專利名稱：：美白劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及美白劑，更詳細(xì)而言，涉及以南燭樹脂醇類作為美白有效成分的美白劑，所述南燭樹脂醇類能有效地預(yù)防或治療作為皮膚褐斑、雀斑等的成因的黑色(melanine)色素的生成沉著，以及有效地促進(jìn)已沉著的該色素的減少。此外，還涉及具備以下功能的飲食品、香妝品、醫(yī)藥品因含有該美白有效成分，從而可以阻礙酪氨酸酶的作用、及/或阻礙因紫外線誘發(fā)皮膚產(chǎn)生的促黑素細(xì)胞激素所引起的黑素細(xì)胞的活性、抑制黑色(melanine)色素的生成、或促進(jìn)己沉著的該色素的減少。
背景技術(shù)：
：皮膚的褐斑、雀斑已成為嚴(yán)重的皮膚困擾。特別是褐斑、雀斑以及日曬后皮膚上的黑色色素沉著會(huì)隨年齡增加而產(chǎn)生、增加，同時(shí)越來越難以消除，因而成為中高年齡層人們無法避免的煩惱。皮膚上沉著的黑色色素幾乎全是黑色素，其在表皮和真皮之間的黑素細(xì)胞(melanocyte)內(nèi)的黑素體(melanosome)中產(chǎn)生，生成的黑素通過滲透作用向相鄰細(xì)胞擴(kuò)散。以往，黑素細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的生化反應(yīng)如下所述。即必須脂肪酸酪氨酸在酪氨酸酶的作用下，生成多巴醌，其在酶或非酶的氧化作用下，經(jīng)紅色色素及無色色素轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏暮谒?。此過程即為黑色素的主要成因。因此，阻礙或抑制該反應(yīng)第一階段中酪氨酸酶的作用，即可抑制黑素生成，所以，探求能夠阻礙或抑制酪氨酸酶作用的藥物，對阻止或抑制因酪氨酸酶作用而生成的黑素而言極為重要?；谏鲜鲇^點(diǎn)，對多種化合物進(jìn)行了研究、開發(fā)，市場上出現(xiàn)了可期待美白效果的以美白劑為名的藥物。其中，己知有例如與鞣花酸相關(guān)的物質(zhì)(參照專利文獻(xiàn)l);如抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(參照專利文獻(xiàn)2)這樣的物質(zhì)，其主要通過還原已變黑的黑素來淡化黑色；如曲酸(參照專利文獻(xiàn)3)、氫醌(參照非專利文獻(xiàn)1)以及熊果苷這樣的物質(zhì)，其直接作用于黑素生成細(xì)胞，阻礙酪氨酸酶活性，從而阻礙黑素的生成，抑制黑色；如胎盤提取液(placentaextract)這樣的物質(zhì)等，其通過促進(jìn)新陳代謝，將黑色的黑色素排出體外(參照專利文獻(xiàn)4)。近年來，據(jù)報(bào)道紫外線誘發(fā)皮膚產(chǎn)生的促黑素細(xì)胞激素(a-melanocytestimulatinghormone,以下稱為"a-MSH")是褐斑、雀斑的產(chǎn)生原因。該a-MSH是黑素細(xì)胞活化因子之一，借助黑素細(xì)胞上的受體MC1R(melanocortin-lrec印tor)促進(jìn)黑素合成(參照非專利文獻(xiàn)25)。還證實(shí)a-MSH的產(chǎn)生以及MC1R的表達(dá)會(huì)因紫外線照射而增加(參照非專利文獻(xiàn)67)。由此可認(rèn)為能阻礙因a-MSH引起的黑素細(xì)胞活化的物質(zhì)，可以從細(xì)胞外高效地發(fā)揮作用，達(dá)到很好的美白效果。作為此類型美白劑，已知有廣東人參等(參照專利文獻(xiàn)5)。另一方面，已知(+)-南燭樹脂醇及/或(-)-南燭樹脂醇是具有抗菌作用、抗氧化作用、香氣增強(qiáng)作用的化合物(參照專利文獻(xiàn)6)，被用作抗菌性化妝料(參照專利文獻(xiàn)7)。此外，因南燭樹脂醇糖苷具有促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖的作用，所以，也被用作具有抗氧化作用的同時(shí)具有上述功能的防止老化(皺紋、皮膚干糙)化妝料(參照專利文獻(xiàn)8)。還已知其具有抑制過氧化脂質(zhì)生成、自由基捕捉活性、氧自由基清除活性等各種抗氧化活性。但是，關(guān)于南燭樹脂醇的美白作用(抑制或阻礙黑素生成的作用)，還不為人所知。專利文獻(xiàn)l:日本特開昭64-79103號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開平2-45408號公報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特開昭53-3538號公報(bào)專利文獻(xiàn)4:日本特開平8-104616號公報(bào)專利文獻(xiàn)5:日本再公表W02004/017980專利文獻(xiàn)6:日本特開2003-128568號公報(bào)專利文獻(xiàn)7:日本特開平10-139601號公報(bào)專利文獻(xiàn)8:日本特開平10-236940號公報(bào)專利文獻(xiàn)9:日本特開平11-255639號公報(bào)非專利文獻(xiàn)l:JAMA.，第194巻，p.965-967，1965年非專利文獻(xiàn)2:J.CellSci.，第105巻，p.1079-1084，1993年非專利文獻(xiàn)3:J.CellSci.，第107巻，p.205-211，1994年非專利文獻(xiàn)4:Anal.Biochem.，第159巻，p.191-197，1986年非專利文獻(xiàn)5:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第92巻，p.1792-1793，1995年非專利文獻(xiàn)6:Biochem.Biophys.Acta.，第1313巻，p.130-138，第1996年非專利文獻(xiàn)7:BritishJ.Darmatol，第139巻，p.216-224，1998年
發(fā)明內(nèi)容如上所述，作為美白劑，已提出種種藥物，但僅將這些美白劑配合而成的美白化妝料中，大多數(shù)可期待的效果不明顯，在制劑的穩(wěn)定性、皮膚剌激這樣的安全性方面也存在不足之處，并不令人滿意。例如，抗壞血酸穩(wěn)定性不好，會(huì)誘發(fā)皮膚炎，曲酸及其衍生物美白作用強(qiáng)，但遇光、熱易分解。此外，氫醌美白作用也很強(qiáng)，但不穩(wěn)定，在Micelle及乳液這樣的化妝品的制造方法中，存在易脫色的問題，而且即使是低濃度也會(huì)誘發(fā)過敏性的接觸性皮膚炎(J.Ind.Med.,第45(6)巻，p.376-80，1988年)。另外，關(guān)于廣東人參等生藥，原生藥本身價(jià)格高，難以向消費(fèi)者提供廉價(jià)的美白劑。本發(fā)明提供配合量低也具有優(yōu)異美白效果的美白劑，是皮膚刺激等的安全性優(yōu)異且穩(wěn)定性優(yōu)異的化合物，還提供為了易于該化合物的攝取或給與而制得的飲食品、香妝品、醫(yī)藥品。本發(fā)明者為了解決上述課題，反復(fù)潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將櫟木類等殼斗科櫟屬植物特別用乙醇等低級醇的水溶液提取，通過添加提取得到的提取物，可以得到美白用組合物，并申請了專利(國際公開W02005/28126)。進(jìn)一步對該組合物進(jìn)行潛心研究，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)美白的有效成分是南燭樹脂醇及其異構(gòu)體。進(jìn)一步反復(fù)探討的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)(+)-南燭樹脂醇對a-MSH引起的黑素細(xì)胞活化具有較強(qiáng)的阻礙作用，(_)-南燭樹脂醇具有阻礙酪氨酸酶活性作用這樣的性質(zhì)，上述作用機(jī)制不同的美白材料即(+)-南燭樹脂醇和(_)-南燭樹脂醇的混合物可抑制或預(yù)防黑素生成，可用作美白劑，從而完成了本發(fā)明。式中，Me表示甲基；(2)上述(1)所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>》式中，Me表示甲基，[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Me表示甲基；(3)上述(1)或(2)所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分具有阻礙酪氨酸酶活性作用；(4)上述(3)所述的美白劑，其特征在于，阻礙酪氨酸酶活性作用的有效成分是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，式中，Me表示甲基；(5)上述(1)或(2)所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分具有阻礙黑素生成作用；(6)上述(5)所述的美白劑，其特征在于，阻礙黑素生成作用的有效成分是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，Me表示甲基；(7)香妝品、飲食品或醫(yī)藥品，其特征在于，含有上述(1)或(2)所述的至少一種化合物作為美白有效成分；(8)上述(7)所述的香妝品或醫(yī)藥品，其是外用香妝品或醫(yī)藥品；(9)上述(7)所述的香妝品或醫(yī)藥品，其是經(jīng)口使用香妝品或醫(yī)藥品；(10)上述(7)所述的飲食品，其附有如下內(nèi)容的標(biāo)志用于獲得美白作用、阻礙酪氨酸酶活性作用及/或阻礙黑素生成作用的飲食品；(11)皮膚的美白方法，其特征在于，將含有下式(A)(H)表示的南燭樹脂醇類的至少一種作為美白有效成分的美白劑給與哺乳動(dòng)物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，Me表示甲基;(12)上述(11)所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化7](E)式中，Me表示甲基；(13)上述(11)或(12)所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分具有阻礙酪氨酸酶活性作用；(14)上述(13)所述的美白方法，其特征在于，阻礙酪氨酸酶活性作用的有效成分是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，Me表示甲基；(15)上述(11)或(12)所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分具有阻礙黑素生成作用；(16)上述(15)所述的美白方法，其特征在于，阻礙黑素生成作用的有效成分是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，Me表示甲基；(17)上述(11)或(12)所述的美白方法，其特征在于，美白劑是香妝品、飲食品或醫(yī)藥品；(18)上述(11)或(12)所述的美白方法，其特征在于，美白劑是外用美白劑；(19)上述(11)或(12)所述的美白方法，其特征在于，美白劑是經(jīng)口使用美白劑；(20)下式(A)(H)表示的南燭樹脂醇類的至少一種的使用，其用于制造美白劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(21)上述(20)所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化12](A)式中，Me表示甲基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中，Me表示甲基；(22)上述(20)或(21)所述的使用，其特征在于，美白劑具有阻礙酪氨酸酶活性作用；(23)上述(22)所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(E》式中，Me表示甲基；(24)上述(20)或(21)所述的使用，其特征在于，美白劑具有阻礙黑素生成作用；(25)上述(24)所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，(A〉式中，Me表示甲基；(26)上述(20)或(21)所述的使用，其特征在于，美白劑是香妝品、飲食品或醫(yī)藥品；(27)上述(20)或(21)所述的使用，其特征在于，美白劑是外用美白劑；(28)上述(20)或(21)所述的使用，其特征在于，美白劑是經(jīng)口使用美白劑。本發(fā)明所提供的美白劑，通過阻礙或抑制上述黑素生成原因第一階段的酪氨酸酶的作用及/或阻礙因紫外線誘發(fā)皮膚產(chǎn)生的促黑素細(xì)胞激素(a-MSH)所引起的黑素細(xì)胞活性，不僅抑制黑色素自身的生成，同時(shí)還具有減少己生成沉著的色素量的功效。特別是作用機(jī)制不同的美白材料即具有阻礙酪氨酸酶活性作用的(_)-南燭樹脂醇和具有阻礙黑素細(xì)胞活性作用的(+)-南燭樹脂醇的混合物，即使低濃度配合也可以獲得優(yōu)異的美白效果。而且，本發(fā)明所提供的美白劑，含有一直以來作為飲食攝取的威士忌、咸梅汁等中含有的南燭樹脂醇及其異構(gòu)體作為美白有效成分，不僅不剌激皮膚，而且經(jīng)口攝取也很安全。另外，本發(fā)明所提供的美白劑還具有穩(wěn)定性優(yōu)異這樣的特征。此外，本發(fā)明所提供的美白劑也可以通過化學(xué)合成來制造，因此還具有如下優(yōu)點(diǎn)能夠向消費(fèi)者提供廉價(jià)美白劑。圖l表示用各種濃度的乙醇水溶液提取美國白櫟及西班牙櫟(新材、舊材)2得到的提取液的南燭樹脂醇含量。圖中，A符號表示40容量％乙醇，V符號表示60容量％乙醇，口符號表示70容量％乙醇，〇符號表示96容量％乙醇。圖2表示從殼斗科櫟屬植物的乙醇提取物(威士忌)中鑒定阻礙酪氨酸酶活性的有效成分的工序。圖3表示(+)-南燭樹脂醇及(-)-南燭樹脂醇的酪氨酸酶阻礙活性。縱軸表示阻礙率(％)。圖4表示南燭樹脂醇(消旋體)、(+)-南燭樹脂醇及(-)-南燭樹脂醇的小鼠細(xì)胞內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞中的黑素生成量。圖5表示與受試樣品涂布和紫外線照射相對應(yīng)的豚鼠皮膚的明度變化情況。縱軸表示以受試樣品涂布前的L值為0時(shí)從紫外線照射前到受試樣品涂布開始后的L值的差(AL)，橫軸表示天數(shù)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及美白劑，其特征在于，含有下式(A)(H)表示的化合物的至少一種南燭樹脂醇類作為美白有效成分，[化16]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>及式中，Me表示甲基。上述式(A)(H)是立體異構(gòu)體，上述式中，已知(A)表示的化合物是(+)-南燭樹脂醇((+)-Lyoniresinol)，(E)表示的化合物是(-)-南燭樹脂醇((-)-Lyoniresinol)。因此，南燭樹脂醇是式(A)及(E)表示的化合物。作為酪氨酸酶活性阻礙劑，己提出含有下述木脂素類衍生物及/或去甲木脂素衍生物作為美白有效成分的酪氨酸酶活性阻礙劑(參照專利文獻(xiàn)9)，所述木脂素類衍生物及/或去甲木脂素衍生物具有木脂素類或去甲木脂素類的碳骨架，有取代基的2個(gè)苯環(huán)中至少一個(gè)為4位取代間苯二酚骨架，與其連接的芐基位的碳原子不帶取代基，但上述式(A)(H)表示的本發(fā)明所涉及的化合物是具有芳基四氫萘骨架的木脂素類，因此不同于上述具有間苯二酚骨架的木脂素類。本發(fā)明使用的南燭樹脂醇類即南燭樹脂醇及其異構(gòu)體，是天然存在的物質(zhì)，但也可通過化學(xué)合成獲得，無論由何種方法獲得，均可在本發(fā)明中使用，無不良影響。當(dāng)采用天然物時(shí)，不限于精制得到的南燭樹脂醇，含有南燭樹脂醇的原料的提取物、粗精制品也可作為本發(fā)明的美白劑使用，例如，可以使用殼斗科(Fagaceae)櫟屬(Quercus)植物、這些植物的低級醇水溶液提取物、或其精制品。還可以使用在青梅酒、咸梅干等的制造中大量產(chǎn)生的副產(chǎn)物咸梅汁、其提取物、或咸梅汁提取物的精制品。作為上述櫟屬植物，可列舉蒙古櫟(Q.mongolicaFisch.)、柞櫟(QuercusdentateThunb)、袍櫟(QuercusserrataThunb)、麻櫟(QuercusacutissimaCairuth)、青稠(QuercusmyrsinaefoliaBl.)、白櫟(QuercusalbaL.)、夏櫟(QuercusroburL;也稱為Limousin0ak、法國櫟或西班牙櫟)、無?；?QuercuspetraeaL.)、西班牙栓皮櫟(QuercussuberL.)等。雖然根據(jù)植物的產(chǎn)地、收獲時(shí)期、提取條件等不同而不同，但上述櫟屬植物中，作為威士忌、白蘭地等的制造、貯藏用桶的原料使用的植物群(被稱為櫟木類的植物)含有高濃度南燭樹脂醇，因此成為優(yōu)選，可以特別優(yōu)選使用夏櫟、蒙古櫟，因其含有高濃度南燭樹脂醇。作為上述櫟屬植物的低級醇水溶液提取物的制造中所用的提取溶劑，可列舉碳數(shù)為14的低級醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)水溶液等。關(guān)于水溶液中低級醇的濃度，關(guān)鍵是使其為能高效提取南燭樹脂醇的濃度，具體而言，低級醇水溶液中的低級醇濃度約為10100容量％，優(yōu)選約3070容量％，更優(yōu)選約4060容量％。上述低級醇中，考慮到最終可配合到飲食品等中，作為提取溶劑，從安全性的觀點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選使用乙醇水溶液。而且，在所述提取溶液中，除低級醇外，只要不較大程度上有損提取效率，也可以含有其他成分，例如，糖類、鹽類、酸類、堿類或氨基酸類等水溶性成分，或乙酸乙酯、丙酮等各種其他溶劑。另外，提取時(shí)間只要適當(dāng)設(shè)定即可，一般而言，提取時(shí)間越長，提取的南燭樹脂醇越多。關(guān)于從上述櫟屬植物提取物或咸梅汁提取物中精制南燭樹脂醇的方法，沒有特殊限定，優(yōu)選利用柱色譜法精制，特別優(yōu)選利用效率高的凝膠過濾色譜法精制。作為精制時(shí)使用的樹脂載體，對以根據(jù)目標(biāo)純度，選擇利用Pharmacia公司制造的S印hadex(注冊商標(biāo))或聚丙烯酰胺凝膠(Bio-Gel)等被廣泛應(yīng)用的樹脂。用這些樹脂進(jìn)行精制時(shí)，作為展開液，優(yōu)選使用乙腈、乙醇、甲醇、丙酮或苯等溶劑以及它們的水溶液。本發(fā)明涉及的南燭樹脂醇類也可通過化學(xué)合成來制造，其合成可大致如下所述進(jìn)行。即以4-羥基-3，5-二甲氧基苯基丙炔酸為原料，仿照INDIANJ.CHEM.，VOL.14B，F(xiàn)EBRUARY,1976年，第128頁等中記載的方法來制造。另外，可以用手性柱，利用高效液相色譜法(HPLC)從上述天然物提取物或化學(xué)合成的南燭樹脂醇中分離精制式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇及式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，[化17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(A)式中，Me表示甲基，[化18]式中，Me表示甲基。上述(+)-南燭樹脂醇以及(-)-南燭樹脂醇均是作為美白劑有用的材料，但其作用機(jī)制不同。具體而言，(+)-南燭樹脂醇對因促黑素細(xì)胞激素(a-MSH)引起的黑素細(xì)胞活化具有較強(qiáng)的阻礙作用，從細(xì)胞外高效地發(fā)揮美白作用，而(-)-南燭樹脂醇則直接作用于黑素生成細(xì)胞，阻礙酪氨酸酶活性，從而阻礙黑素的生成。在本發(fā)明的美白劑中，上述精制得到的(+)-南燭樹脂醇以及(-)-南燭樹脂醇可以根據(jù)目的按任意比例[約l:99約99:1(W/W)]混合使用。通過配合美白有效成分南燭樹脂醇類來制造本發(fā)明的美白劑，例如，可以制得具有優(yōu)異美白效果的飲食品、香妝品及醫(yī)藥品。關(guān)于上述本發(fā)明的飲食品、香妝品及醫(yī)藥品中南燭樹脂醇類的配合量，根據(jù)其形態(tài)、用途的不同而不同，通常優(yōu)選約0.000110重量％，特別優(yōu)選約0.055重量％。作為含有本發(fā)明的美白有效成分的飲食品，可列舉包括運(yùn)動(dòng)飲料、碳酸飲料、果汁在內(nèi)的各種飲料或紅茶飲料等清涼飲料水類；蛋糕、餅干、面包、糖果或冰淇淋等糕點(diǎn)類；烏冬面、蕎麥面、拉面、意大利面、掛面等面條類；醬、醬油、醋、色拉油、芝麻油、黃油、奶酪、豆?jié){或牛奶等不論何種種類或形態(tài)的一般可作為食品攝取的飲食品。將本發(fā)明的美白有效成分在食品中溶解、混合等，即可制造上述飲食品。作為香妝品，可列舉例如化妝水、凝膠、露、霜、面膜劑、乳液、乳液狀或膏狀粉底、口紅、粉劑、洗面奶、生發(fā)液等無論是液狀、固體狀、液膠狀還是糊狀的適合外用的香妝品，口中崩解的軟膠囊或向口中噴霧的香妝品等。除本發(fā)明涉及的美白有效成分外，也可以使用常用的其他材料，利用公知的方法制造上述香妝品。作為常用的其他材料，可列舉油脂類(例如蜂蠟以及卡那巴蠟等蠟、荷荷巴油、貂油、可可脂、椰子油、棕櫚核油、山茶油、芝麻油、蓖麻油、橄欖油等)、表面活性劑(例如甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯等)、低級或高級醇類(例如鯨蠟醇、異硬脂醇、月桂醇、十六烷醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇等)、脂肪酸類(例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、十一碳烯酸、油酸等)、水溶性高分子(例如聚羧乙烯、烷基改性聚羧乙烯、纖維素、藻酸鈣等)、多糖類(例如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素等)、多肽類(例如膠原蛋白等)、防腐劑(例如苯甲酸及其鹽類、異丙基甲酚、鹽酸氯己定、鄰苯基苯酚、葡萄糖酸氯己定、氯甲酚、氯苯甘醚、氯丁醇、山梨酸及其鹽類、脫氫醋酸及其鹽類、對氧乙烯苯甲酸酯、鹵卡班等)、增粘劑(例如羧甲基纖維素鈉、藻酸鈣、多糖類等)、保濕劑(例如甘油、木糖醇、山梨醇、二丙二醇、丁二醇、丙二醇、聚乙二醇200600、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、麥芽糖醇、甘露醇等)、色素、香料、水或pH調(diào)節(jié)劑等。作為醫(yī)藥品，例如搽劑、貼附劑、軟膏劑、液膠狀涂布劑等外用制劑，除此之外，還可列舉經(jīng)口攝取的顆粒劑、細(xì)粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑或液體制劑等。除本發(fā)明涉及的美白有效成分外，使用常用的其他材料，利用公知的方法即可制造上述醫(yī)藥品。作為常用的其他材料，可列舉各種添加劑，例如賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、結(jié)晶纖維素等)、粘合劑(例如淀粉糊液、羥丙基纖維素溶液、羧甲基纖維素溶液、阿拉伯膠溶液、明膠溶液、藻酸鈉溶液等)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣等)、表面活性劑(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油等)或增粘劑(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇等)等。另外，作為口中用醫(yī)藥品、香妝品的劑型，可列舉咀嚼片或含片等。下面，記述實(shí)施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但并不因此限定本發(fā)明。實(shí)施例1含有南燭樹脂醇的提取物的制造(1)原料植物采用櫟木材(美國白櫟及西班牙櫟的新材、舊材)。將工業(yè)用乙醇與水混合，制成40容量％、60容量％、70容量％、96容量％乙醇水溶液，在該乙醇水溶液中添加上述櫟木材的木片(1XlX2cm)240g，于85匸加熱5分鐘后，室溫放置24小時(shí)，再于85。C加熱5分鐘。測定得到的提取液的南燭樹脂醇含量。測定條件如下。柱Cosmosil5C18AR-II柱尺寸3X250mm流動(dòng)相乙腈/水/甲酸=20/80/0.1(v/v/v)流速0.5mL/分鐘檢測波長280nm結(jié)果如圖1所示。可知用4060容量％乙醇、特別是60容量％乙醇提取的南燭樹脂醇最多。實(shí)施例2含有南燭樹脂醇的提取物的制造(2)制備作為威士忌貯藏用原酒使用的new-pot。即將發(fā)芽的大麥(麥芽)粉碎，與溫水混合，使其糖化，在過濾得到的糖液中加入酵母，使其發(fā)酵，得到酒精度數(shù)為7.07.5容量%的醪液。將醪液裝入銅制罐式蒸餾器(單式蒸餾器)中二次蒸餾，得到酒精濃度60容量％的組合物(new-pot)。然后，采用威士忌制造用木桶(白櫟、西班牙櫟、蒙古櫟的新桶)，在這些木桶中裝入上述new-pot并封口，在忙藏庫保存5年，得到桶材提取液。5年后，測定得到的桶材提取液的南燭樹脂醇含量。各桶材提取液的南燭樹脂醇含量白櫟4.9mg/L、西班牙櫟11.39mg/L、蒙古櫟10.7mg/L。實(shí)施例3含有南燭樹脂醇的提取物的制造(3)采用威士忌制造用美國白櫟木桶(舊材)，裝入與實(shí)施例2同樣制得的new-pot，制造桶材提取液。經(jīng)時(shí)(0、4、8、12年)采集桶材提取液，測定該提取液的南燭樹脂醇含量。經(jīng)時(shí)采集的桶材提取液的南燭樹脂醇含量貯藏0年0mg/L、4年0.68mg/L、8年1.13mg/L、12年2.15mg/L。實(shí)施例4南燭樹脂醇及其異構(gòu)體的精制作為來自殼斗科櫟屬植物的低級醇水溶液提取物，采用市售的威士忌(三得利株式會(huì)社制"山崎18年"、酒精濃度60%)(桶材雪利桶(sherryvat)、南燭樹脂醇含量7.7mg/L)。將400mL威士忌蒸發(fā)后，冷凍干燥，得到l.Omg干燥物(WhiskeyCongener)。在此干燥物中加入純水，將得到的純水組分用正己烷、乙酸乙酯或正丁醇提取，通過以下方法測定酪氨酸酶阻礙活性(圖2-l)。在活性高的乙酸乙酯組分中加入純水，提供給凝膠過濾色譜法。凝膠過濾色譜法采用Pharmacia公司制Sephadex(注冊商標(biāo))LH-20柱(0>1.3x90cm)，用流速lmL/10min的甲醇展開，分離分析。得到13的組分[分配系數(shù)(Kd^O-0.5、0.5-1.0、1.0-1.5]。進(jìn)一步對上述組分中活性最高的組分進(jìn)行分離分析，得到15的組分(Kd=0.4-0.5、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9)，測定酪氨酸酶阻礙活性(圖2-2)。測定結(jié)果顯示，酪氨酸酶阻礙活性在Kd=0.6-0.7時(shí)最高。通過HPLC分離得到上述Kd=0.6-0.7的活性組分。柱采用YMC-PackODS-AM(10X300mm),在流動(dòng)相38%(v/v)甲醇水溶液、流速2.0mL/min、檢測波長280nm的條件下分離。其結(jié)果顯示，酪氨酸酶阻礙活性在峰No.2最高(圖2-3)。該組分得到精制，在HPLC上為單峰。該組分在上述HPLC條件下的保留時(shí)間約為17.5分鐘。(酪氨酸酶阻礙活性的測定方法)小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞，用含有10%(W/W)胎牛血清的DMEM(Dulbecco改良Eagle)培養(yǎng)基，在5%(v/v)C02、37。C的條件下培養(yǎng)。將待測樣品和由小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞制備的酪氨酸酶粗酶液混合，作為底物，添加L-多巴并使其濃度為0.05%(W/W)。在37。C下反應(yīng)20分鐘，測定492nm處的吸光度A(與多巴色素量成比例)。作為對照，在木目同反應(yīng)體系中不添加受試樣品，進(jìn)行同樣的操作，測定492nm處的吸光度B，根據(jù)下式算出酪氨酸酶阻礙率。阻礙率(％)=(卜吸光度A/吸光度B)X100實(shí)施例5活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確定對實(shí)施例4中分離精制的活性物質(zhì)(組分)，按照規(guī)定方法，實(shí)施質(zhì)量分析(FAB-MASS)以及核磁共振(力-NMR、13C-NMR)，進(jìn)行譜分析。將活性物質(zhì)溶解在DMS0-De中實(shí)施FAB-MASS的結(jié)果表明，作為分子離子，質(zhì)量/電荷(m/z)為433(M+Na)+，分子量為420。然后，實(shí)施核磁共振CH-醒R、13C-NMR)，進(jìn)行譜分析。用BrukerBiospin公司DMX-7500i-NMR)或DMX-500(13C-NMR)測定。測定結(jié)果顯示，上述分離精制的活性物質(zhì)的碳原子的化學(xué)位移(PPm)及分子量與Magn.Reson.Chem.，1985年，第23巻，p.369中記載的完全一致。由質(zhì)譜(FAB-MASS)及核磁共振譜CH-醒R、13ONMR)的分析結(jié)果表明，顯示阻礙酪氨酸酶活性作用的活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)是下述式(A)(H)的一種或兩種以上的混合物。M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中，Me表示甲基。)實(shí)施例6南燭樹脂醇的合成按照INDIANJ,CHEM.,VOL.14B，F(xiàn)EBRUARY,1976年，第128頁(以下簡稱文獻(xiàn)A)中記載的公知的方法，制造南燭樹脂醇。更詳細(xì)而言，通過下述反應(yīng)式，制造下述實(shí)施例713中使用的南燭樹脂醇。艮P:消旋體(式中，Ac表示乙?；?，Me表示甲基。)文獻(xiàn)A中的式(I)、(11)、(III)、(IV)分別用上述式(1)、(2)、(3)、(4)代替，除此之外均與文獻(xiàn)A完全相同，得到式(5)的化合物。該南燭樹脂醇的核磁共振和質(zhì)量分析與實(shí)施例5完全相同。另外，圓二色性(CD)光譜分析的結(jié)果表明合成品是(+)-南燭樹脂醇和(-)-南燭樹脂醇的混合物(消旋體)。實(shí)施例7(+)-南燭樹脂醇及(_)-南燭樹脂醇的精制用手性柱，通過高效液相色譜法(HPLC)對實(shí)施例6中合成的南燭樹脂醇(消旋體)實(shí)施分離。HPLC的分析條件如下。柱CHIRALCELAD-H柱尺寸0.461.DX25cm流動(dòng)相甲醇/乙醇/乙酸=50/50/0.1(v/v/v)流速1.0mL/分鐘檢測波長254nm分離得到的(+)-南燭樹脂醇和(_)_南燭樹脂醇的光學(xué)純度分別為98%^以上。此外，得到的(+)-南燭樹脂醇和(-)-南燭樹脂醇的比例約為1:1(W/W)。實(shí)施例8酪氨酸酶阻礙活性(IC5。)的測定作為受試物質(zhì)，采用實(shí)施例7中分離得到的(+)-南燭樹脂醇和(-)_南燭樹脂醇。將受試物質(zhì)5mg分別溶解于DMS0(二甲基亞砜)中，與實(shí)施例4同樣，測定酪氨酸酶阻礙活性。作為陽性對照，用具有阻礙酪氨酸酶活性作用的市場上被廣泛使用的熊果苷，與上述同樣制備樣品，測定酪氨酸酶阻礙活性。結(jié)果如圖3所示?？芍?+)-南燭樹脂醇和(-)-南燭樹脂醇均具有酪氨酸酶阻礙活性。算出受試物質(zhì)的酪氨酸酶阻礙活性的IC5。。結(jié)果如表1所示。結(jié)果顯示，(-)-南燭樹脂醇的ICs。比熊果苷的ICs。低，(-)-南燭樹脂醇的酪氨酸酶阻礙活性高于熊果苷。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例9黑素生成量的測定作為受試物質(zhì)，采用實(shí)施例7中分離得到的(+)-南燭樹脂醇和(-)_南燭樹脂醇以及實(shí)施例4中制備的含有南燭樹脂醇類的WhiskeyCongener,溶解于DMS0(二甲基亞砜)中，分別制成最終濃度為100ug/mL。將4X104個(gè)小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞接種在60mm塑料皿中，進(jìn)行前培養(yǎng)。24小時(shí)前培養(yǎng)后，添加上述受試物質(zhì)并混合，在37"C下培養(yǎng)3天。用PBS洗凈該細(xì)胞，在1X106個(gè)的離心殘?jiān)刑砑觢mL的1MNaOH并溶解，測定470nm處的吸光度。另外，對于在前培養(yǎng)后添加O.lraMNle4d-Phe7-a-促黑素細(xì)胞激素(NDP-a-MSH)和受試物質(zhì)并混合并在37。C下培養(yǎng)3天的樣品，同樣測定470nm處的吸光度。將沒有添加受試物質(zhì)和NDP-a-MSH的樣品在470rnn處的吸光度定為細(xì)胞內(nèi)黑素量100%，算出與此相對的各樣品的比值。用熊果苷作陽性對照，與上述同樣制備樣品，測定細(xì)胞內(nèi)黑素量。結(jié)果如圖4所示。在(+)-南燭樹脂醇以及含有南燭樹脂醇類的WhiskeyCongener中，無論有無添加NDP-a-MSH，黑素生成均受到顯著抑制。該效果比熊果苷的效果更好。實(shí)施例10使用豚鼠的黑素生成抑制的測定(1)受試動(dòng)物及詞養(yǎng)方法購入4周齡weisermaples系雄性褐色豚鼠，在室溫23.5°C、相對濕度50±10%、換氣次數(shù)10-15次/小時(shí)、照明時(shí)間7:00到19:OO的設(shè)定好的飼養(yǎng)室內(nèi)，分別在聚碳酸酯制籠子(寬29.2cm、高20cm、進(jìn)深44cm)中預(yù)飼養(yǎng)1周。使其自由攝取市售的固體飼料和水(公共自來水)。試驗(yàn)期間，體重每周測定1次。(2)受試樣品將如實(shí)施例6所述的化學(xué)合成南燭樹脂醇(消旋體)以1%(W/W)濃度溶解于60%(W/W)乙醇水溶液中，作為含有南燭樹脂醇的受試樣品，供于試驗(yàn)。另外，用熊果苷作陽性對照，使用以7%(W/W)濃度溶解于60%(W/W)乙醇水溶液中的樣品，與上述得到的含有本發(fā)明南燭樹脂醇(消旋體)的受試樣品相比較。作為對照，用60%(W/W)乙醇水溶液作為受試樣品。(3)紫外線照射引起的色素沉著使用經(jīng)上述預(yù)飼養(yǎng)的豚鼠，一組12只，用電動(dòng)推剪和電動(dòng)剃須刀除去各豚鼠背部的毛，以夾著正中央的上下2處、共計(jì)4處作為測定部位。在豚鼠的背部放置紙樣，固定于SUMIPEX010(UV透過性丙烯酸樹脂)制的固定器中，進(jìn)行紫外線照射。紫外線照射采用UV照射器(CS&T0REXDERMARAY醫(yī)療用紫外線照射裝置M-DMR80型)以及UV-B燈(T0REXFL20S'E-30/DMR20WATTOSHIBAMEDICALSUPPLY),以1.46mW/cm2的強(qiáng)度，照射6分鐘UV-B(0.526J/cm2)。紫外線強(qiáng)度用紫外線強(qiáng)度計(jì)(DERMARAYUVR-3036/S2)來測定。從試驗(yàn)第一天開始，每日1次，連續(xù)3天進(jìn)行紫外線照射，使色素沉著。(4)受試樣品的涂布在試驗(yàn)第3天紫外線照射結(jié)束后立即開始涂布受試樣品。每日1次，在各部位涂布40yL。(5)黑色素沉著抑制效果的評價(jià)用色差計(jì)(K0NICAMIN0LTACOLORREADERCR-10)對測定部位測定5次，用Lab表色系統(tǒng)表示皮膚顏色，用L值(明度)評價(jià)。算出L值的平均值(AL)，作為指標(biāo)。(6)L值的評價(jià)結(jié)果受試豚鼠紫外線(UV-B)照射時(shí)的皮膚顏色(AL值)的變化如圖5所示。紫外線照射開始后，可見因色素沉著引起的L值的降低。為了避免紫外線照射量的變動(dòng)引起的測定，將受試樣品涂布開始前的L值的值作為O，進(jìn)行分析。涂布了含有本發(fā)明南燭樹脂醇的受試樣品的豚鼠組，顯示出與含有熊果苷的受試樣品同等的黑色素沉著抑制效果?？紤]到含有本發(fā)明南燭樹脂醇的受試樣品的濃度是含有熊果苷的受試樣品濃度的7分之一，可知本發(fā)明的南燭樹脂醇優(yōu)異的黑色素沉著抑制效果。另外，含有本發(fā)明南燭樹脂醇的受試樣品，從外表上并未觀察到皮膚炎等的癥狀。實(shí)施例11皮膚用凝膠的制備在80g純水中，溶解0.5g聚丙烯酸鈉，在其中，同時(shí)加入實(shí)施例6中得到的南燭樹脂醇(消旋體)lg和乙醇18.5g，加入少量柑橘類精華，制成凝膠。實(shí)施例12膠狀剝離式面膜的制備在65g純水中，加入羧甲基纖維素5g和聚乙烯醇10g，邊加溫邊溶解，在其中，同時(shí)加入實(shí)施例4中得到的由威士忌精制的南燭樹脂醇(消旋體)lg和乙醇19g，加入少量柑橘類精華，制成膠狀剝離式面膜。本發(fā)明提供含有南燭樹脂醇類的美白劑，所述南燭樹脂醇類通過阻礙參與黑色素生成的酪氨酸酶活性、及/或阻礙由a-MSH引起的黑素細(xì)胞的活性，從而阻礙黑素生成。因此，本發(fā)明可在以美白為目的而提供的飲食品、香妝品、醫(yī)藥品等各種制品中應(yīng)用。權(quán)利要求1.美白劑，其特征在于，含有下式(A)～(H)表示的南燭樹脂醇類的至少一種作為美白有效成分，[化1]式中，Me表示甲基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(A〉式中，Me表示甲基，[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(E)式中，Me表示甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分具有阻礙酪氨酸酶活性作用。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的美白劑，其特征在于，阻礙酪氨酸酶活性作用的有效成分是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，[化4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，Me表示甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美白劑，其特征在于，美白有效成分具有阻礙黑素生成作用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的美白劑，其特征在于，阻礙黑素生成作用的有效成分是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，Me表示甲基。7.香妝品、飲食品或醫(yī)藥品，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的至少一種化合物作為美白有效成分。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香妝品或醫(yī)藥品，其是外用香妝品或醫(yī)藥品。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香妝品或醫(yī)藥品，其是經(jīng)口使用香妝品或醫(yī)藥品。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的飲食品，其附有如下內(nèi)容的標(biāo)志用于獲得美白作用、阻礙酪氨酸酶活性作用及/或阻礙黑素生成作用的飲食品。11.皮膚的美白方法，其特征在于，將含有下式(A)(H)表示的南燭樹脂醇類的至少一種作為美白有效成分的美白劑給與哺乳動(dòng)物，[化6](a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(a》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(c》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>《d》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，Me表示甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Me表示甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Me表示甲基。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分具有阻礙酪氨酸酶活性作用。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的美白方法，其特征在于，阻礙酪氨酸酶活性作用的有效成分是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，[化9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(E)式中，Me表示甲基。15.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的美白方法，其特征在于，美白有效成分具有阻礙黑素生成作用。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的美白方法，其特征在于，阻礙黑素生成作用的有效成分是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，[化10]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(A》式中，Me表示甲基。17.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的美白方法，其特征在于，美白劑是香妝品、飲食品或醫(yī)藥品。18.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的美白方法，其特征在于，美白劑是外用美白劑。19.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的美白方法，其特征在于，美白劑是經(jīng)口使用美白劑。20.下式(A)(H)表示的南燭樹脂醇類的至少一種的使用，其用于制造美白齊廿，[化ll]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Me表示甲基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(A)及/或式(E)表示的南燭樹脂醇，[化12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Me表示甲基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，Me表示甲基。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的使用，其特征在于，美白劑具有阻礙酪氨酸酶活性作用。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(E)表示的(-)-南燭樹脂醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，Me表示甲基。24.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的使用，其特征在于，美白劑具有阻礙黑素生成作用。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的使用，其特征在于，南燭樹脂醇類是式(A)表示的(+)-南燭樹脂醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，Me表示甲基。26.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的使用，其特征在于，美白劑是香妝品、飲食品或醫(yī)藥品。27.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的使用，其特征在于，美白劑是外用美白劑。28.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的使用，其特征在于，美白劑是經(jīng)口使用美白劑。全文摘要本發(fā)明提供含有南燭樹脂醇類作為美白有效成分的美白劑。本發(fā)明的美白劑作為預(yù)防或治療黑色素沉著的飲食品、香妝品或醫(yī)藥品等，非常有用。文檔編號A61P17/16GK101102744SQ20058004478公開日2008年1月9日申請日期2005年12月22日優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日發(fā)明者大口健司,糠谷東雄,輿水精一,諏訪芳秀,赤尾幸博,野澤義則申請人:三得利株式會(huì)社;財(cái)團(tuán)法人歧阜縣研究開發(fā)財(cái)團(tuán)