲氧基-苯酚20)(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]-喹啉-9-基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺21)[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲氧基-苯基]-甲醇22)1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]3-苯基-脲23)1-[4-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-3-苯基-脲24)(3，5-二甲氧基-苯基)-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-胺
25)(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]-喹啉-9-基)-(3，4，5-tri甲氧基-苯基)-胺26)N3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-4-甲基-苯基-1，3-二胺27)1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-苯基-脲。
根據(jù)本發(fā)明的通式A的喹啉衍生物抑制受體酪氨酸激酶、特別是Eph激酶，由此其可例如用于治療其中血管生成、淋巴生成或血管發(fā)生發(fā)揮作用的疾病，血管疾病，由于體細(xì)胞增殖引發(fā)的疾病，或者慢性或急性神經(jīng)變性疾病。通式A的喹啉衍生物因此可用作藥物。
治療優(yōu)選在人中進(jìn)行，但也可用于哺乳動物，如狗和貓。
血管發(fā)育被抑制(抗血管生成)或被促進(jìn)(促血管生成，proangiogen)，由此可治療血管生成和/或血管發(fā)生疾病?？寡苌蓱?yīng)用可在腫瘤血管生成、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病相關(guān)的或者其他視網(wǎng)膜病、或者與年齡血管的斑疹變性中實現(xiàn)。促血管生成應(yīng)用可在例如心肌梗塞或者由腦缺血或神經(jīng)創(chuàng)傷導(dǎo)致的急性神經(jīng)變性疾病中實現(xiàn)。
血管疾病是指狹窄、動脈硬化、再狹窄或諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病。
增殖性疾病是指實體瘤、非實體瘤或皮膚中的非致癌性細(xì)胞增殖，其中實體瘤是指例如乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤和/或腦腫瘤。非實體瘤是指例如白血病，而皮膚中的非致癌性細(xì)胞增殖是指例如牛皮癬、濕疹、硬皮病或者前列腺的良性肥大。
慢性神經(jīng)變性疾病是指例如亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、AIDS誘發(fā)的癡呆或阿爾茨海黙病。
通式A的喹啉衍生物可用于體外或體內(nèi)診斷目的，用于通過放射自顯影和/或PET來鑒別組織中的受體。
這些物質(zhì)還特別可進(jìn)行放射標(biāo)記以用于診斷目的。
為了作為藥物應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的喹啉衍生物，將藥物制備為藥物制劑的形式，除用于腸道或非胃腸道給藥的活性成分外，所述藥物制劑還含有合適的藥物學(xué)、有機或無機惰性載體材料，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。所述藥物制劑可以為固體形式，例如片劑、包衣片、栓劑、膠囊或液體形式，例如溶液、混懸劑或乳劑。而且它們還可含有輔助劑(adjuvant)，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、或乳化劑，用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
該藥物制劑因此也是本發(fā)明的主題。
對于非胃腸道給藥，特別是注射溶液或混懸液，特別是溶于多羥基乙氧基化的蓖麻油中的活性化合物水溶液特別合適。
作為載體系統(tǒng)，不僅可采用表面活性劑例如膽酸鹽或動物或植物磷脂，還可采用它們的混合物以及它們的脂質(zhì)體或成分。
對于口服給藥，特別是含有滑石和/或烴類賦形劑或粘合劑例如乳糖、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的片劑、包衣片劑或膠囊是適宜的。也可以液體形式給藥，例如汁液，可向其中任選地加入甜味劑。
該腸道、非胃腸道和口服給藥也是本發(fā)明的主題。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者年齡和體重、要治療的疾病的種類和嚴(yán)重性以及類似的因素而變化。每日劑量為0.5-1000mg，其中該劑量可單次給藥，或被分成2次或多次每日劑量給藥。
本發(fā)明的主題還包括用于治療上述疾病的藥物，其包含至少一種通式A的喹啉衍生物，其中該藥物任選包含合適的制劑物質(zhì)和載體材料。
如果起始物的制備未予以描述，則其對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，或者可類似于已知的化合物或在此描述的方法來制備。還可以在平行的反應(yīng)器中或者通過組合的操作步驟進(jìn)行所有在此描述的反應(yīng)。
根據(jù)常規(guī)使用的方法，例如結(jié)晶、色譜或成鹽法，異構(gòu)體化合物可被分離為對映異構(gòu)體或E/Z異構(gòu)體。
按照常規(guī)的方法，將通式A的化合物的溶液與等量或過量的任選為溶液形式的堿或酸混合，然后分離沉淀物或者按常規(guī)方式處理溶液，由此可制得鹽。
本發(fā)明的主題還在于制備根據(jù)本發(fā)明的喹啉衍生物的方法。
在制備根據(jù)本發(fā)明之通式A的喹啉衍生物時優(yōu)選使用的中間體是以下通式I-VI的化合物。
本發(fā)明化合物的制備方法實施方案1 合成路線1根據(jù)本發(fā)明的通式A的喹啉衍生物可例如通過合成路線1中所示的方法來合成，其中基團(tuán)K例如可以是鹵素或-OS(O)2CnF2n+1，其中n＝1-3，而基團(tuán)R為甲基或乙基，并且基團(tuán)X、Y和Z具有如通式A中所述的定義。所需的起始物可商購得到或者可按照文獻(xiàn)中已知的方法或者類似于文獻(xiàn)中已知的方法來制備。
將通式I的化合物加成在二烷基烷氧基亞甲基丙二酸酯、如二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯上，由此形成通式II的化合物。該化合物優(yōu)選在熱條件下環(huán)化為通式III的化合物。在該環(huán)化反應(yīng)中，還可使用酸或Lewis酸。所述酯進(jìn)行皂化，由此得到通式IV的化合物，其接著優(yōu)選在熱條件下脫羧基，并由此得到通式V的化合物?；蛘?，通式III的烷基酯也可直接進(jìn)行脫羧基。除了上述的熱條件外，還可由通式III的化合物以及由通式IV的化合物起始使用文獻(xiàn)中已知的其他脫羧基法。接著與亞硫酰氯(對于K＝CI)或全氟烷基磺酸酐(對于K＝全氟烷基磺?；?反應(yīng)，得到通式VI的化合物。在通式VI的化合物上加成胺((R1)m′，(R2)m″ArNR3H)，得到通式A的化合物，其中基團(tuán)X、Y和Z可任選進(jìn)行改變。任選包含在中間體中的官能團(tuán)如羰基、羥基或氨基，可同時根據(jù)已知的方法用保護(hù)基加以保護(hù)。
以下給出了相應(yīng)于通式A的根據(jù)本發(fā)明的環(huán)系的例子


相應(yīng)于通式A，替代上述例子中的-N＝和-NH-，在5元雜環(huán)化合物中也可存在-NR4-，其中R4例如是C1-C10-烷基或C1-C10-烷?；?。對于-N＝，源自N的雙鍵則不是必要的。
如果5元環(huán)中的X、Y和/或Z是碳，則它們可被一次或多次取代，例如它們可具有烷基作為取代基。
如果X、Y、Z相互獨立地是一、二或三個N，則條件是1、基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及2、如果Y和Z同時分別是CH，則X不是NH。
優(yōu)選的條件是，如果X、Y、Z相互獨立地是一、二或三個N，則1、基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N或CH-N-N，以及2、如果Y和Z同時分別是CH，則X不是NH。
實施例1制備4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚實施例1a)制備2-(苯并[b]噻吩-5-基氨基亞甲基)-丙二酸二乙基酯 540mg苯并[b]噻吩-5-基胺在5ml二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯中的溶液在130℃下攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物接著用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制，其中使用己烷/乙酸乙酯的化合物洗脫。得到1.88g產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45(6H)；4,20-4,38(4H)；7.16(1H)；7.30(1H)；7.51(1H)；7.58(1H)；7.86(1H)；8.60(1H)11.12(1H)ppm.
實施例1b)制備9-氧代-6，9-二氫-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸-乙酯 315mg在1a中描述的化合物在2ml二苯基醚中的溶液在240℃下攪拌35分鐘。冷卻后，與環(huán)己烷混合，并在23℃下再攪拌1小時。沉淀出的產(chǎn)物抽濾，然后在二氯甲烷和甲醇(95∶5)的混合物中重結(jié)晶，得到159mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.30(3H)；4,23(2H)；7.61(1 H)；8.02(1H)；8.34(1H)；8.56(1H)；8.94(1H)；12.50(1H)ppm.
實施例1c)制備9-氧代-6，9-二氫-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸 向1g在實施例1b中描述的化合物在15ml乙醇中的溶液添加500mg氫氧化鈉在水中的溶液?；亓?小時。冷卻后，用2N鹽酸進(jìn)行酸化。在23℃下再攪拌1小時，然后抽濾，得到902mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.80(1H)；8.18(1H)；8.53(1H)；8.84(1H)；8.96(1H)；13.67(1H)；15.93(1H)ppm.
實施例1d)制備6H-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-酮 100mg在實施例1c中描述的化合物在3ml二苯基醚中的溶液在270℃下攪拌1小時。冷卻后，用環(huán)己烷稀釋，并在23℃下繼續(xù)攪拌8小時，然后過濾，得到74mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.19(1H)；7.55(1H)；7.90-8.03(2H)；8.26(1H)；8.94(1H)；11.99(1H)ppm.
實施例1e)制備9-氯噻吩并[3，2-f]喹啉 150mg在實施例1d中描述的化合物于1.5ml亞硫酰氯內(nèi)的溶液與1滴的N，N-二甲基甲酰胺混合，然后在100℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物接著真空蒸發(fā)濃縮。將其溶解在甲苯中3次，并真空蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)物與2N氫氧化鈉溶液一起攪拌20分鐘，抽濾，殘留物用水洗滌，然后在50℃下真空干燥，得到138mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85(1H)；8.00(1H)；8.12(1H)；8.46(1H)；8.76-8.92(2H)ppm.
實施例1f)制備4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
將130mg在實施例1e中描述的化合物以及85mg 3-羥基-6-甲基苯胺在3ml乙腈中的溶液于密封管內(nèi)加熱至160℃。在該溫度下放置24小時，接著冷卻，然后該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)濃縮。其在硅膠上用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行色譜純制，得到54mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.08(3H)；6.47(1H)；6.50-6.61(2H)；7.10(1H)；7.85(1H)；7.96(1H)；8.10(1H)；8.29(1H)；8.40(1H)；8.54(1H)；9.20(1H)ppm.
實施例2制備4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚實施例2a)制備2-[(2-甲基苯并噻唑-5-基氨基)-亞甲基]-丙二酸-二乙基酯 類似于實施例1a，由1g 5-氨基-2-甲基苯并噻唑在二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯中制得1.31g產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45(6H)；2.84(3H)；4,20-4,38(4H)；7.15(1H)；7.71(1H)；7.78(1H)；8.60(1H)；11.13(1H)ppm.
實施例2b)制備2-甲基-9-氧代-6，9-二氫噻唑并[4，5-f]喹啉-8-甲酸乙酯 類似于實施例1b，由1.31g在2a中描述的化合物在二苯基醚中制得1.09g產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(3H)；3.00(3H)；4,50(2H)；8.01(1H)；8.13(1H)；9.28(1H)；13.11(1H)ppm.
實施例2c)制備2-甲基-9-氧代-6，9-二氫-噻唑并[4，5-f]喹啉-8-甲酸 類似于實施例1c，由1.05g在實施例2b中描述的化合物制得788mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.92(3H)；7.80(1H)；8.53(1H)；8.91(1H)；13.55(1H)ppm.
實施例2d)制備2-甲基-6H-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-酮 類似于實施例1d，由150mg在實施例2c)中描述的化合物在二苯基醚中制得55mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.92(3H)；6.17(1H)；7.61(1H)；7.90(1H)；8.28(1H)；11.81(1H)ppm.
實施例2e)制備9-氯-2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉 類似于實施例1e，由160mg在實施例2d中描述的化合物在亞硫酰氯中制得128mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.96(3H)；7.92(1H)；8.11(1H)；8.56(1H)；8.91(1H)ppm.
實施例2f)制備4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚 類似于實施例1f，由50mg在實施例2e中描述的化合物以及32mg 3-羥基-6-甲基苯胺在乙腈中制得41mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.24(3H)；3.00(3H)；6.60(3H)；6.92(1H)；6.99(1H)；7.19(1H)；7.88(1H)；8.32(1H)；8.51(1H)；9.40(1H)；10.95(1H)ppm.
實施例3制備4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基氨基)苯酚實施例3a)制備2-(苯并[b]噻吩-6-基氨基亞甲基)丙二酸-二乙基酯 類似于實施例1a，由1g 5-氨基-2-甲基苯并噻唑在二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯中制得1.31g產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.20-1.35(6H)；4,08-4,30(4H)；7.43(2H)；7.70(1H)；7.89(1H)；8.10(1H)；8.50(1H)；10.86(1H)ppm.
實施例3b)制備9-氧代-6，9-二氫-噻吩并[2，3-f]喹啉-8-甲酸乙酯 類似于實施例1b，由1.31g在3a中描述的化合物在二苯基醚中制得1.09g產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.33(3H)；4,38(2H)；7.62(1H)；7.89(1H)；8.24(1H)；8.67(1H)；12.76(1H)ppm.
實施例3c)制備9-氧代-6，9-二氫-噻吩并[2，3-f]]喹啉-8-甲酸 類似于實施例2c，由1.05g在實施例3b中描述的化合物制得788mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.72(1H)；7.84(1H)；8.04(1H)；8.41(1H)；8.98(1H)；13.78(1H)ppm.
實施例3d)制備6H-噻吩并[2，3-f]喹啉-9-酮 類似于實施例1d，由640mg在實施例3c中描述的化合物在二苯基醚中制得483mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.30(1H)；7.55-7.66(2H)；7.80(1H)；8.03(1H)；8.18(1H)；12.23(1H)ppm.
實施例3e)制備三氟甲磺酸-噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基酯 在0℃下向100mg在實施例3d中描述的物質(zhì)在2ml吡啶中的溶液內(nèi)添加250μ三氟甲磺酸酐。使其達(dá)到21℃，并在該溫度下攪拌45分鐘。接著將反應(yīng)化合物傾倒在氯化鈉飽和水溶液中。繼續(xù)攪拌2小時，然后抽濾。殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯的化合物進(jìn)行柱色譜純制，得到106mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.68(1H)；7.68(1H)；7.75(1H)；7.94(1H)；8.28-8.40(1H)ppm.
實施例3f)制備4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基氨基)苯酚 100mg在3e中描述的化合物以及75mg 3-羥基-6-甲基苯胺在5ml乙腈中的溶液于50℃下攪拌24小時。沉淀出的反應(yīng)混合物抽濾，然后在硅膠上用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行柱色譜純制，得到75mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.06(3H)；6.60(1H)；6.78-6.90(2H)；7.26(1H)；7.91(1H)；8.08(1H)；8.21(1H)；8.52-8.65(2H)；9.38(1H)ppm.
實施例4制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚實施例4a)制備2-[(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基氨基)-亞甲基]丙二酸二乙基酯 類似于實施例1a，由340mg 1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基胺在二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯中制得613mg產(chǎn)物。
1H-NM R(d6-DMSO)δ＝1.25(6H)；3.32(2H)；3.59(2H)；4,18(2H)；7.50(1H)；7.54(1H)；7.72(1H)；8.42(1H)；10.72(1H)ppm.
實施例4b)制備3，3，9-三氧代-2，3，6，9-四氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸乙酯 類似于實施例1b，由100mg在4a中描述的化合物在二苯基醚中制得162mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.28(3H)；3.62(2H)；3.96(2H)；4,22(2H)；7.72(1H)；7.96(1H)；8.56(1H)；12.60(1H)ppm.
實施例4c)制備3，3，9-三氧代-2，3，6，9-四氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸 類似于實施例1c，由444mg在實施例4b中描述的化合物制得382mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.69(2H)；4,00(2H)；7.90(1H)；8.12(1H)；8.97(1H)；13.66(1H)；14,98(1H)ppm.
實施例4d)制備3，3-二氧代-1，2，3，6-四氫-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-酮 類似于實施例1d，由380mg在實施例4c中描述的化合物在二苯基醚中制得280mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.59(2H)；3.95(2H)；6.11(1H)；7.63(1H)；7.85-8.02(2H)；12.09(1H)ppm.
實施例4e)制備9-氯-1，2-二氫-噻吩并[3，2-f]喹啉3，3-二氧化物 類似于實施例1e，由500mg在實施例4d中描述的化合物在亞硫酰氯中制得512mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.77(2H)；4,16(2H)；7.90(1H)；8.06(1H)；8.21(1H)；8.95(1H)ppm.
實施例4f)制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚 類似于實施例1f，由83mg在實施例4e中描述的化合物以及80mg 3-羥基-6-甲基苯胺在乙腈中制得51mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.10(3H)；3.80(2H)；4,24(2H)；6.49(1H)；6.79(1H)；6.84(1H)；7.26(1H)；8.19(1H)；8.28(1H)；8.52(1H)；9.61(1H)；9.89(1H)ppm.
實施例5制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及80mg 3-氨基苯酚在乙腈中制得73mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.76(2H)；4,22(2H)；6.82(1H)；6.90(2H)；7.02(1H)；8.18(1H)；8.28(1H)；8.58(1H)；9.80(1H)；9.98(1H)ppm.
實施例6制備4-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-3-甲基-苯酚 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及90mg 4-氨基-3-甲基-苯酚在乙腈中制得37mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.78(2H)；4,26(2H)；6.34(1H)；6.80(1H)；6.88(1H)；7.12(1H)；8.15(1H)；8.28(1H)；8.48(1H)；9.43(1H)；9.84(1H)ppm.
實施例7制備2-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及80mg 2-氨基苯酚在乙腈中制得59mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.80(2H)；4,22(2H)；6.52(1H)；6.99(1H)；7.12(1H)；7.28-7.40(2H)；8.16(1H)；8.28(1H)；8.54(1H)；9.48(1H)；10.20(1H)ppm.
實施例8制備4-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及80mg 4-氨基苯酚在乙腈中制得47mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.74(2H)；4,22(2H)；6.78(1H)；6.95(2H)；7.28(2H)；8.12(1H)；8.24(1H)；8.50(1H)；9.65(1H)；9.91(1H)ppm.
實施例9制備[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)苯基]-甲醇 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及90mg 3-氨基benzylalkohol在乙腈中制得88mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.76(2H)；4,25(2H)；4,58(2H)；7.00(1H)；7.35(2H)；7.46(1H)；7.53(1H)；8.18(1H)；8.39(1H)；8.59(1H)；9.99(1H)ppm.
實施例10制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酸 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及100mg 3-氨基苯甲酸在乙腈中65mg制得產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.73(2H)；4,28(2H)；7.06(1H)；7.66-7.83(2H)；7.95(1H)；8.06(1H)；8.20(1H)；8.30(1H)；8.61(1H)；10.00(1H)；13.28(1H)ppm.
實施例11制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酰胺
類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及100mg 3-氨基苯甲酰胺在乙腈中制得54mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.78(2H)；4,28(2H)；7.03(1H)；7.52(1H)；7.67(2H)；7.90(1H)；7.99(1H)；8.12(1H)；8.21(1H)；8.29(1H)；8.60(1H)；9.98(1H)ppm.
實施例12制備(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-(3-甲氧基苯基)胺 類似于實施例4f，由90mg在實施例4e中描述的化合物以及100mg 3-甲氧基苯基胺在乙腈中106mg制得產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.70-3.88(5H)；4,26(2H)；6.95-7.16(4H)；7.50(1H)；8.19(1H)；8.28(1H)；8.58(1H)；9.90(1H)ppm.
實施例13制備N-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-乙酰胺 類似于實施例4f，由150mg在實施例4e中描述的化合物以及180mg N-(3-氨基苯基)-乙酰胺在乙腈中制得146mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.08(3H)；3.74(2H)；4,23(2H)；7.02(1H)；7.16(1H)；7.40-7.55(2H)；7.96(1H)；8.18(1H)；8.28(1H)；8.59(1H)；9.90(1H)；10.32(1H)ppm.
實施例14制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚實施例14a)制備三氟甲磺酸-3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基酯 類似于實施例3e，由300mg在實施例4d中描述的化合物以及645μl三氟甲磺酸酐在吡啶中制得348mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.78(2H)；3.90(2H)；7.86(1H)；8.17(1H)；8.30(1H)；9.20(1H)ppm.
實施例14b)制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚 類似于實施例3f，由100mg在14a中描述的化合物以及85mg 3-氨基-5-甲氧基苯酚在乙腈中制得59mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.60-3.75(5H)；4.07(2H)；6.06(1H)；6.28(2H)；7.35(1H)；7.89(1H)；8.00(1H)；8.27(1H)；8.66(1H)；9.50(1H)ppm.
實施例15制備5-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚 類似于實施例14b，由120mg在中實施例14a描述的化合物以及80mg 5-氨基-2-甲基苯酚在乙腈中制得58mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.10(3H)；3.67(2H)；4.10(2H)；6.62(1H)；6.74(1H)；7.06(1H)；7.17(1H)；7.87(1H)；7.98(1H)；8.18(1H)；8.59(1H)；9.40(1H)ppm.
實施例16制備3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚 類似于實施例14b，由120mg在實施例14a中描述的化合物以及80mg 3-氨基-2-甲基苯酚在乙腈中制得32mg產(chǎn)物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.00(3H)；3.75(2H)；4.27(2H)；6.35(1H)；6.71(1H)；7.00(1H)；7.18(1H)；8.48(1H)ppm.
按照類似于實施例14b中描述的方法，由14a中描述的化合物以及相應(yīng)的苯胺衍生物制備以下表中所示的化合物。


如下制備為制備實施例22和23所需的苯胺化合物。
1-(3-氨基-苯基)-3-苯基-脲(用于實施例22)將3g 3-硝基苯胺溶解在50ml二氯甲烷中，添加3.5ml苯基異氰酸酯，并在23℃下繼續(xù)攪拌22小時。過濾沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解在由30ml四氫呋喃和16ml乙醇組成的混合物中，在氫氣氛下添加150mg鈀/炭(10％)，然后在常壓下氫化1.5小時。反應(yīng)混合物在Celite上過濾，真空蒸發(fā)濃縮，并且所得的粗產(chǎn)物由二異丙基醚中結(jié)晶，得到2.3g產(chǎn)物。
1-(4-氨基-苯基)-3-苯基-脲(用于實施例23)類似于上述用于1-(3-氨基-苯基)-3-苯基-脲的方法，制備標(biāo)題化合物，其中使用4-硝基苯胺作為起始物。
實施例26制備N3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-4-甲基-苯基-1，3-二胺 將100mg在實施例20中描述的化合物溶解在5ml四氫呋喃和3ml乙醇的混合物中。在氫氣氛下添加20mg鈀/炭(10％)，并在常壓下氫化4.5小時。反應(yīng)混合物通過Celite進(jìn)行過濾，真空蒸發(fā)濃縮，而所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純制，得到91mg產(chǎn)物。
(d6-DMSO，1滴DCl；400 MHz)δ＝2.18(3H)；3.70(2H)；4.27(2H)；6.31(1H)；7.41(1H)；7.46(1H)；7.54(1H)；8.23(2H)；8.50(1H)ppm.
實施例27制備1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氫-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-苯基-脲 將22mg在實施例26中描述的化合物溶解在2ml二氯甲烷中。添加12μl苯基異氰酸酯，并在23℃下繼續(xù)攪拌16小時。接著用二異丙基醚稀釋。沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物過濾，然后粗產(chǎn)物與二異丙基醚一起攪拌。制得20mg產(chǎn)物。
(d6-DMSO，1滴DCl；400 MHz)δ＝2.18(3H)；3.72(2H)；4.22(2H)；6.34(1H)；6.87(1H)；7.18(2H)；7.30(1H)；7.36(3H)；7.54(1H)；8.20(2H)；8.46(1H)ppm.
本發(fā)明化合物的生物學(xué)測試用于EphB4的測試體系由20ng/ml重組EphB4激酶(ProQinase GmbH，F(xiàn)reiburg，德國)、2.67μg/mlpolyGluAlaTyr、2μM ATP、25mM HEPES(pH 7.3)、5mM MgCl2、1mMMnCl2、2mM DTT、0.1mM NaVO4、1％(v/v)甘油、0.02％NP40、無EDTA的蛋白酶抑制劑(Complete Fa.Roche，50ml中1片)組成的混合物在20℃下溫育10分鐘。測試物質(zhì)溶解在100％DMSO中，并在反應(yīng)開始之前分為0.017倍的體積。在添加1.7倍體積的50mM Hepes pH 7.0、0.2％BSA、0.14μg/ml PT66-銪、3.84μg/ml SA-XL665、75mM EDTA的溶液后60分鐘，在PerkinElmer公司的Discovery HTRF測量裝置中測量上述混合物。
在測試化合物中，以下化合物抑制EphB4激酶的IC50值小于25μM根據(jù)本發(fā)明的實施例1、2、3、4、5和15。實施例2化合物的IC50值為270nM。
這表明根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)抑制受體酪氨酸激酶，特別是Eph受體，尤其是EphB4。
權(quán)利要求
1.通式A的喹啉衍生物 其中A選自以下組中-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-C3-C12-環(huán)烷基以及-C3-C12-雜環(huán)烷基，R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處相互獨立地選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、-(CH2)n-C3-C10-環(huán)烷基、-(CH2)n-C3-C12-雜環(huán)烷基、-亞苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)pPO3(R6)2、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(O)R5、-(CH2)p-NR4S(O)2R5、-(CH2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、-(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6、-(CH2)p-NR4CSNR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)NR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-SO2OR5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-(CH2)p-SR5以及-CR5(OH)-R6，其中-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基和/或-C1-C6-烷氧基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基和/或-OR5，其中所述-C3-C10-環(huán)烷基和-C1-C10-烷基中的碳骨架可在一個或多個位置處相互獨立地包含氮、氧、硫原子和/或C＝O-基團(tuán)和/或一個或多個雙鍵，和/或R1和R2任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；X、Y、Z相同或不同，并相互獨立地選自以下組中-CR3＝、-CR3R4-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，而且在X、Y和Z之間存在單鍵或雙鍵，R3代表氫、-C1-C10-烷基或-C1-C10-烷?；?，R4代表氫或-C1-C10-烷基，R5和R6相同或不同，并相互獨立地選自以下組中氫、-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-雜芳基，其中-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-環(huán)烷基、-C3-C12-雜環(huán)烷基、-C6-C12-芳基和/或-C5-C18-雜芳基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代羥基、鹵素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7和/或-C1-C6-烷基，其中-C1-C6-烷基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、-NR7R8、-OR7和/或苯基；和/或R5和R6任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；R7、R8相同或不同，并相互獨立地選自以下組中氫、-C1-C4-烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-雜芳基，其中所述烷基、芳基、雜芳基是未取代的或者相互獨立地一次或多次被鹵素和/或烷氧基取代，或者R7和R8任選相互形成由3-10個亞甲基單元組成的橋，其中最多2個亞甲基單元任選被O、S和/或NR4替換；m’、m”相互獨立地等于0-4，n等于1-6，p等于0-6，以及及其N-氧化物、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和鹽。如果X、Y、Z相互獨立地代表一、二或三個N，則條件是1.基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及2.如果Y和Z同時分別是CH，則X不是NH。
2.權(quán)利要求1的喹啉衍生物，其中如果X、Y、Z相互獨立地代表一、二或三個N，則1.基團(tuán)X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，而且2.如果同時分別是CH，則X不是NH。
3.權(quán)利要求1和/或2的喹啉衍生物，其中A是苯基。
4.權(quán)利要求3的喹啉衍生物，其中R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C6-C12-芳基、-C1-C6-烷氧基、-NR5R6、-NR4COR5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4CONR5R6、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-COR5、COOR5、-S(O)R5、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-OR5和-CR5(OH)-R6，以及m’，m”相互獨立地等于0-3。
5.前述權(quán)利要求之一的喹啉衍生物，其中X、Y和Z相互獨立地選自-CR4＝、-CR4R5-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR4-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，其中N、S或O不在環(huán)中出現(xiàn)多次。
6.前述權(quán)利要求之一的喹啉衍生物，其中X、Y和Z代表-S(O)2-、-S-、-NH-、-CH＝、-C(CH3)＝和/或-CH2-。
7.前述權(quán)利要求之一的喹啉衍生物，其中基團(tuán)X-Y-Z的骨架選自以下組中-S-CH＝CH-、-S-C(C1-C6-烷基)＝N-、-S(O)2-CH2-CH2-和-CH＝CH-S-。
8.前述權(quán)利要求之一的喹啉衍生物，其中R3是氫。
9.前述權(quán)利要求之一的喹啉衍生物，其中A是苯基，R1和R2相同或不同，并且在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羥基烷基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C4-烷基-CO-NH-、-NH-C(O)-NH-芳基、-COOR5、-CR5(OH)-R6和-CONH2，以及m’，m”相互獨立地是0-3。
10.權(quán)利要求9的喹啉衍生物，其中R1和R2相同或不同，并在一個或多個位置處獨立選自以下組中氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、-CH3、-C2H5、CH3O-、C2H5O-、HOCH2-、CH3CONH-、-NH-C(O)-NH-苯基、-COOH和-CONH2。
11.權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物在制備藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物在制備用于治療其中血管生成、淋巴生成或血管發(fā)生發(fā)揮作用的疾病，血管疾病，由于體細(xì)胞增殖引發(fā)的疾病，或者慢性或急性神經(jīng)變性疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物在體外或體內(nèi)診斷中的應(yīng)用，其是用于通過放射自顯影和/或PET來鑒別組織中的受體。
14.權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物作為Eph受體激酶的抑制劑的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物在用于腸道、非胃腸道以及口服給藥的藥物制劑中的應(yīng)用。
16.制備權(quán)利要求1-10之一的通式A的喹啉衍生物的方法，其包括根據(jù)以下合成路線所示的工藝步驟 其中K選自于鹵素和-OS(O)2CnF2n+1，其中n＝1-3，R是甲基或乙基，而且X、Y和Z具有通式A中所述的定義，a)將通式I的化合物加成在二烷基氧基亞甲基丙二酸酯上，形成通式II的化合物，b)使通式II的化合物環(huán)化，形成通式III的化合物，c)使通式III的化合物皂化，形成通式IV的化合物，d)使通式IV的化合物脫羧基，形成通式V的化合物，e)使通式V的化合物與亞硫酰氯或全氟磺酸酐反應(yīng)，形成通式VI的化合物，f)將通式(R1)m’，(R2)m“ArNR3H的胺加成在通式VI的化合物上，其中R1、R2、R3、m’和m“具有如通式A中所述的定義，以形成通式A的喹啉衍生物。
17.一種藥物，其包括至少一種權(quán)利要求1-10之一的喹啉衍生物以及合適的制劑物質(zhì)和載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式A的喹啉衍生物、該通式A的化合物在治療不同疾病中的應(yīng)用以及制備該通式A的化合物的方法，其中R
文檔編號A61P35/00GK101087788SQ200580044460
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者W·施韋德, S·雅羅赫, B·巴德爾, R·希利格, A·特爾拉克, D·措普夫 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司