專利名稱：：可使活性劑在體內(nèi)緩釋的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：.明涉久通ia^、傷遞送后使活性劑在體內(nèi)緩釋的系統(tǒng)、方法與裝置。因此，本發(fā)明涉及化學、藥物科學和醫(yī)學特別是眼科學等領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：需要眼部藥物遞送以預防失明的眼后房與中間區(qū)域疾病包括葡萄膜炎、細菌與真菌眼內(nèi)炎、老年性黃斑病變、病毒性視網(wǎng)膜炎和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。例如，后葡萄膜炎的報道發(fā)病率在美國超過100000人。如果置之不理不予治療，葡萄膜炎可導致失明。在美國其占所有視覺功能不全的10%，且是全球范圍內(nèi)失明的第三大主要病因.中間葡萄膜炎與后葡萄膜炎的治療因局部應用藥物不能l眼后房而變得更為復雜。當前對中部和后葡萄膜炎的治療需要皮質(zhì)激素的多次眼周注射和/或高劑量全身治療。注射通常較全身施用更優(yōu)選，因為血/視網(wǎng)膜屏障阻斷了大多數(shù)藥物從全身循環(huán)的血液至眼內(nèi)部。因此治療中部與后葡萄膜炎需要較大的全身劑量，這樣的大劑量導致包括免疫抑制、腎上腺抑制、引起潰瘍、體液和電解質(zhì)失衡、脂肪再分布和精神疾患等的全身毒性。在美國每年有約ioooo人感染眼內(nèi)炎。眼內(nèi)炎一般在目Mt手術(shù)或外傷后由革蘭氏陽性菌引起，但亦可由自然界中的真菌或病毒引起。目前治療眼內(nèi)炎的方法是直接往玻璃體內(nèi)注射抗菌素。玻璃體內(nèi)注射是必需的因為眼周注射與全身施用不能將有效量的抗菌素傳送至眼內(nèi)的把部位。老年性黃斑病變(AMD)是年齡在50歲以上患者中心視力不可逆喪失的主要原因。全球有超過1500萬人有AMD。后眼部疾病的治療需要玻璃體內(nèi)注射與眼周注射或全身藥物施用。全身施用通常不是優(yōu)選的，因為可導致上述的全身毒性。然而玻璃體內(nèi)注射和眼周注射雖然優(yōu)于全身施用，但大多數(shù)化合物玻璃體內(nèi)的半衰期相對較短，通常在數(shù)小時的規(guī)模。因此，玻璃體內(nèi)注射需要頻繁施用。多次注射可引起疼痛、不舒服、眼壓增高、眼內(nèi)出血、感染機會增加和可能的視網(wǎng)膜脫落。眼周注射的主要并發(fā)癥是意外的刺破B姊，由此引起疼痛、視網(wǎng)膜脫落、眼壓增高、眼內(nèi)出血。眼周注射其他可能的并發(fā)癥包括疼痛、視網(wǎng)膜中央動脈/靜脈阻塞和眼壓升高。因此，這些眼部藥物遞送至眼后部的方法有顯著的缺陷與重要缺點。另外，注射很難被患者接受。這些方法亦涉及到高昂的醫(yī)療費，因為實施注射需要熟練與有經(jīng)驗的醫(yī)生。眼部離子電滲是用于遞送所需的用于患者眼內(nèi)部化合物的無損傷技術(shù)。實踐中，使用兩個離子電滲電極是為了使一個電路完整。傳統(tǒng)上，經(jīng)鞏膜離子電滲，電極中至少一個考慮作為活性離子電滲電極，同時另一個可考慮作為回路、無活性或無關(guān)電極?；钚噪姌O一般置于目練面。當電流通過組織;^>在電極上時，所需的化合物在活性電極上被轉(zhuǎn)運穿過組織。化合物的轉(zhuǎn)運可作為直接電場效應(例如，電泳)，間接的電場效應(例如，電滲)，電誘導孔或轉(zhuǎn)運途徑的形成(電致孔)，或上述中任何情況的組合的結(jié)果。當前已知用于眼部藥物傳送的離子電滲裝置與方法可見于美國專利6319240;6539251;6579276;6697668與PCT公開號WO03/030989和WO03/043689，本文引用每篇專利作為參考。盡管離子電滲的優(yōu)點顯而易見，但其實其僅是限于藥物轉(zhuǎn)運^至眼球內(nèi)部的方法.一旦it/J艮睛，水溶性化合物的藥動學與玻璃體內(nèi)注射后的情況相同，即其半衰期僅為數(shù)小時這樣的數(shù)量級。因此，許多情況下，傳統(tǒng)離子電滲必需像玻璃體內(nèi)注射一樣頻繁，給患者帶來不便、費用增加、由于離子電滲治療本身帶來的不良反應的可能性增加.已提出各種能提供治療中部與后部眼睛疾病的化合物在眼內(nèi)緩慢釋放的技術(shù)。例如，在美國專利U.S.5443505;5766242;5824072;6331313和6699493中公開和討論了眼內(nèi)的生物可降解聚合物的^，本文引用每篇專利作為參考。這些方法盡管潛在有效，但是損傷性的，且因此給患者帶來高度的風險和不適。關(guān)于施用頻率的問題不僅是眼部疾病治療的苦惱，也是大多數(shù)其他藥物治療的問題。大多數(shù)口服制劑每天必須至少施用一次，通常是每天服用多次。大多數(shù)局部施用也同樣有這一問題，需^天應用局部用制劑。而透皮貼劑可允許低頻率施用的方案，透皮貼劑因為是在皮膚表面使用遭遇的是其他問題，例如易^LA看見、皮膚刺激性和易于脫落。此外，即便它們可以提供長期的藥物遞送，因為皮膚刺激性和脫落問題，通常上市的最長效貼劑一般僅持續(xù)7天，更多的是僅持續(xù)3-4天就必須使用新的貼劑。正因為如此，/v們不斷地尋求能夠最少損傷或無損傷傳送藥物、特別是用于眼內(nèi)部、無需頻繁施用的裝置、系統(tǒng)和方法。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了活性劑在個體體內(nèi)緩慢釋放且^(5Ut成極小損傷或無損傷的系統(tǒng)、裝置和方法。一方面，這樣的方法可包括將活性劑遞送至個體，活性劑與個體體內(nèi)的貯庫形成劑反應使活性劑沉淀，并形成活性劑緩釋貯庫，允許貯庫在一段持續(xù)的時間內(nèi)釋放活性劑?？捎糜诋a(chǎn)生緩釋貯庫的典型反應包括但不限于，活性劑與貯庫形成劑之間的離子締合，將活性劑裂解以降低其水溶度的反應，可引發(fā)貯庫或有效貯庫形成(即產(chǎn)生緩釋效應)的生理環(huán)境影響的誘導。在許多情況下，緩釋貯庫的形成可通過以上所述機制或其他機制造成活性劑的體內(nèi)沉淀而實現(xiàn)。本發(fā)明的一個重要方面是活性劑與貯庫形成劑是分別給個體施用的.換言之，施用時它們彼此無物理性接觸，例如混合溶液或混懸液。但是，應當注意，活性劑與貯庫形成劑施用時彼此無物理性接觸，一些情況下它們可由同一裝置遞送。此外，這些成分可同時以相同途徑施用，或不同時間里以不同的途徑施用，只要它們能在體內(nèi)反應形成緩釋&庫。在某些方面，貯庫形成劑可以是個體體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)，盡管其亦可施用，在一些情況下不需要。而這種情況下則僅需遞送活性劑。要遞送的特別的活性劑可以是許多種物質(zhì)，這取決于要進行的特定的治療。這類物質(zhì)可包括不同劑型的藥物，包括為了提供方便和有效的最小損傷或無損傷遞送所需的前藥，之后可形成體內(nèi)緩釋貯庫。本文進一步列舉幾種活性劑的實例。同樣，可使用各種貯庫形成劑以便促進體內(nèi)緩釋貯庫的形成?？煽紤]選捧的特異性貯庫形成劑包括但不限于，使用的特別的活性劑、生理區(qū)域和施用的類型和遞送制劑中包含的其他成分。在本文中將進一步列舉可使用的具體j^庫形成劑的實例。另一方面，體內(nèi)貯庫的形成可借助于將活性劑固定在個體體內(nèi)。固定可防止在緩釋貯庫形成之前活性劑循環(huán)至體內(nèi)的其他部位?？墒褂迷S多機制用于固定活性劑，且4*術(shù)領(lǐng)域人員可以了解，例如使用血管收縮劑收縮施用部位附近的血管。相似的機制可用于固定個體體內(nèi)貯庫形成劑。除了用于形成體內(nèi)緩釋貯庫的方法以外，本發(fā)明還包括用本文已述的方法形成個體體內(nèi)藥物貯庫制劑。一方面，這類貯庫可包拾〖午多沉淀形式的活性劑，它們在持續(xù)的時間段里溶解并釋放活性劑。本發(fā)明還包括活性劑和用于實施本文所述方法的貯庫形成劑的施用裝置。一方面，這類用于提供個體體內(nèi)的活性劑緩慢體內(nèi)釋放裝置包括包含活性劑的裝配的第一個電極，和含有貯庫形成劑裝配的第二個電極，第一個和第二個電極彼此間有一段距離，當用于向個體遞送活性劑和貯庫形成劑時，可控制體內(nèi)形成的緩釋貯庫的位置。另外，本發(fā)明包括遞送活性劑緩釋貯庫到個體內(nèi)特定位置的方法。一方面，這種方法可包括將包含活性劑的第一個電極定位在個體的身體表面，并將包含貯庫形成劑的第二個電極裝置定位于個體身體表面的和第一個電極保持在個體體內(nèi)可形成貯庫的一定電極間距離的一個區(qū)域。本發(fā)明另外還包括使用本文所述的裝置、系統(tǒng)和方法治療各種病癥和疾病的方法.在一個特定的方面，這種病癥或疾病可以是眼部的病癥或疾病。這類病癥的實例包括但不限于，黃斑水腫、老年性黃斑病變、前、中和后眼葡萄膜炎、HSV視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、細菌、真菌或病毒性眼內(nèi)炎、目艮部癌癥、惡性膠質(zhì)瘤、青光眼和視神經(jīng)青光眼性退化。附圖簡述圖l是根據(jù)本發(fā)明的一個方面的離子電滲裝置的前視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的另一方面的離子電滲裝置的前視圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的另一方面的離子電滲裝置的前視圖。圖4是依照本發(fā)明不同實施方案的三種貯庫制劑的溶出曲線并與對照溶出曲線比較的圖示。發(fā)明詳述在公開和描述用于緩釋眼用藥物遞送的本系統(tǒng)和方法之前，應理解本發(fā)明不限于本文公開的特別的操作步驟和材料，但可延伸至可被相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員認知的其等效情況。亦應理解本文4吏用的術(shù)語目的僅是描述特別的實施方案，并不表示限制。必須注意，本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式的"一"、"一個""該，，包括復數(shù)形式，除非另有說明。因此，例如，"一種聚合物"包括一種或多種這樣的聚合物，和"一種賦形劑"包括一種或多種這樣的賦形劑。定義在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，將按照如下定義使用以下術(shù)語。如本文所用，"制劑"和"組合物，，在本文中可互換使用，指兩種或多種成分或物質(zhì)的組合。在一些實施方案中，組合物可包括活性劑、賦形劑或改善遞送或貯庫形成的栽體。如本文所用，"活性劑"、"生物活性劑"、"藥物活性劑"和"藥物"在本文中可互換4吏用，指給個體施用有意義的或有效量的特定可測定的或選擇生理活性的成分或物質(zhì)。應當理解術(shù)語"藥物，，(drug)是表達包含在本定義中的許多已知有特定生理活性的藥物和前藥。這些技術(shù)術(shù)語是藥物和醫(yī)學領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明有用的藥物實例包括不限于，類固醇、抗菌素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原生動物藥、抗代謝物藥、免疫抑制劑、VEGF抑制劑、ICAM抑制劑、抗體、蛋白激酶C抑制劑、化療藥、神經(jīng)保護劑、核酸衍生物、適體、蛋白質(zhì)、酶類、肽和多肽類。如本文所用，"前藥"是指將轉(zhuǎn)化成藥物的分子(其通常已知的藥理活性形式)。前藥本身亦可以是有藥理活性的，因此亦表示包括在上述的"活性劑"的定義內(nèi)。例如，地塞米木》磷酸酯可以分類為地塞米+》的前藥，曲安奈德磷酸酯可以分類為曲安奈德的前藥。如本文所用，"有效量"和"足量"可互換使用，且指組合物中包含的成分用量是足夠達到預期的組合物或生理效應。因此，"治療有效量，，指活性劑可達到治療已知活性劑可有效治療的病癥的治療結(jié)果且無毒但足夠的量?？梢岳斫飧鞣N生物因素可能影響完成預期任務的物質(zhì)的能力。因此，"有效量"或"治療有效量，，在一些情況下可能依賴于這樣的生物因素。再者，在治療效果的實現(xiàn)可以由醫(yī)師或其他有資質(zhì)的醫(yī)務人員使用本領(lǐng)域已知的評價指標測定時，據(jù)認為對治療的個體差異和響應可能使治療效果的實現(xiàn)成為一種主觀決策。有效量的確定是在藥物科學和醫(yī)學領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)的。參閱，例如，Mdner和Tonascia，"臨床試驗設(shè)計、進行和分析，，，MonographsinEpidemiologyandBiostastics，Vol.8(1986)，本文引用作為參考。如本文所用，"鞏膜"是指眼中的鞏膜組織或目H^面的邊緣和t隆之間的結(jié)膜，其為眼睛的白色部分。"鞏膜"亦用于指其他眼部組織.如本文所用，"個體"指可能受益于本專利U的組合物的使用或方法的哺乳動物。更通常的，個體是人但可以是其他動物例如狗和貓。如本文所用，"施用"和"進行施用"指活性劑或含有活性劑的組合物給予個體的方式。正如本文所討論，本發(fā)明主要涉及的是離子電滲遞送，特別是眼部遞送。如本文所用，"無損傷"指不使用機械的手段弄破或穿破生物膜或結(jié)構(gòu)，將所需的藥物或化合物進行遞送的施用方式。許多無損傷遞送機制在透皮技術(shù)中例如貼劑和局部用制劑已為yU門熟知。許多這類制劑可使用化學促滲劑以便促進活性劑的無損傷遞送。另外，亦已了解可使用非化學機制的其他系統(tǒng)或裝置例如離子電滲裝置用于提高藥物滲透。"微小損傷"指刺破生物膜或結(jié)構(gòu)但未引起個體的過度不適及嚴重副反應的施用方式。"微小損傷，，藥物遞送的實例有，微細針頭、激光或透皮遞送中的熱穿透和眼部施用的眼周注射。如本文所用，"貯庫"指在生物組織或系統(tǒng)內(nèi)的臨時性聚集體，其包含可在一定的時間段里從聚集體中^放出來的藥物。在一些方面，貯庫可通過活性劑與貯庫形成劑相互作用而形成，例如將形成比活性劑本身難溶的活性劑復合物的絡(luò)離子，并因此在體內(nèi)沉淀。如本文所用，術(shù)語"身體表面"指個體的外部組織表面例如可遭遇眼部和透皮遞送的組織表面，或位于體腔的勦膜組織襯層例如頰部遞送的口腔或陰道遞送的陰道。術(shù)語"皮膚"指個體的外部組織表面。因此預期皮膚亦指黏膜和上皮組織以及眼的外表面。如本文所用，術(shù)語"電極裝置"(electrodeassembly)指至少一個電極和至少一個儲藏庫的裝置，如本文所用，術(shù)語"儲藏庫"指可包含貯庫形成劑或活性劑的體部或團塊。因此儲藏庫可包括任何結(jié)構(gòu)，可能包含由要傳送的成分組成的液體以及固體結(jié)構(gòu)。在一些情況下，電極亦可視為儲藏庫。如本文所用，術(shù)語"反應"指可改變活性劑的任何力、環(huán)境條件的變化、其他化學劑的存在或遭遇等。例如，活性劑與貯庫形成劑之間的">^應"可以是物理或化學相互作用。如本文所用，術(shù)語"沉淀"指未完全溶解。也就是，沉淀物可包括不僅是結(jié)晶，亦包括:^、半固體、分子量增大等。濃度、量和溶解度和其他數(shù)字數(shù)據(jù)可在本it^達或呈現(xiàn)為一定范圍的格式。應該理解使用這種范圍格式僅為了方便和簡明，因此應當彈性地解釋包括不僅數(shù)值明確的書寫為范圍的限度，亦包括所有單個數(shù)值或包含在其范圍內(nèi)的子范圍，就如每個數(shù)值和子范圍被明確敘述一樣。作為說明，數(shù)字范圍"約1至約5"應解釋為包括不僅明確寫出的數(shù)值約1至約5，也包括所給出范圍內(nèi)的單個數(shù)值和子范圍。這樣，包含在此數(shù)值范圍的是單個數(shù)值例如，2、3、4和子范圍例如l-3、2-4、3-5等。僅寫出一個數(shù)值的范圍也適用相同的原則。另外，這種解釋應當不論范圍的寬度或描述的特性。發(fā)明本發(fā)明提供了形成個體體內(nèi)緩釋賒庫的方法、裝置和制劑。這種貯庫可能是在個體的組織和器官內(nèi)生成，治療劑從貯庫中在緩釋的基礎(chǔ)上釋放?？蓮倪@種施用方法受益的一個器官實例是眼睛。應當注意，可期望本發(fā)明權(quán)利要求的范圍覆蓋本發(fā)明的各方面可有效實現(xiàn)的所有組織。一方面，緩釋貯庫可通過活性劑與貯庫形成劑在身體組織內(nèi)，例如眼睛這樣的器官，在活性劑給予個體后反應形成?；钚詣┑倪f送可通過已知的無損傷或微小損傷的手段給予個體，且可包括主動遞送或被動遞送。貯庫形成劑亦可遞送給個體，或其可以是與活性劑反應的內(nèi)源性物質(zhì)。不論哪種情況下，活性劑未遞送至個體體內(nèi)，貯庫形成劑與活性劑彼此不會反應。這樣，在多數(shù)情況下，活性劑與貯庫形成劑將是分開的，直至其l體內(nèi)。如果貯庫形成劑是遞送給個體的，則兩種成分應當分別遞送。內(nèi)源性貯庫形成劑將當然不與活性劑接觸，直至施用后才^^發(fā)生.這樣，活性劑與貯庫形成劑之間的體內(nèi)反應將引起活性劑或其衍生物形成貯庫。一方面，這種貯庫形成機制可能改變活性劑的溶解度，而引起沉淀和后續(xù)的貯庫形成。這種活性劑復合物的貯庫能夠在一定時間里遞送治療化合物至生物系統(tǒng)。這種緩釋遞送可包括活性劑向個體的局部或全身的遞送.因此，在一項實施方案中，貯庫形成劑可在個體體內(nèi)的所需位置生成，活性劑可全身施用，并可在貯庫形成劑處"收集，，并在活性劑在全身循環(huán)時形成貯庫。另一方面，貯庫形成劑可不直接與活性劑反應，但仍發(fā)揮促進緩釋貯庫形成的功能。在這種情況下，貯庫形成劑可與局部環(huán)境的區(qū)域反應并引起其改變?；钚詣┰倥c局部環(huán)境的變化區(qū)域^^應形成貯庫，其作為形成劑促進的變化的結(jié)果。據(jù)認為，本發(fā)明貯庫制劑的緩釋機制通常是體內(nèi)溶解度低于活性劑本身的溶解度。以此方式，隨著時間推移活性劑從貯庫中溶解出來，可獲得持續(xù)的治療效果。再者，因為貯庫中的活性劑不從貯庫中釋放則不能發(fā)揮療效，貯庫的溶解度性質(zhì)限制了潛在的毒性或當在持續(xù)的較長期間里遞送足量藥物一般會有的劑量過量的擔心。在詳細的方面，依照本發(fā)明的一種方法可包括a)使用離子電滲遞送活性劑至個體的局部生理區(qū)域，例如眼睛這樣的器官；b)活性劑與個體體內(nèi)的貯庫形成劑反應以沉淀活性劑并生成活性劑緩釋貯庫；c)允許貯庫在一段緩釋時間里釋放活性劑。藥物釋放速率與貯庫的溶解度相關(guān)，并遵從擴嘲:控制過程.本方法特別適合治療化合物的離子電滲轉(zhuǎn)運，且通過在眼中緩慢釋放化合物的方法在眼中保持其藥物水平以治療前部、中部與后部的眼部疾病。除了離子電滲，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，包括超聲促滲、電致孔與被動擴散等方法遞送活性劑。另一方面，！^供的遞送藥物緩'使^^放至個體的無損傷藥物遞送方法可包括通過給個體無損傷施用活性劑與貯庫形成劑，在個體體內(nèi)形成活性劑的貯庫，并允許在一段時間里從貯庫中釋放活性劑。盡管很多病癥將受益于本發(fā)明的方法和裝置，但是它們特別適合于眼部疾病的治療，例如直接、組合和輔助治療。這是因為眼組織相對高的通透性和眼內(nèi)大的水室。B艮部疾病的實例包括不限于，黃斑水腫、老年性黃斑變性、前部、中部和后部眼葡萄膜炎、HSV視網(wǎng)膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、細菌、真菌或病毒性眼內(nèi)炎、眼部癌癥、惡性膠質(zhì)瘤、青光眼和^yt經(jīng)的青光眼性退化，另外，皮膚疾病，例如皰滲、癌癥和牛皮瓣可通過本文描述的各方面進行有效的治療。其他可能受益于本發(fā)明的方法和裝置的病癥是可受益于局部和全身透皮遞送的疾病，例如在疼痛和肌肉和關(guān)節(jié)炎癥的治療中。為了在被血液循環(huán)圍繞的組織例如結(jié)膜、葡萄膜、鞏膜中具有有效的緩釋，貯庫應當有低水溶度?；钚詣┑乃芏葍?yōu)選地應低于1(T"M或?qū)τ诨钚詣┡c貯庫形成劑1:1復合物的溶度積(Ksp)優(yōu)選地低于10-8]\12以達到至少約一天的緩釋。貯庫復合物的溶解度對于活性劑的長時間緩釋不應太高，且不能太低以提供治療作用?；钚詣﹥?yōu)選的溶解度范圍依活性劑化合物的理化性質(zhì)和治療作用在10"M至1(T"M?；钚詣┗蛸A庫復合物的溶解度不是唯一的緩釋#?；钚詣┽尫潘俾室嗯c活性劑存放在組織中的量有關(guān)，并可受遞送方法例如離子電滲控制，以求按所需速率釋放活性劑。其他影響活性劑化合物釋放的|*1:活性劑在組織中的擴散系數(shù)、組織的孔隙率、組織的曲率以及血液脈管系統(tǒng)的清除率。外部手段例如加熱和振搖亦可用于提高釋放速率。另外，貯庫復合物的形成應迅速以防活性劑或貯庫形成劑的復合前清除。貯庫成核作用所需的貯庫形成劑和活性劑濃度應當?shù)?。在使用中，貯庫形成劑起著降低活性劑水溶度的作用。通過改變?nèi)芙舛刃再|(zhì)，活性劑引起體內(nèi)沉淀并形成在一段長期的時間里可^^放藥物至個體的活性劑貯庫?？梢允褂枚喾N機制用于降低活性劑的溶解度。一方面，貯庫形成劑可與有一定溶解度的活性劑形成比活性劑自身溶解度更低的復合物。寬范圍的活性劑可用于本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以mi。事實上，幾乎任何可以與貯庫形成劑在體內(nèi)反應形成貯庫的成分均可使用。可用于治療各種病癥的活性劑的實例包括但不限于，興奮藥、止痛藥、麻醉劑、止喘藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗癌藥、抗膽喊能藥、抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、止吐藥、驅(qū)蠕蟲藥、抗組胺藥、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗感染藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗帕金森藥、止癢劑、抗精神病藥、解熱藥、解痙藥、抗結(jié)核藥、抗?jié)兯帯⒖共《舅?、抗焦慮藥、食欲抑制劑、注意力缺陷障礙和注意力缺陷多動癥藥、心血管藥包括鉤通道阻滯劑、抗心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、p-受體阻滯和抗心律不齊藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥、利尿劑、遺傳物質(zhì)、hormonolytics、催眠藥、降血糖藥、免疫抑制劑、肌松藥、麻醉拮抗劑、煙堿、營養(yǎng)藥、副交感神經(jīng)阻滯劑、肽類藥物、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、類固醇、戒煙藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)定劑、血管舒張劑、P-受體激動劑和保胎藥及其混合物。另外，活性劑的進一步的實例可包括類固醇、氨基類固醇、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原生動物藥、抗代謝藥、VEGF抑制劑、ICAM抑制劑、抗體、蛋白激酶c抑制劑、化療藥、免疫抑制劑、神經(jīng)保護劑、鎮(zhèn)痛劑、核酸衍生物、適體、蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽和其混合物。有用的抗病毒活性劑的具體實例包括阿昔洛韋或其衍生物?；钚詣┑木唧w實例亦可包括氫嗎啡酮、地塞米松磷酸酯、阿米卡星、寡核苷酸、Fab肽、PEG-寡核苷酸、水楊酸鹽、托品酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、角鯊胺、曲安縮松、雙氯芬酸、考布他汀A4、霉酚酸莫非替克、霉酚酸和其混合物。在許多情況下，使用的活性劑可以是前藥，或前藥形式。前藥有益的使用實例可包括當藥物自身不能適當?shù)嘏c貯庫形成劑相互作用形成貯庫，或當需要甚至更長的施用周期時。對于幾乎任何所需活性劑的前藥將易于被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解。另外，可代謝為低溶解度藥物的有高電遷移率的前藥可方〗更地用作藥物和貯庫形成劑。在這種情況下，前藥可離子電滲遞送，并隨著前藥代謝(例如酶裂解)為藥物沉淀成為體內(nèi)貯庫。盡管能夠形成貯庫的任何前藥將被認為在本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)，實例可包括類固醇衍生物、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原生動物藥、抗代謝藥、VEGF抑制劑、ICAM抑制劑、抗體、蛋白激酶C抑制劑、化療藥、免疫抑制劑、神經(jīng)保護劑、止痛藥、核酸衍生物、適體、蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽和其混合物。一個具體的類固醇衍生物實例可包括曲安奈德磷酸酯或曲安奈德其他衍生物、地塞米木>磷酸酯.例如，可優(yōu)選指定為類固醇的一種或多種彿酸酯、硫酸酯或碳酸酯官能團，這樣前藥可有效地遞送至眼中與沉淀離子形成復合物。仍在另一方面，低溶解度藥物離子電滲的電易遷移的前藥可用于建立眼內(nèi)的緩釋系統(tǒng)。因為前藥有較高的電遷移率，可有效遞送進入眼中。前藥在眼中再轉(zhuǎn)化成低溶解度藥物和在眼中的不溶性藥物沉淀。眼中固體狀態(tài)的藥物將緩慢釋;^眼中，并提供眼中的緩釋條件。對于相對高溶解度的藥物，可使用低溶解度的前藥和高電遷移率的前藥的前體。高電遷移率的前藥的前體允許前藥的前體的有效的離子電滲遞送。一旦進入眼中，前藥的前體轉(zhuǎn)化成不溶性的前藥并在眼中沉淀。前藥向藥物的轉(zhuǎn)化將從沉淀中緩慢釋放藥物，并提供緩慢釋放的條件。可仔細考慮能形成緩釋貯庫的各種反應?；钚詣┡c貯庫形成劑之間的反應可包括離子締合。因此，一方面貯庫形成劑可有至少一種與活性劑上至少一個帶電的基團相反的電荷。另一方面，貯庫形成劑可有多于一種電荷并將能夠與活性劑上的多于一種電荷并列。仍在另一方面，貯庫形成劑上的電荷可以是多價的，允許多于一種活性劑離子進入貯庫復合物。這將允許在復合貯庫形成劑之間較強的締合，借此降低貯庫復合物的溶解度常數(shù)Ksp，這樣可增加治療持續(xù)時間。一方面，貯庫形成劑可以是離子。有用的貯庫形成劑實例包括但不限于，Ca2+、Sn2+、Fe2+、Fe3+、Mn2+、Mg2+、Zn2+、NH4+、周期表中的過渡金屬離子、P043-、C032-、S042_、有機陽離子、有機陰離子、多價金屬、螯合劑和通常用于藥物工業(yè)的離子型藥物賦形劑或本專業(yè)技術(shù)人員已知的物質(zhì)。貯庫形成劑優(yōu)選地具有多于一種電荷用于有效的離子電滲遞送并用于有效沉淀活性劑。在一方面，貯庫形成劑對于有效的離子電滲遞送以及與活性劑的有效反應形成緩釋貯庫時可有充足的離子電荷。貯庫形成劑與活性劑的比例可以是l:l。但是，在為多價貯庫形成劑的情況時，多于一種活性劑可與相同的貯庫形成劑復合形成貯庫復合物。一方面，貯庫復合物的貯庫形成劑與活性劑的比例可以是約1:1至約1:4。另一方面，比例可以是約l:l。在進一方面，比例可以是約1:2。仍在另一方面，比例可以是約1:3。仍在進一方面，比例可以是約1:4。在一方面，貯庫形成劑與活性劑的比例可以是約4:1至約1:4,兩種或多種貯庫形成劑可同時用于形成緩釋貯庫。多種貯庫形成劑，在眼中用于沉淀相同總量的活性劑的每種貯庫形成劑的濃度可以降H這有效地降低了在遞送期間和遞送后貯庫形成劑的濃度，因此貯庫形成劑的濃度總是在可能引起眼睛副反應的水平以下。多種貯庫形成劑的4吏用亦可提供其他優(yōu)點。例如，緩釋可進一步通過使用有不同貯庫復合物-Ksp值的多種貯庫形成劑而得到控制。其他貯庫形成劑的實例可包括但不限于催化劑、聚合引發(fā)劑、聚乙二醇化劑、溶劑、pH、熱或離子強度敏感聚合物、治療眼睛疾病使用的活性劑，氨基類固醇例如角鯊胺、曲安奈德衍生物及其組合物和混合物。一般地，貯庫形成劑在身體內(nèi)和眼中是無毒的。固體貯庫復合物應當是無毒的且不應當f1起任何眼中的副反應。貯庫復合物的形成應當亦快速發(fā)生，以防止活性劑或貯庫形成劑在復合前M璃體中被清除。另外，貯庫成核作用所需的貯庫形成劑與活性劑的濃度應當?shù)汀ＹA庫復合物溶解度降低，以其復合形式不被清除或從眼中的清除率降低。這樣，貯庫形成劑與活性劑在眼中的清除與沉淀過程相比應當相當緩慢，以允許貯庫形成的完成。另一方面，反應過程可導致凝膠或聚集體形式的貯庫復合物，且可以是結(jié)晶或無定形的形式。在這種情況下，^不應在眼中產(chǎn)生任何不必要的副反應。例如，在一個特定方面，貯庫可能是由活性劑例如曲安奈德磷酸酯與貯庫形成劑例如Ca"+的復合物產(chǎn)生的亂歐。在一些方面，可能要控制或調(diào)整貯庫內(nèi)的顆粒大小以便確定藥物的^^放速率。另外，仍在另一方面，反應過程可能是活性劑部分裂解的結(jié)果，這樣就降低了活性劑的水溶度。這種過程的一個實例可包括活性劑的酶解。這種情況下，貯庫形成劑可以是酶。正如已討論的那樣，一方面貯庫形成劑可能是個體體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)。這種活性劑的實例包括但不限于各種酶、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、各種氨基酸、鈣、鎂、鋅、鐵、氯、氟以及眼組織與玻璃體中的離子.這種情況下，體內(nèi)這種物質(zhì)的存在可賴以形成貯庫，僅需遞送活性劑即可.或者，如果認為體內(nèi)存在的濃度不足以形成貯庫，可向身體內(nèi)遞送這種物質(zhì)。所需的化合物的實例是曲安奈德及其衍生物(前藥)例如曲安奈德磷酸酯。曲安奈德可由曲安奈德磷酸酯代謝與水解得到。由于曲安奈德的低水溶度，在遞送曲安奈德磷酸酯后，曲安奈德在組織中沉淀提供了緩釋體系。但是，曲安奈德磷酸酯可從遞送部位迅速被清除，不能提供足夠長的用于曲安奈德磷酸酯代謝與水解的組織內(nèi)留存時間。一方面，比曲安奈德水溶度高的曲安奈德磷酸酯在組織中可首先被反離子沉淀，曲安奈德磷酸酯反離子復合物有足夠低的水溶度提供組織留存時間使曲安奈德磷酸酯轉(zhuǎn)化成曲安奈德。當曲安奈德磷酸酯從沉淀貯庫中釋放出來時，曲安奈德磷酸酯轉(zhuǎn)化成了曲安奈德。曲安奈德的溶解度低將在組織中沉淀以提供進一步的緩釋能力。另一方面，沉淀過程可導致亂歐或聚集體形式的離子藥物復合物。皿或聚集體允許在藥物清除前酶降解與轉(zhuǎn)化。當?shù)厝姿闪姿狨?地塞米松的前藥)或曲安奈德磷酸酯與釣離子混合時已觀察到凝膠形成。在一些情況下，不是不希望在離子電滲治療期間僅遞送活性藥物成分總量的一部分甚至一小部分。在這種情況下，眼中相對高的游離活性劑的濃度作為眼中離子電滲藥物遞送的結(jié)果在開始離子電滲治療后提供了在頭數(shù)小時(或天)的"爆發(fā)性"治療效果。在這種初始的"爆發(fā)"治療期，貯庫復合物以相對緩慢的速率釋放活性劑，并可在啟動治療后在眼中維持相對低但治療有效的藥物濃度長達數(shù)個月。在活性劑和/或貯庫形成劑遞送后用密封劑將使用部位密封上可能更為有利。這一方法可保護發(fā)生離子電滲施用的組織。密封劑可包括任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)，包括凝膠、膠水與非滲透性聚合物或樹脂膜。在一些情況下，貯庫形成可能受眼中的貯庫形成劑或活性劑的體內(nèi)運動所阻礙。因此預期各種限制或減'艮這種運動的手段可能改善貯庫形成的有效性。一方面，活性劑沉淀或其他貯庫形成過程發(fā)生區(qū)域的血管收縮限制了體內(nèi)運動。這種收縮可通過施用血管收縮劑而誘導。這類的血管收縮劑可主動通過離子電滲或其他方法施用，或可以被動遞送。具體的血管收縮劑的非限制實例可包括a-激動劑例如萘峻啉與四氬峻林；擬交感神經(jīng)藥例如苯乙胺、腎上腺素、去曱腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、特布他林、metearaminol、^1#林、酪胺、羥基笨丙胺、ritrodrine、普瑞特羅、甲氧胺、沙丁胺醇、安非他明、去IU^黃堿、千非他明、麻黃堿、苯丙醇胺、methentermine、芬特明、芬氟拉明、環(huán)己丙甲胺、安非拉酮、苯甲嗎啉和苯甲曲喚。血管收縮劑可在活性劑施用前或同時施用。盡管血管收縮劑的施用可在活性劑施用后發(fā)生，結(jié)果可能不如施用前或同時施用那么有效。另外，在一些方面，血管收縮劑可能與活性劑有相同的極性，并與活性劑同時施用。相似地，血管收縮劑可與貯庫形成劑有相同的極性并與貯庫形成劑一起施用。本發(fā)明的另一方面，體內(nèi)運動可通過對血管施加物理的力造成血管收縮而得到限制。本發(fā)明的不同方面是圍繞功能為形成緩釋貯庫的離子電滲裝置仔細考慮的。因此，一方面，描述用于提供活性劑在個體體內(nèi)緩釋的裝置。這種裝置可包括含有活性劑裝配的第一個電極裝置與含有貯庫形成劑裝配的第二個電極。每個電極裝置是由至少一個儲藏庫和至少一個電極組成的。這些電極提供了每個儲藏庫電流，這樣離子電滲驅(qū)動活性劑與貯庫形成劑進入個體。當使用這種裝置給個體遞送活性劑與貯庫形成劑時，第一個與第二個電極裝置之間的距離可控制體內(nèi)形成的緩釋貯庫的位置。另一方面，描述了控制個體體內(nèi)貯庫形成位置的方法。方法可包括放置第一個含有活性劑的電極裝置，與放置含有貯庫形成劑的第二個電M置，第一個與第二個電極裝置放置在能控制貯庫形成位置的電極間距離，仔細考慮各種可允許活性劑與貯庫形成劑穿過個體組織離子電滲施用以便形成貯庫的裝置結(jié)構(gòu)。例如，可構(gòu)建在第一個電極裝置和第二個電極裝置在集成化的單個單元中的裝置。一方面，第一個電極裝置與第二個電極裝置可在集成化單個單元內(nèi)彼此相鄰構(gòu)建?；蛘?，裝置可以將分開的電極裝置收集構(gòu)建，或作為單個單元排列該功能。這樣，在本發(fā)明的一方面，裝置可以是一^^有并可遞送活性劑與貯庫形成劑的單個集成單元。這一裝置可有分開的電極裝置，一個^^有活性劑，一個含有貯庫形成劑。這些電極裝置的每一個與人體表面接觸放置，并通過這些電極裝置離子電滲地施用活性劑與貯庫形成劑。在眼內(nèi)離子電滲的情況下，裝置可構(gòu)建成與眼表面相契合的形狀。在這種結(jié)構(gòu)中，電極裝置與其各自的儲藏庫可與眼睛內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)例如結(jié)膜接觸。覆蓋角膜的部分提供與眼睛上的裝置更好的吻合。另一方面，為了相同的目的，裝置可伸入眼瞼下的后官隆內(nèi)。后彎隆內(nèi)的裝置部分亦可支撐電極裝置或與結(jié)膜接觸的電極裝置，以便施用活性劑與貯庫形成劑的一種或兩種。保持活性劑與貯庫形成劑是彼此分離的狀態(tài)以防在裝置內(nèi)反應可能是有利的。因此，電極裝置的容器可由電惰性材料組成的屏障分隔開。該障礙層應延伸到身體表面，例如眼睛表面，以便使延著身體表面的儲藏庫間的電流最小化。障礙層可以;UI"形密封，可形成基本上圍繞儲藏庫的密封。另外，電惰性材料可以是與儲藏庫體部相同的構(gòu)造，或可選用絕緣性質(zhì)不同的材料。儲藏庫間分開的距離取決于排列材料的絕緣性質(zhì)，這樣一來材料的種類就可能十分不同。一方面，分開的距離可以從約0.05mm至約5mm。另一方面，分開的距離可從約0.1至約3mm。仍在另一方面，分開的距離可從約0,2至約lmm。挨著的電極裝置結(jié)構(gòu)，儲藏庫間分開的距離可用于控制在組織中活性劑從身體表面穿入的深度與分布。取決于裝置的構(gòu)造，電g置亦可能需要彼此在身體表面電絕緣以便指導電流穿過組織而非穿過在身體表面界面的儲藏庫之間。一方面，這種電流的隔離可通過在電子裝置與身體表面之間施加暫時的密封劑實現(xiàn)。除了指導電流穿過組織以外，這種密封劑亦方便地具有暫時附加與支撐放置在身體表面的電極裝置的功能。密封劑可以是任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的絕緣材料，例如但不限于，凝膠、蠟、膠粘劑、不滲透的聚合物或樹脂材料等。另一方面，可使用多重電極裝置給個體施用活性劑與貯庫形成劑。這樣，每個電極裝置可與個體同時或相繼偶聯(lián)。當與個體并行偶聯(lián)時，活性劑與貯庫形成劑可以同時或連續(xù)地施用?；蛘?，一種活性劑可以持續(xù)遞送，同時另一個間斷地遞送?；蛘撸攤€體連續(xù)偶聯(lián)時，第一個電極裝置可與個體偶聯(lián)施用活性劑或貯庫形成劑。第一個電極裝置可用第二個電極裝置替換以施用剩余的活性劑，以便形成緩釋貯庫。第二個電極裝置可與第一個電極裝置偶聯(lián)于相同或不同位置。有多重電極裝置的結(jié)構(gòu)可允許有這里包含的兩個電極裝置相似功能的裝置，但也允許動態(tài)地改變電極間距離的能力，這樣就能動態(tài)地改變緩釋貯庫體內(nèi)形成的位置。不管是否使用單個裝置或多重裝置用于離子電滲施用，仔細考慮了各種電極裝置的配置結(jié)構(gòu)。例如，在許多情況下，彼此鄰接的電極裝置結(jié)構(gòu)可能是有利的。這種結(jié)構(gòu)在使電流在身體其他部位運動的程度最小化的同時，可能允許在乾位置上有效的離子電滲。當向眼睛這樣的敏感區(qū)域給予活性劑時，由過度電流穿過特別敏感區(qū)域例如眼睛的后部視網(wǎng)膜、視神經(jīng)等可能引起副反應的的情況時，這種結(jié)構(gòu)可能是特別有利的。對于涉及眼睛的施用，一方面電^A置可在結(jié)膜與鞏膜上彼iM目鄰地排列。另一方面，一個電極裝置可位于后穿隆以下，另一個電極裝置可位于后常隆上面。貯庫可根據(jù)電極裝置的相對位置，在體內(nèi)在不同的組織區(qū)域內(nèi)形成，例如鞏膜、結(jié)膜室、睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、前房、玻璃體等。緩釋5&庫的優(yōu)選部位取決于在眼中提供藥理效應的藥物作用部位。施用于眼睛的幾乎任何部分可能都是適合的，一方面，使用單獨的施用裝置可將活性劑遞送至眼睛的對側(cè)，當通過電^fe加電流時，^放活性劑與貯庫形成劑，并通過其各自的電場遷移至移動前沿。這樣，前沿將在眼睛的基本上中央?yún)^(qū)域會合，導致在與視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜的血管清除床較遠的球體中心附近形成緩釋貯庫。在這一實施方案中，通it^回流電極中放置貯庫形成劑并在眼中放置活性電極與回流電極，同時分開一些距離，例如分別在后官隆下面與后常隆上面，進行離子電滲，同時遞送活性劑與貯庫形成劑是可能的。在另一項作為實例的實施方案中，當電扭ifc^在緊靠緣的平面部分時，遞送部位優(yōu)選地在電極與前房下面的后房。當電;feuat在接近常隆處，遞送部位是電極下面的結(jié)膜與鞏膜。依據(jù)貯庫形成所需的效果、所需的貯庫位置、患者的舒適、活性劑/貯庫形成劑結(jié)構(gòu)等，電極裝置可能有各種彼此鄰接的結(jié)構(gòu)，一方面，電極裝置可能彼此相鄰放置，且可能是各種形狀，例如但不限于，環(huán)圍形、卵形、三角形、方形、矩形、多邊形、梯形等。相鄰可能包括^r相對取向例如上面到下面、外側(cè)至內(nèi)側(cè)或其任何對角線的組合。另一方面，電極裝置可以是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其圍繞至少眼的一部分。這種環(huán)狀電極可一起裝配在巢中，這樣在電極限定的區(qū)域內(nèi)的近處施用活性劑與貯庫形成劑。例如，外環(huán)電極與內(nèi)環(huán)電極可置于圍繞角膜的鞏膜上。在圖1所示的一個特定方面，離子電滲裝置10顯示有第一個環(huán)狀電極裝置12，其內(nèi)徑為14。第二個環(huán)狀電極16可位于第一個環(huán)狀電極裝置12的內(nèi)徑14內(nèi)。在一方面，與第一個和第二個環(huán)狀電極裝置相聯(lián)系的第一個與第二個電極形狀上可能是環(huán)形的。在該特定實施方案中，與第一個環(huán)狀電極裝置12相連的外部儲藏庫可有與第一個電M本上相同的形狀，或可以是不同的形狀。相似地，與第二個環(huán)狀電極裝置16相連的內(nèi)部儲藏庫可以是與第二個電^本上相同的形狀或者可以是不同的形狀.活性劑可被包含在第一個或外部容器中，且貯庫形成劑可被包含在第二個或內(nèi)部儲藏庫中，中。這樣施用活性劑與貯庫形成劑的環(huán)狀定位可以增加兩種活性劑的相互作用面積，同時保持兩種活性劑儲藏庫間相同的相對距離，且這樣增加了緩釋貯庫體內(nèi)形成的有效性。仍在另一個特定方面，多種活性劑與貯庫形成劑電極裝置可被用來進一步增加活性劑相互作用的面積與緩釋貯庫體內(nèi)形成的效果。圖2顯示了具有以同心的"環(huán)紋圃飩"型排列的多重電極裝置22、24的離子電'滲裝置20。一方面，對于與電M置相連的含活性劑或貯庫形成劑的儲藏庫在另一種結(jié)構(gòu)中可能是有利的，例如，與電M置相連的標記22的儲藏庫可包含活性劑，與標記24的電極裝置相連的儲藏庫可包含貯庫形成劑^^之亦然。每個電極裝置可與單個電極偶聯(lián)或與單個電源偶聯(lián)，或者多重電極裝置可與單個電極偶聯(lián)或單個電源偶聯(lián)。應注意在其他方面，多重電極裝置的排列不需根據(jù)活性劑與貯庫形成劑改變結(jié)構(gòu)，但可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何結(jié)構(gòu)。另外，預期包括多于兩個電極裝置的多種結(jié)構(gòu)，所有這些均在本發(fā)明的范圍子內(nèi).例如，含有活性劑的單個電極裝置可與含一種或多種貯庫形成劑的多重電極裝置相連。相似地，^sf貯庫形成劑的單個電極裝置可與含活性劑或多種活性劑的多重電極裝置相連。在本發(fā)明的更深方面，圖3顯示有多重非環(huán)狀電極裝置的眼部離子電滲裝置30。裝置30可包括裝有活性劑32或貯庫形成劑34的多重電極裝置的基座36。電極裝置的任何數(shù)目或空間定位包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。圖3只是為了表明各種可能的彼此鄰接的電極結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的各方面設(shè)計儲藏庫，在通過個體的身體表面施用前M活性劑或貯庫形成劑。一方面，儲藏庫是不同的，有彼此完全分開的內(nèi)腔。另外，儲藏庫可包含至少一個入口允許在與個體身體表面接觸時填入儲藏庫。這一結(jié)構(gòu)可允許在使用期間當其內(nèi)部的活性劑^時儲藏庫可被充填。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種離子電滲儲藏庫材料均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。用于活性劑速釋不涉及貯庫形成劑的另一個電極可用彼此相鄰的活性劑與貯庫形成劑電極同時操作。為了眼部遞送，該另外的電極置于在彼此相鄰的電極近處的BM^面。另外的電極將用離子電滲提供活性劑的":^"作用，用于疾病治療的初始高劑量。在該裝置下，可提供貯庫形成劑的爆破，用于活性劑與貯庫形成劑之間的更有效的體內(nèi)相互作用。在遠離眼睛的身體表面例如面部，另一充當回流電極的電極亦可用于與彼此相鄰的電極和眼中的速釋電極相連。對作為控制施加與電極間電流的電流來源的劑量控制器進行程序控制，以對來自彼此相鄰的電極與這些輔助電極的活性劑與貯庫形成劑換^供不同的施用間隔，這一系統(tǒng)允許切換跨這些電極的電流向后與向前以控制活性劑與貯庫形成劑的遞送，并減少電流穿過的持續(xù)時間，盡量使由于施加電流的可能的副反應最小化。可使用這些電極實施不同的電流方案，用以提供活性劑的有效的速釋與緩釋。本發(fā)明的電極設(shè)計用于在相關(guān)儲藏庫間傳輸電流以離子電滲地遞送位于電極中的活性劑。電極可以是W域技術(shù)人員已知的任何材料或生產(chǎn)方法。各種實例包括金屬電極、傳導玻璃電極等.單個電極根據(jù)給定電極裝置的獨特結(jié)構(gòu)，可以與單個儲藏庫或多個儲藏庫相偶聯(lián)，另外，在本發(fā)明的一些方面，電極亦可以是儲藏庫，貯庫形成劑從電極中遞送出來。為了將活性劑、賦形劑與貯庫形成劑最佳地離子電滲遞送至眼中，滲透選擇性材料可置于與離子傳導有關(guān)的眼表面。使用AC、DC、疊合DC的AC電流，通過滲透選擇性材料轉(zhuǎn)運有興趣的化合物至眼中。滲透選擇性材料能阻礙竟爭離子的離子電滲轉(zhuǎn)運，并增加了在離子電滲期間所需化合物的遷移效率。結(jié)果是，本發(fā)明允許所需的化合物比不用滲透選擇性材料的離子電滲更有效地離子電滲遞送進入眼內(nèi)。例如，更有效的離子電滲轉(zhuǎn)運可通過放置滲透選擇性材料對抗電極與儲藏庫之間的電流驅(qū)動電極(例如，Ag/AgCl)以防在電^l^面發(fā)生的電化學反應產(chǎn)物(例如Ag或a離子)移動^儲藏庫而得以實現(xiàn)。另一個實例是在身體表面與儲藏庫之間放置滲透選擇性材料以防止活性劑與內(nèi)源性離子在離子電滲期間遷移l貯庫形成劑儲藏庫，或貯庫形成劑與內(nèi)源性離子在離子進入活性劑儲藏庫。任何能夠在所需化合物的離子電滲轉(zhuǎn)運期間阻礙竟爭離子的離子電滲轉(zhuǎn)運的與本發(fā)明有關(guān)的滲透選擇性材料均可使用。申請人2003年2月21日申請的共同未決U.S.專利系列號No.lO/371148題目為"控制和/或增加離子電滲流量的方法與系統(tǒng)"，此處引用作為參考，其描述的許多形式中的任何一個均可被提，滲透選擇性材料。例如，提供的材料可以是液體、部分液體、凝膠、部分固體或完全固體狀態(tài)。在一些例子中，滲透選擇性材料可以由例如有足夠的孔隙率和化學惰性的另外的膜的支持結(jié)構(gòu)支持，以避免對被選擇性材料的性能干擾，但有足夠的機械完整性使得易于處理。材料亦可以有直接與眼睛接觸的表面大小和/或形狀的膜或與電流驅(qū)動電極(例如Ag/AgCl)直接接觸的形狀的膜的形式提供。另一個實例中，滲透選擇性材料可以由單個分子或有離子或可電離基團的分子聚集體的聚電解質(zhì)組成，將^識到，無損傷遞送機制可從寬范圍的各種本領(lǐng)域已知的適合機制中選擇，例如離子電滲遞送。一方面，可施用于個體的眼睛.在另一方面，無損傷遞送機制可涉及貼劑、局部用軟骨、超聲促滲、電致孔，例如可用于眼部和/或透皮遞送的那些。選擇特定機制部分可以基于個體身體靶生理區(qū)域的施用適用性，此外，應注意活性劑與貯庫形成劑可以單一途徑或不同途徑施用以到達作用部位。在這類情況下，藥物或貯庫形成劑可以通過交換使用途徑遞送以互相比較。在使用單一途徑的情況下，施用可使用適合兩種活性劑的一個裝置，或可以用各自的裝置遞送。在各自或不同施用途徑的情況下，幾乎總是可使用多種或分開的裝置。另外，可在施用前通過擾亂應用的部位輔助離子電滲與超聲促滲法。這類干擾可包括微針頭、加熱與激光等處理。除了以上討論的無損傷離子電滲機制外，極小損傷方法亦可考慮用于活性劑和/或貯庫形成劑遞送ii^包括眼睛的個體組織。極小損傷施用方法的一個實例可包括眼周注射。實施例以下實施例僅是為了解釋本文所公開的發(fā)明的各個方面，目的不是對發(fā)明的權(quán)利要求范圍作任何的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員認為是等效的發(fā)明的其他方面亦在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實施例1表1顯示了測試地塞米松鱗酸酯(DexP)與鋅離子的溶解度進行的長工作臺面試驗。在該實施例中，鋅離子是貯庫形成劑，DexP是活性劑.<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>亦使用DexP與鐵(Fe)離子進行了長工作臺面試驗(表2):實施例2在該實施例中，鐵離子作為貯庫形成劑，DexP為活性劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>仍在另一個實施例中，研究了DexP與鈣(Ca)離子的溶解度。鈣離子是貯庫形成劑，DexP是活性劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DexP二鈉溶液(^).005M)與CaCl2溶液(^0.005M)混合形成了在另一個試驗中，監(jiān)控了滲析膜系統(tǒng)中地塞米松磷酸酯從作為貯庫的不同沉淀形式(ZnDexP，SnDexP和CaDexP)中的溶出情況。圖4顯示了這三種制劑(Zn，Sn，Ca分別作為制劑1、2與3的貯庫形成劑)與對照(無貯庫形成劑的DexP制劑；無緩釋(SR)制劑)的溶出曲線，圖4結(jié)果提示貯庫形成劑與活性劑之間的沉淀方法可提供超過一周的緩慢和持續(xù)的藥物遞送。實施例3本實施例提供了用于家兔體內(nèi)眼部藥物遞送的緩釋系統(tǒng)無損傷遞送至眼內(nèi)的證據(jù)。在本試驗中，彼此相鄰的活性劑與貯庫形成劑室(與圖3相似)的眼用裝置置于家兔眼上。裝置的電極室置于靠近扁平部的結(jié)膜上。活性劑與貯庫形成劑分別是O.SM的曲安奈德磷酸酯與l.OM的十二烷基銨，緩釋系統(tǒng)的遞送是通過在彼此相鄰的室施加恒定的2mA直流電15min，活性劑從負極遞送，5&庫形成劑從正極遞送得以實現(xiàn)。為了對比，無貯庫形成劑十二烷基銨的曲安奈德磷酸酯離子電滲遞送作為對照。每組2-3只家兔共6組，每組分配不同的時間點(10min，4h，或1天)與使用不同的方案(傳統(tǒng)的離子電滲對照或緩釋離子電滲)，動物處以安樂死，將目M^摘出，用于測定曲安奈德與曲安奈德磷酸酯。分析方法涉及從結(jié)膜、鞏膜與玻璃體液中用pH-調(diào)節(jié)的有機溶劑提取這些化合物并進行HPLC分析。離子電滲后活性劑在眼中的量示于表3。表中結(jié)果提示本發(fā)明提供了與傳統(tǒng)眼部離子電滲相當?shù)木忈屜到y(tǒng)。表3.曲安奈德與曲安奈德磷酸酯在眼中的總量<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>應當理解以上描述的安排僅是本發(fā)明原理應用的解釋。在不偏離本發(fā)明的精神與范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可設(shè)計許多改變與選擇性的安排，這樣，在對本發(fā)明進行如上目前被認為是本發(fā)明最實際與優(yōu)選的實施方案的有特點與細節(jié)的描述的同時，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然不偏離本文所述的原理和概念的情況下可作包括但不限于大小、材料、形狀、形式、操作的功能和方式、裝置和用途的許多變動。權(quán)利要求1.提供活性劑在個體體內(nèi)緩釋的方法，該方法包括將活性劑遞送給個體；將活性劑與貯庫形成劑在個體內(nèi)反應以沉淀活性劑并構(gòu)建活性劑緩釋貯庫；并允許該貯庫在延長的時間段釋放活性劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中的反應是活性劑和貯庫形成劑之間的離子締合。3.權(quán)利要求2的方法，其中的貯庫形成劑是多價的并具有與活性劑所帶電荷相反的多種電荷。4.權(quán)利要求3的方法，其中貯庫形成劑和活性劑的沉淀具有從約4:1至約1:4的貯庫形成劑對活性劑比率.5.權(quán)利要求1的方法，其中反應裂解了活性劑的一部分，從而降低了活性劑的水溶度。6.權(quán)利要求5的方法，其中的貯庫形成劑是酶。7.權(quán)利要求1的方法，其中給個體施用貯庫形成劑。8.權(quán)利要求1的方法，其中在活性劑之前、同時或之后施用貯庫形成劑。9.權(quán)利要求8的方法，其中的貯庫形成劑與活性劑同時施用.10.權(quán)利要求1的方法，其中的貯庫形成劑與活性劑以相同的途徑施用。11.權(quán)利要求1的方法，其中的貯庫形成劑與活性劑以不同的途徑施用。12.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑是體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)。13.權(quán)利要求l的方法，其中的緩釋貯庫包括晶體、凝膠、半固體、具有比活性劑與貯庫形成劑M之前的粘度更高的粘度的液體，或其組合。14.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑選自興奮藥、止痛藥、麻醉劑、止喘藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗癌藥、抗膽喊能藥、抗驚厥劑、抗抑郁藥、M尿病藥、止瀉藥、止吐藥、驅(qū)蠕蟲藥、抗組胺藥、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗感染藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗肺瘤藥、抗帕金森藥、止癢劑、抗精神病藥、解熱藥、解痙藥、抗結(jié)核藥、抗?jié)兯?、抗病毒藥、抗焦慮藥、食欲抑制劑、注意力缺陷障礙和注意力缺陷多動癥藥、包括鉤通道阻滯劑的心血管藥、抗心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、p-受體阻滯和抗心律不齊藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥、利尿劑、遺傳物質(zhì)、hormonolytics、催眠藥、降血糖藥、免疫抑制劑、朋農(nóng)藥、麻醉拮抗劑、煙堿、營養(yǎng)藥、副交感神經(jīng)阻滯劑、肽類藥物、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、類固醇、戒煙藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)定劑、血管舒張劑、p-受體激動劑和保胎藥及其混合物。15.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑選自類固醇、氨基類固醇、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原生動物藥、抗代謝藥、VEGF抑制劑、ICAM抑制劑、抗體、蛋白激酶C抑制劑、化療藥、免疫抑制劑、神經(jīng)保護劑、鎮(zhèn)痛劑、核酸衍生物、適體、蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽和其混合物。16.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑選自氫嗎啡酮、地塞米爭>磷酸酯、阿米卡星、寡核苷酸、Fab肽、PEG-寡核苷酸、水楊酸鹽、托品St^、氨甲喋呤、5-氟尿嘧咬、角鯊胺、曲安縮松、雙氯芬酸、考布他汀A4、霉酚酸莫非替克、霉盼酸和其混合物。17.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑為前藥。18.權(quán)利要求17的方法，其中的前藥選自類固醇衍生物、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原生動物藥、抗代謝藥、VEGF抑制劑、1CAM抑制劑、抗體、蛋白激酶C抑制劑、化療藥、免疫抑制劑、神經(jīng)保護劑、止痛藥、核酸衍生物、適體、蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽和其混合物.19.權(quán)利要求18的方法，其中的類固醇衍生物為曲安奈德磷酸酯。20.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑被用于治療選自下列的眼睛疾病黃斑水腫；老年性黃斑變性、前部、中部和后部眼葡萄膜炎；HSV視網(wǎng)膜炎；糖尿病視網(wǎng)膜病變；細菌、真菌或病毒性眼內(nèi)炎；眼部癌癥；惡性膠質(zhì)瘤；青光眼和視神經(jīng)的青光眼性退化。21.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑被用于治療皮膚疾病例如皰滲。22.權(quán)利要求21的方法，其中的活性劑為阿昔洛韋或其衍生物。23.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑選自無機離子、有機陽離子、有機陰離子和離子型藥物賦形劑。24，權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑選自周期表的過渡金屬。25.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑選自下列的離子Ca2+、Sn2+、Fe2+、Fe3+、Mn2+、Mg2+、Zn2+、NH4+、PO、C032、SO。26.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑對于有效的離子電滲遞送和與活性劑的有效反應以形成緩釋貯庫均具有足夠的離子電荷。27.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫是通過曲安奈德磷酸酯活性劑和C+貯庫形成劑的復合物構(gòu)建的凝膠。28.權(quán)利要求1的方法，其中的貯庫形成劑為晶體、聚合作用引發(fā)劑、聚乙二醇化劑或其組合。29.權(quán)利要求l的方法，其中的貯庫形成劑為溶劑。30.權(quán)利要求1的方法，其中的貯庫形成劑為pH、熱或離子強度敏感的聚合物。31.權(quán)利要求1的方法，其中的貯庫形成劑為用于治療眼睛疾病的活性劑。32.權(quán)利要求31的方法，其中的貯庫形成劑為氨基類固醇.33.權(quán)利要求32的方法，其中的M類固醇為角鯊胺。34.權(quán)利要求31的方法，其中的貯庫形成劑為曲安奈德的衍生物.35.權(quán)利要求1的方法，還包括在足夠長的時間內(nèi)限制活性劑在體內(nèi)的運動以允許與貯庫形成劑進行反應并形成緩釋的貯庫。36.權(quán)利要求35的方法，其中限制體內(nèi)運動伴有在活性劑產(chǎn)生沉淀的區(qū)域的血管的收縮。37.權(quán)利要求36的方法，其中的血管收縮通過施用血管收縮劑進行誘導。38.權(quán)利要求37的方法，其中的血管收縮劑選自a-激動劑例如萘喳啉與四氫唑林；擬交感神經(jīng)藥例如苯乙胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、特布他林、metearaminol、苯福林、酪胺、羥基苯丙胺、ritrodrine、普瑞特羅、甲氧胺、沙丁胺醇、安非他明、去氡寐黃堿、節(jié)非他明、麻黃堿、苯丙醇胺、methentermine、芬特明、芬氟拉明、環(huán)己丙甲胺、安非拉酮、苯甲嗎啉和苯甲曲溱。39.權(quán)利要求37的方法，其中的血管收縮劑在活性劑施用之前或同時施用。40.權(quán)利要求39的方法，其中的血管收縮劑與貯庫形成劑具有相同的極性。41.權(quán)利要求36的方法，其中的血管收縮是通過對血管施加物理性力而資導的。42.權(quán)利要求1的方法，還包括用密封劑將遞送活性劑的應用部位密封起來。43.權(quán)利要求42的方法，其中的密封劑選自凝膠、膠與非滲透性聚合物或樹脂膜。44.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑或貯庫形成劑、或活性劑和貯庫形成劑兩者的遞送^1損傷最小的.45.權(quán)利要求44的方法，其中損傷最小的遞送是通過眼周注射的眼遞送。46.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑或貯庫形成劑、或活性劑和貯庫形成劑兩者的遞送是非損傷的。47.權(quán)利要求46的方法，其中的非損傷施用是離子電滲、超聲促滲或電穿孔施用。48.權(quán)利要求47的方法，其中的非損傷施用是離子電滲。49.權(quán)利要求47的方法，其中的離子電滲或超聲促滲施用輔以擾亂所選擇的應用部位.50.權(quán)利要求49的方法，其中的遞送方法被應用于皮膚，且皮膚擾亂方法是微針處理.51.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑或貯庫形成劑是從單一裝置遞送的。52.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑或貯庫形成劑是從不同的裝置遞送的。53.權(quán)利要求47的方法，還包括用滲透選擇性材料促進活性劑、或貯庫形成劑、或活性劑和貯庫形成劑兩者的遞送。54.權(quán)利要求47的方法，其中的滲透選擇性材料促進了活性劑的遞送。55.權(quán)利要求47的方法，還包括用滲透選擇性材^Jl進緩釋貯庫的形成。56.權(quán)利要求l的方法，其中的緩釋貯庫提供了活性劑的局部或全身遞送o57.權(quán)利要求l的方法，其中的活性劑施用于個體的眼睛。58.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑被遞送至個體的眼睛的一側(cè)，且j^庫形成劑被遞送至個體的眼睛的相反側(cè).59.權(quán)利要求7的方法，其中的貯庫形成劑和活性劑彼此鄰接地被遞送至個體的眼睛。60.權(quán)利要求7的方法，其中的活性劑或貯庫形成劑被動地被遞送至組織。61.權(quán)利要求37的方法，其中的血管收縮劑被動地被遞送至組織。62.在個體內(nèi)通過權(quán)利要求l的方法形成的醫(yī)用貯庫制劑，包含以沉淀形式存在的活性劑物質(zhì)，其變成溶解了的并在一延長的時間段釋放活性劑。63.提供在個體內(nèi)的活性劑體內(nèi)緩釋的裝置，其包含含有活性劑的第一個電極裝置；和含有貯庫形成劑的第二個電極裝置；所述的第一個和第二個電極裝置當被用于向個體遞送活性劑和貯庫形成劑時，其彼此之間的距離可控制在體內(nèi)形成的緩釋貯庫的位置。64.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置和第二個電極裝置在集成的單個單元中。65.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置和第二個電極裝置在集成的單個單元內(nèi)被彼此鄰接地裝配。66.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置和第二個電極裝置具有選自環(huán)狀、圓圏、長條、矩形、三角形、長方形或其組合的形狀。67.權(quán)利要求66的裝置，其中的笫一個電極裝置和第二個電極裝置是環(huán)狀的。68.權(quán)利要求67的裝置，其中的第一個環(huán)狀電極裝置具有一內(nèi)徑，且第二個環(huán)狀電極裝置位于第一個環(huán)狀電極裝置的內(nèi)徑之內(nèi)。69.權(quán)利要求67的裝置，其中的第一個電極裝置包含環(huán)狀電極。70.權(quán)利要求67的裝置，其中的第二個電極裝置包含環(huán)狀電極.71.權(quán)利要求63的裝置，其中的笫一個電極裝置和第二個電極裝置是分離的裝置。72.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電^置和第二個電極裝置與電源偶聯(lián)。73.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置和笫二個電極裝置與滲透選擇性材料功能偶聯(lián)。74.權(quán)利要求73的裝置，其中的滲透選擇性材料;Ugl,75.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置是多個第一個電極裝置且第二個電極裝置是多個第二個電極裝置。76.權(quán)利要求75的裝置，其中的多個第一個電極裝置和多個第二個電極裝置配置在同心方位。77.權(quán)利要求76的裝置，其中的多個第一個電極裝置和多個第二個電極裝置以交替方式被配置在同心方位，78.權(quán)利要求75的裝置，其中的多個第一個電極裝置的每一個電偶聯(lián)于分離的電極。79.權(quán)利要求75的裝置，其中的多個第二個電極裝置的每一個電偶聯(lián)于分離的電極。80.權(quán)利要求63的裝置，還包含配置的第三個電極裝置，其含有活性劑并具有與之偶聯(lián)的電極，該第三個電極裝置允許施用不形成貯庫的部分活性劑。81.權(quán)利要求80的裝置，還包含功能偶聯(lián)于第三個電極裝置的回流電極，以促進不形成貯庫的部分活性劑的施用。82.權(quán)利要求63的裝置，其中該裝置的形狀被制成與眼睛表面一致。83.權(quán)利要求82的裝置，其中的第一個電極裝置和笫二個電極裝置與眼睛的結(jié)膜接觸。84.權(quán)利要求82的裝置，其中該裝置的一部分用與結(jié)膜接觸的第一個電極裝置和第二個電極裝置覆蓋角膜。85.權(quán)利要求82的裝置，其中該裝置的一部分延伸入眼瞼下的后t隆。86.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電M置和第二個電極裝置與皮膚接觸。87.權(quán)利要求63的裝置，其中的第一個電極裝置和笫二個電^置通過一個或多個放置在眼睛表面的屏障所分隔以預先隔斷流體的通道，并使第一個電極裝置和第二個電極裝置之間的流動最小化，88.權(quán)利要求87的裝置，其中的一個或多個屏障形成環(huán)繞第一個電極裝置和第二個電極裝置的密封。89.權(quán)利要求88的裝置，其中的一個或多個屏障^IJ旨密封的。90.在個體中定位活性劑的緩釋貯庫的方法，包括將具有第一個電極并含有活性劑的第一個儲藏庫定位在個體的體表面；并將具有第二個電極并含有貯庫形成劑的第二個儲藏庫定位于個體身體表面的和第一個電極保持在個體體內(nèi)可形成貯庫的一定電極間距離的一個區(qū)域。91.權(quán)利要求卯的方法，其中活性劑和貯庫形成劑同時施用。92.權(quán)利要求90的方法，其中活性劑在貯庫形成劑之前施用。93.權(quán)利要求卯的方法，其中活性劑在貯庫形成劑之后施用。94.權(quán)利要求90的方法，其中電極之間的距離控制貯庫的深度和穿透的范圍。95.權(quán)利要求90的方法，其中電極之間的距離少于約lmm。96.權(quán)利要求90的方法，其中電極之間的距離從約2mm至約4mm。97.權(quán)利要求90的方法，其中電極之間的距離從約lmm至約2mm。98.權(quán)利要求卯的方法，其中電極之間的距離大于約4mm。99.權(quán)利要求90的方法，其中貯庫包含活性劑。100.權(quán)利要求90的方法，其中貯庫包含活性劑衍生物。101.權(quán)利要求90的方法，其中第二個電極是第二個儲藏庫.全文摘要本發(fā)明包括對個體提供活性劑體內(nèi)緩釋的方法和裝置。在一些方面，這類的釋放可通過將活性劑與貯庫形成劑在體內(nèi)反應以形成在個體內(nèi)的活性劑貯庫而實現(xiàn)。然后該貯庫可在延長的時間段釋放活性劑。文檔編號A61N1/30GK101437570SQ200580044944公開日2009年5月20日申請日期2005年10月27日優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日發(fā)明者A·圖伊圖普,D·穆夫森,J·希古奇,M·德爾梅奇,R·科查姆比利,S·K·李,W·希古奇申請人:阿希奧特公司