專利名稱：用于使人分娩容易的新型組合物的制作方法
描述本發(fā)明涉及具有潤(rùn)滑作用的組合物，其特別是在人陰道分娩的時(shí)候使用。
嬰兒的陰道分娩是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，并且由三個(gè)基本因素決定分娩物(胎兒、羊膜、胎盤)、產(chǎn)道(由骨部分和軟組織管道組成)和分娩力。從專業(yè)科學(xué)文獻(xiàn)中可得知各種不同的分娩力(Geburtskrften)，其促進(jìn)或抑制人胎兒的陰道分娩。就此而論，促進(jìn)分娩的力是宮縮和重力，而抑制分娩的力是子宮口和產(chǎn)道的張力。人嬰兒的分娩分為3個(gè)階段開口期、娩出期和后產(chǎn)期。初產(chǎn)婦的正常分娩持續(xù)時(shí)間平均為12個(gè)小時(shí)，而經(jīng)產(chǎn)婦的正常分娩持續(xù)時(shí)間平均為8個(gè)小時(shí)。與初產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦的平均分娩持續(xù)時(shí)間較短的原因是產(chǎn)道的張力減小，因?yàn)榻?jīng)產(chǎn)婦的軟組織管道[內(nèi)部的軟組織導(dǎo)管(子宮段-子宮頸管-軟組織附屬管(陰道和外陰))]經(jīng)過(guò)先前的陰道分娩而變薄。因此，有關(guān)人分娩力學(xué)的主要學(xué)說(shuō)是產(chǎn)道的張力(開放產(chǎn)道、伸展產(chǎn)道和使產(chǎn)道變薄所需的力)被認(rèn)為是重要的阻礙分娩的力(Dudenhausen、Schneider、Frauenheilkunde und Geburtshilfe，Verlag De Gruyter(1994)，113-121頁(yè))。
在獸醫(yī)學(xué)中，分娩物和產(chǎn)道之間的摩擦力的分娩力學(xué)意義已經(jīng)知道了數(shù)十年。施用潤(rùn)滑劑至產(chǎn)道以減小摩擦力是獸醫(yī)助產(chǎn)學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法(Richter，Gtze；Tiergeburtshilfe，第4版；Verlag PaulParey；Rechtsfragen in der Tiergeburtshilfe，614頁(yè))，并且用于該目的的潤(rùn)滑劑可商購(gòu)獲得。在動(dòng)物分娩中，可使用相對(duì)大的潤(rùn)滑劑量。由此可以使用液體的含水制劑，其在有用動(dòng)物中用作起潤(rùn)滑作用的羊水或尿囊液的替代物。由于缺乏實(shí)用性，在人的陰道分娩中不可能使用如此大的量。
動(dòng)物的分娩和人的分娩之間的一個(gè)基本不同是在人足月分娩時(shí)羊水的作用與潤(rùn)滑產(chǎn)道無(wú)顯著相關(guān)性，并且相反可能會(huì)增加所導(dǎo)致的摩擦力。羊水(作為含水物質(zhì))在人中本身沒(méi)有顯著的潤(rùn)滑效果。目前，在人中，陰道分娩大部分僅以頭位進(jìn)行，其中由于頭的堵塞，在分娩過(guò)程中羊水的排出認(rèn)為是無(wú)關(guān)緊要的。胎脂(分娩物的唯一潤(rùn)滑物質(zhì))大部分在預(yù)產(chǎn)期左右不再存在，總之對(duì)頭僅有很小的作用。因此，在人的陰道分娩之前或其過(guò)程中使用羊水或羊水替代物來(lái)潤(rùn)滑產(chǎn)道不是用于減小摩擦力和使人陰道分娩容易的足夠合適的方法。
美國(guó)專利3814797公開了含水的潤(rùn)滑組合物，其基于(A)偏磷酸鉀，(B)藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉及其鹽，和(C)弱酸的鈉鹽，例如碳酸鈉或磷酸鈉。
美國(guó)專利3971848公開了用于粘膜的潤(rùn)滑劑組合物，其含有巖藻多糖和藻酸鹽的混合物。該組合物可以任選地與羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、多磷酸鈉鉀、聚環(huán)氧乙烷等混合，并用于使分娩容易。
美國(guó)專利4267168公開了一種液體殺生物組合物，其可用作清洗劑、表面消毒劑或陰道潤(rùn)滑劑。該組合物包含月桂基二乙醇酰胺、丙二醇、甘油、聚果膠酸鈉和銀離子。它的pH值為7.2-7.8。
JP 46024256公開了一種潤(rùn)滑劑組合物，其基本上由聚丙烯酸鹽組成，并可在獸醫(yī)學(xué)中用作促進(jìn)性子宮液。
JP 45000153和JP 4500012公開了一種在獸醫(yī)學(xué)中用于促進(jìn)分娩的潤(rùn)滑劑組合物，其包含藻酸的鹽或酯和阿拉伯膠。
JP 46034991公開了一種包含在液體中的聚環(huán)氧乙烷粉末的潤(rùn)滑劑組合物，所述液體由濃度為＞80％的有機(jī)溶劑、羥丙基纖維素、硫酸鈉和去污劑組成。在獸醫(yī)學(xué)中，該組合物可在稀釋后進(jìn)行使用以有助于胎兒的取出。
PCT/EP03/00548公開了生理學(xué)上毫無(wú)問(wèn)題的有機(jī)物質(zhì)用于制備不含有偏磷酸的堿金屬鹽的組合物的用途，所述組合物在婦女的陰道分娩中用作潤(rùn)滑劑。提及了合適的生理學(xué)上毫無(wú)問(wèn)題的有機(jī)物質(zhì)的許多實(shí)例。該發(fā)明的目標(biāo)是，通過(guò)在人中使用潤(rùn)滑劑來(lái)減小近來(lái)認(rèn)識(shí)到的、重要的、阻礙分娩的力，即在分娩物和產(chǎn)道之間的摩擦力。
本發(fā)明的目標(biāo)是，提供用于使人分娩容易的組合物，所述組合物是生理上相容的，并具有好的粘附性質(zhì)和潤(rùn)滑作用。
該目標(biāo)通過(guò)具有潤(rùn)滑作用的生物粘附(bioadhsive)組合物而達(dá)到，所述組合物包含(a)聚丙烯酸、(b)水溶性增稠劑和(c)保濕劑以及(d)任選的水。
本發(fā)明組合物的組分(a)是可以經(jīng)交聯(lián)的或/和經(jīng)化學(xué)修飾的聚丙烯酸，或這樣的聚丙烯酸的鹽，或多種聚丙烯酸的混合物。如此選擇丙烯酸聚合物的平均分子量，以使得它們?cè)陬A(yù)定應(yīng)用中具有生物粘附性質(zhì)。分子量通常為至少2000D，優(yōu)選直至500000D。
優(yōu)選的聚丙烯酸是交聯(lián)的丙烯酸聚合物，例如丙烯酸均聚物、共聚物或互聚物(Interpolymere)或者這樣的聚合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽。屬于此的例如包括卡波姆均聚物，即與糖或多元醇的聚鏈烯基醚(例如烯丙基蔗糖、烯丙基季戊四醇等)交聯(lián)的丙烯酸的高分子量聚合物，例如卡波普940NF、974NF或980NF。
此外，卡波姆共聚物也是適合的，即與糖或多元醇的聚鏈烯基醚交聯(lián)的丙烯酸和甲基丙烯酸C1-C24-烷基酯的高分子量共聚物，例如卡波普1382、卡波普1342NF、卡波普ETD-2020、PemulenTR1 NF和PemulenTR2 NF。同樣適合的是卡波姆互聚物，即含有異質(zhì)聚合物(例如聚乙二醇和長(zhǎng)鏈如C1-C24-烷基酸酯的嵌段共聚物)的卡波姆均聚物或共聚物，例如卡波普Ultrez 10、20或21或者卡波普Ultrez 10NF。同樣適合的是聚卡波非，即與二乙烯基乙二醇(Divinylglycol)交聯(lián)的聚丙烯酸，例如NoveonAA-1USP，或聚卡波非鈣，即與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸的鈣鹽，例如NoveonCA-1USP和CA-2USP。
聚丙烯酸均聚物通常具有56-68％的COOH基團(tuán)含量，而聚丙烯酸共聚物具有52-62％的COOH基團(tuán)含量。
組分(a)在組合物總重量中的重量比例可以在寬的范圍(例如0.1-15％)內(nèi)變動(dòng)。特別是當(dāng)所述組合物作為含水的凝膠劑存在時(shí)，組分(a)的重量比例優(yōu)選為0.1-10％，特別優(yōu)選0.2-1％，更加優(yōu)選0.4-0.7％。該重量比例最優(yōu)選為0.45-0.5％。
組合物的組分(b)是水溶性增稠劑或多種增稠劑的混合物。優(yōu)選的實(shí)例是纖維素衍生物，特別是經(jīng)親水修飾的纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或/和羥丙基甲基纖維素。其它優(yōu)選的水溶性增稠劑是粘多糖，特別是透明質(zhì)酸。
組分(b)通常以組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選1-10％，特別優(yōu)選2.5-7.5％，最優(yōu)選4-6％的重量比例存在。
組合物的組分(c)是保濕劑或多種保濕劑的混合物。優(yōu)選的實(shí)例是藥物學(xué)上相容的多元醇，例如丙二醇，特別是1，2-丙二醇、甘油或/和聚乙二醇，特別是液體的聚乙二醇。
組分(c)通常以組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選10-30％，特別優(yōu)選15-25％，最優(yōu)選18-22％的重量比例存在。
組合物的任選存在的組分(d)是水。在含水的組合物中，水通常以組合物總重量的40-95％，優(yōu)選60-85％，特別優(yōu)選70-80％，最優(yōu)選72-77％的重量比例存在。然而，任選地，組合物也可以以具有較低水含量或者干燥的形式(例如作為粉末)存在和使用，或/和在使用前不久進(jìn)行稀釋。
除了上面提及的組分，組合物可以包含助劑，例如表面活性劑、分散劑、其他增稠劑、調(diào)節(jié)pH值的試劑、載體、填充劑、穩(wěn)定劑或/和防腐劑。然而，所述組合物優(yōu)選無(wú)防腐劑。此外，優(yōu)選的是，所述組合物無(wú)藻酸或藻酸鹽，因?yàn)檫@些物質(zhì)的加入常常導(dǎo)致形成不希望的變色或沉淀。同樣地，所述組合物優(yōu)選無(wú)偏磷酸鹽或/和重金屬離子，尤其是銀離子。優(yōu)選地，所述組合物進(jìn)一步包含乙二胺四乙酸(EDTA)或/和其可藥用鹽。
但是，組合物優(yōu)選包含用于調(diào)節(jié)出基本上等滲的滲透摩爾濃度的試劑，例如鹽，如氯化鈉，其重量比例通常為組合物總重量的0.1-5％，優(yōu)選0.3-0.6％，特別優(yōu)選0.45-0.55％，最優(yōu)選約0.49-0.50％。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選為凝膠劑，其有利地是基本無(wú)色且透明的形式。此外，組合物還可以是固體劑型例如片劑、粉劑、糊劑、栓劑(Ovuli)、糖衣丸劑、泡騰片劑或其混懸劑的形式，或者是泡沫劑的形式。組合物的pH值通過(guò)加入合適的試劑，例如酸如HCl或者堿如NaOH優(yōu)選調(diào)節(jié)至4-7，特別優(yōu)選5-6，最優(yōu)選5.5-6。在這方面，pH值的測(cè)定優(yōu)選于在1.0％的KNO3溶液中以1∶9稀釋的凝膠上通過(guò)電位分析法來(lái)進(jìn)行。
組合物的粘度優(yōu)選為1-40Pa·s，特別優(yōu)選10-18Pa·s。在這方面，粘度的測(cè)定優(yōu)選在20℃下使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(轉(zhuǎn)速系列(Drehzahlreihe)N，等級(jí)4，傳感器SV DIN，時(shí)間60秒，20轉(zhuǎn))來(lái)進(jìn)行?？蓚溥x地，粘度的測(cè)定使用Brookfield RVT粘度計(jì)來(lái)進(jìn)行，其中轉(zhuǎn)軸的旋轉(zhuǎn)速度為每分鐘0.05-100轉(zhuǎn)。
組合物的電導(dǎo)率優(yōu)選為4-25mS·cm-1，特別優(yōu)選為8-12mS·cm-1，其中根據(jù)DIN 61326/A1/VDE 0843部分20/A1，用電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x，例如Knick公司的Konduktor 702來(lái)進(jìn)行測(cè)定。
所述組合物有利地具有觸變或/和構(gòu)化粘度(strukturviskose)特性，其中在切應(yīng)力或/和剪切速率增加的影響下粘度減小。此外，組合物優(yōu)選具有高的初始切應(yīng)力或/和假塑性行為，即在剪切負(fù)荷增加的影響下組合物的粘附性減小。
組合物可以以無(wú)菌的形式存在，其中可以例如蒸氣滅菌法或/和通過(guò)輻射，例如通過(guò)γ輻射來(lái)滅菌。但是，所述組合物同樣可以以未滅菌的形式使用或/和包含防腐劑或/和殺生物物質(zhì)。
組合物的制備優(yōu)選包括下列步驟(i)制備由聚丙烯酸(a)和水(d)組成的第一混合物，任選地，例如通過(guò)加入NaCl來(lái)調(diào)節(jié)毒性，或/和例如通過(guò)加入堿如NaOH來(lái)調(diào)節(jié)pH值，其中所述第一混合物優(yōu)選為凝膠形式，(ii)制備由水溶性增稠劑(b)、保濕劑(c)和水(d)組成的第二混合物，其中所述第二混合物優(yōu)選為凝膠形式，(iii)合并這兩種混合物，
(iv)任選地，進(jìn)行均化，和(v)任選地，進(jìn)行滅菌。
該過(guò)程或其個(gè)別步驟可以取決于對(duì)于該組合物所預(yù)先規(guī)定的蓋侖氏形式或取決于可能存在的添加劑而變化。從而，例如在該過(guò)程中可以至少部分地除去或/和添加水或/和保濕劑。
組合物優(yōu)選是以5-500ml的體積進(jìn)行包裝的劑量單位形式，特別優(yōu)選是以10-20ml的體積進(jìn)行包裝的劑量單位形式。在此，組合物有利地處于包裝例如廣口瓶(Dosen)、注射器(如一次性使用注射器)或管中，或者其可作為陰道栓劑使用。此外，另可以使用陰道涂藥器。當(dāng)使用廣口瓶時(shí)，可使用手指或抹刀將組合物涂覆于產(chǎn)道表面上。管或注射器是更合適的，通過(guò)壓力能夠?qū)⒔M合物從它們之中涂覆于產(chǎn)道表面上。可如此選擇包裝的大小，從而使組合物的量足夠用于單次施用?？商峁┭娱L(zhǎng)的管或注射器，它們的長(zhǎng)度與產(chǎn)道長(zhǎng)度基本一致，并且在其末端上安裝有用于該組合物的排出口。合適地，如此布置所述排出口，例如布置成圓形的裂口，從而使組合物能夠完全和基本均勻地分布于產(chǎn)道表面上。
當(dāng)在有規(guī)則的宮縮開始之前、在開口期中或/和在娩出期中施用所述組合物，根據(jù)本發(fā)明待使用的組合物的應(yīng)用是簡(jiǎn)單和十分有效的。施用可進(jìn)行一次或多次。在開口期之前不久或在開口期中施用可具有以下優(yōu)點(diǎn)產(chǎn)道中的組織得以軟化，由此額外地促進(jìn)分娩。同樣地，所述組合物還可用于促進(jìn)胎盤剝離。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物可另外包含一種或多種藥物學(xué)活性物質(zhì)，其用作用于某些在分娩過(guò)程中出現(xiàn)的適應(yīng)征的藥物，例如用于抑制分娩或促進(jìn)分娩的藥劑、用于減輕疼痛的藥劑或/和用于防止感染的藥劑。藥物學(xué)活性物質(zhì)的量可以是例如組合物總重量的0.0001-50重量％，優(yōu)選0.01-10重量％，特別優(yōu)選0.01-5重量％。
引導(dǎo)分娩的物質(zhì)的一些實(shí)例是催產(chǎn)素、地諾前列酮、硫前列酮、米索前列醇和透明質(zhì)酸酶。
抑制分娩的物質(zhì)的一些實(shí)例是硫酸軟骨素、海索那林、非諾特羅、硫酸鎂、阿托西班、鈣拮抗劑和硝酸甘油。
止痛物質(zhì)的一些實(shí)例是布比卡因、丁哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、Rapidocain、鹽酸甲哌卡因、Solarcain和鹽酸利多卡因。
抗感染劑和殺生物物質(zhì)的一些實(shí)例是抗細(xì)菌或/和抗微生物或/和抗病毒的物質(zhì)，例如季銨化合物、氯己定、聚維酮碘和碘，以及含碘化合物。
摻入抗病毒物質(zhì)例如核苷類似物、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，例如用于預(yù)防皰疹或HIV從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。
同樣地，摻入抗細(xì)菌物質(zhì)如氯己定，例如用于預(yù)防B型鏈球菌從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。
經(jīng)證明摻入肺表面活性物質(zhì)(肺表面活性劑)如棕櫚膽磷、Lucinactant、貝雷克坦、phospholipida e pulmone suis、全氟化碳也是合適的，所述的肺表面活性物質(zhì)可以促進(jìn)新生兒在分娩后的呼吸活動(dòng)。
所述組合物特別適合作為用于使人陰道分娩容易或/和用于促進(jìn)胎盤剝離的潤(rùn)滑劑。其可以在有規(guī)則的宮縮開始之前或/和之后根據(jù)需要施用一次或多次。施用優(yōu)選在產(chǎn)道(包括子宮口)中進(jìn)行。羊膜內(nèi)施用同樣也是合適的。
當(dāng)在分娩前或/和在分娩過(guò)程中用潤(rùn)滑劑覆蓋子宮口壁或/和陰道(產(chǎn)道)壁時(shí)，通過(guò)使用所述組合物可以顯著促進(jìn)人分娩并甚至減少分娩持續(xù)時(shí)間，特別是在初產(chǎn)婦中。在此，不僅在開口期中，而且在娩出期中，可以顯著減小產(chǎn)道和分娩物之間的摩擦。另外，還可以減小或排除受傷(例如，軟組織附屬管變薄、骨盆底損害、陰道撕裂、會(huì)陰損傷、直腸損傷、子宮破裂、失血)的風(fēng)險(xiǎn)，并限制或預(yù)防長(zhǎng)期損害例如尿失禁、大便失禁、性功能障礙和心理障礙。此外，可以通過(guò)小的摩擦來(lái)減輕分娩工作，這可以導(dǎo)致避免或減少陰道外科手術(shù)或剖腹產(chǎn)術(shù)。通過(guò)本發(fā)明的潤(rùn)滑劑還有助于人工胎盤剝離。
優(yōu)選地，在使用前，在保持在無(wú)菌條件的情況下將分娩凝膠劑從包裝中取出。然后，在分娩過(guò)程中，用手或其他輔助工具將凝膠劑間歇性地一次或多次施用于產(chǎn)道，直到出現(xiàn)嬰兒的頭。在這種情況下，目的是用該潤(rùn)滑凝膠劑盡可能完全覆蓋產(chǎn)道。在出現(xiàn)嬰兒的頭后，用布擦去嬰兒臉上的凝膠劑，并任選地另外對(duì)口-鼻部位進(jìn)行抽吸。理想地，嬰兒的整個(gè)分娩在布的幫助下進(jìn)行，以便使嬰兒不會(huì)從手中滑出。
在分娩出嬰兒后或/和在分娩出胎盤后，用無(wú)菌的水溶液，優(yōu)選用溫和的無(wú)菌含水鹽溶液沖洗產(chǎn)道，以便使?jié)櫥z劑溶解。這可在處理會(huì)陰或產(chǎn)道的損傷過(guò)程中進(jìn)行或獨(dú)立地進(jìn)行。任選地，潤(rùn)滑凝膠劑另外可用于促進(jìn)胎盤的分娩或胎盤的人工剝離。在臀位的分娩監(jiān)護(hù)的情況下，類似地并作相應(yīng)的調(diào)整來(lái)進(jìn)行。
通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例A制劑實(shí)施例制劑實(shí)施例1氯化鈉 4.95mg/g丙二醇 200.00mg/g卡波普940 4.85mg/g羥乙基纖維素(Natrosol 250G) 45.00mg/g純化水 745.20mg/g制劑實(shí)施例2氯化鈉 4.95mg/g氫氧化鈉(5N)2.00mg/g丙二醇 200.00mg/g
卡波普980NF 4.85mg/g羥乙基纖維素(Natrosol 250G) 45.00mg/g純化水743.20mg/g制劑實(shí)施例3氯化鈉0.495％(m/m)丙二醇20.0％(m/m)羥乙基纖維素(Natrosol 250M) 2.5％(m/m)卡波普980NF 0.485％(m/m)氫氧化鈉(5N) 0.85％(m/m)純化水75.67％(m/m)制劑實(shí)施例4氯化鈉4.95mg/g丙二醇200.00mg/gNoveon AA-1 USP聚卡波非 4.85mg/g羥乙基纖維素(Natrosol 250G) 45.00mg/g純化水745.20mg/g制劑實(shí)施例5氯化鈉4.95mg/g氫氧化鈉(5N) 2.00mg/g丙二醇200.00mg/gNoveon AA-1 USP聚卡波非 4.85mg/g羥乙基纖維素(Natrosol 250G) 45.00mg/g純化水743.20mg/g制劑實(shí)施例6氯化鈉0.495％(m/m)
丙二醇 20.0％(m/m)羥乙基纖維素(Natrosol 250M) 2.5％(m/m)Noveon AA-1 USP聚卡波非 4.85mg/g氫氧化鈉(5N) 0.85％(m/m)純化水 75.67％(m/m)上述實(shí)施例的產(chǎn)物是澄清的、缺少氣味的、幾乎無(wú)色的透明并粘稠的凝膠，其具有下列特性pH值5.5-6.0粘度約10-18Pa·s(旋轉(zhuǎn)粘度計(jì))(Pa·S＝Pa×s)密度1.032-1.042g/cm3電導(dǎo)率8.0-12.0mS·cm-1折射率nD201.361(1.26-1.46)水結(jié)合能力高粘膜粘著性高。
pH值測(cè)定使用合適的pH計(jì)，通過(guò)電位分析法來(lái)測(cè)定pH值。在此，將在1.0％KNO3溶液中的凝膠劑的10％溶液用于測(cè)量。
粘度測(cè)量粘度通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(儀器和測(cè)量參數(shù)轉(zhuǎn)速系列N/等級(jí)4/傳感器SV DIN/時(shí)間60秒/20轉(zhuǎn)/分鐘)來(lái)測(cè)定。所有測(cè)量在20℃下進(jìn)行。
密度密度測(cè)定通過(guò)使用比重瓶或使用另一種同樣適合的儀器來(lái)進(jìn)行。計(jì)算根據(jù)下列公式來(lái)進(jìn)行δ20℃＝m·0.99703+0.0012(g/cm3)δM＝要研究的液體的質(zhì)量，在空氣中稱重W＝相同體積的水的質(zhì)量，在空氣中稱重。
兩者的體積必須在20℃下測(cè)量。
電導(dǎo)率電導(dǎo)率是根據(jù)DIN 61326A1/VDE0843部分20/A1，用電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x來(lái)測(cè)量的。
B制備實(shí)施例制備10kg，用于包裝入1000個(gè)注射器中(每個(gè)注射器含有10g)首先，在均化器(Tornado ET21)中，將49.5g氯化鈉完全溶解于500g水中。然后加入48.5g聚丙烯酸(Carbopolum940)和2000g水，并攪拌混合5分鐘。隨后，在攪拌10分鐘的同時(shí)，加入如此多的含水的10％NaOH以將pH值調(diào)節(jié)至5.5-5.6。將如此制備的凝膠(混合物1)在室溫下貯存直到使用時(shí)。
在攪拌容器中，向2000g的1，3-丙二醇中加入450g羥乙基纖維素(羥乙基纖維素H300p)并將其懸浮。將4952g水置于均化器中，加入所述懸浮液，隨后混合和均化10分鐘。將凝膠樣的混合物(混合物2)貯存過(guò)夜(12小時(shí))。將首先制備的混合物1加入至該混合物2中，并均化5分鐘。
得到的凝膠是稍微不透明和透明的，并且無(wú)氣味，并具有5.5-6.0的pH值。粘度是16000mPas(在20℃下用Haake公司的旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)量，VT500型，轉(zhuǎn)速系列N，等級(jí)4，傳感器SV DIN，時(shí)間60秒，20轉(zhuǎn)/分鐘)。
將所述凝膠轉(zhuǎn)移至無(wú)菌的灌裝裝置中，將1000個(gè)注射器填充10g凝膠。用蓋子封閉注射器出口，隨后將其密封于薄膜中，然后在121℃下滅菌15分鐘以獲得即用的產(chǎn)品。
C應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例1潤(rùn)滑劑用于在人分娩過(guò)程中使開口期和娩出期容易的用途在一組8位初產(chǎn)婦中按照本發(fā)明中使用在本發(fā)明范圍內(nèi)的潤(rùn)滑凝膠劑。為此，該潤(rùn)滑凝膠劑不只是如通常用于陰道檢查時(shí)那樣使用；而是，將潤(rùn)滑劑人工地、間歇性地覆蓋產(chǎn)道。
為此所需的潤(rùn)滑凝膠劑的量比用于陰道檢查時(shí)多10-15倍。在這個(gè)研究組中，可以確定平均分娩持續(xù)時(shí)間明顯短于已確定的正常值，并且這些婦女的陰道分娩總的來(lái)說(shuō)比未使用潤(rùn)滑劑的可比較的初產(chǎn)婦要容易?？偟膩?lái)說(shuō)，分娩創(chuàng)傷對(duì)于母親和嬰兒來(lái)說(shuō)都更小。此外，在這個(gè)研究組中，不需要進(jìn)行任何陰道手術(shù)來(lái)完成分娩，并且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)道損傷，例如陰道撕裂。
實(shí)施例2潤(rùn)滑劑用于促進(jìn)胎盤剝離的用途在一組5位產(chǎn)后胎盤滯留的患者中，為了促進(jìn)人工胎盤剝離，將潤(rùn)滑劑施用于助產(chǎn)士的手臂上和產(chǎn)道中。在此顯示出，人工胎盤剝離可以更容易且更迅速地完成，并從而可以減少出血。
生物相容性測(cè)試測(cè)試程序基于下列參考文獻(xiàn)，對(duì)本發(fā)明的制劑實(shí)施例2進(jìn)行了生物相容性測(cè)試1.“In Vitro Fertilization and Embryo Transfer”A Manualof Basic Techniques.Ed.Wolf，Don P.，New York&LondonPlenumPress，第5章Mouse Embryo Culture Bioassay，57-76頁(yè)，1988。
2.ISO 10993-12，2002，Biological Evaluation of MedicalDevices-Part12Sample Preparation and Reference Materials。
3.ISO/IEC 17025，2005，General Requirements for theCompetence of Testing and Calibration Laboratories。
在該測(cè)試中，將兩細(xì)胞期小鼠胚胎引入微量滴定板的孔中，所述孔包含有陰性對(duì)照(基本培養(yǎng)基(MEM))、陽(yáng)性對(duì)照(乳膠管)的提取物或制劑實(shí)施例2的提取物。每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行兩次，每次使用10個(gè)胚胎，其中胚胎在37±1℃的溫度下于培育箱中保持72±2小時(shí)。
結(jié)果暴露72小時(shí)后，與陰性對(duì)照比較，對(duì)于本發(fā)明制劑2的提取物未觀察到活的小鼠胚胎數(shù)量的明顯減少，而陽(yáng)性對(duì)照引起活的小鼠胚胎數(shù)量顯著減少。考慮到這些測(cè)試結(jié)果，將本發(fā)明的制劑實(shí)施例2歸類為無(wú)胚胎毒性的。
權(quán)利要求
1.具有潤(rùn)滑作用的組合物，其包含(a)聚丙烯酸，(b)水溶性增稠劑，和(c)保濕劑，以及(d)任選地，水。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，組分(a)包括經(jīng)交聯(lián)的或/和經(jīng)化學(xué)修飾的聚丙烯酸。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，組分(b)包括纖維素衍生物，特別是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或/和羥丙基甲基纖維素，或/和粘多糖，特別是透明質(zhì)酸。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，組分(c)包括丙二醇、甘油或/和聚乙二醇。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，組分(a)以所述組合物總重量的0.1-15％，優(yōu)選0.1-10％的重量比例存在。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，組分(b)以所述組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選1-10％的重量比例存在。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，組分(c)以所述組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選10-30％的重量比例存在。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物具有4-7，優(yōu)選5.5-6的pH值。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物具有1-40Pa·s，優(yōu)選10-18Pa·s的粘度。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物具有觸變或/和構(gòu)化粘度特性。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物具有4-25mS·cm-1，優(yōu)選8-12mS·cm-1的電導(dǎo)率。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物具有基本上等滲的滲透摩爾濃度。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物是經(jīng)滅菌的。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物不含防腐劑。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物以凝膠劑、固體劑型、混懸劑或泡沫劑的形式存在。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包含至少一種藥物學(xué)活性物質(zhì)。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物在人陰道分娩時(shí)用作潤(rùn)滑劑的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其特征在于，所述組合物在有規(guī)則的宮縮開始之前或/和之后一次或多次施用。
19.權(quán)利要求17或18的用途，其特征在于，將所述組合物施用于產(chǎn)道中，任選地包括子宮口，或/和在羊膜內(nèi)施用。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物用作用于促進(jìn)胎盤剝離的潤(rùn)滑劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有潤(rùn)滑作用的組合物，其特別是在人陰道分娩的時(shí)候使用。
文檔編號(hào)A61K47/00GK101087587SQ200580044492
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月11日
發(fā)明者A·F·紹布 申請(qǐng)人:Hcb快樂(lè)兒童出生控股股份公司