專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療或預(yù)防纖維化疾病的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及在6位被取代的如下通式的吲哚滿(mǎn)酮(indolinone) 其互變體，非對(duì)映體，對(duì)映體，混合物，及鹽，特別是其生理可接受鹽的新穎用途。
背景技術(shù)：
上述通式I的化合物，其互變體，非對(duì)映體，對(duì)映體，混合物，及鹽，特別是生理可接受鹽，已述于WO 04/009547，具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是對(duì)于各種激酶，特別是受體酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR3，EGFR，HER2，c-Kit，IGF1R及HGFR，F(xiàn)lt-3，以及對(duì)于培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞，特別是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，例如在血管形成中，而還對(duì)于其他細(xì)胞，特別是腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。
然而，這些化合物用于治療或預(yù)防本發(fā)明中所述纖維化疾病的用途并未述及。
重新塑造為組織受傷及發(fā)炎的正常反應(yīng)，可見(jiàn)于身體的許多組織。在發(fā)炎消除及組織傷害修復(fù)后，組織一般回復(fù)至其原來(lái)情況。過(guò)度不被控制的組織修復(fù)或不能停止不再需要的重新塑造導(dǎo)致稱(chēng)為纖維變性的癥狀。纖維變性的特征在于細(xì)胞外基質(zhì)成分的過(guò)量沉積及成纖維細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)。纖維變性可發(fā)生于所有組織，但是特別普遍于常暴露于化學(xué)及生物學(xué)危害的器官，包括肺、皮膚、消化道、腎、及肝(Eddy，1996，J Am Soc Nephrol，7(12)2495-503；Dacic等，2003，Am J Respir Cell Mol Biol，29SS5-9；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。纖維變性通常嚴(yán)重地?fù)p害器官的正常功能，許多纖維化疾病事實(shí)上威脅生命或嚴(yán)重地毀形，如特發(fā)性肺纖維化(IPF)，肝硬化，硬皮病，或腎纖維變性。這些疾病的治療方式通常限于器官移植，為危險(xiǎn)而昂貴的手術(shù)。
許多文獻(xiàn)指出血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFb)的生長(zhǎng)因子族涉及纖維變性的誘發(fā)或持續(xù)(Levitzki，CytokineGrowth Factor Rev，2004，15(4)229-35；Strutz等，Kidney Intl，2000，571521-38；Strutz等，2003，Springer Semin Immunopathol，24459-76；Rice等，1999，Amer J Pathol，155(1)213-221；Broekelmann等，1991，Proc NatAcad Sci，886642-6；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。
PDGF，EGF及FGF族成員為間充質(zhì)細(xì)胞如平滑肌細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞，及成纖維細(xì)胞的有效力有絲分裂素(Benito等，1993，Growth Regul3(3)172-9；Simm等，1998，Basic Res Cardiol，93(S3)40-3；Klagsburn，ProgGrowth Factor Res，1989，1(4)207-35；Kirkland等，1998，J Am Soc Nephrol，9(8)1464-73)，這些細(xì)胞在纖維變性中取代正常組織，相信在組織重新塑造中發(fā)揮重要作用(Abboud，1995，Annu Rev Physiol.，57297-309；Jinnin等，2004，J Cell Physiol，online；Martinet等，1996，Arch Toxicol 18127-39；Desmouliere，Cell Biology International，1995，19471-6；Jelaska等，SpringerSemin Immunopathol，2000，21385-95)。
在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠵DGF的抑制減弱肝纖維變性及肺纖維變性，暗示不同器官的纖維變性可能有共同來(lái)源(Borkham-Kamphorst等，2004，BiochemBiophys Res Commun；Rice等，1999，Amer J Pathol，155(1)213-221)。EGF受體激酶抑制劑在此肺纖維變性模型中還有效。EGF族成員HB-EGF在鼠胰臟胰島中三倍過(guò)度表達(dá)足以引起外分泌及內(nèi)分泌室發(fā)生纖維變性(Means等，2003，Gastroenterology，124(4)1020-36)。
相似地，缺乏FGF1/FGF2的小鼠在長(zhǎng)期暴露于四氯化碳(CCl4)后顯示肝纖維變性劇烈減少(Yu等，2003，Am J Pathol，163(4)1653-62)。在與間質(zhì)瘢痕形成極有關(guān)的人類(lèi)腎間質(zhì)纖維變性中(Strutz等，2000，Kidney Intl，571521-38)，及在實(shí)驗(yàn)肺纖維變性模型中(Barrios等，1997，Am J Physiol，273(2Pt1)L451-8)，F(xiàn)GF的表達(dá)增加再次使人相信各組織中纖維變性有共同基礎(chǔ)的概念。
此外，VEGF的量增加已發(fā)現(xiàn)于哮喘者的數(shù)項(xiàng)研究中(Hoshino等，2001，J Allergy Clin Immunol 1071034-39；Hoshino等，2001，J Allergy Clin Immunol107295-301；Kanazawa等，2002，Thorax 57885-8；Asai等，J Allergy ClinImmunol 110571-5，2002；Kanazawa等，2004，Am J Respir Crit Care Med，1691125-30)。在轉(zhuǎn)基因鼠模型中VEGF的誘發(fā)表達(dá)誘發(fā)似哮喘的表型，水腫，血管形成，及平滑肌過(guò)度增生(Lee等，2004，Nature Med 101095-1103)。
最后，TGFb刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)包括纖連蛋白(fibronectin)及膠原的產(chǎn)生，相信在許多組織的纖維變性中發(fā)揮重要作用(Leask等，2004，F(xiàn)ASEB J18(7)816-27；Bartram等，2004，Chest 125(2)754-65；Strutz等，2003，SpringerSemin Immunopathol，24459-76；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。TGFb產(chǎn)生及信號(hào)途徑的抑制劑在許多纖維變性動(dòng)物模型中有效(Wang等，2002，Exp Lung Res，28405-17；Laping，2003，Curr Opin Pharmacol，3(2)204-8)。
如上述，幾種生長(zhǎng)因子在纖維變性中上調(diào)，并且在纖維變性模型中單一因子的抑制似乎可減少纖維變性的嚴(yán)重性。
發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地，我們發(fā)現(xiàn)上述通式I的化合物在治療及預(yù)防特定纖維化疾病中有效。
因此，本發(fā)明是涉及上述通式I化合物在制備用于治療或預(yù)防特定纖維化疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防特定纖維化疾病的方法，由對(duì)于需要的病人施用包含上述通式I的化合物與醫(yī)藥適合的載劑一起的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)“病人”意為包含哺乳類(lèi)動(dòng)物，優(yōu)選為人類(lèi)。
本發(fā)明另涉及用于治療或預(yù)防特定纖維化疾病的藥物組合物，其包含上述通式I的化合物單獨(dú)或組合一或多種其他治療劑。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物為下列化合物 其中I.在上式I中X為氧原子，R1為氫原子，R2為氟，氯，或溴原子，或氰基，R3為苯基或被氟、氯、溴或碘原子或被C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未被取代及被單取代的苯基可另在3-或4-位被選自下列的基團(tuán)取代氟，氯，或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基，或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，氨基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；?羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-烯基，氨基羰基-C2-3-烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-烯基，或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-烯基，其中取代基可相同或不同，R4為苯基或被下列基團(tuán)單取代的苯基C1-3-烷基，其在末端被氨基，胍基，單或二-(C1-2-烷基)-氨基，N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基，N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基，N-(C1-3-烷基)-N-芐基氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-C1-4-烷基氨基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，吡咯烷-1-基，氮雜環(huán)丁-1-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，硫嗎啉-4-基取代，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺?；?，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺?；?，或下式的基團(tuán) 其中R7為C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基磺?；?，及R8為C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基，或羰基-(C1-3-烷基)，其末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基，或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基取代，R4基團(tuán)中存在的所有二烷基氨基還可以季銨化形式存在，例如以N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基，其中平衡離子優(yōu)選選自碘離子，氯離子，溴離子，甲磺酸根，對(duì)-甲苯磺酸根，及三氟醋酸根，R5為氫原子，及R6為氫原子，其中上述烷基包括直鏈及支鏈的烷基，其中1至3個(gè)氫原子可以被氟原子替代，其中存在的羧基，氨基，或亞胺基可被在活體內(nèi)可裂解的基團(tuán)取代，或可以前藥基的形式存在，例如以可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)形式或可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞胺基或氨基的基團(tuán)的形式，其互變體，對(duì)映體，非對(duì)映體，混合物，及鹽。
II.上式I的特別優(yōu)選化合物為下述化合物，其中X，R1，R5及R6如I.中定義，及II.i.R2及R4如I中定義，及R3為苯基或被氟，氯，溴，或碘原子或C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未被取代及被單取代的苯基可另在3-或4-位被選自下列的基團(tuán)取代氟，氯，或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基，或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，氨基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；?羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-烯基，氨基羰基-C2-3-烯基-，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-烯基-，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-烯基，或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-烯基，其中取代基可相同或不同，II.ii.R2及R4如I.中定義，及R3為被選自下列基團(tuán)取代的苯基C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，氨基羰基-C2-3-烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-烯基，或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-烯基，II.iii.R2及R4如I.中定義，及R3為被羧基-C1-3-烷基或C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基取代的苯基；II.iv.R3及R4如I.中定義，及R2為氟或氯原子；II.v.R2及R3如I.中定義，及R4為苯基或?yàn)楸贿x自下列基團(tuán)單取代的苯基C1-3-烷基，在末端被氨基，胍基，單或二-(C1-2-烷基)-氨基，N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基，N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基，N-(C1-3-烷基)-N-芐基氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-C1-4-烷基氨基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，吡咯烷-1-基，氮雜環(huán)丁-1-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，硫嗎啉-4-基取代，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺?；?，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺酰基，或下式的基團(tuán) 其中R7為C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基磺酰基，及R8為C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基，或羰基-(C1-3-烷基)，其末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基，或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基取代，R4基團(tuán)中存在的所有二烷基氨基還可以季銨化形式存在，例如以N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基，其中平衡離子優(yōu)選選自碘離子，氯離子，溴離子，甲磺酸根，對(duì)-甲苯磺酸根，及三氟醋酸根，III.可提及的上式I的特別優(yōu)選化合物的亞組為其中III.i.X，R1，R2，R5及R6如I.中定義，R3如II.i.中定義，及R4如II.v.中定義；III.ii.X，R1，R2，R5及R6如I.中定義，R3如II.ii.中定義，及R4如II.v.中定義；III.iii.X，R1，R2，R5及R6如I.中定義，R3如II.iii.中定義，及R4如II.v.中定義；III.iv.X，R1，R5及R6如I.中定義，R2如II.iv.中定義，R3如II.i.，II.ii.，或II.iii.中定義，及R4如II.v.中定義。
上式I的化合物的另一優(yōu)選組為其中X為氧原子，R1為氫原子，R2為氟，氯，或溴原子，或氰基，
R3為苯基或被氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未被取代及被單取代的苯基可另在3-或4-位被選自下列的基團(tuán)取代氟，氯，或溴原子，C1-3-烷氧基，或C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，或(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，其中取代基可相同或不同，R4為被選自下列基團(tuán)取代的苯基C1-3-烷基，在末端被二-(C1-2-烷基)-氨基取代，或下式的基團(tuán) 其中R7為C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基磺?；?，及R8為C1-3-烷基，或ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，在末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪基，或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基取代，R5為氫原子，及R6為氫原子，其中上述烷基包括直鏈及支鏈的烷基，其中1至3個(gè)氫原子可以氟原子替代，其中存在的羧基，氨基，或亞胺基可被在活體內(nèi)可裂解的基團(tuán)取代，其互變體，對(duì)映體，非對(duì)映體，混合物，及鹽。
下列式I化合物特別優(yōu)選(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2--二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(1)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮其中存在的羧基，氨基，或亞胺基可被在活體內(nèi)可裂解的基團(tuán)取代，或可以前藥基的形式存在，例如以可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧基的基或可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞胺基或氨基的基的形式，其互變體，對(duì)映體，非對(duì)映體，混合物，及鹽。
在活體內(nèi)可解離的并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)，意指如羥甲基，以醇酯化的羧基，其中的醇部分優(yōu)選表示C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-環(huán)烷醇，而C5-8-環(huán)烷醇可另外被1或2個(gè)C1-3-烷基所取代，C5-8環(huán)烷醇，其中在3或4位上的亞甲基可被氧原子或亞氨基所替代，而亞氨基任選可被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基或C1-6-烷基-羰基所取代，且環(huán)烷醇部分可另外被1或2個(gè)C1-3-烷基所取代，C4-7-環(huán)烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，其條件為由帶有雙或三鍵的碳原子開(kāi)始至氧原子是沒(méi)有鍵的，C3-8-環(huán)烷基-C1-3-烷醇，有總共8至10個(gè)碳原子的二環(huán)烷醇，其可另外在二環(huán)烷基部分被1或2個(gè)C1-3-烷基所取代，1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH，其中Ra表示C1-8-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基且Rc表示氫原子或C1-3-烷基，以及在于活體內(nèi)從氨基或從吲哚滿(mǎn)酮部分的N-1原子可解離的基團(tuán)意指例如羥基，?；缙S酰基或吡啶?；駽1-16-烷基-羰基，如甲酰基，乙?；；□；?，戊?；蚣乎；?，烯丙氧基羰基，C1-16-烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基或十六烷基氧羰基，苯基-C1-6-烷氧羰基例如芐氧羰基，苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺?；?C1-4-烷氧羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-羰基或RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基，其中Ra表示C1-8-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基，且Rc表示氫原子，C1-3-烷基或RaCO-O-(RbCRc)-O-基，其中Ra至Rc如上文所定義，
且另外，苯二甲酰亞氨基，而上述的酯基也可用作能在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)。
對(duì)羧基優(yōu)選的前藥基團(tuán)包括C1-6-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基或環(huán)己氧羰基或苯基-C1-3-烷氧基-羰基，如芐氧羰基，且對(duì)亞氨基或者氨基，C1-9-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰，正-丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基，環(huán)己氧羰基，正-庚氧羰基，正-辛氧羰基或正-壬氧羰基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基如芐氧羰基，苯基羰基任選被C1-3-烷基所取代，如芐?；?-乙基-芐酰基，吡啶?；鐭燉；?，C1-3-烷基磺酰基-正-C2-3-烷氧基-羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-4-烷氧基-羰基，如2-甲基磺酰基乙氧羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧羰基。
上述例示的化合物，其互變體，立體異構(gòu)體，或生理可接受鹽，以及其制造方法已經(jīng)記載在WO 04/009547中，其內(nèi)容并入本文供參考。
下列具體的化合物例示本發(fā)明，并非用于限制其范圍(1)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-碘苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(2)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(3)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(4)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(5)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(6)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(7)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(8)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮
(9)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(10)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(11)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(12)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲?；?苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(13)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(14)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(15)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(16)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(17)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(18)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-乙?；被一?苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(19)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-乙?；被一?苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(20)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-乙酰基氨基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(21)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(22)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(23)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(24)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(25)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(26)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(27)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-氰基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(28)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(29)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(30)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(31)3-Z-[1-(4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(32)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(33)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(34)3-Z-[1-(4-(N-(3--二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(35)3-Z-[1-(4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(36)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(37)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(38)3-Z-[1-(4-甲基磺酰基苯胺基)-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(39)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(40)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(41)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(42)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(43)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(44)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(45)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基-丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(46)3-Z-[1-苯胺基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(47)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(48)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(49)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(50)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(51)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(52)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(53)3-Z-[1-(4-甲基磺酰基苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(54)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(55)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(56)3-Z-[1-苯胺基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(57)3-Z-[1-(4-甲基磺酰基苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(58)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(59)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(60)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(61)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(62)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(63)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(64)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(65)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(66)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(67)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-乙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(68)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-乙?；被谆交?亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮
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(238)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-苯甲?；被交?-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(239)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-苯甲酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(240)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-乙?；被谆交?-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(241)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-丙酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(242)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-苯甲?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(243)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-苯基乙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(244)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-乙酰基氨基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(245)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-苯甲?；被一?苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(246)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-丙酰基氨基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(247)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-苯基乙?；被一?苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(248)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-乙?；被谆交?-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(249)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-丙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(250)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-苯基乙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(251)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-乙酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(252)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-丙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(253)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-苯基乙?；被谆交?-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(254)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(255)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-環(huán)丁基羰基氨基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(256)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(吡啶-2-基-羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(257)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-環(huán)己基羰基氨基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(258)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(吡啶-3-基-羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(259)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-異丁酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(260)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(3-甲基丁?；被谆交?-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(261)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-環(huán)己基甲基羰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(262)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-甲氧基乙酰基氨基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(263)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基苯甲?；?氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(264)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-叔丁基乙?；被谆交?-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(265)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-噻吩-羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(266)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-新戊酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(267)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-糠?；被谆?苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(268)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-乙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(269)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-丙酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(270)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-苯甲?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(271)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-苯基乙酰基氨基甲基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(272)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(273)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-環(huán)丁基羰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(274)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(吡啶-2-基-羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(275)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-環(huán)己基羰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(276)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(吡啶-3-基-羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(277)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-異丁?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(278)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(3-甲基丁?；?氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(279)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-環(huán)己基甲基羰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(280)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-甲氧基乙?；被谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(281)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基苯甲?；?氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(282)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-叔丁基乙酰基氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
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(433)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(434)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(435)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(436)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(437)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(438)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(439)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(440)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(441)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(442)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(443)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(444)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺?；?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(445)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(446)3-Z-[1-(4-(N-(2-一二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(447)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮
(448)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(449)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(450)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(451)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(452)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(453)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(454)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-苯基亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(455)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(456)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(457)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(458)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(459)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(460)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(461)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(462)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮
(463)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(464)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(465)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(466)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(467)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(468)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(469)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(470)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(471)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(472)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(473)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(474)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(475)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(476)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(477)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮
(478)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(479)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(480)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(481)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(482)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(483)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(484)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(485)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(486)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(487)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺?；?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(488)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(489)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(490)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(491)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(492)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮
(493)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(494)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(495)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基1-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(496)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(497)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(498)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(499)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(500)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(501)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(502)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(503)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(504)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(505)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(506)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧甲基氨基-苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(507)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮
(508)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(509)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(510)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(511)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(512)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(513)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(514)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(515)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(516)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(517)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(518)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(519)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(520)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮，及其互變體，立體異構(gòu)體，或生理可接受鹽。
通式I化合物，其互變體，立體異構(gòu)體，或生理可接受鹽適合用于預(yù)防或治療一種選自下列疾病的特定纖維化疾病在慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支氣管炎，及肺氣腫中肺組織的纖維變性及重新塑造(remodeling)；
肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病包括，但不限于，特發(fā)性肺纖維化(IPF)，巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(GIP)，結(jié)節(jié)病(sarcodosis)，囊性纖維化病，呼吸窘迫綜合征(ARDS)，肉芽腫病，硅肺病，藥物引起的肺纖維變性(例如博萊霉素，卡氮芥，環(huán)磷酰胺，胺碘酮，普魯卡因胺，青霉胺，金或硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)藥物引起的)、硅肺病、石棉沉著病，全身性硬皮病；哮喘中纖維變性及重新塑造；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中纖維變性；病毒引起的肝硬化，例如C型肝炎；放射引起的纖維變性；血管成形術(shù)后再狹窄；腎病，包括慢性腎小球腎炎，接受環(huán)孢霉素(cyclosporine)的病人的腎纖維變性，及由于高血壓造成的腎纖維變性；具有纖維化成分的皮膚疾病，包括，但不限于，硬皮病，結(jié)節(jié)病，全身性紅斑狼瘡；過(guò)度瘢痕形成。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中，通式I的化合物，其互變體，立體異構(gòu)體，或生理可接受鹽特別適合用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。
生物學(xué)活性下列實(shí)驗(yàn)結(jié)果例示本發(fā)明，并非限制其范圍。
簡(jiǎn)寫(xiě)DEPC(焦碳酸二乙酯)dNTP(去氧核苷三磷酸)CT(擴(kuò)增達(dá)到設(shè)定閾值的周期)DNA(去氧核糖核酸)cDNA(互補(bǔ)DNA)RNA(核糖核酸)mRNA(信使RNA)PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))實(shí)施例B1
在下列實(shí)施例B1的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)施例A表示化合物3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮，其為化合物名單中的化合物(134)及優(yōu)選化合物名單中的化合物(b)。
(A)代表性化合物對(duì)于博萊霉素引起的肺纖維變性的肺形態(tài)學(xué)的影響材料及方法博萊霉素硫酸鹽(博萊霉素HEXALTM)從當(dāng)?shù)厮幏抠?gòu)買(mǎi)。
博萊霉素施用及治療方法所有實(shí)驗(yàn)是根據(jù)德國(guó)動(dòng)物福利的指導(dǎo)，由合格的動(dòng)物工作者進(jìn)行，并由負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)。雄性Wistar大鼠在暴露于麻醉藥異氟烷(Isofluorane)5分鐘后使用導(dǎo)管(0.5毫米內(nèi)徑，1.0毫米外徑)經(jīng)由鼻通道經(jīng)氣管內(nèi)注射博萊霉素硫酸鹽(10U/公斤體重于300微升鹽水中)或僅鹽水(鹽水對(duì)照)。次日，大鼠以實(shí)施例A(化合物(134))或鹽水懸浮于1毫升0.1％纖維素羥乙基醚(Natrosol)中口服給藥。對(duì)照大鼠施用1毫升0.1％纖維素羥乙基醚(Natrosol)(媒液對(duì)照)。
檢測(cè)總共30只鼠，分組并處理，如表1所示。
表1
博萊霉素滴入后21天，大鼠以NarcorenTM(戊巴比妥(Pentobarbital)鈉，Rhone Merieux)的致死腹膜內(nèi)注射殺死。然后取出肺，吸干，一半于液態(tài)氮中迅速冷凍，貯存在-80℃。另一半固定于4％福馬啉(formalin)中用于其后石蠟包埋及組織學(xué)觀(guān)察。
組織學(xué)固定于4％福馬啉中的肺組織包埋于石蠟中，使用顯微鏡用薄片切片機(jī)(microtome)(Leica SM200R)切5微米切片，放于涂覆聚-L-賴(lài)氨酸的玻片上。然后切片在玻片上干燥(60℃2小時(shí))，然后在室溫冷卻。使用馬森(Masson’s)三色(Trichrome)染色評(píng)估膠原的沉積。
結(jié)果
圖1A顯示經(jīng)氣管內(nèi)接受鹽水及媒液替代博萊霉素的對(duì)照組所獲得的結(jié)果。
經(jīng)氣管內(nèi)以博萊霉素及媒液處理的大鼠發(fā)生嚴(yán)重的肺纖維變性，如圖1B所示。肺泡由成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)大量替代，正常肺結(jié)構(gòu)幾乎消滅。
博萊霉素處理的鼠每天以50毫克/公斤的實(shí)施例A(化合物(134))治療，在此模型中顯示肺纖維變性不斷地幾乎完全恢復(fù)。典型實(shí)施例示于圖1C。肺泡完整，極少或無(wú)成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生。正常肺結(jié)構(gòu)維持，由圖1C與圖1A的比較證明。
(B)代表性化合物對(duì)于博萊霉素誘發(fā)肺纖維變性后纖維化標(biāo)記基因表達(dá)的影響mRNA的提取及cDNA的合成利用無(wú)菌手術(shù)刀片將一部分轉(zhuǎn)用于研究基因表達(dá)的冷凍肺組織切成小片。然后將大約100mg的組織放置在2ml的Eppendorf試管中并加入1.5ml的Trizol(Invitrogen)。然后向試管中加入無(wú)菌的碳化鎢小球(Qiagen)，并將試管在頻率為30.0Hz的Retsch MM300組織破碎機(jī)(Qiagen)中放置8分鐘。此后，除去小球并將樣品在12000rpm下離心10分鐘以除去組織碎片。利用Trizol提供的修訂版的制造商規(guī)程提取RNA。簡(jiǎn)而言之，將0.3ml氯仿加到試管中并劇烈搖動(dòng)該試管，然后將其放置以在室溫下培養(yǎng)5分鐘，其后，將試管在4℃下以12000rpm離心15分鐘。然后收集上面無(wú)色的水相，并將其加到750μl異丙醇中。將其劇烈搖動(dòng)并于-80℃下貯存過(guò)夜。然后將樣品在室溫下培養(yǎng)15分鐘，其后將樣品在4℃下以12000rpm離心40分鐘。然后除去上清液并加入500μl 70％的乙醇以洗滌團(tuán)塊(pellet)，接著將樣品在4℃下以12000rpm離心10分鐘，將該洗滌步驟重復(fù)兩次，之后，將團(tuán)塊放置以干燥10～15分鐘。最后，將團(tuán)塊懸浮于20μl無(wú)核糖核酸酶(RNase)的水中并于-80℃下貯存。然后利用分光光度計(jì)測(cè)量各樣品的濃度。
采用SuperscriptTMIII(Invitrogen，Paisley，UK)RT-第一鏈合成試劑盒，利用修訂版的制造商規(guī)程逆轉(zhuǎn)錄2μg的各mRNA樣品。簡(jiǎn)而言之，利用DEPC處理的水，使2μgRNA、1μl隨機(jī)六聚體引物(50ng/μl)和1μl dNTP混合物(10mM)的混合物總計(jì)達(dá)到10μl，并將其在65℃下培養(yǎng)5分鐘，之后，將其在冰上放置5分鐘。接著，向每個(gè)反應(yīng)中，加入2μl RT緩沖液(10X)，4μl MgCl2(25mM)，2μl DTT(0.1M)，1μl RNaseOUTTM(40U/μl)和1μlSuperScriptTMIII酶(200U/μl)，并在下列條件下將該混合物置于熱循環(huán)儀中(Applied Biosystems)25℃下10分鐘，50℃下50分鐘，及85℃下5分鐘，之后，加入1μl的RNase H并于37℃下培養(yǎng)20分鐘。在假設(shè)RT反應(yīng)將所有mRNA完全轉(zhuǎn)錄成cDNA且濃度為100ng/μl的前題下，將所合成的cDNA稀釋至5ng/μl。
-利用實(shí)時(shí)PCR的基因表達(dá)的研究利用Applied Biosystems 7700序列檢測(cè)系統(tǒng)，研究各樣品中的基因表達(dá)。采購(gòu)18S內(nèi)源性對(duì)照的引物作為預(yù)開(kāi)發(fā)的試驗(yàn)試劑盒，而利用PrimerExpressTM(Applied Biosystems)設(shè)計(jì)前膠原I和纖連蛋白的引物和探針(見(jiàn)下面的表2)，確保每組中引物或探針至少之一覆蓋內(nèi)含子/外顯子接合處，從而消除cDNA樣品中擴(kuò)增任何污染基因組DNA的可能性。所采購(gòu)的PDAR也只擴(kuò)增cDNA。
表2
利用每個(gè)反應(yīng)25ng(5μl)的cDNA，在25μl的反應(yīng)物中進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR。采購(gòu)定量的PCR核心試劑盒(Eurogentec)并制備主混合物(master-mix)如下以用于100個(gè)反應(yīng)500μl 10X反應(yīng)緩沖液，500μl MgCl2(50mM)，200μl dNTP混合物溶液(5mM)，25μl Hot Goldstar酶，75μl 18S PDAR，22.5μl正向引物，22.5μl逆向引物，15μl探針，及640μl DEPC處理的水。然后將20μl該主混合物加到25ng(5μl)的靶cDNA中。每個(gè)分析一式三份。
為了定量化基因表達(dá)，構(gòu)建每個(gè)引物組的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)并使其包含在每個(gè)板上。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)由研究的所有cDNA的混合物組成；該cDNA混合物連續(xù)地地稀釋10，20，50，100，100倍。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的構(gòu)成是所得到的CT(擴(kuò)增達(dá)到設(shè)定閾值的循環(huán))對(duì)稀釋因子的LOG10。繪制靶基因和18S rRNA內(nèi)源性對(duì)照的曲線(xiàn)。然后利用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，將每個(gè)樣品兩個(gè)靶的CT值轉(zhuǎn)化稀釋倍數(shù)，并將靶基因值歸一化到18S基因值。
統(tǒng)計(jì)所有統(tǒng)計(jì)分析是使用GraphPad Prism V 4.02軟件進(jìn)行。使用非參數(shù)T-檢驗(yàn)(Mann-Whitney U試驗(yàn))比較，顯著值為p≤0.05。
結(jié)果結(jié)果示于圖2(前膠原I)及3(纖連蛋白)。各數(shù)據(jù)點(diǎn)表由一只大鼠的肺分離的RNA。
經(jīng)氣管內(nèi)施用博萊霉素及隨后僅以媒液處理顯示肺內(nèi)前膠原I及纖連蛋白的基因表達(dá)大量增加，如圖2及3所示，與圖1B所示組織學(xué)上明顯肺纖維變性一致。
博萊霉素處理的大鼠每天以50毫克/公斤實(shí)施例A(化合物(134))治療顯示此模型中纖維化標(biāo)記基因的表達(dá)顯著抑制(p≤0.0001)，如圖2及3所示。
此實(shí)驗(yàn)證明纖維化標(biāo)記基因的表達(dá)及因此細(xì)胞外基質(zhì)的沉積可以用實(shí)施例A(化合物(134))治療而大大減少。
因此，纖維化標(biāo)記基因的表達(dá)及因此細(xì)胞外基質(zhì)的沉積可以根據(jù)本發(fā)明的化合物治療而大大減少。
根據(jù)生物學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨(dú)治療使用或與其他藥理學(xué)上活性化合物聯(lián)合使用。該藥理學(xué)上活性化合物可為例如在治療纖維變性中也為藥理學(xué)上活性的化合物。該藥理學(xué)上活性化合物還可為具有分泌溶解(secretolytic)，支氣管擴(kuò)張(broncholytic)及/或抗發(fā)炎活性的物質(zhì)。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中，該藥理學(xué)上活性化合物優(yōu)選選自抗膽堿能藥，β-2模擬物，類(lèi)固醇，PDE-IV抑制劑，p38 MAP激酶抑制劑，NK1拮抗劑，LTD4拮抗劑，EGFR抑制劑，及內(nèi)皮素拮抗劑。
抗膽堿能藥優(yōu)選可選自硫托品(tiortropium)鹽，_托品(oxitropium)鹽，氟托品(flutropium)鹽，衣巴托品(ipratro-pium)鹽，糖吡咯(glycopyrronium)鹽，及托螺吡咯(trospium)鹽。
β-2模擬物優(yōu)選可選自例如US 4,460,581中所公開(kāi)的β-2模擬物，其并入本文供參考。
PDE-IV抑制劑優(yōu)選可選自因普葉素(enprofyllin)，茶堿，羅氟司特，阿里福洛(ariflo)(西洛司特，cilomilast)，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，AWD-12-281(GW-842470)，N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺，NCS-613，蒲馬芬亭(pumafentine)，(-)-對(duì)-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮雜萘-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺，(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮，順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-碳酸]，2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-環(huán)己烷-1-酮，順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]，(R)-(+)-乙基)[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]醋酸酯，(S)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]醋酸酯，CDP 840，Bay-198004，D-4418，PD-168787，T-440，T-2585，芳葉素(arofyllin)，阿替卓元(atizoram)，V-11294A，C1-1018，CDC-801，CDC-3052，D-22888，YM-58997，Z-15370，9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶。這些化合物，如可得，可以其消旋物，對(duì)映體，或非對(duì)映體的形式，或以其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或以其溶劑化物及/或水合物形式使用。
類(lèi)固醇優(yōu)選可選自潑尼松龍，潑尼松，布替索可丙酸鹽(butixocortpropionate)，RPR-106541，氟尼縮松，倍氯米松，氟羥潑尼松龍，布地奈德，氟替卡松，莫米松，環(huán)索奈德，羅氟奈德，ST-126，地塞米松，6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羧酸(S)-氟甲基酯，及6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羧酸(S)-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯。這些化合物，如可得，可以其消旋物，對(duì)映體，或非對(duì)映體的形式，或以其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或以其溶劑化物及/或水合物形式使用。
p38 MAP激酶抑制劑優(yōu)選可選自例如US 5,716,972、US 5,686,455、US5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499、US 6,277,989、US6,340,685、及US 5,716,955、及PCT申請(qǐng)WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 01/27089、DE 19842833及JP 2000 86657中所公開(kāi)的p38激酶抑制劑,其公開(kāi)全部并入本文供參考。其中特別有利于根據(jù)本發(fā)明聯(lián)用的為US6,277,989、US 6,340,685、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及WO 01/36403中所公開(kāi)的p38抑制劑。在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施方案中，p38激酶抑制劑選自WO 99/01131中所公開(kāi)的下式(I)的化合物 其中R1為4-吡啶基，嘧啶基，4-噠嗪基，1，2，4-三嗪-5-基，喹啉基，異喹啉基，或喹唑啉-4-基環(huán)，該環(huán)經(jīng)Y-Ra及任選地被選自C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4烷基亞磺?；?，CH2OR12，氨基，一及二-C1-6烷基取代的胺基，N-雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)具有5至7員及任選地含有另一個(gè)選自氧，硫，或NR15，N(R10)C(O)Rb或NHRa的雜原子的獨(dú)立取代基取代；Y為氧或硫；R4為苯基，萘-1-基或萘基，或雜芳基，其任選地被一或二個(gè)各自獨(dú)立選擇的取代基取代，對(duì)于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基，或6-萘-2-基取代基，為鹵素，氰基，硝基，C(Z)NR7R17，C(Z)OR16，(CR10R20)vCOR12，SR5，SOR5，OR12，鹵代的C1-4烷基，C1-4烷基，ZC(Z)R12，NR10C(Z)R16，或(CR10R20)vNR10R20，對(duì)于其他取代位置，為鹵素，氰基，C(Z)NR13R14，C(Z)OR3，(CR10R20)m”COR3，S(O)mR3，OR3，鹵代的C1-4烷基，C1-4烷基，(CR10R20)m”R10C(Z)R3，NR10S(O)m’R8，NR10S(O)m’NR7R17，ZC(Z)R3，或(CR10R20)m”NR13R14；Z為氧或硫；n為1至10的整數(shù)；m為0，或整數(shù)1或2；m’為整數(shù)1或2；m”為0，或1至5的整數(shù)；v為0，或1至2的整數(shù)；R2為-C(H)(A)(R22)；A為任選地被取代的芳基，雜環(huán)基，或雜芳基環(huán)，或A為被取代的C1-10烷基；R22為任選地被取代的C1-10烷基；Ra為芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)任選地被取代；Rb為氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-4烷基，其中這些基團(tuán)任選地被取代；R3為雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，或NR7R17，排除SR5為SNR7R17及SOR5為SOH；R6為氫，可藥用陽(yáng)離子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，芳基，或C1-10烷酰基；R7及R17各獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，或R7及R17與相接的氮一起形成5至7員雜環(huán)，該環(huán)任選地含有選自氧，硫，或NR15的其他的雜原子；R8為C1-10烷基，鹵代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可任選地被取代；R9為氫，C(Z)R11或任選地被取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基C1-4烷基；
R10及R20各獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)任選地被取代；R12為氫或R16；R13及R14各獨(dú)立選自氫或任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基，或與相接的氮一起形成5至7員雜環(huán)，該環(huán)任選地含有選自氧，硫，或NR9的其他的雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基，鹵代的C1-4烷基，或C3-7環(huán)烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C1-10烷基，雜芳基，或雜芳基C1-10烷基；或其可藥用鹽。
NK1拮抗劑優(yōu)選可選自N-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-{4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(B11F 1149)，CP-122721，F(xiàn)K-888，NKP 608C，NKP 608A，CGP 60829，SR 48968(Saredutant)，SR 140333(苯磺諾匹坦銨/鹽酸鹽)，LY 303 870(拉奈匹坦)，MEN-11420(奈帕坦特)，SB223412，MDL-105172A，MDL-103896，MEN-11149，MEN-11467，DNK 333A，SR-144190，YM-49244，YM-44778，ZM-274773，MEN-10930，S-19752，紐若龍(Neuronorm)，YM-35375，DA-5018，阿普利比(Aprepitant)(MK-869)，L-754030，CJ-11974，L-758298，DNK-33A，6b-I，CJ-11974，TAK-637，GR 205171，及下通式(VIII)的芳基甘氨酸酰胺衍生物 其中R1及R2與相接的N原子一起形成下式的環(huán)
或 其中r及s獨(dú)立表數(shù)目2或3；R6表H，-C1-C5-烷基，C3-C5-烯基，丙炔基(propinyl)，羥基(C2-C4)烷基，甲氧基(C2-C4)烷基，二-(C1-C3)烷基氨基(C2-C4)烷基，胺基(C2-C4)烷基，氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，單氟至全氟(C1-C2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，或噠嗪基，R7表下列(a)至(d)定義的任一基團(tuán)；(a)羥基(b)4-哌啶基哌啶基 其中R16及R17獨(dú)立表示H，(C1-C4)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，羥基(C2-C4)烷基，二羥基(C2-C4)烷基，(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基，或二-(C1-C3)烷基氨基(C2-C4)烷基，及R8表H，任選地呈對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，或消旋物的形式。
上述式(VIII)化合物記載在WO 96/32386，WO 97/32865及WO 02/32865中。這些國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案的公開(kāi)全部并入本文供參考。
LTD4拮抗劑優(yōu)選選自孟魯司特(montelukast)，1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基)環(huán)丙烷-醋酸酯，1-(((1-(R)-(3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷-醋酸酯，普侖司特(pranlukast)，扎魯司特(zafirlukast)，[2[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸酯，MCC-847(ZD-3523)，MN-001，MEN-91507(LM-1507)，VUF-5078，VUF-K-8707，及L-733321。這些化合物，如可得，可以其消旋物，對(duì)映體，或非對(duì)映體的形式，或以其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或以其溶劑化物及/或水合物形式使用。
EGFR抑制劑優(yōu)選可選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)不丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基}氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-乙?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗(Cetuximab)，曲妥單抗(Trastuzumab)，ABX-EGF及Mab ICR-62。這些化合物，如可得，可以其消旋物，對(duì)映體，或非對(duì)映體的形式，或以其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或以其溶劑化物及/或水合物形式使用。這些化合物公開(kāi)于現(xiàn)有技術(shù)，例如WO 96/30347，WO97/02266，WO 99/35146，WO 00/31048，WO 00/78735，WO 01/34574，WO01/61816，WO 01/77104，WO 02/18351，WO 02/18372，WO 02/18373，WO02/18376，WO 02/50043，WO 03/082290，Cancer Research 2004，6411(3958-3965)，Am J Health-Syst Pharm 2000，57(15)，2063-2076，ClinicalTherapeutics 1999，21(2)，309-318，WO 98/50433，及WO 95/20045中。
內(nèi)皮素拮抗劑優(yōu)選可選自替唑生坦(tezosentan)，波生坦(bosentan)，恩拉生坦(enrasentan)，希塔山坦(sixtasentan)，T-0201、BMS-193884、K-8794、PD-156123、PD-156707、PD-160874、PD-180988、S-0139及ZD-1611。本發(fā)明范圍內(nèi)任何述及內(nèi)皮素拮抗劑包括可由內(nèi)皮素拮抗劑形成的鹽，優(yōu)選為藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，或衍生物。
這些聯(lián)用藥可同時(shí)或依序施用。
用于藥用，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于溫血脊椎動(dòng)物，特別是人類(lèi)，以0.0001-100毫克/公斤體重的劑量。
這些化合物可以單獨(dú)或與其他活性物質(zhì)聯(lián)合經(jīng)靜脈內(nèi)，經(jīng)皮下，經(jīng)肌肉內(nèi)，經(jīng)腹膜內(nèi)，或經(jīng)鼻內(nèi)途徑，經(jīng)吸入，或經(jīng)皮，或經(jīng)口施用，氣溶膠制劑特別適合用于吸入。
其可與一或多種常規(guī)惰性固體，半固體，或液體載劑，例如淀粉，不同種類(lèi)的纖維素，乳糖，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，磷酸鈣，硬脂，脂肪醇，甘油，中鏈三酸甘油酯及有關(guān)酯，聚乙二醇，精制特級(jí)油，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，及/或功能賦形劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮，羥基丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，二氧化硅，聚山梨酸酯，泊洛沙姆(poloxamers)，單硬脂酸甘油酯(gelucires)，硬脂酸鎂，檸檬酸，酒石酸，或其適當(dāng)混合物調(diào)配成常規(guī)蓋倫制劑，如普通或包衣片劑，膠囊，粉末，注射溶液，安瓿，懸浮液，溶液，噴霧液，或栓劑施用。
下列制劑實(shí)施例是例示本發(fā)明，并非限制其范圍。
實(shí)施例F1含有75毫克活性物質(zhì)的包衣片劑組成1片芯含有活性物質(zhì)75.0毫克磷酸鈣 131.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮10.0毫克羧甲基纖維素鈉10.0毫克二氧化硅 2.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克230.0毫克制備(直接壓縮)活性物質(zhì)與所有成分混合，過(guò)篩，在制片機(jī)中壓縮，形成所欲形狀的片劑。
片芯的重量230毫克片芯的表觀(guān)9毫米，雙凸面所產(chǎn)生的片芯涂覆主要包含羥基丙基甲基纖維素的薄膜。
包衣片劑的重量240毫克實(shí)施例F2含有100毫克活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì) 100.0毫克乳糖 80.0毫克玉米淀粉 34.0毫克羥基丙基甲基纖維素4.0毫克硬脂酸鎂2.0毫克220.0毫克制備(濕法制粒)活性物質(zhì)，乳糖，及淀粉混合在一起，以羥基丙基甲基纖維素的水溶液均勻潤(rùn)濕。在濕組合物過(guò)篩(2.0毫米網(wǎng)目大小)及在架(rack)型干燥器中于50℃干燥后，再過(guò)篩(1.5毫米網(wǎng)目大小)，加入潤(rùn)滑劑。完成的混合物壓縮形成片劑。
片劑的重量220毫克片劑的表觀(guān)10毫米，扁平面具有斜邊及在一面上中斷刻痕實(shí)施例F3含有150毫克活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì) 150.0毫克乳糖 85.0毫克微晶纖維素40.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮同10.0毫克二氧化硅 10.0毫克硬脂酸鎂5.0毫克300.0毫克制備(干法制粒)活性物質(zhì)與乳糖，聚乙烯基吡咯烷酮，及部分微晶纖維素，硬脂酸鎂混合，壓縮，例如在輥壓縮器上。帶狀物(ribbons)被0.8毫米網(wǎng)目大小的篩斷裂成細(xì)小顆粒。在隨后被0.5毫米網(wǎng)目大小的篩篩過(guò)及與剩余成分摻合后，由混合物壓成片劑。
片劑的重量300毫克片劑的表觀(guān)10毫米，扁平實(shí)施例F4含有150毫克活性物質(zhì)的硬明膠膠囊組成1膠囊含有活性物質(zhì)150.0毫克乳糖85.0毫克微晶纖維素 40.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮10.0毫克二氧化硅10.0毫克硬脂酸鎂5.0毫克300.0毫克制備活性物質(zhì)與乳糖，聚乙烯基吡咯烷酮，及部分微晶纖維素，硬脂酸鎂混合，壓縮，例如在輥壓縮器上。帶狀物(ribbons)被0.8毫米網(wǎng)目大小的篩斷裂成細(xì)小顆粒。在隨后被0.5毫米網(wǎng)目大小的篩篩過(guò)及與剩余成分摻合后，由混合物壓成片劑。
片劑的重量300毫克片劑的表觀(guān)1號(hào)硬明膠膠囊實(shí)施例F5含有150毫克活性物質(zhì)的栓劑組成1栓劑含有活性物質(zhì)150.0毫克聚乙二醇1500800.0毫克聚乙二醇6000850.0毫克疑乙二醇40氫化蓖麻油200.0毫克2000.0毫克制備栓劑基質(zhì)熔化后，活性物質(zhì)均勻地分散在其中并且將熔融體傾倒到冷卻的模具中。
實(shí)施例F6含有50毫克活性物質(zhì)的懸浮劑100ml的懸浮劑包含活性物質(zhì) 1.00克羧甲基纖維素鈉 0.10克對(duì)-羥基苯甲酸甲酯0.05克對(duì)-羥基苯甲酸丙酯0.01克葡萄糖 10.00克甘油 5.00克70％山梨醇溶液 20.00克調(diào)味劑 0.30克蒸餾水加至 100毫升制備蒸餾水加熱至70℃。對(duì)-羥基苯甲酸甲酯及丙酯與甘油及羧甲基纖維素的鈉鹽一起攪拌溶于其中。溶液冷卻至周?chē)鷾囟?，活性物質(zhì)加入，以攪拌均勻分散于其中。在糖，山梨醇溶液，及調(diào)味劑加入及溶解后，懸浮液以攪拌抽空以去除空氣。
因此，5毫升懸浮液含有50毫克活性物質(zhì)。
實(shí)施例F7含有10毫克活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì) 10.0毫克0.01N鹽酸 適量雙重蒸餾水加至2.0毫升制備活性物質(zhì)溶于需要量的0.01N HCl中，以氯化鈉作成等張，過(guò)濾滅菌，移入2毫升安瓿中。
實(shí)施例F8含有50毫克活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì) 50.0毫克0.01N鹽酸 適量雙重蒸餾水加至10.0毫升制備活性物質(zhì)溶于需要量的0.01N HCl中，以氯化鈉作成等張，過(guò)濾滅菌，移入10毫升安瓿中。
實(shí)施例F9用于粉末吸入的含有5毫克活性物質(zhì)的膠囊1膠囊含有活性物質(zhì) 5.0毫克吸入用乳糖15.0亳克20.0毫克制備活性物質(zhì)與吸入用乳糖混合?；旌衔镌谀z囊制造機(jī)中填充入膠囊(空膠囊的重量約50毫克)。
膠囊的重量70.0毫克膠囊的大?。?號(hào)實(shí)施例F10用于手持霧化器吸入的含有2.5毫克活性物質(zhì)的溶液1噴含有活性物質(zhì) 2.500毫克苯扎氯銨 0.001毫克1N鹽酸適量乙醇/水(50/50)加至15.000毫克制備活性物質(zhì)及苯扎氯銨溶于乙醇/水(50/50)中。溶液的pH以1N鹽酸調(diào)節(jié)。生成的溶液過(guò)濾，移入用于手持霧化器的適當(dāng)容器(藥筒)中。
容器的含量4.5克
權(quán)利要求
1.下述通式的吲哚滿(mǎn)酮、其互變體，非對(duì)映體，對(duì)映體，混合物，及鹽在制備用于預(yù)防或治療選自下列的纖維化變性的藥物中的用途慢性阻塞性肺病中肺組織的纖維變性及重新塑造，慢性支氣管炎中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺氣腫中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病，哮喘中纖維變性及重新塑造，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中纖維變性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纖維變性，血管成形術(shù)后再狹窄，慢性腎小球腎炎，接受環(huán)孢霉素的病人的腎纖維變性及由于高血壓造成的腎纖維變性，具有纖維化成分的皮膚疾病，及過(guò)度瘢痕形成， 其中X為氧原子，R1為氫原子，R2為氟，氯，或溴原子，或氰基，R3為苯基或被氟、氯、溴或碘原子或被C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未被取代及被單取代的苯基可另在3-或4-位被下列的基團(tuán)取代氟，氯，或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基，或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，氨基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-烯基，氨基羰基-C2-3-烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-烯基，或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-烯基，其中取代基可相同或不同，R4為苯基或被下列基團(tuán)單取代的苯基C1-3-烷基，其在末端被氨基，胍基，單或二-(C1-2-烷基)-氨基，N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基，N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基，N-(C1-3-烷基)-N-芐基氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-C1-4-烷基氨基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，吡咯烷-1-基，氮雜環(huán)丁-1-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，硫嗎啉-4-基取代，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺酰基，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺?；?，或下式的基團(tuán) 其中R7為C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基磺酰基，及R8為C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基，或羰基-(C1-3-烷基)，其末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基，或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基取代，在R4基團(tuán)中存在的所有二烷基氨基還可以季銨化形式，例如以N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基存在，其中平衡離子優(yōu)選選自碘離子，氯離子，溴離子，甲磺酸根，對(duì)-甲苯磺酸根，及三氟醋酸根，R5為氫原子，及R6為氫原子，其中上述烷基包括直鏈及支鏈的烷基，其中另有1至3個(gè)氫原子可以被氟原子替代，其中存在的羧基，氨基，或亞胺基可另被在活體內(nèi)可裂解的基團(tuán)取代，或可以前藥基團(tuán)的形式存在，例如以可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧基的基或可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞胺基或氨基的基團(tuán)的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中被取代的通式I的吲哚滿(mǎn)酮選自(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(f)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚滿(mǎn)酮(l)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚滿(mǎn)酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮，以及(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚滿(mǎn)酮，其互變體，非對(duì)映體，對(duì)映體，混合物，及鹽。
3.如權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)的用途，其中該疾病選自肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病，選自特發(fā)性肺纖維化，巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，結(jié)節(jié)病，囊性纖維化病，呼吸窘迫綜合征，藥物引起的肺纖維變性，肉芽腫病，硅肺病，石棉沉著病，全身性硬皮病，病毒引起的肝硬化，選自C型肝炎引起的肝硬化，及具有纖維化成分的皮膚疾病，選自硬皮病，結(jié)節(jié)病，及全身性紅斑狼瘡。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中該疾病為特發(fā)性肺纖維化。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中該治療是與其他藥理學(xué)上活性物質(zhì)的組合治療，該物質(zhì)選自抗膽堿能藥，β-2模擬物，類(lèi)固醇，PDE-IV抑制劑，p38 MAP激酶抑制劑，NK1拮抗劑，LTD4拮抗劑，EGFR抑制劑，及內(nèi)皮素拮抗劑。
6.一種用于預(yù)防或治療纖維化疾病的方法，該疾病選自慢性阻塞性肺病中肺組織的纖維變性及重新塑造，慢性支氣管炎中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺氣腫中肺組織的纖維變性及重新塑造，肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病，哮喘中纖維變性及重新塑造，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中纖維變性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纖維變性，血管成形術(shù)后再狹窄，慢性腎小球腎炎，接受環(huán)孢霉素的病人的腎纖維變性及由于高血壓造成的腎纖維變性，具有纖維化成分的皮膚疾病，及過(guò)度瘢痕形成，其中如權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)所定義的被取代的式I的吲哚滿(mǎn)酮及任選地一或多種可藥用載劑或賦形劑對(duì)需要的患者給藥。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該疾病選自肺纖維變性及具有纖維化成分的肺疾病，選自特發(fā)性肺纖維化，巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，結(jié)節(jié)病，囊性纖維化病，呼吸窘迫綜合征，藥物引起的肺纖維變性，肉芽腫病，硅肺病，石棉沉著病，全身性硬皮病，病毒引起的肝硬化，選自C型肝炎引起的肝硬化，及具有纖維化成分的皮膚疾病，選自硬皮病，結(jié)節(jié)病，及全身性紅斑狼瘡。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該疾病為特發(fā)性肺纖維化。
9.如權(quán)利要求6至8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該治療是與其他藥理學(xué)上活性物質(zhì)的組合治療，該物質(zhì)選自抗膽堿能藥，β-2模擬物，類(lèi)固醇，PDE-IV抑制劑，p38 MAP激酶抑制劑，NK1拮抗劑，LTD4拮抗劑，EGFR抑制劑，及內(nèi)皮素拮抗劑，該其他藥理學(xué)上活性物質(zhì)是同時(shí)或依序給藥。
10.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)所定義的被取代的式I的吲哚滿(mǎn)酮和聯(lián)用的其他的藥理活性物質(zhì)，其中所述的其他藥理活性物質(zhì)選自抗膽堿能藥，β-2模擬物，類(lèi)固醇，PDE-IV抑制劑，p38 MAP激酶抑制劑，NK1拮抗劑，LTD4拮抗劑，及內(nèi)皮素拮抗劑，及任選地一或多種可藥用載劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明是涉及在6位被取代的通式(I)的吲哚滿(mǎn)酮、互變體、非對(duì)映體、對(duì)映體、其混合物及其鹽特別是其生理可接受鹽的新用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101087604SQ200580044633
公開(kāi)日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者約翰·E·帕克, 維德·喬達(dá)里, 杰拉爾德·J·羅思, 阿明·赫克爾, 索斯藤·萊曼-林茨, 喬爾格·克利 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司