專利名稱：具有抗毒蕈堿活性的吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及抗毒蕈堿化合物，特別地涉及吡咯衍生物。
背景技術(shù)：
從周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過和兩種主要類型的乙酰膽堿受體(即煙堿性和毒蕈堿性乙酰膽堿受體)相互作用影響幾種生物學過程。毒蕈堿受體是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的成員并且由被乙酰膽堿激活的5個受體亞型(M1，M2，M3，M4，M5)組成。這些受體廣泛地分布在多種器官和組織中，對于保持中樞和周圍膽堿能神經(jīng)傳遞是至關(guān)重要的，并且可介導興奮和抑制作用。已研究和證明了這些受體亞型的分布；例如，M1亞型主要在神經(jīng)元組織(大腦皮層、自主神經(jīng)節(jié))中表達；M2亞型主要位于心臟(介導膽堿能誘導的心動過緩)，而M3亞型主要存在于平滑肌內(nèi)(在氣道、膀胱、胃腸道中)和唾液腺中(Nature，1986，323-411；Science，1987，237-527)。各受體亞型展示獨特的藥理性質(zhì)(The MuscarinicReceptors，The Humana Press，Inc.，1989，Clifton，NJ)。
已公開了毒蕈堿類的激動劑和拮抗劑的治療和和醫(yī)療方面(Molecules 2001，6-142)。
在各種病理生理學狀態(tài)中已注意到毒蕈堿乙酰膽堿受體功能異常。
例如，由于膀胱收縮亢進造成的失禁已證明是通過增加的M3受體亞型刺激介導的。
腸易激綜合征(IBS)中的胃腸道的炎癥導致M3-介導的運動功能亢進。
在哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)中，炎性狀態(tài)導致分布在肺平滑肌的副交感神經(jīng)上的抑制性M2蕈毒堿乙酰膽堿自身受體功能的喪失，從而導致在迷走神經(jīng)刺激后增加的乙酰膽堿釋放。該功能異常導致由增加的M3刺激介導的氣道高反應性。在病素感染、暴露于臭氧或吸入抗原后觀察到增加的迷走神經(jīng)介導的反射性支氣管收縮。在所有情況中，迷走神經(jīng)末梢上的抑制性M2毒蕈堿受體的功能障礙可促成增加的乙酰膽堿釋放。因為增加的反射性支氣管收縮由這些哮喘發(fā)作的觸發(fā)者引起，所以抗膽堿能化合物可特別適合用于例如急性哮喘。改良的抗膽堿能藥物，包括選擇性M3拮抗劑，可有效地中斷這些反射。
雖然毒蕈堿激動劑(毛果云香堿)和拮抗劑(阿托品)已為人知超過一個世紀，但在受體亞型選擇性化合物的發(fā)現(xiàn)上進展一直很慢，并且由于嚴重的副作用，相對少的抗毒蕈堿化合物被用于臨床。例如，盡管毒蕈堿拮抗劑例如阿托品是有效的支氣管擴張劑，但因為周圍和中樞不良反應(例如心動過速、視力模糊、口干、便秘等)的高發(fā)生率，其臨床功用有限。隨后，阿托品的季胺衍生物例如異丙托銨(Molecules，2001，142-193)或東良菪醇的其他季胺衍生物例如tiotropium(Molecules，2001，142-193；Eur.Resp.J.1993，1031-1036)的開發(fā)提供了鑒定更被耐受的藥物的方法。然而，由于缺乏對毒蕈堿受體亞型的選擇性，其大部分不是理想的抗膽堿能支氣管擴張劑。
US2954381公開了具有抗炎劑和支氣管擴張劑活性的3-取代噁唑烷二酮類；WO99/32481公開了具有毒蕈堿活性的吡咯衍生物；WO01/44200公開了作為選擇性神經(jīng)激肽拮抗劑的吡咯衍生物；WO03/035638公開了作為用作藥劑特別是用作抗炎劑的MAP激酶抑制劑的4-咪唑啉-2-酮衍生物；WO04/032856公開了作為用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘的趨化因子受體CCR8的抑制劑的噁唑烷-2-酮。
WO05/072308公開了作為用于頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛的CGRP受體拮抗劑的diarepanone衍生物。
然而，仍然存在對可和不同的亞型相互作用從而避免不良反應發(fā)生的高度選擇性的毒蕈堿拮抗劑的需要。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于治療毒蕈堿乙酰膽堿受體介導的疾病特別是M3受體介導的疾病的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R1代表直鏈或支鏈的C1-C7烷基；C3-C7環(huán)烷基；苯基、芐基、苯氧甲基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，任選地用一個或多個下列基團取代F、Cl、Br、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、亞甲二氧基(methylendioxy)、亞乙二氧基(ethylendioxy)、乙烯基、CF3、NO2、CN、COOH、OCF3、CH2OR4、OR4、NR4R5、SO2NR4R5、CONR4R5、SR4、SO2R4、COR4，其中R4是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、苯基、芐基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，其任選地用F、Cl、Br、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、CH2OH取代，R5是H、直鏈或支鏈C1-C7烷基、CO-(直鏈或支鏈C1-C7烷基)或R4和R5可形成包含多至8個原子的單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；當 為雙鍵時，x是0，當 為單鍵時，x是1；R2是H或具有和R1相同的含義；Y代表C＝0；
CHOH；(CH2)m，其中m是從1至3的整數(shù)；或CH基；X代表硫或NR7基團，其中R7是氫或G-R6基團，其中G選自CO、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；B選自下列基團中的一個基團 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基，m＝0-2，R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義； 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團，m＝0-2，R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；b)
其中R6、m和n如上定義； 其中R6、m和n如上定義，R8具有和R1相同的含義，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)，任選地由苯環(huán)取代或任選地與苯環(huán)或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)稠合；和Z-是可藥用陰離子，優(yōu)選地選自氯化物、溴化物、碘化物、氫氧化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，更優(yōu)選地選自氯化物、溴化物、甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽。
術(shù)語“單雜環(huán)或稠合雜環(huán)”是指包含5至10個環(huán)原子且在各環(huán)中包含多至4個選自S、N、O的雜原子的雜環(huán)，其選自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯噁唑、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉和所有對應的飽和和部分飽和的雜環(huán)；更優(yōu)選地，所述雜環(huán)選自噻吩、苯并噻吩、呋喃，吡啶。
式(I)的化合物的首選組是(IA)的化合物的組 其中B是式(IIa)的基團 其中A和A’優(yōu)選地是氫原子，m＝0-2，R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氫、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；或式(IIb)的基團 其中R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；或式(IId)的基團 其中R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；
或式(IIn)的基團 或式(IIq)的基團 在式(IIn)和(IIq)的基團中，A和A’優(yōu)選地是氫，m是0-1，n是1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，R8選自甲基、2-噻吩基-丙基、環(huán)己基甲基、2-N，N-二甲基氨乙基、2-四氫呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和其結(jié)合的氮原子一起形成下列基團中的一個基團 此外，在式(IA)的化合物中R1優(yōu)選地選自苯基(任選地如上定義取代的苯基)、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基；2-噻吩基和氫；R2優(yōu)選地選自氫、苯基，任選地如上定義地取代的苯基、苯氧甲基，任選地如上定義地取代的苯氧甲基、環(huán)己基、2-噻吩基和甲基和R7優(yōu)選地是氫或G-R6基團，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)。
式(I)的化合物的第二優(yōu)選的組是式(IB)的化合物的組
其中R7是氫；B是式(IIa)的基團 其中A和A’優(yōu)選地是氫原子，m＝0-1，R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氫或取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；或式(IIn)的基團 或式(IIq)的基團 在式(IIn)和(IIq)的基團中，A和A’優(yōu)選地是氫，m是0-1，n是1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，R8選自甲基、2-噻吩基-丙基、環(huán)己基甲基、2-N，N-二甲基氨乙基、2-四氫呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成下列基團中的一個基團
式(I)的化合物的第三優(yōu)選的組是式(IC)的化合物的組 其中，B是式(IIa)的基團 或式(IIf)的基團 其中A和A’優(yōu)選地是氫，m＝0-1，R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1-3，R6是氫或取代或未取代的苯基、苯氧基、環(huán)己基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；或式(IIb)的基團 其中R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝0或1，R6是氫、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；或式(IId)的基團
其中R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基或取代的苯基或稠合雜環(huán)；或式(IIn)的基團 或式(IIq)的基團 或式(IIp)的基團 在式(IIn)、(IIq)和(IIp)的基團中，A和A’優(yōu)選地是氫，m是0-2，n是1-3，R6是氫、苯基、單雜環(huán)或稠合雜環(huán)、或C1-C4烷基，其任選地被SR4、SO2R4、CN、OR4、COR4、CONHR4取代，其中R4任選地選自取代的苯基、芐基，2-或-3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、C1-C4烷基，R8選自甲基、2-噻吩基-丙基、環(huán)己基甲基，任選地取代的芐基、苯氧乙基、2-N，N-二甲基氨乙基；2-四氫呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成下列基團中的一個基團
在式(IC)的化合物中R1優(yōu)選地選自苯基，任選地如上定義取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、2-噻吩基；R2優(yōu)選地選自氫、任選地如上定義取代的苯基或苯氧甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-噻吩基和甲基和R7優(yōu)選地選自氫或G-R6基團，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)。
式(I)的化合物的第四優(yōu)選的組是式(IE)的化合物的組 其中R1是苯基，R7是G-R6基團，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是苯基和B優(yōu)選地是式(IIa)的基團 或式(IIb)的基團 其中R3如上定義優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝0-1，R6是氫、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)。
可按照下列方案1-9中描述的合成途徑制備本發(fā)明的化合物。在方案3-7和9中，用哌啶衍生物(對應于式(IIa)，其中m＝1)舉例說明合成途徑?？墒褂孟嗤暮铣赏緩街苽渚哂?IIa)(其中m＝0-2)、IIb、IIc、IId、IIe的本發(fā)明的化合物。
當X＝NR7且Y＝CO時，可按照文獻(Page，P.等人，Tetrahedron1992，48，7265-7274；Stalker，R.A.等人，Tetrahedron 2002，58，4863-4839)中描述的方法制備中間體乙內(nèi)酰脲衍生物(1)和(2)；在方案1中報導了用于合成的代表性合成途徑。可通過Bucherer-Bergs反應從對應的酮(3a)開始，將其與氰化鉀和碳酸銨在高溫下在不銹鋼密閉容器中反應，或可選擇地從對應的二酮衍生物(3b)開始，在乙醇中將其與尿素和氫氧化鉀反應來制備其中X＝NH的乙內(nèi)酰脲衍生物(1)。
在第二方法中，通過在描述的用于Bucherer-Bergs反應(Davies，M.A.等人，J.Med.Chem.1964，7，439-445)的相同條件下用尿素環(huán)化，從對應的氨基酸伯酰胺(4)制備相同的衍生物?？扇缥墨I中描述的制備這種氨基酸例如，從酮酸衍生物(5)開始，通過與格氏試劑反應引入R2取代基；可通過在密閉的管中與氨水一起加熱將所獲得的羥基酯轉(zhuǎn)化為氨基酰胺(4)(Turner，W.B.等人，J.Chem.Soc PerkinTrans.1967，2225-2228)。
為了制備取代的乙內(nèi)酰脲衍生物(2)(其中R7≠H)，將氨基酰胺衍生物(4)和合適的試劑R7-Z(其中Z是合適的離去基團)反應，以官能化衍生物(6)中的氨基(關(guān)于氨基的反應性的一般綜述，參見Smith，M.B.，March，J.Advanced Organic Chemistry，Wiley，2001)。然后如對于化合物(1)所描述的，在密閉的管中與尿素環(huán)化成乙內(nèi)酰脲，或可選擇地在兩個步驟中通過形成對應的對硝基苯基氨基甲酸酯，然后用氫氧化鈉環(huán)化形成乙內(nèi)酰脲(De Lucca，G.V.等人，J.Med.Chem.2002，45，3794-3804)。
方案1
為了制備雜環(huán)中間體(其中Y＝O，X＝O、S)例如(7)或(8)，進行方案2中顯示的合成途徑。
如文獻(Mayrargue，J.等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1984，129-132)中所描述的，將酮酸酯或硫代酮酸酯衍生物(9)和格氏化合物反應以產(chǎn)生對應的α-羥基或α-巰基酯。通過在60℃下在甲醇中用氨處理將所述酯轉(zhuǎn)化成伯酰胺(10)。通過在密閉的管中和尿素一起加熱提供環(huán)化或可選擇地通過兩個步驟(包括對硝基苯基碳酸酯(或硫代碳酸酯)的形成和隨后用氫氧化鈉環(huán)化)提供環(huán)化。
方案2
如方案3中所述進一步在位置3中的N原子上官能化中間體(1)、(2)、(8)(其中X＝S、NR7)以產(chǎn)生中間體(11)。如文獻(Pelletier，J.C.等人，Tetr Lett.2001，41，797-800)中對于乙內(nèi)酰脲或類似化合物所作的描述，通過Mitsunobu反應將反應物(12)與中間體(1)、(2)、(8)反應以產(chǎn)生(11)，所述反應物(12)由在氨基上適當?shù)赜帽Ｗo基團(PG)例如叔丁氧羰基(BOC)或芐氧羰基(Cbz)衍生物或可選擇地如芐基或甲基衍生物保護的氨基乙醇組成。
在不同的合成途徑中，可通過對位置3上的氮去質(zhì)子化，然后和甲磺酸酯衍生物(13)或和其中醇基已被激活為離去基團的類似衍生物反應來實現(xiàn)中間體(1)、(2)、(8)的官能化?？扇缥墨I(Bentley，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1994，2，2531)中所述，通過例如在二氯甲烷中與甲磺酰氯和三乙胺反應從化合物(12)獲得中間體(13)。
方案3
如方案4中所述完成中間體(11)的隨后修飾，以獲得其中Y＝CHOH或Y＝CH且R2形成與Y的鍵的衍生物。
通過在室溫下用雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)或用LiAlH4和AlCl3的混合物還原(Knabe，J.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)，1993，326，331-334)，獲得羥基衍生物(14)，如果R2＝H，那么所述衍生物可在溫和的酸性條件下轉(zhuǎn)化為不飽和化合物(15)。在回流條件下在THF中用Red-Al或LiAlH4+AlCl3還原衍生物(11)提供了飽和中間體(16)(Ma rquez，V.E.等人，J.Org.Chem.1972，37(16)，2558-2561)。
方案4
如方案5中所示，進行進一步官能化以引入取代基R3和產(chǎn)生終化合物(17)、(18)、(19)、(20)、(21)。按照文獻中描述的方法除去保護基團PG(合適地BOC或CBz或芐基或甲基)，即例如在Et2O中用HCl除去BOC基團(Stahl，G.L.等人，J.Org.Chem..1978，43，2285)，用活性碳上支持的鈀進行氫化以除去CBz或芐基(Bergman，M.等人，Chem.Ber.1932，65，1192)，對于甲基，用α-氯乙基氯甲酸酯(chloroethyl chloroformiate)處理，然后用氫氧化鈉進行水解(Olofsen，R.A.等人，J.Org.Chem.1984，49，2081-2082)。
可將描述為(17)的化合物當作終產(chǎn)物，或作為中間體用于引入殘基R3。
可通過文獻中描述的官能化仲氨基，即烷基化、還原胺化、芳基化、?；⒒酋；?、與異氰化物反應的所有方法來引入殘基R3(關(guān)于氨基反應性的一般綜述，參見Smith，M.B.，March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，2001)。
化合物(18)，當R3是使氮原子保持叔氨基的特征的基團時，可通過用有機酸或無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸等)處理將其進一步官能化以產(chǎn)生類型(19)的銨鹽；化合物(18)也可轉(zhuǎn)化為季銨鹽例如化合物(20)(Lim，L.等人，Tetr.Lett.1997，38，3243)或N-氧化物(21)(Albin，A.等人，Heterocyclic N-Oxides，CRC Press，1991，31)。
方案5 在可選擇的合成途徑中，可如方案6中所示在合成的早期階段引入取代基R3。
可通過文獻中描述官能化仲氨基，即烷基化、還原胺化、芳基化、酰化、磺酰化、與異氰化物反應的所有方法官能化化合物(22)(關(guān)于氨基的反應性的一般綜述，參見Smith，M.B.，March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，2001)以產(chǎn)生中間體(23)。按照前面方案3中描述的相同方法，可通過Mitsunobu反應或烷基化使化合物(23)與中間體(1)、(2)或(8)反應，從而產(chǎn)生化合物(24)。這些化合物可以是終化合物，或類似于前面方案4中描述的方法，可被部分地或完全地還原，從而分別產(chǎn)生終化合物(26)或(27)。
此外，可如前面方案5中所描述的將所有終化合物(24)、(26)、(27)進一步官能化為銨鹽、季銨鹽或N-氧化物衍生物。
方案6 對于其中X＝N-R7的終化合物，為了在合成的晚期引入取代基R7，可采用方案7中描述的可選擇的合成途徑。
可被當作終化合物且可如前面方案6(對于X＝NH)中所述制備的化合物(28)可用合適的試劑R7-Z(其中Z是合適的離去基團)進行烷基化或芳基化或?；蚧酋；?。如前面方案4中所描述的，可將所獲得的終化合物(29)進一步反應，從而產(chǎn)生終化合物(30)和(31)。
此外，可如前面方案5中所描述的將所有終化合物(29)、(30)、(31)進一步官能化為銨鹽、季銨鹽或N-氧化物衍生物。
方案7
作為對方案1和2中描述的方法的另一選擇，如下列方案8中所描述的，當Y＝CH2時，可采用不同的合成途徑合成中間體(37)和(38)。
如方案1中所描述的制備氨基酸伯酰胺(4)。
可通過文獻(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795；Brown，H.C.等人，Tetr.1992，41，996)中描述的反應條件，例如用甲硼烷-二甲硫復合物或用氫化鋁鋰將伯酰氨基還原成伯氨基，從而產(chǎn)生中間體(33)。可選擇地，可通過與合適的試劑R7-Z(其中Z是合適的離去基團)反應來官能化化合物(4)中的伯氨基以產(chǎn)生中產(chǎn)物(34)，該中間體反過來可還原成伯胺(35)。
然后中間體(33)、(35)可進行環(huán)化反應，從而分別產(chǎn)生咪唑啉酮(37)和(38)?？墒褂梦墨I中描述的方法，例如用羰二咪唑(De Cicco，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7(18)，2331-2336)或光氣或三光氣(Gawley，R.E.等人，J.Org.Chem.1996，61，8103-8112)作為羰基的來源來完成環(huán)化步驟；可選擇地，可在兩步法中通過形成對應的對硝基苯基氨基甲酸酯或碳酸酯，然后用氫氧化鈉環(huán)化來完成相同的環(huán)化(Akiba，T.等人，Tetrahedron 1994，50(13)，3905-3914)。
方案8
類似于方案8中所描述的，可對方案6中描述的終化合物(27)采用可選擇的合成途徑。所述合成途徑概述于方案9。
如文獻(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795)中所描述的，用例如縮合劑例如二環(huán)已基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑制備氨基酸酰胺(40)。
可通過文獻(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795；Brown，H.C.等人，Tetr.1992，41，996)中描述的反應條件，用例如甲硼烷-二甲硫復合物或用氫化鋁鋰將酰氨基還原成伯氨基以產(chǎn)生中間體(42)?？捎美玺识溥蚧蛉鈿猸h(huán)化該中間體以產(chǎn)生終化合物(44)。
方案9
式(I)的化合物具有抗毒蕈堿活性，且特別地，它們顯示和M3亞型的有效的相互作用。其也顯示對于毒蕈堿受體M1和M2的不同選擇性，且可用于藥物組合物的制備，所述藥物組合物用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支氣管炎、咳嗽、肺氣腫和鼻炎；尿失禁、膀胱相關(guān)性疾?。荒c易激綜合征。
可配制用于通過各種途徑施用的本發(fā)明的化合物或組合物，其優(yōu)選地以單位劑型或以人患者可以單一劑量給自身施用的形式存在。有利地，所述組合物適合用于口服、直腸、局部、胃腸外、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用?？稍O計制劑以使其緩慢釋放活性組分。
可用常規(guī)的方法和賦形劑制備標準的藥物組合物。
在下文中，在下列實驗部分將更詳盡地說明本發(fā)明。
實驗部分通過如下所述進行的放射配基結(jié)合試驗確定本發(fā)明的化合物對毒蕈堿受體亞型M1、M2、M3的親合力細胞系和膜的制備在不含Ca++/Mg++的磷酸緩沖鹽溶液中收獲表達人M1、M2或M3-受體的CHO-K1克隆細胞(分別為Swissprot P11229、P08172、P20309)，通過在1500rpm下離心3分鐘收集所述細胞。將沉淀重懸浮于冰凍緩沖液A(15mM Tris-HCl，pH7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中，然后通過PBI politron(設置為5進行15秒)將其勻化。通過兩次連續(xù)離心(在4℃下在40000g下進行20分鐘)來收集粗制膜級分，并在緩沖液A中洗滌進行分離。最終將獲得的沉淀重懸浮于緩沖液B(75mM Tris HCl pH7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)，然后將等分在-80℃下貯存。
放射配體結(jié)合條件實驗的當天，將冷凍的膜重懸浮于緩沖液C(50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。使用非選擇性毒蕈堿放射性配體[3H]-N-甲基東茛菪堿(Mol.Pharmacol.45899-907)標記M1、M2和M3結(jié)合位點。以2次重復在0.1-0.3nM的放射性配體濃度下在96孔板中進行結(jié)合實驗(10點濃度曲線)。在10μM.冷N-甲基東茛菪堿存在的情況下確定非特異性結(jié)合。對于M1結(jié)合測定在室溫下溫育樣品(終體積0.75ml)120分鐘，對于M2結(jié)合測定溫育60分鐘，對于M3結(jié)合測定溫育90分鐘。通過經(jīng)由GF/B Unifilter板的快速過濾終止反應并使用Packard Filtermate Harvester用冷緩沖液C洗滌(0.75ml)兩次。通過微板閃爍計數(shù)器TopCount NXT(Camberra Packard)測量過濾器上的放射性強度。
制備實例方法1 方案1中描述的中間體(1)。
5-苯基-5-環(huán)己基乙內(nèi)酰脲(1a)的合成在不銹鋼密封管中將環(huán)己基苯基酮(0.564g，3mmol)溶解在20mL1∶1的乙醇和水的混合物中。加入氰化鉀(0.585g，9mmol)和碳酸銨(3.28g，30mmol)并將所述混合物在100℃加熱18小時。
然后讓反應混合物冷至室溫，用20mL水稀釋并冷卻至0℃想要的產(chǎn)物沉淀為白色固體，然后將其過濾以產(chǎn)生0.70g純產(chǎn)物。
按照相同的方法從相應的商購可獲得的酮開始合成乙內(nèi)酰脲衍生物(1b)-(1g)。對于化合物(1b)和(1c)，如由Reichard，G.A等人，Org.Lett.20035(23)，4249-4251所描述的，制備起始酮衍生物。
表1
按照相同的方法1，從相應的商購可獲得的酮開始合成乙內(nèi)酰脲衍生物(1i)。
表1bis
方法2方案1中描述的中間體(1)。
5，5-二-(4-氟苯基)乙內(nèi)酰脲(1h)的合成將雙-(4-氟苯基)-乙二酮(ethandione)(1.23g，5mmol)溶解在乙醇(20mL)中并加入尿素(0.39g，6.5mmol)和氫氧化鉀(彈丸劑，0.476g，8.5mmol)；將所得的混合物在80℃下加熱24小時。使反應物冷卻至室溫并用水(40mL)稀釋，冷卻至0℃；想要的產(chǎn)物沉淀為白色固體，然后過濾以產(chǎn)生0.62g純產(chǎn)物。
表2
按照相同的方法2，從對應的商購可獲得的酮開始合成乙內(nèi)酰脲衍生物(1i)。
表2bis
方法3方案1中描述的中間體(2)1-芐基-5-苯基乙內(nèi)酰脲(2a)的合成1.N-芐基苯基甘氨酰胺將N-芐基苯基甘氨酸乙酯(按照BrowRe，L.等人J.Org.Chem.1952，17，1187-1190所描述的方法制備的)以0.57g(2.1mmol)的量溶解在乙醇中(20mL)，然后加入至30％的氨水溶液(8mL)中。將混合物在60℃下加熱8小時，然后蒸發(fā)溶劑，獲得油狀產(chǎn)物(0.51g)，將該產(chǎn)物用于下一步驟而無需進一步純化。
2.N-芐基-N-(4-硝基苯基氨甲?；?苯基甘氨酰胺將N-芐基苯基甘氨酰胺(0.51g，2.08mmol)在氮氣氛下溶解在無水THF(15mL)中。加入N-甲基嗎啉，將反應混合物冷卻至0℃并加入4-硝基苯基氯甲酸酯(642mg，3.18mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時；在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后用水，之后用鹽水提取，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生橙色的油((0.82g)，將該油提供給下一步驟而無需進一步純化。
3.1-芐基-5-苯基乙內(nèi)酰脲(2a)將N-芐基-N-(4-硝基苯基氨甲酰基)苯基甘氨酰胺(0.82g，2.02mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入3mL 2M的氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌該混合物2小時。
在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后用飽和NaHCO3溶液、用水提取，之后用鹽水提取，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生黃色固體，該黃色固體從甲醇中結(jié)晶，從而產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.27g)。
表3
方法4方案3中描述的中間體(11)和方案6中描述的終化合物(24)3-(1-芐基-哌啶-4-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮(24a)的合成將商購可獲得的5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲(苯妥英，0.50g，1.98mmol)溶解在無水THF(20mL)中；向反應混合物中加入三苯基膦(0.78g，2.97mmol)和4-羥基-N-芐基哌啶(0.567g，2.97mmol)。將所得的溶液冷卻至0℃，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.47mL)。然后在室溫下攪拌反應物24小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，在硅膠上通過層析(500g，洗脫液AcOEt∶己烷＝2∶8至AcOEt)純化該產(chǎn)物，從而產(chǎn)生0.8g白色固體狀純產(chǎn)物。
按照相同的方法，從對應的乙內(nèi)酰脲或噁唑烷-2，4-二酮開始合成表4中描述的化合物。
表4
方法5方案3中描述的中間體(11)和方案6中描述的終化合物(24)1.甲磺酸8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(莨菪堿甲磺酸鹽(tropine mesilate))的合成向由三乙胺(0.207mL，1.5mmol)在無水DCM(10mL)中形成的溶液中加入莨菪堿(0.150g，1.063mmol)；將所得的混合物冷卻至0℃并加入甲磺酰氯(0.099mL，1.276mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，然后在真空中蒸發(fā)溶劑，從而獲得白色固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在下一步驟中使用而無需純化。
2.3-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2.4-二酮(241)的合成將商購可獲得的5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲(苯妥英，0.20g，0.793mmoles)溶解在無水DMF(10mL)中并加入溶解在無水DMF(3mL)中的K2CO3(0.33g，2.38mmol)和莨菪堿甲磺酸鹽(前面步驟中制備的)。然后在80℃下攪拌所述反應物18小時。用水稀釋該反應混合物，然后用乙酸乙酯提取；先用水洗，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生黃色固體，該固體可從乙醚結(jié)晶，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.18g)。
按照相同的方法從對應的乙內(nèi)酰脲開始合成表5中描述的化合物。
表5
方法6方案4中描述的中間體(16)和方案6中描述的終化合物(27)3-(1-芐基-哌啶-4-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2-酮(27a)的合成在氮氣氛下將化合物(24a)(1.0g，2.3mmol)溶解在無水THF(20mL)中。將溶液冷卻至0℃并加入由雙-(2-甲氧基乙氧基)氫鋁化鈉(Red-Al)在甲苯中形成的3.5M溶液(5.37mL，18.4mmol)。然后將混合加熱至85℃進行4小時。再將反應物冷卻至0℃并用水(5mL)淬滅，然后加入2M氫氧化鈉(10mL)并用乙酸乙酯提取混合物；先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生黃色固體，該固體可從丙酮中結(jié)晶，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.80g)。
按照相同的方法，從對應的乙內(nèi)酰脲開始合成表6中描述的化合物。
方法7方案4中描述的中間體(16)和方案6中描述的終化合物(27)1-芐基-3-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-苯基-咪唑烷-2-酮(27r)的合成在氮氣氛下將氫化鋁鋰(0.309g，8.16mmol)懸浮在無水THF(15ml)中。將懸浮液冷卻至0℃并加入由三氯化鋁(1.085g，8.16mmol)在無水THF(10mL)中形成的溶液。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后向LiAlH4+AlCl3的混合物中加入化合物(24o)(0.5g，2.04mmol)在無水THF(12mL)中形成的溶液；將所得懸浮液在65℃下加熱3小時。再將反應物冷卻至0℃并用水(5mL)淬滅；然后加入1M氫氧化鈉(10mL)，用乙酸乙酯提取混合物；先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生黃色固體，該固體可從丙酮中結(jié)晶產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.310g)。
按照相同的方法，從對應的乙內(nèi)酰脲開始合成表7中所述的化合物。
表6
表7
方法8方案4中描述的中間體(15)和方案6中描述的終產(chǎn)物(26)3-芐基-1-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(26o)的合成在氮氣氛下將化合物(24o)(1.0g，2.3mmol)溶解在無水THF(20mL)中。將溶液冷卻至0℃并加入3.5M二-(2-甲氧基乙氧基)-氫化鋁鈉(Red-Al)于甲苯的溶液中(5.37mL，18.4mmol)。然后在室溫下攪拌混合物24小時。再將反應物冷卻至0℃并用水(5mL)淬滅；然后加入1M鹽酸(10mL)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中加入氫氧化鈉2M(15mL)，然后用乙酸乙酯提取反應混合物，先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生淡黃色油，通過反向?qū)游龇?C-18包被的SiO2，500g；洗脫劑MeOH∶H2O-1∶1)純化所述淡黃色油，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.262g)。
表8
方法9方案5中描述的中間體(17)4，4-二苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(17a)的合成將化合物(27a)(0.50g，1.2mmol)溶解在甲醇(15mL)和水(5mL)中。加入鹽酸37％(0.5mL)和披鈀碳(0.20g)，然后在室溫下在Parr裝置(H220psi)中氫化溶液8小時。濾過催化劑，然后蒸發(fā)澄清的溶液，產(chǎn)生白色固體純產(chǎn)物(0.380g)。
按照相同的方法9，從對應的叔芐胺開始合成表9中描述的其他化合物。
表9
也可按照不同的方法，從相同的中間體開始制備化合物(17a)方法10方案5中描述的中間體(17)
4，4-二苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(17a)的合成將化合物(27b)(0.125g，0.37mmol)溶解在無水甲苯(20mL)中并加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.075mL，0.74mmol)，并將反應混合物回流3小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在甲醇(20mL)中并加入10％NaOH水溶液(5mL)。將混合物加熱至60℃進行3小時，然后在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯進行提??；先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生黃色固體，該固體可通過快速層析法(SiO2，60g；洗脫劑DCM∶MeOH＝9∶1)純化，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.085g)。
按照相同的方法10，從對應的叔甲基或芐基胺開始合成表9中所述的化合物。
表9bis
方法11方案5中描述的終產(chǎn)物(18)1-[1-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(18a)的合成將化合物(17a)(0.100g，0.311mmol)溶解在無水DCM(10mL)中并加入固體K2CO3(0.20g，1.45mmol)。在室溫下劇烈地攪拌混合物并加入3，5-二-三氟甲基-溴化芐(0.057mL，0.311mol)。在室溫下攪拌反應物5小時，然后過濾固體K2CO3，并蒸發(fā)溶液，從而產(chǎn)生無色油，可從二-異丙醚中結(jié)晶該油，產(chǎn)生白色固體狀的純產(chǎn)物(0.060g)。
表10中所述的化合物可按照相同的方法11，通過與對應的烷化劑反應從(17a)或從表中所示的中間體開始進行合成。
表10
R1＝R2＝苯基；X＝NH；Y＝CH2
方法12方案5中描述的終產(chǎn)物(18)1-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(18q)的合成將化合物(17a)(0.100g，0.311mmol)在氮氣氛下溶解在甲醇(10mL)中并加入4-氯苯甲醛(0.050g，0.341mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加入固體NaBH3CN(0.040g，0.622mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時，然后在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在水中并用乙酸乙酯提取；先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生淡黃色固體，可通過快速層析法(SiO2，6g；洗脫劑DCM∶MeOH＝9∶1)純化該淡黃色固體，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.074g)。
按照相同的方法，通過與對應的醛反應從(17a)開始合成表11中所述的化合物。
表11
方法13方案5中描述的終產(chǎn)物(19)1-芐基-1-甲基-4-(2-氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-碘化哌啶鎓(19)的合成將化合物(27a)(0.040g，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中。
然后加入甲基碘(0.2ml，3.212mmol)并在室溫下攪拌反應混合物3小時。
蒸發(fā)反應混合物，從而產(chǎn)生白色固體純產(chǎn)物(0.035g)。
按照相同的方法，從對應的叔氨基衍生物和從合適的烷化劑開始合成表12和表12bis中描述的化合物。
表12
表12bis
方法13b方案5中描述的終產(chǎn)物( 1)1-[1-芐基-1-氧)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(21a)的合成將化合物(27a)(0.100g，0.243mmol)在氮氣氛下溶解在無水DCM(3ml)中。將反應混合物冷卻至0℃并加入間氯過氧化苯甲酸(0.063g，0.364mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。
然后用DCM稀釋反應混合物，用飽和碳酸鉀，水和鹽水洗滌二次。
干燥和蒸發(fā)有機相，以提供白色固體狀純產(chǎn)物(0.075g)。
按照相同的方法13b，從中間體(18ar)開始合成表13中描述的化合物(21b)。
表13
方法14
方案9中描述的終產(chǎn)物(44)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(44a)的合成1.2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-2-苯基-N-(1-芐基-哌啶-4-基)-乙酰胺將商購可獲得的N-BOC保護的苯基甘氨酸(5.0g，19.9mmol)懸浮在乙腈(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中。在氮氣氛下強烈地攪拌懸浮液。加入N-羥基苯并三唑(2.97g，22mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(4.53g，22mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。加入4-氨基-N-芐基哌啶(4.18g，22mmol)，在室溫下攪拌反應物過夜。
然后用DCM稀釋反應混合物并用碳酸鉀的飽和溶液、水和鹽水洗滌兩次。在真空下干燥和濃縮有機相，產(chǎn)生油狀物，通過快速層析法(SiO2，120g；洗脫劑DCM∶MeOH＝95∶5)純化該油狀物，從而產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(6.4g)。
2.2-氨基-N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺二鹽酸鹽將2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-2-苯基-N-(1-芐基-哌啶-4-基)-乙酰胺溶解在二氯甲烷(80mL)中并加入在乙醚中形成的氯化氫飽和溶液(50mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。想要的產(chǎn)物沉淀為白色固體，然后在真空下進行過濾和干燥所述固體(4.5g)。
3.N-2-(1-芐基哌啶-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽在惰性氣氛下向2-氨基-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺二鹽酸化物(0.44g，1.15mmol)在無水甲苯(10ml)的溶液中加入甲硼烷-二甲硫復合物(0.22ml，2.3mmol)?；亓骰旌衔?小時，然后加入MeOH(0.5ml)。1小時后，將溶液冷卻并用10ml 10％的HCl乙醚溶液進行處理。過濾出白色沉淀并用醚進行洗滌(0.45g)。
4.1-(1-芐基哌啶-4-基)-4-苯基咪唑烷-2-酮向N-2-(1-芐基哌啶-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(0.4g，0.95mmol)的無水1，4-二噁烷(10ml)的懸浮液中加入羰二咪唑(0.2g，1.14mmol)。將混合物回流2小時，然后除去溶劑。用水處理粗制材料并用乙酸乙酯進行提取。用鹽水洗滌有機相，通過無水硫酸鈉(anidrous sodium sulphate)干燥并在減壓條件下濃縮，從而產(chǎn)生白色固體(0.22g)。
按照相同的方法14，從對應的商購可獲得的起始物質(zhì)開始合成表14中描述的其他化合物。
表14
方法15方案7中描述的終產(chǎn)物(30)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(30a)的合成將化合物(44a)(0.100g，0.243mmol)在氮氣氛下溶解在無水THF中將溶液冷卻至0℃并加入固體NaH(0.010g，0.243mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，然后加入芐基溴(0.042g，0.243mmol)并在室溫下持續(xù)攪拌3小時。用水稀釋反應物并用乙酸乙酯進行提取，先用水，然后用鹽水洗滌有機相，最后在真空下干燥和濃縮，產(chǎn)生油狀物，該油狀物可通過制備HPLC純化，產(chǎn)生想要的白色固體產(chǎn)物(0.041g)。
按照相同的方法，從對應的衍生物和從合適的烷化劑開始合成表15中所述的化合物。
表15
方法16方案9中描述的終產(chǎn)物(30)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-3，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(30aa)將化合物(44a)(100mg，0.3mmol)溶解在DMF(1mL)中。加入碘苯(0.067mL)、碘化銅(I)(60mg)和K2CO3(40mg)，在氮氣氛下將所得的混合物加熱至150℃，進行4小時。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，通過硅藻土墊上過濾并將所得的溶液在真空中干燥。通過制備HPLC純化產(chǎn)物，從而產(chǎn)生45mg白色固體狀純產(chǎn)物。
按照相同的方法18，從所述中間體開始合成表16中描述的化合物。
表16
方法17方案5中描述的終產(chǎn)物(18)疊氮化三丁錫將疊氮化鈉(265mg，4mmol)溶解在水中(4mL)。將溶液冷卻至0℃并逐滴加入氯化三丁錫(1.08mL，4mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時；然后用二氯甲烷提取混合物水溶液兩次，通過MgSO4干燥有機相并在真空中蒸發(fā)溶劑，從而產(chǎn)生980mg疊氮化三丁錫。
4，4-二苯基-1-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-咪唑烷-2-酮在100℃溫度下將化合物(18m)(100mg，0.27mmol)與純疊氮化三丁錫(980mg)反應4小時。然后將反應混合物在室溫下冷卻，加入甲醇(3mL)和2N HCl(1mL)并在室溫下攪拌所得混合物1小時。用乙酸乙酯提取該溶液；用鹽水洗滌有機相，通過無水硫酸鈉進行干燥并在減壓條件下進行濃縮，從而提供油狀物，通過在硅膠上進行層析(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇95∶5)來純化該油狀物，從而產(chǎn)物想要的黃色固體產(chǎn)物(61mg)。
按照相同的方法，從對應的氰基衍生物開始合成表17中描述的化合物。
表17
方法18
(3-羥基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯將3-氨基-苯甲醇(1.0g，8.1mmol)(1.36mL，9.7mmol)溶解在無水二氯甲烷(15mL)中。將所得的溶液冷卻至0℃并逐滴加入氯甲酸乙酯(0.86mL，8.9mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，然后加入K2CO3水溶液(1M，20mL)，用二氯甲烷提取混合物2次，用鹽水洗滌有機相，通過無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮，從而提供想要的橙色油狀產(chǎn)物，通過在硅膠上進行層析(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇95∶5)純化該產(chǎn)物，從而產(chǎn)生想要的淡黃色油狀產(chǎn)物(1.0g)。
甲磺酸3-乙氧羰氨基-芐酯將(3-羥基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(0.63g，3.2mmol)和三乙胺(O.59mL，4.2mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中。將所得的溶液冷卻至0℃并逐滴加入甲磺酰氯(mehtansulhonyl chloride)(0.28mL，3.58mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入K2CO3水溶液(1M，20mL)并用二氯甲烷提取該混合物2次；用鹽水洗滌有機相，通過無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。通過在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯∶己烷9∶1)進一步純化想要的產(chǎn)物，產(chǎn)生無色油狀物(0.13g)。
化合物(18aq)1-[1-(3-甲基氨基-芐基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮從兩個步驟的從中間體(17a)開始合成化合物(18aq)步驟1如方法12中所描述的用甲磺酸3-乙氧羰基氨基-芐酯烷化(17a)，產(chǎn)生{3-[4-(2-氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯步驟2如方法6中所述將{3-[4-(2-氧-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯還原成想要的化合物。
表18
本發(fā)明的化合物在按照前述的方法進行的放射配基結(jié)合試驗中展示了抗毒蕈堿M3活性。本發(fā)明化合物對M3受體的結(jié)合親和力在0.1至2000nM(Ki)的范圍內(nèi)變化；最優(yōu)選的化合物具有在0.1至100nM的范圍內(nèi)變動的Ki；下列數(shù)據(jù)說明了一些實例
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中R1代表直鏈或支鏈的C1-C7烷基；C3-C7環(huán)烷基；苯基、芐基、苯氧甲基，或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，任選地用一種或多種下列基團取代F、Cl、Br、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、COOH、OCF3、CH2OR4、OR4、NR4R5、SO2NR4R5、CONR4R5、SR4、SO2R4、COR4，其中R4是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、苯基、芐基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，其其任選地用F、Cl、Br、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、CH2OH取代，R5是H、直鏈或支鏈C1-C7烷基、CO-(直鏈或支鏈C1-C7烷基)或R4和R5可形成包含多至8個原子的單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；當 為雙鍵時，x是0，當 為單鍵時，x是1；R2是H或具有和R1相同的含義；Y代表C＝O；CHOH；(CH2)m，其中m是從1至3的整數(shù)；或CH基；X代表硫或NR7基團，其中R7是氫或G-R6基團，其中G選自CO、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；B選自下列基團中的一個基團a1) 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基，m＝0-2和R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；a2) 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團，m＝0-2和R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；b) 其中R6、m和n如上定義；c) 其中R6、m和n如上定義，R8具有和R1相同的含義，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)，任選地由苯環(huán)取代或任選地與苯環(huán)或如上所述的雜環(huán)稠合；且Z-是可藥用陰離子，且其中單雜環(huán)或稠合雜環(huán)是包含5至10個環(huán)原子且在各環(huán)中包含至多4個選自S、N、O的雜原子的雜環(huán)，其選自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯噁唑、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉和所有對應的飽和和部分飽和的雜環(huán)。
2.式(IA)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R7和B如權(quán)利要求1中所定義。
3.式(IB)的權(quán)利要求1的化合物 其中R7和B如權(quán)利要求1中所定義。
4.式(IC)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R7和B如權(quán)利要求1中所定義。
5.式(IC)的權(quán)利要求4的化合物 其中，B是式(IIa)的基團 或式(IIf)的基團 其中A和A’優(yōu)選地是氫，m＝0-1，R3優(yōu)選地是M-R6基團，其中M是(CH2)n，n＝1-3，R6是氫、取代或未取代的苯基、苯氧基、環(huán)己基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)，R1優(yōu)選地選自苯基，任選地如上定義取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、2-噻吩基；R2優(yōu)選地選自氫、任選地如上定義取代的苯基或苯氧甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-噻吩基和甲基和R7優(yōu)選地選自氫或G-R6基團，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，實例27a的目標并由下式表示
7.式(IC)的權(quán)利要求4的化合物 其中B是式(IIn)的基團 或式(IIq)的基團 或式(IIp)的基團 其中A和A’優(yōu)選地是氫，m是0-2，n是1-3，R6是氫、苯基、單雜環(huán)或稠合雜環(huán)、或C1-C4烷基，所述基團任選地被SR4、SO2R4、CN、OR4、COR4、CONHR4取代，其中R4任選地選自取代的苯基、芐基，2-或-3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、C1-C4烷基，R8選自甲基、2-噻吩基-丙基、環(huán)己基甲基，任選地取代的芐基、苯氧乙基、2-N，N-二甲基氨乙基；2-四氫呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成下列基團中的一個基團 R1優(yōu)選地選自苯基，任選地如上定義取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、2-噻吩基；R2優(yōu)選地選自氫、任選地如上定義取代的苯基或苯氧甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-噻吩基和甲基和R7優(yōu)選地是氫或G-R6基團，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氫、甲基、取代或未取代的苯基或單雜環(huán)或稠合雜環(huán)；和Z是可藥用陰離子。
8.權(quán)利要求7的化合物，實施例19bz的目標，其由下式表示？ 其中Z-是可藥用陰離子。
9.式(IE)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R7和B如權(quán)利要求1中所定義。
10.權(quán)利要求1至4和7-9的化合物，其中Z-是藥物可接受陰離子，其選自氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、醋酸根離子、三氟乙酸根離子、延胡索酸根離子、檸檬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、扁桃酸根離子、甲磺酸根離子和對甲苯磺酸根離子。
11.用于制備通式(I)的化合物的方法，其包括步驟(a)通過與氨基-醇反應，所述氨基-醇在氨基上適當?shù)赜眠x自叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基、芐基或甲基衍生物的保護基團(PG)進行保護，或通過位置3上的氮的去質(zhì)子化和隨后與適當?shù)卦诎被嫌帽Ｗo基(PG)保護的氨基-醇的甲磺酸衍生物或類似的其中醇基已被活化為離去基團的衍生物反應，在位置3中的氮原子上官能化式(a’)的中間體以產(chǎn)生式(a”)的化合物， (b)通過文獻中描述的方法除去保護基團PG以獲得終化合物或中間體，所述中間體可通過使用文獻中描述的方法在仲氨基上引入殘基R3來進一步官能化，從而產(chǎn)生式(I)的化合物，其中B選自下列基團中的一種基團a1) 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基，m＝0-2且R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；a2) 其中A和A’相互獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團，m＝0-2且R3是M-R6基團，其中M選自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基團或具有和R1相同的含義；(c)可用文獻中描述的方法在相同的氮原子上進一步官能化獲得的化合物，-通過用選自鹽酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、酒石酸的有機或無機酸處理以產(chǎn)生銨鹽；-通過用間氯過氧苯甲酸或臭氧處理使其轉(zhuǎn)化為式(I)的N-氧化物衍生物，其中B選自下列基團中的一種基團 其中R6、m和n如上所定義-通過用合適的烷化劑處理使其轉(zhuǎn)化為式(I)的季銨鹽，其中B選自下列基團中的一種基團 其中R6、m和n如上所定義，R8具有和R1相同的含義，或(CH2)nR6和R8和與其結(jié)合的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)，任選地由苯基取代或任選地與苯環(huán)或如上定義的雜環(huán)稠合；且Z-是可藥用陰離子。
12.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)疾病、尿失禁和膀胱相關(guān)性疾??；腸易激綜合征。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支氣管炎、咳嗽、肺氣腫或鼻炎。
14.包含與合適的媒介物和/或賦形劑混合的權(quán)利要求1至9中任一項的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療毒蕈堿乙酰膽堿受體介導的疾病特別是M3毒蕈堿乙酰膽堿受體的疾病的式(I)的化合物，其中如說明書中那樣定義R1、R2、x、X、Y和B。
文檔編號A61P11/00GK101087775SQ200580044548
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者I·佩勒托, F·斯卡皮塔, E·拉珀塔, L·拉維格里亞, G·A·M·吉阿迪納, B·P·艾姆畢姆伯, A·里茲, G·維勒緹 申請人:奇斯藥制品公司