專利名稱：用生存素抑制劑來減少毛發(fā)生長的制作方法
要求優(yōu)先權(quán)本申請依據(jù)35 U.S.C.§119(e)要求于2004年12月22日提交的美國專利申請序列號60/639,083的優(yōu)先權(quán)，所述專利的全部內(nèi)容引入本文以供參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及減少哺乳動物身上的毛發(fā)生長，尤其是為了美容的目的。
哺乳動物毛發(fā)的主要功能是提供環(huán)境保護。然而，人類已經(jīng)在很大程度上喪失了此功能。對人類來說，保留毛發(fā)或從身體的多個部位去除毛發(fā)基本上是為了美容的原因。例如，通常優(yōu)選在頭皮上而不是在臉上留有毛發(fā)。
人們已經(jīng)使用了多種方法來去除多余的毛發(fā)，這些方法包括剃刮、電蝕除毛、使用脫毛膏或洗劑、使用熱蠟、拔除和使用治療性的抗雄激素。這些常規(guī)方法通常具有相關(guān)的缺點。例如，剃刮不僅會引起割傷和切口，而且還給人一種毛發(fā)再生速度增大的感覺。剃刮也會留下令人不快的硬茬。另一方面，雖然電蝕除毛會使處理區(qū)域在很長的一段時間內(nèi)沒有毛發(fā)，但是電蝕除毛不僅很昂貴和痛苦，而且有時還會留下疤痕。脫毛膏盡管很有效，但是由于其具有高的潛在刺激性，典型地不推薦頻繁使用。用熱蠟去除毛發(fā)和拔除毛發(fā)會引起疼痛或不適并且對較短毛發(fā)的去除效果較差。最后，抗雄激素(已被用于治療女性多毛癥)會產(chǎn)生有害的副作用。
先前已經(jīng)公開，可以通過將某些酶的抑制劑涂敷到皮膚上來改變毛發(fā)生長的速度和特征。這些抑制劑包括5-α還原酶、鳥氨酸脫羧酶、S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的抑制劑。參見例如Breuer等人的美國專利4,885,289、Shander的美國專利4,720,489、Ahluwalia的美國專利5,095,007、Ahluwalia等人的美國專利5,096,911和Shander等人的美國專利5,132,293。
生存素具有控制細胞增殖和抑制細胞凋亡的作用。本文所用術(shù)語“生存素”是指由生存素基因表達的蛋白質(zhì)。
生存素的表達非常有規(guī)律地以依賴細胞周期的方式進行，并且在細胞分裂期間需要生存素來進行胞質(zhì)分裂和染色體移動。此外，生存素抑制由各種凋亡刺激誘導(dǎo)的細胞死亡。體內(nèi)生存素的過量表達增加了細胞對凋亡的抵抗力。已經(jīng)顯示表皮角質(zhì)細胞中生存素的轉(zhuǎn)錄表達，顯著減少了暴露于紫外照射下后表皮中凋亡細胞的數(shù)量。相反，通過反義生存素低聚核苷酸的處理，不僅抑制了體外生存素的表達而且還增加了許多細胞株對凋亡的敏感度。已經(jīng)提出生存素可通過直接或間接地抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-包括細胞凋亡的細胞死亡蛋白酶的活性，來抑制細胞凋亡。具體地講，生存素的結(jié)構(gòu)特征表明在生存素和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9之間有相互作用。生存素的去磷酸化導(dǎo)致有絲分裂器上免疫沉淀的生存素-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9復(fù)合物的解離，使得半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9的活性依賴于細胞凋亡。此外，生存素可通過連接到源自第二線粒體的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化劑(Smac/DIABLO)上，間接地抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，從而阻止Smac/DIABLO執(zhí)行線粒體凋亡路徑。在胚胎阻止和大多數(shù)的人類腫瘤中觀察到了生存素的表達，但是在正常的成人組織中它的表達顯示受到了限制。
發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供了一種減少哺乳動物(優(yōu)選人類)多余的毛發(fā)生長的方法(典型為美容方法)。該方法包括向皮膚施用可有效減少毛發(fā)生長的量的生存素抑制劑。多余的毛發(fā)生長從美容的觀點來看可能不受歡迎，或者多余的毛發(fā)生長可能是由例如疾病或反常情況(例如多毛癥)產(chǎn)生的。
生存素抑制劑包括通過與蛋白質(zhì)強相互作用專一性抑制毛囊中生存素蛋白質(zhì)功能的化合物；減少毛囊中生存素量的化合物；以及通過例如磷酸化生存素蛋白質(zhì)抑制生存素活性的化合物。“強相互作用”是指所述化合物連接或優(yōu)先連接在生存素上。
在上述方法的實行中，所述抑制劑典型地連同皮膚病學(xué)或美容上可接受的載體一起被包括在局部用組合物中。因此，本發(fā)明還涉及包含皮膚病學(xué)或美容上可接受的載體和生存素抑制劑的局部用組合物。
除此以外，本發(fā)明還涉及使用生存素抑制劑來制備一種治療性局部用組合物以減少毛發(fā)生長。
具體的化合物包括化合物本身和所述化合物在藥理學(xué)上可接受的鹽。
通過閱讀發(fā)明詳述和所述的權(quán)利要求，本發(fā)明其它的特點和優(yōu)點將顯而易見。
發(fā)明詳述優(yōu)選的組合物包括含于皮膚病學(xué)和/或美容上可接受的載體中的生存素抑制劑。所述組合物可以為固體、半固體或液體。所述組合物可以為例如油膏劑、洗劑、泡沫、霜膏、凝膠或溶液形式的美容的和皮膚病學(xué)的產(chǎn)品。所述組合物也可以采取剃刮制品或須后水的形式。載體本身可以是惰性的，或者它可以擁有它自己的美容的、生理學(xué)的和/或制藥學(xué)上的有益效果。
某些已知的生存素抑制劑的實施例提供在表1中。
表1
內(nèi)消旋-1，4-二[(3，4-二甲基氨基乙酰氧基)苯基]-(2R，3S)-二甲基丁烷鹽酸鹽(G4N)的合成在25℃下使用活性酯方法將去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)的全部四個苯氧基連接到N，N-二甲基氨基甜菜堿上(Rhu Chih C.Huang和Jonathan D Heller，美國公布申請US2003/0171416 A1，2003年9月11日)。所述產(chǎn)品(G4N)通過色譜法使用硅膠純化并提供LCMS表征。通過加入稀鹽酸就地制備質(zhì)子化型產(chǎn)品。G4N具有以下結(jié)構(gòu)
具體地講，向NDGA(0.342g，1.13mmol)和N，N-二甲基甜菜堿(0.7g，6.8mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入二環(huán)己基碳酰二亞胺(DCC，1.4g，6.8mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，62mg，0.5mmol)。使該反應(yīng)混合物在25℃在氬氣氛下攪拌24小時。在濾去生成的二環(huán)己基脲之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鈉干燥有機溶劑，隨后蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物混合物。通過色譜法在預(yù)處理過的(氯仿)硅膠層析管柱(BondElute10g)上使用甲醇-氯仿混合物(1％至5％)作為淋洗劑純化所述粗產(chǎn)物殘余物。將包含產(chǎn)品的部分(用薄層色譜法檢測)合并，并在減壓下蒸發(fā)得到純的G4N(588mg)，81％的收率，為粘稠清亮的油。中和10％(w/w)的5％甲醇-水溶液，就地得到G4N的質(zhì)子化產(chǎn)品形式。LCMS(ESI+ve)m/z 665(M++1+Na)和643(M++1)。
所述組合物可包括不止-種生存素抑制劑。此外，所述組合物可包括一種或多種其它類型的毛發(fā)生長抑制劑，例如描述于美國專利4,885,289、美國專利4,720,489、美國專利5,132,293、美國專利5,096,911、美國專利5,095,007、美國專利5,143,925、美國專利5,328,686、美國專利5,440,090、美國專利5,364,885、美國專利5,411,991、美國專利5,648,394、美國專利5,468,476、美國專利5,475,763、美國專利5,554,608、美國專利5,674,477、美國專利5,728,736、美國專利5,652,273、WO 94/27586；、WO 94/27563和WO98/03149中的那些，這些專利均引入本文以供參考。
所述組合物中生存素抑制劑的濃度可以在最大為飽和溶液的寬范圍內(nèi)變化，按重量計優(yōu)選為0.1％至30％或甚至更多。毛發(fā)生長的減少隨著每單位面積皮膚上所應(yīng)用的抑制劑量的增加而增長。有效應(yīng)用的最大量僅受到抑制劑滲入皮膚的速度的限制。有效量可以在例如每平方厘米皮膚10至3000微克或更多的范圍內(nèi)變化。
載體可以是惰性的，或者它可以具有它自己的美容的、生理學(xué)的和/或制藥學(xué)上的有益效果。載體可以與液體或固體潤膚劑、溶劑、增稠劑、濕潤劑和/或粉末一起配制。潤膚劑包括硬脂醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、月桂酸異丙酯、聚乙二醇、石油凝膠、棕櫚酸、油酸和肉豆蔻酸十四烷基酯。溶劑包括乙醇、異丙醇、丙酮、二甘醇、乙二醇、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。
所述組合物任選地可包括增強抑制劑滲透入皮膚和/或滲透至作用位置的組分。滲透增強劑的實例包括脲、聚氧乙烯醚(例如，Brij-30和月桂基聚氧乙烯醚-4)、3-羥基-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯、萜烯、順式脂肪酸(例如油酸、棕櫚油酸)、丙酮、月桂氮卓酮、二甲基亞砜、2-吡咯烷酮、油醇、3-硬脂酸甘油酯、2-丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、膽固醇和丙二醇。可以例如按重量計0.1％至20％或0.5％至5％的濃度添加滲透增強劑。
也可以通過配制所述組合物以提供皮膚表面內(nèi)或上的貯存器來為抑制劑持續(xù)不斷的緩慢釋放做準(zhǔn)備。也可以將所述組合物配制成從皮膚上慢慢地蒸發(fā)，從而使抑制劑有額外的時間來滲入皮膚。
可通過在混合容器-A中將水和全部水溶性組分混合在一起來制備包含生存素抑制劑的基于霜膏的局部用組合物。將pH調(diào)節(jié)在約3.5至8.0的所需范圍內(nèi)。為了使成分完全溶解，容器的溫度可升至最高45℃。pH和溫度的選擇將取決于生存素抑制劑的穩(wěn)定性。將除防腐劑和芳香劑以外的油溶性成分在另一個容器(B)中混合并加熱至最高70℃至熔融，并混合所述組分。在快速攪拌下，將容器B中加熱后的內(nèi)容物倒入水相(容器A)中。繼續(xù)混合約20分鐘。在約40℃的溫度下加入防腐劑組分。繼續(xù)攪拌直至溫度達到約25溫度以產(chǎn)生一種軟霜膏。該軟霜膏具有8Pa.s(8,000cps)至12Pa.s(12,000cps)的粘度或所需粘度。當(dāng)仍在混合所述內(nèi)容物并且粘度還未增大至所需范圍的時候，在約25℃至30℃加入芳香劑組分。如果想要增加所得乳液的粘度，可使用常規(guī)的勻化器(例如具有方孔高剪切篩網(wǎng)的Silverson L4R勻化器)施加剪切?？赏ㄟ^在上述制劑制備期間向水相中加入抑制劑或可在制劑(載體)制備完成后加入抑制劑，加工所述局部用組合物。還可在載體制備的任何步驟期間加入抑制劑。以下實施例中描述了所述霜膏制劑的組分。
實施例#1(霜膏)
a抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
b聚季銨鹽-51(Collaborative Labs，NY)。
c甘油、水、PCA鈉、尿素、海藻糖、聚季銨鹽-51和透明質(zhì)酸鈉(Collaborative Labs，NY)。
實施例#2(霜膏)
a抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#3(霜膏)
a抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#4(霜膏)
向?qū)嵤├?的制劑中加入抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#5(霜膏)
向?qū)嵤├?的制劑中加入抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#6(霜膏)
向?qū)嵤├?的制劑中加入抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#7(霜膏)
向?qū)嵤├?的制劑中加入生存素抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#8(霜膏)
向?qū)嵤├?的制劑中加入生存素抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表-1提供的目錄中選擇。
通過在混合容器中混合制劑組分，來制備包含生存素抑制劑的水醇制劑。將所述制劑的pH調(diào)節(jié)至所需值，該值在3.5至8.0的范圍內(nèi)。進行pH調(diào)節(jié)也可以促成制劑成分的完全溶解。此外，可應(yīng)用加熱至最多45℃，或甚至最多70℃(取決于活性物質(zhì)的穩(wěn)定性)以使制劑成分達到完全溶解。以下列出了若干種水醇制劑。
實施例#9(水醇制劑)
a抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
b辛酸/癸酸甘油三酯(Abitec Corp.，OH)。
實施例#10(水醇制劑)
a抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
實施例#11(水醇制劑)
向所述制劑中加入生存素抑制劑并混合直至溶解。抑制劑可以從例如表1提供的目錄中選擇。
應(yīng)將所述組合物局部施用至所需身體選擇的區(qū)域以減少毛發(fā)生長。例如，可將所述組合物施用至臉部，尤其是施用至臉部有胡須的區(qū)域，即面頰、脖子、上唇和下巴。所述組合物還可用作例如剃須或機械脫毛的助劑。
所述組合物還可施用至腿部、手臂、軀干或腋窩。所述組合物尤其適用減少患有多毛癥或其它病癥的女性身上多余毛發(fā)的生長。對人類而言，應(yīng)每天一次或兩次、或甚至更頻繁地施用該組合物，以達到可察覺的毛發(fā)生長的減少。毛發(fā)生長減少的感覺可以早在使用后24小時或48小時(例如，在正常的剃刮間隔之間)發(fā)生，或可能在長達例如三個月后察覺到?？赏ㄟ^已處理區(qū)域中減少的毛發(fā)長度、毛發(fā)直徑、毛發(fā)色素沉著和/或毛發(fā)密度，定量地證明毛發(fā)生長的減少?？赏ㄟ^已處理區(qū)域中不易看見的毛發(fā)、較短的毛發(fā)硬茬、較細/較薄的毛發(fā)、較軟的毛發(fā)和/或較持久的剃刮，在美容上證明毛發(fā)生長的減少。
人類毛囊生長檢測分析人的皮膚作為整形手術(shù)的副產(chǎn)物得自整形外科醫(yī)生。皮膚樣本通常由取自臉部區(qū)域的有毛發(fā)的和無毛發(fā)的區(qū)域組成。在移除后，將皮膚立即置于包含抗生素的Williams E介質(zhì)中并保持冷凍。所述Williams E介質(zhì)是市售購得的(Life Technologies，Gaithersburg，MD)，并且已用基本營養(yǎng)物質(zhì)配制以維持體外環(huán)境中毛囊的活力。
在解剖鏡下使用解剖刀和表匠用的鑷子，由整形組織分離出生長階段(生長期)的人類毛囊。將皮膚切成外露2至3排易于剝離的毛囊的細條。將毛囊放入0.5mL William E介質(zhì)中，該介質(zhì)補充 2mML-谷氨酰胺、10ug/mL胰島素、10ng/mL氫化可的松、100單位的青霉素、0.1mg/mL鏈霉素和0.25μg/mL兩性霉素B。在5％CO2和95％空氣的氣氛下，于37℃在24孔培養(yǎng)板(1個毛囊/孔)中培養(yǎng)毛囊。在解剖鏡下，以20倍的倍率為24孔培養(yǎng)板中的毛囊照相。在第0天(將毛囊放入培養(yǎng)器中的那天)測量毛囊長度，并且在第6至7天再次測量。在該體系中，毛囊顯示完全分化成毛發(fā)纖維，并且長度的增長率與人體內(nèi)約0.3mm/天的速率相似。為了測試生存素抑制劑，從時間0開始將所述抑制劑包括在培養(yǎng)基中，并在整個實驗過程中保留在所述介質(zhì)中。
免疫組織化學(xué)檢測分析制備八微米的毛囊冷凍切片或快速冷凍皮膚切片，并置于-20℃的丙酮中10分鐘。為了免疫檢測生存素，使用酪胺放大的方法。簡而言之，在阻斷內(nèi)源性過氧化物酶和非特異性親合素/生物素(親合素/生物阻斷試劑盒，Vector Lab)后，將切片在TNB緩沖劑(0.1MTris-HCl，pH 7.5，0.15M NaCl，和0.5％阻斷劑，Perkin Elmer，Boston，MA)中培養(yǎng)30分鐘。然后應(yīng)用兔抗人生存素多克隆抗體(ChemiconInt.；AB16532)(1∶1000，過夜)，隨后應(yīng)用生物素化羊抗兔或羊抗兔抗血清，該抗血清稀釋于TNB阻斷緩沖劑(Perkin Elmer，Boston，MA，1∶200，30分鐘)中。接下來，將切片培養(yǎng)在鏈霉親和素-辣根過氧化物酶(1∶100的TNB溶液，30分鐘)中。用TNT緩沖劑(0.1 MTris-HCl，pH 7.6，0.15M NaCl，0.05％Tween)洗滌三次，隨后應(yīng)用TRITC-酪胺(1∶50的放大稀釋劑溶液，Perkin Elmer，Boston，MA)10分鐘。接下來，用Hoechst 33342(1∶300，15分鐘)進行切片復(fù)染色，以鑒定細胞核，并且使用VectaShield(Vector Laboratories)制作成標(biāo)本。
為了同時檢測增殖和生存素陽性細胞，將上述操作與使用兔抗Ki-67單克隆抗體(Dako；M 7187)的免疫熒光操作結(jié)合。在檢測生存素之后，用抗Ki-67抗體在室溫下培養(yǎng)皮膚切片過夜，隨后用TRITC-標(biāo)記的羊抗兔IgG(Jackson ImmunoResearch；45分鐘，37℃)培養(yǎng)。使用HOECHST 33342染料(10mg/mL的PBS溶液；10分鐘)進行復(fù)染色。在PBS中通過洗滌步驟(三次)分配每一相。最后，使用VectaShield(Vector Laboratories)將切片制作成標(biāo)本。
所有切片均在Olympus BX 60熒光顯微鏡下觀察，并使用數(shù)字圖象分析系統(tǒng)(CoolSnapTM冷卻的CCD照相機，Alpha Innotech)以照片形式存檔。
通過ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定法)測定毛囊生存素蛋白質(zhì)含量為了提取蛋白質(zhì)，將5微米的毛囊冷凍切片收集在離心管中，隨后用裂解液(BD Bioscience；CA；目錄號#K 1848-1)進行短時間培養(yǎng)。在4℃以14,000xg將所述溶液離心30分鐘并將上清液冷凍并儲存在-80℃下。為了確定生存素蛋白的量，按照制造商的用法說明，使用市售的ELISA試劑盒(Assay Design Inc；Michigan；目錄號#900-111)。通過使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白質(zhì)檢測法(PierceChemical Company，Rockford；目錄號#23225)測定提取物中總的蛋白質(zhì)濃度。使用 EL340 Bio Kinetics微板讀數(shù)計(Bio-TekInstruments Inc.)進行光密度的讀取。使生存素的含量(以pg/mL計)對從毛囊提取出的蛋白質(zhì)(以ug/mL計)總量歸一化。
金黃敘利亞倉鼠檢測分析認為未經(jīng)閹割的雄性金黃敘利亞倉鼠是用于人類胡須毛發(fā)生長的可接受的模型，因為它們顯示有橢圓形的側(cè)腹部器官，每側(cè)一個，每個的主直徑為約8mm。這些器官長出存在于軀體上的典型動物毛皮的纖細淺色毛發(fā)。所述側(cè)腹部器官響應(yīng)雄性激素，長出類似于男性人類胡須毛發(fā)的黑色粗毛發(fā)。為了評估組合物的有效性，通過應(yīng)用基于硫基乙醇酸鹽的化學(xué)脫毛劑(Surgex)為每組倉鼠的側(cè)腹部器官脫毛和/或為其剃須。每天向每只動物的一個器官施用10μl的單獨的載體，同時向每只動物的另一個器官施用等量的包含生存素抑制劑的產(chǎn)品。在施用十三次之后(每天施用一次，每星期五天)，剃刮側(cè)腹部器官并稱取從每個器官收集的毛發(fā)的量(毛發(fā)質(zhì)量)。對于某些實驗，其中指明了該處理周期少于13次施用。該減少的處理周期使得能夠確定起作用的起點。通過以下方法計算毛發(fā)生長的減少百分數(shù)從載體處理側(cè)的毛發(fā)質(zhì)量值減去測試化合物處理側(cè)的毛發(fā)質(zhì)量(mg)值；然后將所得的Δ值除以載體處理側(cè)的毛發(fā)質(zhì)量值，并將所得數(shù)乘以100。通常在第8天、第15天和第19天進行視覺評估，比較藥物處理點和載體對照點之間的毛發(fā)再生。這些觀測提供對起作用(并因此起效)的起點確認。
結(jié)果使用免疫組織化學(xué)方法，證明了體外源自人類頭皮和胡須的毛囊中生存素的存在。在兩個案例中，生存素蛋白的表達被限制于毛發(fā)基質(zhì)的單獨細胞，并且在沿外部根部外皮的不同細胞中被觀察到。在胡須毛囊中，還可以在毛乳頭中觀察到少數(shù)的生存素陽性細胞。同時檢測生存素和增殖標(biāo)記Ki-67的雙免疫組化染色顯示只有增殖細胞表達生存素(參見圖)。
在使用內(nèi)消旋-1，4-二[(3，4-二甲基氨基乙酰氧基)苯基]-(2R，3S)-二甲基丁烷鹽酸鹽(G4N)時，觀察到依賴于劑量的人類毛囊生長的減少(表2)。
表2
*通過從第6天的總毛囊長度減去第0天總毛囊長度來確定毛發(fā)生長。抑制率％＝100-(抑制劑處理過的毛囊的毛發(fā)生長/對照物的毛發(fā)生長)x 100。
在G4N(參見表3)和silibinin及silymarin(參見表4)的局部給藥后，證明金黃敘利亞倉鼠檢測分析中抑制了側(cè)腹部器官的毛發(fā)生長。
表3
*所述載體為20％丙二醇的乙醇溶液。
表4
*所述載體為10％DMSO的乙醇、水、Emerest和丙二醇溶液。
表5顯示了體外通過roscovitine的依賴于劑量的人類毛囊生長的減少。
表5
表6顯示了當(dāng)用ELISA檢測法檢測時，體外通過roscovitine的依賴于劑量的人類毛囊中生存素蛋白質(zhì)含量的減少。
表6
其它實施方案也在權(quán)利要求書的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種減少哺乳動物毛發(fā)生長的方法，所述方法包括選擇需要減少毛發(fā)生長的皮膚區(qū)域；并且向所述皮膚區(qū)域施用皮膚病學(xué)可接受的組合物，所述組合物包含可有效減少毛發(fā)生長的量的生存素抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是內(nèi)消旋-1，4-二[(3，4-二甲基氨基乙酰氧基)苯基]-(2R，3S)-二甲基丁烷鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是內(nèi)消旋-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-(2R，3S)-二甲基丁烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是(2R)-2-[[9-(1-甲基乙基)-6-[(苯基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-1-丁醇。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-[(3S，4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是(2R，3R)-2-[(2R，3R)-2，3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(羥甲基)-1，4-苯并二噁烷-6-基]-2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是5-[(1E)-2-(4-羥基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑抑制牻牛兒基牻牛兒醇轉(zhuǎn)移酶I。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是L-亮氨酸，N-[4-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基]-2-(1-萘基)苯甲?；鵠-，甲酯(9CI)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是L-亮氨酸，N-[4-[(2-氨基-3-巰基丙基)氨基]-2-(1-萘基)苯甲?；鵠-，甲酯，(R)-。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-[(3S，4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是以生存素mRNA為靶標(biāo)的小干擾RNA化合物。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是以編譯生存素的核酸為靶標(biāo)的反義化合物。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是與毛囊細胞中生存素強烈相互作用的化合物。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是減少毛囊中生存素含量的化合物。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是減少毛囊中生存素mRNA表達的化合物。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑是抑制生存素磷酸化的化合物。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑在所述組合物中的濃度介于0.1％和30％之間。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制劑涂敷到皮膚上的量為每平方厘米皮膚10至3000微克所述抑制劑。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域在人的臉部。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域在人的腿部或手臂上、腋窩里、和/或軀干上。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述毛發(fā)生長包括雄性激素刺激的毛發(fā)生長。
全文摘要
通過局部施用包含生存素抑制劑的組合物來減少哺乳動物的毛發(fā)生長。
文檔編號A61K8/34GK101087583SQ200580044528
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者N·伯特馳卡勒瓦, G·S·阿魯瓦拉 申請人:吉萊特公司