專(zhuān)利名稱：用作黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的吡啶并咪唑類(lèi)和氮雜吲哚類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶并咪唑和氮雜吲哚衍生物、含它們的藥用組合物和它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防由黃體酮受體激動(dòng)劑和拮抗劑介導(dǎo)的病癥和疾病中的用途。這些化合物的臨床用途涉及激素避孕、治療和/或預(yù)防繼發(fā)性痛經(jīng)、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，或周期性經(jīng)血副作用減少(minication)。本發(fā)明的其它用途包括刺激食物攝取。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體是一類(lèi)涉及基因蛋白調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白。類(lèi)固醇受體是包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的這些受體的亞型。通過(guò)此類(lèi)因子調(diào)節(jié)基因需要細(xì)胞內(nèi)受體和相應(yīng)的配體，該配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式與受體選擇性結(jié)合的能力。
已知黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(結(jié)合孕激素)在哺乳動(dòng)物發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。已知哺乳動(dòng)物腺體發(fā)育、排卵和維持懷孕需要黃體酮。目前，已臨床批準(zhǔn)甾體孕酮激動(dòng)劑和拮抗劑用于避孕、激素替代療法(HRT)和治療性流產(chǎn)。另外，有確鑿的臨床前和臨床證據(jù)表明，孕酮拮抗劑具有治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、功能失調(diào)性子宮出血和乳腺癌的價(jià)值。
已證實(shí)，目前的甾體類(lèi)結(jié)合孕激素相當(dāng)安全，耐受性良好。但有時(shí)，有副作用(例如乳腺觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)的報(bào)道，這些甾體類(lèi)結(jié)合孕激素單獨(dú)或與雌激素類(lèi)化合物聯(lián)合可造成這些副作用。
一種受體的甾體類(lèi)配體通常出現(xiàn)與其它甾體類(lèi)受體交叉反應(yīng)性。作為實(shí)例，許多結(jié)合孕激素也與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。非甾體類(lèi)結(jié)合孕激素與類(lèi)固醇無(wú)分子結(jié)構(gòu)相似性，因此，人們還可預(yù)計(jì)到它們存在物理化學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)、組織分布(例如CNS對(duì)周?chē)?的差異，更重要的是，非甾體類(lèi)結(jié)合孕激素可能對(duì)其它類(lèi)固醇受體沒(méi)有/較少交叉反應(yīng)性。因此，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，非甾體類(lèi)結(jié)合孕激素很可能在生殖藥理學(xué)上作為主要的角色出現(xiàn)。
已知黃體酮受體存在兩種同種型，即全長(zhǎng)黃體酮受體同種型(PR-B)及其較短反向部分(PR-A)。近來(lái)，對(duì)剔除黃體酮受體的小鼠(PRKO，缺乏A-和B-型兩種受體)、特異性剔除PR-A同種型(PRAKO)和剔除PR-B同種型(PRBKO)的小鼠進(jìn)行了廣泛的研究。在根據(jù)生育力、排卵子宮接受能力、子宮增生、乳腺增生、雌性小鼠的性感受性、雄性小鼠性活動(dòng)和雄性小鼠殺嬰傾向的生理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)PRKO、PRAKO和PRBKO的不同顯型。這些發(fā)現(xiàn)給合成化學(xué)技術(shù)人員提出很大挑戰(zhàn)，即不僅要合成選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，而且還要合成PR-A或PR-B選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的式(I)或(II)吡啶并咪唑和氮雜吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
R1和R2獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE；其中RC選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨(dú)立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元環(huán)，該環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R3選自鹵素、CF3、羥基、RC、硝基、氰基、SO2(烷基)、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG、-O-(烷基)1-4-C(O)ORG、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；其中各RG獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者兩個(gè)RG基團(tuán)與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R4選自氫、乙?；O2(烷基)、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中RC選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRDSO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨(dú)立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元環(huán)，該環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基。
本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱碳原子，且某些本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，由此可產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然式1和2所示未涉及立體化學(xué)，但本發(fā)明包括此類(lèi)旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋體和拆分的、對(duì)映異構(gòu)體純S和R立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的示例是含藥學(xué)上可接受的載體和任何上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例是通過(guò)將任何上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的示例是制備藥用組合物的方法，該方法包括將任何上述化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的示例是在有需要的患者中治療由一種或多種黃體酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的示例是避孕方法，該方法包括給予有需要的患者聯(lián)合療法，該聯(lián)合療法用治療有效量的式(I)化合物和雌激素或雌激素拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文中所述任何化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療(a)功能失調(diào)性出血，(b)子宮內(nèi)膜異位，(c)子宮平滑肌瘤，(d)繼發(fā)性閉經(jīng)，(e)多囊性卵巢綜合征，(f)子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，(g)周期性經(jīng)血副作用減少，以及用于(h)避孕和i)在有需要的患者中刺激食物攝取。
發(fā)明詳述本發(fā)明還涉及式(I)或(II)化合物 其中R1、R2、R3和R4同本文定義，此類(lèi)化合物可用于治療黃體酮受體介導(dǎo)的病癥。更尤其是，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防黃體酮-A和黃體酮-B受體介導(dǎo)的病癥。更優(yōu)選，本發(fā)明化合物是組織選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明化合物可用于治療與黃體酮缺失有關(guān)的病癥、激素敏感性癌癥和增生、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、骨關(guān)節(jié)炎，并且本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與雌激素或部分雌激素拮抗劑組合用作避孕藥。
本發(fā)明化合物可用于治療與黃體酮缺失有關(guān)的病癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，或周期性經(jīng)血副作用減少，以及單獨(dú)或與雌激素或雌激素拮抗劑組合用作避孕藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2均為甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2通過(guò)-(CH2)4-連接形成5元螺環(huán)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2通過(guò)-(CH2)5-連接形成6元螺環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、CN、CF3、NO2或SO2(烷基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自芳基、雜芳基，其中芳基或雜芳基被以下基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、NO2、CF3、CN、O(烷基)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、乙?；騍O2(烷基)、低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳基烷基。
在用于藥物時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒性的“藥學(xué)上可接受的鹽”。但其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔锏暮线m的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過(guò)例如將化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸溶液混合，形成此類(lèi)鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；和由合適的有機(jī)配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性藥學(xué)上可接受的鹽包括以下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類(lèi)前藥應(yīng)為這些化合物的官能衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”應(yīng)包括用具體公開(kāi)的化合物，或用不可能具體公開(kāi)但給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物，治療各種所述病癥。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法在例如″Design of Prodrugs″，H. Bundgaard，Elsevier編著，1985中有描述。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“孕激素拮抗劑”應(yīng)包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奧那司酮和PRA248(Wyeth)。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的“鹵素”應(yīng)表示氯、溴、氟和碘。
除另外說(shuō)明外，在本文中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈組合物。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除另外說(shuō)明外，當(dāng)“低級(jí)”與烷基一起使用時(shí)，表示1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合物。類(lèi)似的，無(wú)論單獨(dú)或作為大取代基一部分使用的基團(tuán)“-(烷基)0-4-”應(yīng)表示不存在烷基，或存在含1-4個(gè)碳原子的烷基。合適的實(shí)例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的“烷氧基”應(yīng)表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的“芳基”應(yīng)指未被取代的碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的“芳烷基”應(yīng)表示被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”應(yīng)表示任何穩(wěn)定的3元-8元單環(huán)飽和環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基-烷基”應(yīng)表示被環(huán)烷基取代的任何低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括但不限于環(huán)己基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-乙基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酰氧基”應(yīng)表示式-O-C(O)-R基團(tuán)，其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羧酸酯基”應(yīng)表示式-C(O)O-R基團(tuán)，其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的“雜芳基”應(yīng)表示任何5或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子?？稍诃h(huán)中任何雜原子或碳原子上連接雜芳基，以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基-烷基”應(yīng)表示任何被雜芳基取代的低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括但不限于吡啶基-甲基、異喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”應(yīng)表示任何5元-7元單環(huán)飽和或部分不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子?？稍诃h(huán)中的任何雜原子或碳原子上連接雜環(huán)烷基，以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。
除另外說(shuō)明外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基-烷基”應(yīng)表示任何被雜環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、嗎啉基-甲基等。
當(dāng)特定基團(tuán)被“取代”時(shí)(例如環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基)，該基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自所列舉的取代基。另外，當(dāng)芳烷基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基或環(huán)烷基-烷基被取代時(shí)，一個(gè)或多個(gè)取代基可在該基團(tuán)的任何部分上(即一個(gè)或多個(gè)取代基可在芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基或該基團(tuán)的烷基部分上)。
關(guān)于取代基，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立”表示當(dāng)可能存在一個(gè)以上此類(lèi)取代基時(shí)，此類(lèi)取代基彼此可相同或不同。
在本公開(kāi)中采用標(biāo)準(zhǔn)命名法，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述朝向連接位點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基團(tuán) 用于本說(shuō)明書(shū)，尤其流程和實(shí)施例中的縮寫(xiě)如下Ac乙?；?-C(O)-CH3)DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺
ERT 雌激素替代療法Et 基(即-CH2CH3)EtOAc酸乙酯FBS 胎牛血清HPLC 高效液相色譜HRT 激素替代療法MeOH 甲醇Ph 苯基TEA或Et3N三乙胺THF 氫呋喃TsOH 甲苯磺酸本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)?zāi)繕?biāo)的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及包括給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑的聯(lián)合療法，“治療有效量”應(yīng)表示一起給予藥物的組合的量，以便聯(lián)合作用引起需要的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。例如，包括給予式I化合物和孕激素的聯(lián)合療法的治療有效量為當(dāng)一起或續(xù)貫給藥時(shí)，產(chǎn)生療效的聯(lián)合作用的式I化合物的量和孕激素的量。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在治療有效量的聯(lián)合療法情況中，如以上實(shí)例，式I化合物的量和/或孕激素或孕激素拮抗劑的量各自可以為或可以不為治療有效量。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合療法”應(yīng)表示通過(guò)給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑，治療有需要的患者，其中通過(guò)任何適當(dāng)方式，同時(shí)、續(xù)貫、分別或用單一藥物制劑，給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。當(dāng)按分開(kāi)的劑型給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑時(shí)，每種化合物每日給予的劑量次數(shù)可以相同或不同。可通過(guò)相同或不同的給藥途徑，給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。合適的給藥方法的實(shí)例包括但不限于口服、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮和直腸。也可以將化合物直接給予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于通過(guò)腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或脊柱周?chē)o藥途徑，由顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針和/或帶或不帶泵裝置的導(dǎo)管釋藥。可按照同時(shí)或交替給藥方案，在治療過(guò)程中，按相同或不同的次數(shù)，以分開(kāi)或單一形式，同時(shí)給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品，和由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在上述方法中的任何步驟，可能必須和/或需要保護(hù)一個(gè)或多個(gè)R3和/或R4基團(tuán)。這可用已知保護(hù)基團(tuán)和已知保護(hù)和脫保護(hù)試劑及條件，例如在Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991中描述的那些實(shí)現(xiàn)。
可按照流程(I)中所示方法制備式(I)化合物。
流程I
更具體地說(shuō)，在有機(jī)溶劑例如丙酮、THF、1，4-二烷、乙醚等中，在約0℃-約30℃下，使適當(dāng)取代的其中X為鹵素、CN、CF3、NO2或SO2(烷基)的式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IV)化合物，其中式(II)化合物為已知化合物或由已知方法制備的化合物，式(III)化合物為已知化合物。在有機(jī)堿例如NaOMe、NaOEt、KOtBu、NaOtBu等或無(wú)機(jī)堿例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KF等存在下；在有機(jī)溶劑例如MeOH、EtOH、iPrOH、tBuOH存在下，在約0℃-100℃下，可使IV化合物和烷基碘(V)或烷基二碘化物(VI)實(shí)現(xiàn)環(huán)合，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。
流程II優(yōu)選，在鈀(0)或鈀(+2)催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和PPh3、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)2等存在下，在無(wú)機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3、KOAc、K3PO4、NaOAc、Cs2CO3等存在下；在含少量水的有機(jī)溶劑例如1，4-二烷、THF、甲苯中；在0-125℃下，可使由流程I制備的其中X為Br或I的式(VII)化合物進(jìn)一步與式R3B(OH)2芳基或雜芳基硼酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VIII)化合物，其中式R3B(OH)2化合物為已知化合物或由已知方法制備的化合物。
流程III優(yōu)選，在有機(jī)堿例如nBuLi、LDA、NaHMDS等存在下，在非質(zhì)子溶劑例如THF、乙醚或己烷中，在-78℃至-40℃下，使式(X)化合物去質(zhì)子化；然后使產(chǎn)生的陰離子與式R1I或R2I碘化物或式I-(R1-R2)-I二碘化物反應(yīng)，得到式(XI)化合物，其中式(X)化合物為按WO2003/082868中所述方法制備的已知化合物。
表1
表2
在分子中具體位置上的任何取代基或變量的定義將獨(dú)立于其在該分子中其它位置的定義。應(yīng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定，且可通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文中提出的那些方法容易地合成的化合物。此外，當(dāng)m＞1時(shí)，相應(yīng)的R4取代基將可相同或不同。
本發(fā)明化合物可以鹽形式使用，此類(lèi)鹽由藥學(xué)或生理上可接受的酸或堿衍生而成。這些鹽包括但不限于以下鹽與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的鹽；和為該情況，即可為與有機(jī)酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來(lái)酸形成的鹽。其它鹽包括堿金屬或堿土金屬的鹽，例如為酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)“前藥”形式的鈉、鉀、鈣或鎂鹽，當(dāng)按這種形式給藥后，它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。
本發(fā)明包括藥用組合物，該組合物含一種或多種本發(fā)明化合物，優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組合。本發(fā)明還包括避孕方法和治療或預(yù)防與黃體酮受體有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量的一種或多種上述化合物，其中R為烷基、芳基、雜芳基或烷基芳基。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑單獨(dú)或聯(lián)合使用，可用于避孕和治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤疾病的方法。本發(fā)明化合物和藥用組合物的具體用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性(genign)前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌；腦膜瘤和其它激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其它用途包括使牲畜同步動(dòng)情。
當(dāng)用于避孕時(shí)，本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑可單獨(dú)使用，按0.1-500mg/日連續(xù)給藥；或按不同的方案使用，該方案給予孕酮21日后，需要用黃體酮受體拮抗劑治療2-4日。按該方案，先給予0.1-500mg日劑量的孕酮(例如左炔諾孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮(gestodene)、醋酸炔諾酮、諾孕酯或醋酸環(huán)丙孕酮)，然后給予0.1-500mg日劑量的本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的本發(fā)明黃體酮受體激動(dòng)劑也可用于避孕和治療和/或預(yù)防以下疾病的方法中功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明其它用途包括刺激食物攝取。
當(dāng)用于避孕時(shí)，優(yōu)選聯(lián)合或續(xù)貫使用本發(fā)明黃體酮受體激動(dòng)劑和雌激素激動(dòng)劑(例如炔雌醇)。優(yōu)選的黃體酮受體激動(dòng)劑的劑量為0.01mg和500mg/日。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物含有一種或多種本文中所述化合物，優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合。當(dāng)此類(lèi)化合物用于以上用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑例如溶劑、稀釋劑等組合，并可按以下形式口服給藥例如片劑、膠囊劑、可分散散劑、顆粒劑或含例如約0.05-5％懸浮劑的混懸劑；含例如約10-50％糖的糖漿以及含例如20-50％乙醇的酏劑等，或?yàn)闊o(wú)菌注射液或含懸浮在等滲介質(zhì)中的約0.05-5％懸浮劑的混懸液形式的腸胃外制劑。此類(lèi)藥物制劑可含有例如與載體組合的約25％-約90％活性成分，更通常約5％-60％重量。
所用活性成分的有效劑量可根據(jù)具體使用的化合物、給藥模式和所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。但一般而言，當(dāng)按約0.5-約500mg/kg動(dòng)物體重的日劑量，優(yōu)選按分次劑量每日2-4次，或按緩釋形式給予本發(fā)明化合物時(shí)，可得到滿意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s1-100mg，優(yōu)選約2-80mg。適合內(nèi)部使用的劑型含約0.5-500mg活性化合物，該活性化合物與藥學(xué)上可接受的固體或液體載體充分混合。可調(diào)整該劑量方案，以便提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每日給予幾個(gè)分劑量，或可視治療情況的輕重程度，按比例減少劑量。
可通過(guò)口服和靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油例如玉米、花生和芝麻油，因它們適合活性成分的性質(zhì)和需要給藥的具體形式?？勺詈冒ㄖ苽渌幱媒M合物的常用助劑，例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧劑例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
按照便于制備和給藥的角度考慮，優(yōu)選的藥用組合物是固體組合物，尤其是片劑和硬填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選口服給予化合物。
也可通過(guò)腸胃外或腹膜內(nèi)給予這些活性化合物。可用與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水，制備這些活性化合物的游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽溶液或混懸液。也可在甘油、液體、聚乙二醇及其油混合物中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
適合注射用的藥物形式包括無(wú)菌水性溶液或分散體，和用于臨用前制備分散體的無(wú)菌注射液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，該形式必須無(wú)菌且必須具有易于注射器推出能力的流動(dòng)性。在制備和儲(chǔ)存條件下，它必須穩(wěn)定，且必須在抗微生物例如細(xì)菌和真菌污染作用下保存。載體可以是溶劑或含例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油的分散介質(zhì)。
以下非限定性實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備和用途。
實(shí)施例1A.溴化2-氨基-5-溴-1-乙氧基羰基甲基-吡啶 將2-氨基-5-溴吡啶(10.88g，62.9mmol)溶于丙酮(65ml)。向該溶液中加入溴代乙酸乙酯(7.7mL，69.2mmol)。在氮?dú)庀?，將溶液加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，將灰白色固體濾出。將固體用丙酮洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(13.74g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.2和9.5Hz，1H)，7.10(d，J＝9.5Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.21(q，J＝7.1和14.2，2H)，1.26(t，J＝7.1，3H)；MS(m/e)259(MH+).
B.6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
向溴化2-氨基-5-溴-1-乙氧基羰基甲基-吡啶(2.86g，8.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入甲醇鈉(25％重量，2.5mL，10.1mmol)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿∪巍⒂袡C(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕褐色固體。粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用3％、5％和10％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到產(chǎn)物，為棕色固體(56mg，3％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.67(dd，J＝1.6，9.5Hz，1H)，7.07(d，J＝9.5Hz，1H)，4.52(s，2H)；MS(m/e)215(MH+)；HRMSC7H5BrN2O的MH+理論值212.9672；實(shí)測(cè)值212.9664。
C1.6-溴-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 制備溴化2-氨基-5-溴-1-乙氧基羰基甲基-吡啶(6.11g，17.97mmol)的100ml乙醇溶液，然后加入乙醇鈉(21％重量，20.5ml，54.9mmol)。1小時(shí)后，加入碘甲烷(2.3ml，37.7mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)苡诙燃淄?。將混合物過(guò)濾，濾液經(jīng)柱層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到產(chǎn)物，為褐色固體(1.07g，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.67(dd，J＝1.8和9.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.4Hz，1H)，1.59(s，6H)；MS(m/e)241(MH+).
C2.6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 將6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(0.211g 1mmol)、NaOMe(25％的MeOH溶液，0.26g，1.2mmol)在MeOH(5.0ml)中攪拌。緩慢加入1，4-二碘丁烷(0.310g，1.0mmol)。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿∪?。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕褐色固體。粗物質(zhì)經(jīng)經(jīng)柱層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到產(chǎn)物，為白色固體(20mg，20％)。進(jìn)行幾次不同規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，最佳收率為50％。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.62(d，1H，J＝12Hz)，7.04(d，1H，J＝12Hz)，2.52-1.83(m，8H)；MS(m/e)267(MH+).
C3.6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 制備溴化2-氨基-5-溴-1-乙氧基羰基甲基-吡啶(4.66g，13.70mmol)的80ml乙醇溶液，然后加入乙醇鈉(21％重量，15.4ml，41.11mmol)。1小時(shí)后，加入1，5-二碘戊烷(2.2ml，15.07mmol)，使反應(yīng)進(jìn)行過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿∪?。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕褐色固體。粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到產(chǎn)物，為橙色固體(1.15g，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.2和9.4Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，2.35-2.24(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.75-1.64(m，4H)，1.46-1.37(s，1H)；MS(m/e)282(MH+).
實(shí)施例26-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 向圓底燒瓶中加入6-溴-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(60mg，0.25 mmol)、3-氯苯基硼酸(39mg，0.25mmol)、碳酸鉀(69mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、二烷(5mL)和水(1ml)。將該混合物加熱回流，直至HPLC-MS檢測(cè)原料消耗完為止。將溶液冷卻，加入水。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到需要的產(chǎn)物，為灰白色固體(43mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝1.8和9.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，1.64(s，6H)；MS(m/e)273(MH+)；HRMSC15H13ClN2O的MH+理論值273.0794；實(shí)測(cè)值273.0800。
實(shí)施例36-(3-氯-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷(hepane)]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率71％。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.4，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.78-1.71(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)；MS(m/e)313(MH+).
實(shí)施例43-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-芐腈(JNJ-27385696) 按實(shí)施例2中所述方法，用3-氰基苯基硼酸作原料，制備標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，收率12％。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.76-7.69(m，4H)，7.61(m，1H)，7.31(d，J＝9.3Hz，1H)，1.65(s，6H)；MS(m/e)264(MH+)；HRMSC16H13N3O的MH+理論值264.1137；實(shí)測(cè)值264.1130。
實(shí)施例56-氯-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例1-C1中所述方法，以5-氯-吡啶-2-基胺為原料，制備標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3和9.5Hz，1H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，1.59(s，6H)；MS(m/e)197(MH+).
實(shí)施例66-氯-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例1-C3中所述方法，以5-氯-吡啶-2-基胺為原料，制備標(biāo)題化合物，收率14％。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(t，J＝1.8和0.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.3和9.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝0.4，9.4Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1-46-1.36(m，1H)；MS(m/e)237(MH+).
實(shí)施例76-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(JNJ-27446913) 按實(shí)施例2中所述方法，用3，5-二氟苯基硼酸作原料，制備標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.29(d，J＝0.6Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，1.64(s，6H)；MS(m/e)275(MH+)；HRMSC15H12FN2O的MH+理論值275.0996；實(shí)測(cè)值275.1009。
實(shí)施例83，3-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(JNJ-27504646) 按實(shí)施例2中所述方法，用3-硝基苯基硼酸作原料，制備標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，收率37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(t，J＝2.0Hz，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.89(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，1.66(s，6H)；MS(m/e)284(MH+)；HRMS C15H13N3O3的MH+理論值284.1035；實(shí)測(cè)值284.1028。
實(shí)施例93，3-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(JNJ-27512277) 按實(shí)施例2中所述方法，用3-三氟甲基苯基硼酸作原料，制備標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.76(s，J＝1.5Hz，1H)，7.70-7.61(m，4H)，7.30(d，J＝9.2，1H)，1.65(s，6H)；MS(m/e)307(MH+)；HRMSC16H13F3N2O的MH+理論值307.1058；實(shí)測(cè)值307.1052。
實(shí)施例106-(2，4-二氟-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(JNJ-27518738) 按實(shí)施例2中所述方法，用2，4-二氟苯基硼酸作原料，制備標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.74(m，2H)，7.37(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，1.62(s，6H)；MS(m/e)275(MH+)；HRMSC15H12FN2O的MH+理論值275.0996；實(shí)測(cè)值275.1008。
實(shí)施例116-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮(27518803) 按實(shí)施例2中所述方法，以3，5-二-三氟甲基苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.91(m，3H)，7.88-7.86(m，2H)，7.33(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，1.67(s，6H)；MS(m/e)375(MH+).
實(shí)施例126-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率54％。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，3.88(s，3H)，1.63(s，6H)；MS(m/e)269(MH+).
實(shí)施例136-(3-氟-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率72％。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，1.64(m，6H)；MS(m/e)257(MH+).
實(shí)施例146-(2-氯-苯基)-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率46％。
1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.73(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，1.62(s，6H)；MS(m/e)273(MH+).
實(shí)施例156-(3-氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率39％。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.4，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.77-1.71(m，4H)，1.50-1.38(m，1H)；MS(m/e)297(MH+).
實(shí)施例166-(3-甲氧基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.97-6.95(m，2H)，3.88(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.92-1.80(s，1H)，1.77-1.68(m，4H)，1.50-1.38(m，1H)；MS(m/e)309(MH+).
實(shí)施例176-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率35％。
1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.79(m，5H)，7.30-7.28(m，1H)，2.40-2.36(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.92-1.88(m，1H)，1.82-1.72(m，4H)，1.50-1.38(m，1H)；MS(m/e)415(MH+).
實(shí)施例186-(3-硝基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率8％。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(t，J＝1.9Hz，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.88-7.79(m，3H)，7.69(t，J＝7.9，1H)，7.31-7.26(m，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.81-1.70(m，4H)，1.50-1.40(m，1H)；MS(m/e)324(MH+).
實(shí)施例196-(3-三氟甲基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率65％。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝2.2和9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，2.39-2.32(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.80-1.71(m，4H)，1.47-1.43(m，1H)；MS(m/e)347(MH+).
實(shí)施例206-(3-氰基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率47％。
1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.79(m，2H)，7.77-7.70(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.91-1.87(m，1H)，1.80-1.71(m，4H)，1.49-1.43(m，1H)；MS(m/e)304(MH+).
實(shí)施例216-(3，5-二氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率36％。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.75(m，2H)，7.23(s，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，2.40-2.23(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.77-1.65(m，4H)，1.50-1.37(m，1H)；MS(m/e)315(MH+).
實(shí)施例226-(3，5-二氯-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率48％。
1H NMR(CDCl3)δ7.79-7.76(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.79-1.65(m，4H)，1.50-1.38(m，1H)；MS(m/e)347(MH+).
實(shí)施例236-(2，4-二氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率48％。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.08-6.95(m，2H)，2.37-2.28(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.75-1.71(m，4H)，1.45-1.39(m，1H)；MS(m/e)315(MH+).
實(shí)施例246-(3-氯-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率60％。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，2.05-1.94(m，4H)；MS(m/e)299(MH+).
實(shí)施例256-(3-氰基-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率31％。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(dd，J＝2.2和9.2Hz，1H)，7.75-7.68(m，4H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，2.55-2.48(m，2H)，2.22-2.18(m，2H)，2.06-1.95(m，4H)； MS(m/e)290(MH+).
實(shí)施例266-(3-氟-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.0和9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，2.08-1.94(m，4H)；MS(m/e)283(MH+).
實(shí)施例276-(3-硝基-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮
按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率48％。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(t，J＝2.0Hz，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.87(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，2.54-2.49(m，2H)，2.22-2.18(m，2H)，2.07-1.97(m，4H)；MS(m/e)310(MH+).
實(shí)施例286-(3，4-二氯-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，2.08-1.94(m，4H)；MS(m/e)331(MH-).
實(shí)施例296-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.88(s，2H)，7.84-7.79(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，2.54-2.48(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)，2.09-1.97(m，4H)；MS(m/e)401(MH+).
實(shí)施例306-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-螺[戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以6-溴-3，3-螺[環(huán)戊烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮和相應(yīng)的硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率44％。
1H NMR(CDCl3)δ7.76(dd，J＝2.1和9.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.3和6.7Hz，1H)，7.34-7.22(m，3H)，2.53-2.47(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，2.07-1.94(m，4H)；MS(m/e)317(MH+).
實(shí)施例31A.5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮 按實(shí)施例2中所述方法，以5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(按WO2003082868，第33頁(yè)中所述方法制備)和3-氟-苯基硼酸為原料，制備標(biāo)題化合物，收率32％。
1H NMR與WO2003082868，第34頁(yè)中報(bào)道的相同。
B.5-(3-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮 在氬氣下，將5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(91mg，0.40mmol)的THF(8ml)溶液冷卻至-10℃至-30℃。向該溶液中依次加入正丁基鋰(0.34ml，0.84mmol)、N，N，N′，N′-四亞甲基二胺(0.13ml，0.84mmol)。將溶液在-10℃下攪拌0.5小時(shí)。加入碘甲烷(0.05ml，0.84mmol)，讓溶液升溫至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿∪巍⒂袡C(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕褐色固體。該粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。得到產(chǎn)物，為灰白色固體(23mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，1.48(s，6H)；MS(m/e)257(MH+).
實(shí)施例325-(3-氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
按實(shí)施例30B中所述方法，以5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮和1，5-二碘戊烷為原料，制備標(biāo)題化合物，收率24％。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，1.99-1.67(m，10H)；MS(m/e)297(MH+).
實(shí)施例33體外試驗(yàn)使T47D人乳腺癌細(xì)胞在含10％(v/v)熱滅活的胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰島素(Sigma)的無(wú)酚紅RPMI培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長(zhǎng)。溫育條件為37℃，5％(v/v)二氧化碳潮濕環(huán)境。為了測(cè)定，按10,000細(xì)胞/孔，將細(xì)胞接種在96孔組織培養(yǎng)板的測(cè)定培養(yǎng)基[無(wú)酚紅的RPMI培養(yǎng)基(Invitrogen)，其中含5％(v/v)經(jīng)碳處理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)]中。兩天后，輕輕倒出培養(yǎng)基，以在新鮮測(cè)定培養(yǎng)基中為0.1％(v/v)二甲亞砜的終濃度，加入化合物。24小時(shí)后，用SEAP試劑盒(BD BiosciencesClontech，Palo Alto，CA)進(jìn)行堿性磷酸酯酶測(cè)定。簡(jiǎn)而言之，輕輕倒去培養(yǎng)基，將細(xì)胞在室溫下用5％(v/v)福爾馬林(Sigma)固定30分鐘。在室溫下，將細(xì)胞用Hank氏緩沖鹽水溶液(Invitrogen)洗滌。加入等體積(0.05ml)的1×稀釋緩沖液、測(cè)定緩沖液和1∶20底物/增強(qiáng)子混合物。在黑暗處，在室溫下溫育1小時(shí)后，將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至白色96孔板(Dynex)中，用Lumino Skan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)讀取發(fā)光值。
表3
*活化％93.82％，3000nM，EC50＝1950nM。
表4
實(shí)施例34雖然前述說(shuō)明書(shū)教授了本發(fā)明原理，并且提供了舉例說(shuō)明目的的實(shí)施例，但應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、改變和/或修改，它們?cè)跈?quán)利要求及其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供新的下式吡啶并咪唑類(lèi)和氮雜吲哚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRDSO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE；其中RC選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨(dú)立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R3選自鹵素、CF3、羥基、RC、硝基、氰基、SO2(烷基)、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG、-O-(烷基)1-4-C(O)ORG、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；其中各RG獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者兩個(gè)RG基團(tuán)與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R4選自氫、乙酰基、SO2(烷基)、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4＝C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中RC選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2(烷基)、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨(dú)立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2通過(guò)-(CH2)4-連接，形成5元螺環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2通過(guò)-(CH2)5-連接，形成6元螺環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為鹵素、CN、CF3、NO2或SO2(烷基)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基被以下基團(tuán)一、二或三取代鹵素、NO2、CF3或CN、O(烷基)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫、低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳基烷基或乙?；?。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)6-(3-硝基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，2)6-(3-三氟甲基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，3)6-(3-氰基-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，4)6-(3，5-二氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，5)6-(3，5-二氯-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，6)6-(2，4-二氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酮，7)5-(3-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；和8)5-(3-氟-苯基)-3，3-螺[環(huán)己烷]-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
9.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
10.一種在有需要的患者中治療由黃體酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述由黃體酮受體介導(dǎo)的病癥選自涉及治療和/或預(yù)防的以下病癥繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，或周期性經(jīng)血副作用減少。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述由黃體酮受體介導(dǎo)的病癥選自避孕。
13.一種在有需要的患者中治療由黃體酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求9的組合物。
14.一種避孕方法，所述方法包括用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和雌激素或雌激素激動(dòng)劑的聯(lián)合療法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)和(II)嘧啶咪唑和氮雜吲哚、含它們的藥用組合物和它們?cè)谥委熡梢环N或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥中的用途。本發(fā)明化合物可用于治療與雌激素耗竭有關(guān)的病癥，例如熱潮紅、陰道干燥、骨量稀少和骨質(zhì)疏松；激素敏感性癌癥和乳腺、子宮內(nèi)膜、子宮頸和前列腺的增生；子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、骨關(guān)節(jié)炎，并且可單獨(dú)或與孕激素或孕激素拮抗劑聯(lián)合用作避孕藥。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101087789SQ200580044605
公開(kāi)日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者W·蔣, J·J·菲奧爾德利索, Z·隋 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司