專利名稱：：具有感覺提示劑的在口中分裂的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有感覺提示劑的藥物組合物以及使用這種組合物的方法。更具體的是，本發(fā)明涉及在口中快速崩解的藥物組合物，該組合物具有治療有效量的至少一種全身活性藥物成分以及感覺有效量的至少一種感覺提示劑(sensorycueagent)。
背景技術(shù)：
：出于許多原因，在口中崩解的藥物組合物是有益的。它們特有的優(yōu)勢(shì)(如在任何地方任何時(shí)候都無需用液體來送服)使它們適于患者難以吞咽的臨床場(chǎng)合，如，小孩、老人、患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人、精神病人、臥床患者、沒有牙齒的患者以及那些不容易獲得液體的患者。它們也適于對(duì)那些攝入液體有限制的患者(如老年患者就寢之前)、夜尿有問題的患者或者在進(jìn)行手術(shù)之前。此外，在不能獲得水或者患者因喉嚨痛或過敏發(fā)作而不能吞咽時(shí)，因需要用水來服用藥片所導(dǎo)致的不便、缺少離散性(discreteness)以及對(duì)患者順應(yīng)性的影響會(huì)有問題。在口中崩解的藥物組合物通常包括全身活性藥物成分(API)。全身性藥物要30分鐘或30分鐘以上的時(shí)間才能對(duì)患者產(chǎn)生影響，這是因?yàn)榛钚运幬锍煞值乃幚碜饔弥挥性诨钚运幬锍煞秩磲尫艜r(shí)才能達(dá)到，這樣就導(dǎo)致其效果延遲開始。感覺劑(sensoryagent)已知可用在液體藥物組合物和糖果型固體如止咳糖或口香糖中。但是，從來沒有將感覺劑和全身活性藥物成分組合，來使配制的藥物組合物能在口腔(即，口腔或舌下)中快速崩解。因此，要求有一種具有全身活性藥物成分的快速崩解的藥物組合物，它提供立即能感知的治療效果?？谇缓吞峁└杏X有效量的感覺提示劑來提供立即能感知的釋放過程，并提供治療有效量的全身活性藥物成分。發(fā)明概述本發(fā)明的實(shí)施方式提供一種藥物組合物，它包含治療有效量的至少一種全身活性藥物成分；以及感覺指示有效量的至少一種感覺提示劑；其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)就在口腔中崩解。本發(fā)明另一實(shí)施方式提供一種藥物組合物，它包含治療有效量的至少一種全身活性藥物成分感覺提示劑；其中，所述活性藥物成分選自去氧腎上腺素、偽麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明以及它們的組合；所述感覺提示劑選自薄荷醇油、薄荷醇晶體、甘露醇、桉樹油、桉葉油素、百里酚、樟腦、荷蘭薄荷、肉桂、薄荷(mint)、姜、冬青(水楊酸甲酯)、胡椒薄荷(p印permint)、羧酰胺(carboxamide)、無環(huán)羧酰胺、3-l-薄荷垸氧基(menthoxy)丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對(duì)-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-對(duì)-薄荷烷-3-羧酰胺、N,2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺以及它們的組合；其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)就在口腔中崩解。另一實(shí)施方式提供了治療疾病如人類和動(dòng)物中出現(xiàn)的上呼吸道病癥的方法，所述方法包括給患者服用這種組合物。又一實(shí)施方式提供用于患者的包裝試劑盒，它包括多個(gè)口服劑型的外殼，該外殼包含藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種全身活性藥物成分以及感覺提示有效量的至少一種感覺提示劑，其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)就在口腔中崩解；以及配帶的指導(dǎo)藥物服用的說明書。發(fā)明詳述己經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)服用至少一種感覺提示劑以及治療有效量的至少一種全身活性藥物成分會(huì)產(chǎn)生雙尖頭的(two-pronged)協(xié)同治療效果。感覺提示劑給嘴、咽喉、鼻和/或鼻竇通道提供一種感覺提示，使藥物組合物可以被患者感知，立即發(fā)揮緩解疾病的作用。此外感覺提示劑改善了口感，在感官方面是怡人的，并且由此改善了患者的順從性。因此，患者獲得立即釋放的感覺以及全身性緩解疾病所導(dǎo)致病癥的全身活性藥物成分。本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式提供了一種藥物組合物，如在口中崩解的劑型，它包括治療有效量的至少一種全身活性藥物成分以及感覺有效量的至少一種感覺提示劑。有用的在口中崩解的劑型是快速崩解劑型。本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式提供了一種藥物組合物，如快速崩解劑型(下文為"FDDF")，它在嘴/口腔中快速崩解。在本文中，術(shù)語"快速崩解劑型"中的崩解是指在37t:的水中約3分鐘之后大于約95%的劑型崩解。在特定實(shí)施方式中，約90%的劑型在約1分鐘之后崩解。FDDF的崩解時(shí)間可以通過將藥片置于嘴中并測(cè)量藥片因唾液(無需在嘴中額外加入液體)而完全崩解所需的時(shí)間來確定。在各實(shí)施方式中，在口腔中得到崩解時(shí)間可以約為0-300秒，為約0-60秒，小于約30秒或者小于約15秒。全身性活性藥物成分是一種通過嘴攝入并通過作用于全身來治療各種病癥的化合物。在服用后，全身性藥劑需要約30分鐘或以上來給患者提供功交夕。在本文中，"感覺提示"定義為可感知的感覺，如刺痛、灼熱感、清涼、麻木、發(fā)熱、蒸氣作用，其程度至患者不會(huì)討厭這種感覺。感覺提示劑較々子以感覺有效量存在，其量能提供立即就能感知的效果。感覺劑可以作用于粘膜腔如嘴/口腔和鼻通道中的溫度感受體。感覺劑也作用于嘴或咽喉區(qū)域中的痛覺感知受體。根據(jù)所需的效果，可以使用揮發(fā)性和非揮發(fā)性感覺劑。揮發(fā)性感覺提示劑定義為具有揮發(fā)性并且能刺激神經(jīng)系統(tǒng)的溫度感受器以產(chǎn)生清涼或溫?zé)岣杏X的化合物。有用的感覺劑包括但不限于薄荷醇，包括薄荷醇油和薄荷醇晶體、甘露醇、桉樹油(或桉葉油素)、百里酚、樟腦、荷蘭薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水楊酸甲酯)、胡椒薄荷(P印permint)以及它們的組合。有用的羧酰胺包括3-1-薄荷烷氧基(menthoxy)丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對(duì)-薄荷垸-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺，以及它們的組合，并且它們公開在美國專利No.4136163、No.4230688和No.4459425中，這些專利整體引用在本文中，作為參考。優(yōu)選的揮發(fā)性芳族化合物包J舌N-乙基-對(duì)-薄荷垸-3-羧酰胺(以WS-3從WilkinsonSwordLimited購得)和N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(以WS-23從WilkinsonSwordLimited購得)。感覺提示劑占所述藥物組合物的約O.0001-15重量％，或約O.001-5重量％，更好是約O.001-0.5重量％。感覺劑的有用量包括每劑型約2-15mg，約4-10mg，約5mg或約10mg。但是，所用感覺劑的精確量是針對(duì)如所需感覺效果的因素的優(yōu)先選擇。因此，感覺劑的量可以改變，在最終產(chǎn)品中獲得所需的效果，這種變化在本令員域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，并不需要過多的實(shí)驗(yàn)。有用的感覺劑是薄荷醇，包括通過薄荷醇油和薄荷醇晶體來源獲得的薄荷醇。薄荷醇是一種揮發(fā)性感覺劑，它可以在嘴、鼻和鼻竇通道中產(chǎn)生可立即感知的"感覺提示"效果。薄荷醇提供使鼻子充血減輕的效果、抑制咳嗽、口腔麻醉和/或止咳效果。薄荷醇在身體的粘膜(尤其是在嘴、鼻、咽喉和胃腸道上的粘膜)處產(chǎn)生生理上清涼的效果。薄荷醇通常標(biāo)為安全(GRAS)和有效(GRAS/E)成分，并標(biāo)為"第一類"咳嗽抑制劑或止咳藥。許多臨床研究提供了將薄荷醇用作鼻減充血?jiǎng)┑淖C據(jù)。見美國食品藥品管理局(FM)，1976年9月9日，"有關(guān)0TC感冒、咳嗽、過敏、支氣管擴(kuò)張藥和平喘藥產(chǎn)品專論的法規(guī)",Fed.Reg.41:38312-38424;美國FDA，1988.8.12，"針對(duì)人過量(over-the-counter)使用的感冒、咳嗽、過敏、支氣管擴(kuò)張藥和平喘藥產(chǎn)品"，聯(lián)合藥物產(chǎn)品的試驗(yàn)性最終專論，F(xiàn)ed.Reg.53:30522-30564，CLBlanchard等，鼻減充血?jiǎng)┑脑u(píng)價(jià)。1964"眼、耳、鼻和喉月刊"43:76-82;VSchulz，RHansel,VETyler.合理的植物療法(RationalPhytotherapy)，第3版；Berlin,SpringerVerlag，1998，146-7，上述各文獻(xiàn)整體引用在本文中，作為參考。薄荷醇的有用量包括每FDDF約2-15mg，約4-10mg，約5mg或10mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)感覺提示劑包括薄荷醇和桉樹油組合。桉樹油提供鼻減充血?jiǎng)┗钚浴１景l(fā)明各個(gè)實(shí)施方式提供了具有至少一種全身活性藥物成分的組合物，但是，其他實(shí)施方式包括具有至少2種全身活性藥物成分，甚至具有至少3種全身活性藥物成分的組合物。有用的全身活性藥物成分包括但不限于治療有效量的抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、止咳藥、鎮(zhèn)痛藥、潤滑藥、麻醉劑、抗病毒劑、防腐劑、抗生素、免疫增強(qiáng)組分、維生素以及它們的組合。有用的全身活性藥物成分包括但不限于(a)抗微生物劑，如三氯生、氯化十六烷基苯基偶氮二氨基吡啶(CetylpyridiumChloride)、溴化度米芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來西定、奧克巴胺、EDTA等；(b)非甾族消炎藥和疼痛緩解劑，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、塞來考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，羅非考昔等；(c)止咳藥，如苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林、那可丁、可待因、鹽酸氯苯達(dá)諾等；(d)抗組胺劑，如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、延胡索酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯基羥基胺、馬來酸阿扎他定、擰檬酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來酸美吡拉敏、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右旋屈米通(Dexbropheniramine)、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪、右旋西替利嗪、氯賽克靜、阿利馬嗪、美吡拉敏、孟魯司特鈉等；(e)祛痰劑，如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇水合物、溴己新、羧甲半胱氨酸、磺酸古柯鉀(PotassiumGuaicolSulfonate)等；(f)止痛-退熱藥，如水楊酸鹽、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等；(g)治偏頭痛藥如琥珀酸蘇米曲坦(SuraitriptanSuccinate)、佐米曲坦，丙戊酸依來曲普坦氫溴酸鹽等；(h)抗病毒劑，包括鋅；(g)鎮(zhèn)痛劑，包括果膠、甘油或蜂蜜；(h)維生素，包括維生素C、維生素E;(i)支氣管擴(kuò)張劑，包括甲基黃嘌呤、腎上腺素、消旋腎上腺素；(j)防腐劑，包括西吡氯銨；(k)抗生素，包括頭孢氨芐和阿莫西林；(1)麻醉劑，包括苯佐卡因、西他卡因、利多卡因；(m)免疫增強(qiáng)組分，包括草藥(例如，紫錐花、人參，黃芪，Schisandra和羥三甲氧基黃酮)和蜂膠；(n)抗膽堿能類，包括異丙托銨；以及它們的組合?？梢哉{(diào)節(jié)所述制劑中全身活性藥物成分的量，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)輸遞預(yù)定劑量的活性劑，所述預(yù)定時(shí)間通常為4-24小時(shí)。包含特定活性藥物成分的藥劑例子列于表l中。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>除非另有所述，全身活性藥物成分的量表示為每劑型的重量％。通常，所用全身活性藥物成分的量約為0.01-80重量％，或約為0.1-40重量％，或約為1-30重量％，或約為卜10重量％。在特定實(shí)施方式中，尤其有用的全身活性藥物成分包括偽麻黃堿、去氧腎上腺素、麻黃堿、苯丙醇胺、右美沙芬、苯海拉明、其異構(gòu)物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。偽麻黃堿、去氧腎上腺素、右美沙芬和苯海拉明可以其鹽酸鹽的形式給藥，但是可以其游離堿或任何藥學(xué)上可接受的鹽(例如，檸檬酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、丹寧酸鹽)的形式存在。偽麻黃堿的有用量包括約15-360mg，約15-60mg，約30-60mg或者約30mg或約60mg。去氧腎上腺素的有用量包括約2.5-50mg，約5-25mg，約5-10mg，或約10mg。右美沙芬的有用量包括約2.5-60rag，約5-20mg，約7.5-15mg或約7.5mg或15mg。苯海拉明的有用量包括約1-100mg，約5-50mg，約12.5-50mg，或約12.5mg或約25mg?？梢越o予本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式，用于減輕、治療、控制或緩解疾病，如上呼吸道癥狀，包括但不限于鼻充血和感冒、咳嗽、感冒樣癥狀、與上呼吸道感染有關(guān)的癥狀、流行性感冒、哮喘、過敏或過敏反應(yīng)、過敏和常年性鼻炎、鼻竇炎、耳咽管充血以及它們的組合。活性成分的"有效"量或"治療有效量"是指藥劑無毒性但又足以提供所需效果的量?；钚詣┑挠行Я侩S受體而變，取決于個(gè)體的年齡和一般狀態(tài)、具體的活性劑等。因此，不能總是指定精確的"有效量"。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法來確定任意個(gè)體病例中合適的"有效量"。"藥理活性"(或簡稱"活性")是指具有藥理活性的化合物以及活性劑的"藥理活性"的衍生物，是指具有與母體混合物相同類型的藥理活性且活性度大致相等的衍生物。當(dāng)使用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"來表示活性劑的衍生物(例如，鹽)時(shí)，應(yīng)理解所述化合物也是藥理活性的。當(dāng)使用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"來表示賦形劑時(shí)，它暗示該賦形劑符合毒性和制造試驗(yàn)所要求的標(biāo)準(zhǔn)，或者它符合食品和藥品管理局制定的"非活性成分指南"。在"藥學(xué)上可接受的賦形劑"、"藥學(xué)上可接受的添加劑"中引用的"藥學(xué)上可接受的"是指該材料是非生物學(xué)的或其他類似不需要的，即所述材料可以加入給患者服用的藥物組合物中，不會(huì)導(dǎo)致任何不需要的生物效果，或者與組合物中所含任意其他組分發(fā)生不利反應(yīng)。在本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方式中，所述劑型可以口服?？诜婕巴萄?，使全身活性藥物成分進(jìn)入胃腸道，和/或口腔、舌，或舌下給藥，由此活性藥物成分從嘴中直接進(jìn)入血流中。藥物組合物的有用劑型包括在口中快速崩解的系統(tǒng)，包括但不限于固體、半固體和液體系統(tǒng)，包括快速崩解或快速溶出片劑、軟或硬膠囊、凝膠、快速分散的劑型、囊片、膜劑、糯米紙、卵丸(ovules)、顆粒劑、口腔/粘膜粘膠(mucoadhesive)貼劑、粉末劑、冷凍干燥(凍干)糯米紙、在口腔/嘴中用唾液來崩解的可咀嚼片劑，以及它們的組合。有用的薄膜包括但不限于單層單獨(dú)放置薄膜和干燥的多層單獨(dú)放置薄膜。液體制劑包括懸浮劑、溶液、漿液和酏劑，它們可以用作填料用在軟或硬膠囊中，包括例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制得的那些膠囊，通常包括載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油、和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。一個(gè)實(shí)施方式涉及一種快速崩解的劑型，其中，通過直接壓縮，本發(fā)明組分的干混物形成快速崩解的片劑。在幾個(gè)實(shí)施方式中，使用快速溶解、快速崩解的劑型是有用的，例如美國專利No.5576014和"治療學(xué)專利的專家意見"，11(6)，981-986(Liang和Chen(2001))，它們整體引用在本文中，作為參考。有用的非活性成分包括但不限于粘結(jié)劑、填料、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、香料和香味增強(qiáng)劑、味道遮蔽劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、抗氧化劑、著色劑或顏料、藥學(xué)上可接受的載體、崩解劑、唾液刺激劑、清涼劑、助溶劑(包括油)、pH調(diào)節(jié)劑、泡騰劑、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑、可溶的有機(jī)鹽、滲透劑、助流劑和其他賦形劑以及它們的組合。所述藥劑較好與活性藥物成分化學(xué)或物理相容。有用的pH調(diào)節(jié)劑包括延胡索酸、檸檬酸、乙酸鈉。有用的表面活性劑包括脫水山梨醇酯、多庫酯鈉(docusatesodium)、月桂基硫酸鈉、cetriride。有用的可溶有機(jī)鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉。有用的粘結(jié)劑的例子包括但不限于聚乙二醇類、可溶的羥基烷基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、天然樹膠、各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯垸酮、微晶纖維素如Avicel⑧PH101和AvicelPH102。有用的基本上水溶的載體或填料的例子包括但不限于各種淀粉、纖維素、碳水合物壓縮糖或可溶填料。更具體地是，有用的填料包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、乳糖酐、蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖、甘露醇、肌糖、麥芽糖、麥芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、麥芽糖糊精，微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣；預(yù)膠凝化淀粉、改性淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉，粘土(包括高嶺土)和聚乙二醇類(PEG,包括PEG400)或它們的組合。填料的有用量包括本發(fā)明組合物的約1-99重量％，或約25-95重量％，或約40-95重量％。微晶纖維素因其性質(zhì)也可以用作填料和增塑劑，因此，也可以被看作是基本不溶于水的賦形劑。本發(fā)明組合物可以包含甜味劑。有用的甜味劑包括但不限于糖類，如蔗糖、葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖和它們的混合物；糖精和它的各種鹽，如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)己垸氨基磺酸和它的各種鹽，如鈉鹽；二肽甜味劑，如阿巴斯甜(aspartame)和alitame;天然甜味劑，如二氫查耳酮化合物；甘草甜；蛇菊(卡哈苡苷)；糖醇，如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露醇、木糖醇等，合成甜味劑，如乙酰舒泛鉀和其鈉鹽和鈣鹽，以及其它的合成甜味劑、氫化淀粉水解物(lycasin);蛋白質(zhì)基的甜味劑，如talin(thaumaoccousdanielli)和/或現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何其它藥理學(xué)上可接受的甜味劑，和它們的混合物。用作甜味劑的合適的糖醇包括，但不限于，山梨醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酚(PALATINIT")和它們的混合物。所用糖醇的精確量是基于如所需清涼效果的因素的偏好選擇。因此，糖醇的量可以改變，在最終產(chǎn)品中獲得所得的效果，這種改變?cè)诒绢I(lǐng)域那些技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，無需進(jìn)行過多的試驗(yàn)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑是不含糖的。不含糖的制劑具有以下優(yōu)勢(shì)容易給患有血糖癥或者需要這種制劑的糖尿病的消費(fèi)者服用。這種甜味劑包括但不限于蔗糖(sucralose)、乙酰舒泛鉀和阿斯巴甜，它們都具有例如無苦味或金屬感后味的性質(zhì)。在另一實(shí)施方式中，組合物可以包括乙酰舒泛鉀、阿巴斯甜、sucralose以及它們的組合。乙酰舒泛鉀是NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbh的市售產(chǎn)品。劑型中sucralose的有用量約為FDDF總重量的0.002-10%。但是，該量很大程度上取決于要增加甜味的組合物的性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，甜味劑是sucralose和乙酰舒泛鉀的混合物。所述片劑可以是未涂覆的，但是若需要的話，它們可以用本領(lǐng)域已知的任意合適的包衣劑進(jìn)行包衣。合適的包衣劑是用于速釋應(yīng)用的那些，并且在唾液中崩解。這種包衣包括但不限于羥基丙基甲基纖維素或者甲基纖維素，或者OPADirr等以及它們的組合。任選地，可以加入一種或多種香料，如美國專利No.6596298中所述的那些，其內(nèi)容引用在本文中?？梢允褂萌我饬康南懔希@取決于活性藥物成分的特性；香料的優(yōu)選濃度約為組合物的0.01-10%(重量/重量)。因其吸液作用(即，顆粒將水吸入片劑的多孔網(wǎng)狀物中的能力)和溶脹能力，片劑崩解劑可以加入直接壓縮工藝中。一些崩解劑也作為優(yōu)良的粘結(jié)劑，并且能基本上提高所述制劑的機(jī)械強(qiáng)度。合適的崩解劑是羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聚維酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸鈉、玉米淀粉、不溶的陽離子交換樹脂如polyacrylin、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素。崩解劑可以約0.5-50%的濃度加入。交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)的羧甲基纖維素)的濃度約為2-10%?？梢约尤胗行Я康娜我馔ǔ？山邮艿乃幬锲瑒櫥瑒﹣韷嚎s所述片劑。可以加入約0.25-6%或者0.5-3重量o/。的量。有用的片劑潤滑劑包括硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸?；臀髯貦跋?、硬脂酸鈣鈉、月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂、鈣皂、硬脂酸鋅、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硅酸鈣、二氧化硅、氫化的植物油和脂肪、硬脂酸和其他的組合?？梢允褂靡环N或多種助流劑材料，它們改進(jìn)了粉末摻混物的流動(dòng)性并使劑型重量的變化最小。有用的助流劑包括但不限于二氧化硅、滑石和它們的組合。本發(fā)明某些實(shí)施方式還提供遮蔽味道的口服藥物組合物，包括用合適的包衣材料包衣或包封所述全身活性的治療劑。用于遮蔽味道的合適包衣材料的例子包括聚合物，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯共聚物如￡11^昭"@(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2:1)、1(0巳10^7@和聚乙烯吡咯烷酮。所述藥物組合物包含其他功能組分，它們用于改變所述全身活性治療劑的物理、化學(xué)或味道性能。例如，全身活性治療劑可以呈微膠囊、離子交換樹脂復(fù)合物如磺化聚合物、電化學(xué)熔融物、超臨界流體、三硅酸鎂、凝聚或環(huán)式糊精(環(huán)狀交聯(lián)的寡糖)復(fù)合物的形式。有用的磺化聚合物包括用8%的二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯，如AmberliteIRP-69和IRO-64(由RohmandHaas制造)、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(由DowChemicalCompany制造)。所述藥物分鐘的劑量、pKa和溶解性影響配制以及味道遮蔽的方法。應(yīng)理解，可以使用本領(lǐng)域用于遮蔽藥物味道便于口服的任何方法。例如，也可以通過簡單的濕造?；蚺c其他賦形劑一起輾壓來使藥物的有效表面積最小，由此進(jìn)行味道遮蔽。也可以使用噴霧干燥來將全身活性治療劑的味道遮蔽。還可以膠囊的形式加入藥物活性成分。膠囊化可以使用常規(guī)的步驟來進(jìn)行，并且使用不溶于水以及溶于水的試劑來進(jìn)行?；蛘呖梢詫⒖蒯屛镔|(zhì)和全身活性治療劑一起包封到膠囊殼中，由此控釋味道遮蔽的口服藥物組合物。本發(fā)明的實(shí)施方式提供了一種制備片劑的方法。片劑摻混物可以直接壓縮或者通過輥筒來制成片劑。在制成片劑之前，片劑摻混物或摻混物的部分可以進(jìn)行濕法造粒、干造?；蛘呷廴谠炝?、熔融凍結(jié)、或者擠出。最終的制劑可以包括一層或多層，可以是被包衣或未包衣的，甚至它可以被包封的。也可以使用凍干或噴霧干燥。片劑的配制在"藥物劑型片劑(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)第1巻(由H.Lieberman和L.Lachman編著(MarcelDekker，紐約，1980))中論述。直接壓縮是相對(duì)快速的工藝，在此，粉末材料直接壓縮，無需改變藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。選擇直接壓縮的賦形劑，這樣它們具有良好的流動(dòng)和可壓縮特性，并防止粉末沉降在漏斗中，有助于直接壓縮。例如，可以將活性藥物成分和感覺提示劑以及任選的非活性成分摻混在一起，并任選地?fù)交炱渌委熁钚詣┖唾x形劑，形成均質(zhì)混合物，進(jìn)行摻混并直接壓縮該混合物，由此制得片劑。在另一實(shí)施方式中，劑型組合物是通過任何適于制造快速溶解薄膜的方法制得的單獨(dú)放置薄膜，如美國專利No.6596298(Leung等)中所述的那些，其內(nèi)容引用在本文中。人用或獸用的食用口服薄膜通常是柔軟的水溶性或水溶脹性薄膜劑型，它們迅速溶解或粘在粘膜上(mucoadhesive)，并通常包含活性藥物成分、成膜聚合物、粘結(jié)劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑和溶劑。所述制劑的一些組分可以起到一種以上的功能。薄膜可以通過常規(guī)的方法來制造，例如美國專利No.3784390、No.4927636、No.6177096中所述的那些，其內(nèi)容引用在本文中。所述成膜聚合物選自天然多糖、蛋白質(zhì)或者合成的親水膠體，通常占0.01-99重量％，更好是30-80重量％。有用的水溶性成膜聚合物在美國專利No.6596298(Leung等)中有述，并包括但不限于聚乙烯醇、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠(acaciagum)、阿拉伯樹膠(Arabicgum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、膠質(zhì)、殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、elsinan、膠原質(zhì)、明膠、玉米蛋白、麥麩、大豆蛋白離析物、乳清蛋白離析物、酪蛋白和它們的混合物。尤其有用的水溶性聚合物是支鏈淀粉。所述干薄膜可以切割成合適的大小和形狀，形成單位劑量的小袋。用于口服的固體制劑可以配制成速釋和/或改進(jìn)的控釋。控釋制劑包括改進(jìn)釋放的制劑，包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、控釋、靶向釋放(targeted)和按編程釋放。在美國專利No.6106864中說明了用于本發(fā)明的合適的改進(jìn)釋放的試劑，其內(nèi)容引用在本文中。其他合適釋放技術(shù)如高能分散液和滲透和涂覆顆粒的細(xì)節(jié)可以在"藥物技術(shù)在線"(25(2)，1-14，Verma等(2001))中找到，其內(nèi)容引用在本文中。在W000/35298中可以找到使用口香糖來控制的內(nèi)容，其內(nèi)容引用在本文中。本發(fā)明另一實(shí)施方式提供了一種試劑盒，該試劑盒具有具有全身活性藥物成分和感覺提示劑的兩種或多種分開的組合物、以及用于單獨(dú)容納所述組合物的裝置(如容器、分隔瓶或者分隔的箔包)。這種試劑盒的例子是用于包裝片劑、膠囊等的常見的氣泡(blister)包裝。其他實(shí)施方式包括這樣制得的物品，所述物品包括各種包裝結(jié)構(gòu)，從單位劑量的氣泡包裝到多劑量的包裝如瓶。為了便于遵照服用，所述試劑盒具有服用指示，并具有所謂的記憶輔助物、另一實(shí)施方式構(gòu)思出通過強(qiáng)迫藥物產(chǎn)品通過氣泡包裝背部的箔由氣泡包裝分散組合物的方法。雖然為了公開本發(fā)明，已經(jīng)闡述了本發(fā)明的某些優(yōu)選和替換的實(shí)施方式，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)公開的實(shí)施方式進(jìn)行修改，并且被本發(fā)明想到，它們?cè)诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是這決不是以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。實(shí)施例通過摻混所述活性全身藥物成分和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑的干燥混合物，然后將感覺提示劑加入所述均質(zhì)混合物中來制造表2中所述配方的藥物組合物。然后，通過直接壓縮藥物組合物來制得片劑。所得片劑在口腔中在60秒內(nèi)崩解，并給口腔和鼻腔提供立即的感覺指示。除非另有所述，實(shí)施例的成分以毫克計(jì)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的至少一種全身活性藥物成分；以及(b)感覺提示有效量的至少一種感覺提示劑；其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)在口腔中崩解。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑選自薄荷醇油、薄荷醇晶體、甘露醇、桉樹油、桉葉油素、百里酚、樟腦、荷蘭薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水楊酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、無環(huán)羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-l，2-二醇、N-取代的-對(duì)-薄荷烷-3-羧酰胺、N-乙基-對(duì)-薄荷垸-3-羧酰胺、N,2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺以及它們的組合。3.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑的量約為2-15mg。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑占所述藥物組合物的約0.001-15重量％。5.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述組合物在小于30秒內(nèi)在嘴中崩解。6.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑是薄荷醇。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑包括薄荷醇和桉樹。8.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述活性藥劑選自去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明、其前藥、其異構(gòu)物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述偽麻黃堿的量約為15-360mg。10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述去氧腎上腺素的量約為2.5-50mg。11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述右美沙芬的量約為2.5-50mg。12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述苯海拉明的量約為2.5-50mg。13.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物成分選自去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明、其前藥、其異構(gòu)物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合；其中，所述感覺提示劑選自薄荷醇油、薄荷醇晶體、甘露醇、桉樹油、桉葉油素、百里酚、樟腦、荷蘭薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水楊酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、無環(huán)羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對(duì)-薄荷垸-3-羧酰胺、N-乙基-對(duì)-薄荷垸-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺以及它們的組合。14.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述組合物的劑型選自片劑、軟或硬膠囊、凝膠、囊片、糯米紙、卵丸、顆粒、口腔/粘膜粘膠、藥膏、粉末、冷凍干燥(凍干)糯米紙、可咀嚼片劑、單層單獨(dú)放置薄膜、干燥的多層單獨(dú)放置薄膜以及它們的組合。15.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述全身活性藥物成分選自抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、止咳藥、麻醉劑、祛痰劑、潤滑藥、免疫刺激劑、維生素、抗生素、防腐劑、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張劑以及它們的組合。16.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述全身活性藥物成分選自偽麻黃堿、去氧腎上腺素、右美沙芬、苯佐卡因、西他卡因、利多卡因、西吡氯銨、苯海拉明、氯苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、萘普生、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、溴苯那敏、右溴苯那敏、Tripolidine、右氯苯那敏、氯賽克靜、曲普利啶、多西拉敏、卡比沙明、阿扎他定、曲吡那敏、阿利馬嗪、溴馬秦、苯茚胺、美吡拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、阿伐斯汀、左西替利嗉、咪唑斯汀、可待因、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、氯苯達(dá)諾、愈創(chuàng)甘油醚、溴己新、羧甲半胱氨酸、萜品醇、磺酸古柯鉀，鋅、甘油、蜂蜜、維生素C、維生素E、甲基黃嘌呤、腎上腺素、消旋腎上腺素、十六垸基鹽酸苯偶氮二氨基吡啶、頭孢氨芐、阿莫西林、苯酚以及它們的組合。17.—種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的至少一種全身活性藥物成分，其中，所述活性藥物成分選自去氧腎上腺素、偽麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明以及它們的組合；以及(b)感覺有效量的至少一種感覺提示劑，其中，所述感覺提示劑選自薄荷醇油、薄荷醇晶體、甘露醇、桉樹油、桉葉油素、百里酚、樟腦、荷蘭薄荷、肉桂、薄荷、姜、冬青(水楊酸甲酯)、胡椒薄荷、羧酰胺、無環(huán)羧酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-p-薄荷垸-3-羧酰胺、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺以及它們的組合；其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)在口腔中崩解。18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述感覺提示劑選自薄荷醇、桉葉油素和它們的組合。19.一種治療人類和動(dòng)物中的上呼吸道病癥的方法，所述方法包括按治療要求自患者服用權(quán)利要求17所述的組合物。20.用于患者的包裝試劑盒，它包括-許多口服劑型的外殼，它包含一種藥物組合物，該藥物組合物包含(a)治療有效量的至少一種全身活性藥物成分；以及(b)感覺提示有效量的至少一種感覺提示劑；其中，所述藥物組合物設(shè)計(jì)成在小于約60秒內(nèi)就在口腔中崩解；以及附帶的指導(dǎo)藥物服用的說明書。全文摘要本發(fā)明涉及一種在口中崩解的藥物組合物，它包含治療有效量的至少一種全身活性藥物成分以及感覺有效量的至少一種感覺提示劑。文檔編號(hào)A61K9/00GK101102748SQ200580044597公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2005年12月12日優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日發(fā)明者D·G·A·尼爾森,W·M·尼科爾森申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司