專利名稱：3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑和抗高血壓劑的復(fù)合劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服的組合劑型，其包含3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的緩釋劑型和抗高血壓劑的迅速釋放膜層；及其制備方法。
背景技術(shù)：
高膽固醇血癥，高脂血癥的代表性實(shí)例，是由升高的血清LDL(低-密度脂蛋白)-膽固醇和總膽固醇水平引起的，并且在血清中通過(guò)減少脂質(zhì)特別是LDL-膽固醇的水平而治療高膽固醇血癥，可以降低心血管病癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的延時(shí)進(jìn)行(American diabetes association，Diabetic care，23(suppl.)，S57-565，2000)。因此，關(guān)于延遲動(dòng)脈硬化進(jìn)展或減輕動(dòng)脈硬化的脂質(zhì)降低療法，已有許多研究，以便減少確診為高脂血癥或高膽固醇血癥的患者中的心血管病癥例如冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。
已經(jīng)知道，用于高脂血癥諸如高膽固醇血癥的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑抑制HMG-CoA在膽固醇生物合成途徑的早期轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸鹽，其導(dǎo)致降低總膽固醇和LDL-膽固醇水平，或升高高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇水平(S.M.Grundy，N.Engl.J.Med.，319(1)，24-32，1988)。然而，這樣一種HMG-CoA還原酶抑制劑引起副作用諸如肝毒性、肌病和橫紋肌溶解(Garnett W.R.，Am.J.Cardiol.，78，20-25，1996；Dujovne C.A.et.al.，Am.J.Med.，91，25S-30S，1991；和Mantell G.et.al.，Am.J.Cardiol.，66，11B-15B，1990)。
因此，已有許多開(kāi)發(fā)HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型的嘗試，以預(yù)防或減輕由HMG-CoA還原酶抑制劑的迅速釋放引起的副作用。
許多研究已經(jīng)提出，與迅速釋放劑型相比較，HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型為全身循環(huán)提供更低的HMG-CoA還原酶抑制劑生物利用度，因?yàn)榇蟛糠治盏缴眢w中的HMG-CoA還原酶抑制劑在肝中代謝(85％和更多)，而僅5％或更少轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)系統(tǒng)。然而，緩釋劑型到靶部位的藥物遞送效率顯示優(yōu)于迅速釋放劑型的藥物遞送效率(John R，Amer.J.Cardio.8915，2002)。因此，已經(jīng)報(bào)道HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型在降低血液中的LDL-膽固醇水平方面是比迅速釋放劑型更有效的(Monique P，Am.J.Drug Deliv.1(4)287-290，2003)。
高血壓在許多情況下伴有高脂血癥，其可以導(dǎo)致心臟病癥諸如心絞痛，并因而，不論患者是否遭受冠狀動(dòng)脈的心臟病，控制高血壓并且施用膽固醇合成抑制劑是非常重要的，以便減少起因于心血管病癥的風(fēng)險(xiǎn)或致命性。
例如，Kramsch等已經(jīng)公開(kāi)了，鈣通道阻斷劑諸如氨氯地平，一種抗高血壓劑，可以連同脂質(zhì)降低劑施用以增強(qiáng)針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果(Kramsch et.al.，Journal of Human Hypertension，Suppl.1，53-59，1995)，并且Lichtlen P.R.等報(bào)道了人的早期動(dòng)脈粥樣硬化疾病可以通過(guò)施用鈣通道阻斷劑而有效治療(Lichtlen P.R.et.al.，Lancet，335，1109-1139，1990；和Waters D.et.al.，Circulation，82，1940-1953，1990)。
另外，美國(guó)專利號(hào)4,681,893公開(kāi)了一些包括atrovastatin的他汀藥物對(duì)于治療動(dòng)脈粥樣硬化是有效的，并且已經(jīng)報(bào)道，在連同鈣通道阻斷劑(氨氯地平)施用他汀藥物(普伐他汀或洛伐他汀)情況下，動(dòng)脈粥樣硬化疾病可以通過(guò)所述兩種藥物的協(xié)同作用而更好地治療(Jukema et.al.，Circulation，Suppl.1，1-197，1995；和Orekhov et.al.，Cardiovescular Drug and Theraphy，11，350，1997)。然而，Caduet(Pfizer)，一種商業(yè)上可得到的atrovastatin-氨氯地平組合劑型，具有兩種藥物快速釋放引起肝毒性的問(wèn)題，同時(shí)其治療效果不能長(zhǎng)時(shí)期維持。
因此本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)試圖開(kāi)發(fā)HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓劑的口服用組合劑型，所述組合劑型沒(méi)有上述問(wèn)題，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)涂有抗高血壓劑的迅速釋放膜層的包含HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型的口服用組合劑型顯示意想不到的兩種藥物的協(xié)同作用而具有最小的副作用。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓劑的組合劑型，所述組合劑型顯示兩種藥物的協(xié)同作用并具有最小的副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備所述劑型的方法。
依照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種包含HMG-CoA還原酶抑制劑緩釋劑型和含有抗高血壓劑的迅速釋放膜層的組合劑型，將所述迅速釋放膜層涂敷在所述緩釋劑型上。
依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備所述組合劑型的方法，所述方法包含下列步驟1)干燥HMG-CoA還原酶抑制劑、加溶載體和穩(wěn)定劑的混合物以獲得固體分散物；2)將步驟1中獲得的固體分散物與用于緩釋的載體和凝膠水合促進(jìn)劑干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以獲得緩釋劑型；和3)將步驟2中獲得的緩釋劑型用包含抗高血壓劑的迅速釋放膜層涂敷以獲得所述組合劑型。
附圖簡(jiǎn)述從本發(fā)明的下列描述，當(dāng)連同附圖采用時(shí)，本發(fā)明的上述及其它目的和特征將變得顯而易見(jiàn)，所述附圖分別顯示

圖1本發(fā)明組合劑型的代表性實(shí)例的橫截面圖；圖2實(shí)施例1至3和比較例1中制備的固體分散物的溶解度；圖3實(shí)施例4至6中制備的緩釋劑型的藥物溶解速率；圖4實(shí)施例7和8中制備的緩釋劑型的藥物溶解速率；圖5實(shí)施例9至11中制備的組合劑型的辛伐他汀溶解速率；圖6實(shí)施例9中制備的組合劑型在旋轉(zhuǎn)速度為50、100或150rpm的辛伐他汀溶解速率；和圖7實(shí)施例9至11中制備的組合劑型和Norvasc(Pfizer)的氨氯地平溶解速率。
發(fā)明詳述以下，將本發(fā)明的組合劑型的組分詳細(xì)地描述如下1.緩釋劑型符合本發(fā)明組合劑型核心的緩釋劑型包含固體分散物，所述固體分散物包含HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性成分，加溶載體和穩(wěn)定劑；用于緩釋的載體；和凝膠水合促進(jìn)劑。
1)藥理學(xué)活性組分HMG-CoA還原酶抑制劑可以是一種已知的HMG-CoA還原酶抑制劑，通過(guò)降低血液中的脂蛋白或脂質(zhì)水平用于治療高脂血癥和動(dòng)脈硬化。其代表性實(shí)例包括美伐他汀(美國(guó)專利號(hào)3,983,140)、洛伐他汀(美國(guó)專利號(hào)4,231,938)、普伐他汀(美國(guó)專利號(hào)4,346,227和4,410,629)、普伐他汀的內(nèi)酯(美國(guó)專利號(hào)4,448,979)、velostatin、辛伐他汀(美國(guó)專利號(hào)4,448,784和4,450,171)、rivastatin、氟伐他汀、atrovastatin、西立伐他汀等?；诮M合劑型的總重量，可以以1至50重量％范圍內(nèi)的量采用HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選2至30重量％。當(dāng)所述量小于1重量％時(shí)，不能預(yù)期它的治療效果，并且當(dāng)超過(guò)50重量％時(shí)，它超過(guò)容許的每日劑量。
2)加溶載體因?yàn)榇蠖鄶?shù)HMG-CoA還原酶抑制劑是水溶性差的化合物，所以在本發(fā)明中將加溶載體用于增強(qiáng)藥物的溶解度。加溶載體的代表性實(shí)例包括維生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯Eastman)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，MyrjICI)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC，粘度3至15cps)、聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，可以以0.05至20重量份優(yōu)選0.1至10重量份范圍內(nèi)的量使用加溶載體。當(dāng)所述量小于0.05重量份時(shí)，難以實(shí)現(xiàn)藥物加溶，并且當(dāng)超過(guò)10重量份時(shí)，不能預(yù)期所述藥物的緩釋。
3)穩(wěn)定劑在本發(fā)明中使用的穩(wěn)定劑可以是任何一種已知的穩(wěn)定劑，其在制備包含加溶載體的固體分散物或形成包含抗高血壓劑的膜層的過(guò)程中防止藥物氧化。例舉性的穩(wěn)定劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸、生育酚等。基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，本發(fā)明的緩釋劑型可以以0.001至3重量份優(yōu)選0.002至2重量份范圍內(nèi)的量包含穩(wěn)定劑。當(dāng)所述量小于0.002重量份時(shí)，難以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的藥物穩(wěn)定性，并且當(dāng)超過(guò)3重量份時(shí)，穩(wěn)定劑本身的穩(wěn)定性變差。另外，基于1重量份的抗高血壓劑，包含抗高血壓劑的膜層可以以0.004至6重量份優(yōu)選0.008至4重量份范圍內(nèi)的量包含穩(wěn)定劑。當(dāng)所述量小于0.004重量份時(shí)，不能實(shí)現(xiàn)所需的藥物穩(wěn)定性，并且當(dāng)超過(guò)6重量份時(shí)，難以形成所述膜層。
4)用于緩釋的載體在本發(fā)明中，將用于緩釋的載體用于形成水凝膠并且它優(yōu)選是黃原酸膠和刺槐豆膠的混合物。一般地，黃原酸膠有助于劑型的結(jié)構(gòu)完整性保持，因此通過(guò)物理力諸如胃腸活動(dòng)力而使溶解速率的改變最小化，并且刺槐豆膠與黃原酸膠組合增強(qiáng)結(jié)構(gòu)完整性。如果所述載體是具有特定組分比例的組分混合物，則可以減少由物理力所引起的初始的破裂釋放和溶解速率的改變。
基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，可以以0.5至20重量份優(yōu)選1至10重量份范圍內(nèi)的量采用所述用于緩釋的載體。當(dāng)所述量小于0.5重量份時(shí)，藥物的緩釋變得不令人滿意，并且當(dāng)超過(guò)20重量份時(shí)，所述藥物可能釋放得太慢。另外，在利用黃原酸膠和刺槐豆膠混合物作為緩釋用載體的情況下，基于1重量份的黃原酸膠，可以以0.01至5重量份優(yōu)選0.05至2重量份范圍內(nèi)的量使用刺槐膠。
5)凝膠水合促進(jìn)劑當(dāng)本發(fā)明的緩釋劑型接觸到體內(nèi)的水性介質(zhì)時(shí)，所述凝膠水合促進(jìn)劑容許水通過(guò)迅速水合快速滲入劑型的內(nèi)芯，產(chǎn)生單一均勻膠凝芯的劑型。本發(fā)明中，所述凝膠水合促進(jìn)劑可以優(yōu)選是藻酸丙二酯和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的混合物。在那里使用的HPMC優(yōu)選具有4,000至100,000cps范圍內(nèi)的粘度。
基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，可以以0.1至20重量份優(yōu)選0.5至10重量份范圍內(nèi)的量使用凝膠水合促進(jìn)劑。當(dāng)所述量小于0.1重量份時(shí)，不能預(yù)期所述凝膠水合，并且當(dāng)超過(guò)20重量份時(shí)，難以控制所述藥物的釋放速率。另外，基于1重量份的HPMC，可以以0.05至20重量份優(yōu)選0.1至10重量份范圍內(nèi)的量采用藻酸丙二酯。
6)藥用添加劑本發(fā)明的緩釋劑型還可以包含至少一種已知的藥用的添加劑諸如分散劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、賦形劑等，以便制備適于口服的固體劑型。所述藥用添加劑的代表性實(shí)例可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明膠、羥基丙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硬脂酸的鋅和鎂鹽等。
2.迅速釋放膜層本發(fā)明的迅速釋放膜層包含作為活性成分的抗高血壓劑，其可以選自由鈣通道阻斷劑諸如氨氯地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、尼索地平、維拉帕米、地爾硫、和米貝拉地爾；β阻斷劑諸如阿替洛爾、美托洛爾、bucidolol和carvediol；血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑諸如依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、卡托普利、群多普利、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦；以及貧鉀試劑諸如阿米洛利和芐氟噻嗪組成的組?；诒景l(fā)明組合劑型的重量，可以以0.5至30重量％優(yōu)選1至20重量％范圍內(nèi)的量采用抗高血壓劑。當(dāng)所述量小于0.5重量％時(shí)，不能預(yù)期它的治療效果，并且當(dāng)超過(guò)30重量％時(shí)，難以形成所述膜層。
本發(fā)明的迅速釋放膜層可以包含用于制備所述緩釋劑型的穩(wěn)定劑，以便防止抗高血壓劑的氧化。在所述迅速釋放膜層中，基于抗高血壓劑，可以以0.04至6重量份范圍內(nèi)的量使用穩(wěn)定劑。
另外，所述迅速釋放膜層可以包含至少一種已知的膜形成材料諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它還可以包含增塑劑諸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)和乙?；瘑嗡岣视王?Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常規(guī)溶劑諸如純化的水或乙醇可以用于形成所述膜層。
3 水溶性膜層本發(fā)明的組合劑型還可以包含配置在緩釋劑型和迅速釋放膜層之間的水溶性膜層，其阻斷緩釋核中的HMG-CoA還原酶抑制劑與迅速釋放膜層中的抗高血壓劑的相互接觸?；诒景l(fā)明組合劑型的重量，可以以0.5至20重量％優(yōu)選1至10重量％范圍內(nèi)的量采用所述水溶性膜層。當(dāng)所述量小于0.5重量％時(shí)，阻斷效果變得不令人滿意，并且當(dāng)超過(guò)20重量％時(shí)，它不利地影響所述藥物釋放。
另外，所述水溶性膜層可以包含至少一種已知的水溶性膜形成材料諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它還可以包含增塑劑諸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)和乙?；瘑嗡岣视王?Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常規(guī)溶劑諸如純化的水或乙醇可以用于形成所述膜層。
4.附加膜層本發(fā)明的組合劑型還可以所述迅速釋放膜層外面包含附加膜層用于保護(hù)所述藥物免受不利因素諸如光和水分的影響，而且為了給藥方便(例如，掩蔽苦味)。附加膜層可以是光屏蔽的膜層、防潮的膜層或糖膜層，基于本發(fā)明組合劑型的重量，可以以0.5至20重量％優(yōu)選1至10重量％范圍內(nèi)的量采用所述附加膜層。當(dāng)所述量小于0.5重量％時(shí)，不能實(shí)現(xiàn)它的保護(hù)效果，并且當(dāng)超過(guò)20重量％時(shí)，它不利地影響所述藥物釋放。
另外，所述附加膜層可以包含至少一種已知的膜形成材料諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)。它還可以包含增塑劑諸如聚乙二醇(PEG)、甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)和乙酰化單酸甘油酯(Myvacet)、和能溶解所述膜形成材料的常規(guī)溶劑諸如純化的水或乙醇可以用于形成所述膜層。
可以通過(guò)下列步驟制備本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓劑的口服用組合劑型1)干燥HMG-CoA還原酶抑制劑、加溶載體和穩(wěn)定劑的混合物以獲得固體分散物；2)將步驟1中獲得的固體分散物與用于緩釋的載體和凝膠水合促進(jìn)劑干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以獲得緩釋劑型；和3)將步驟2中獲得的緩釋劑型用包含所述抗高血壓劑的迅速釋放膜層涂敷以獲得所述組合劑型。
在步驟1中，可以通過(guò)常規(guī)方法諸如噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)、精碎-潤(rùn)濕、熔融、和冷凍干燥方法制備所述固體分散物，并且優(yōu)選所述固體分散物可以具有直徑為5至200μm范圍內(nèi)的粒子大小。另外，可以將如上所述的藥用添加劑加入到所述溶液，用于促進(jìn)固體分散物的配制。
在步驟2中，可以經(jīng)通過(guò)直接壓縮來(lái)壓縮干燥共混的混合物將緩釋劑型配制成片劑，或通過(guò)將干燥共混的混合物壓縮、磨碎和壓片將緩釋劑型配制成片劑。另外，所述共混混合物還可以包含用于促進(jìn)配制的藥用添加劑。
上述方法還可以包含在用步驟3中的迅速釋放膜層涂敷以前，用水溶性膜層涂敷步驟2中獲得的緩釋劑型的步驟。
另外，上述方法還可以包含用附加膜層涂敷最終獲得的組合劑型的步驟，用于保護(hù)所述劑型免受變質(zhì)因素諸如光和水分的影響，而且用于增強(qiáng)患者的順從性(例如，通過(guò)阻斷苦味來(lái)實(shí)現(xiàn))。
本發(fā)明的包含HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓劑的口服組合劑型具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗ㄟ^(guò)協(xié)同作用使藥物的治療效果最大化，所述協(xié)同作用的原因在于組合具有不同釋放模式或劑量的藥物抗高血壓劑是快速釋放的以增強(qiáng)它的治療效果并且HMG-CoA還原酶抑制劑是以均一的速率緩慢釋放的以保持它的血液濃度。另外，本發(fā)明的組合劑型還可以包含分離層，以便使兩種不穩(wěn)定的組分藥物之間的接觸最小化。因此，當(dāng)以單一劑量每天經(jīng)口施用時(shí)，本發(fā)明的劑型可以有效用于預(yù)防和治療高脂血癥、動(dòng)脈硬化、高血壓、心血管疾病及其組合的疾病。
意欲將下列實(shí)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制它的范圍。
實(shí)施例1至3和比較例1固體分散物的制備將辛伐他汀(Hanmi Fine Chemical Co.，Ltd.，韓國(guó))、MYRJ(ICI，美國(guó))、HPMC 2910(粘度3至15cps，Shin-Etsu，日本)、BHT(UENO Fine Chemical，美國(guó))和輕質(zhì)無(wú)水硅酸(作為分散劑)根據(jù)表1中描述的量分別溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中，并且將每一種得到的混合物進(jìn)行噴霧干燥以獲得具有平均粒度為100μm或以下的固體分散物。如此獲得的實(shí)施例1至3和比較例1的固體分散物顯示在表1中。
<表1>
實(shí)施例4至8口服用的緩釋劑型的制備根據(jù)表2至4中描述的量，分別利用辛伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀作為活性成分，連同MYRJ、HPMC 2910、BHT、和輕質(zhì)無(wú)水硅酸，重復(fù)實(shí)施例1的程序而獲得固體分散物。然后，將每一個(gè)固體分散物用黃原酸膠(Kelco，美國(guó))、刺槐豆膠(Cesalpinia，意大利)、藻酸丙二酯(ISP，美國(guó))、HPMC 2208(粘度4,000至100,000cps，Shin-Etsu，日本)和異抗壞血酸混合大約30min；并且又加入蔗糖脂肪酸酯和輕質(zhì)無(wú)水硅酸粉末(比40目更細(xì))，并混合5min。將每一個(gè)得到的混合物利用成型組件模塑成塊，并將所述塊粉碎成具有篩目大小在20至80范圍內(nèi)的顆粒。然后通過(guò)在配制器中壓縮而將所述顆粒配制成片劑，獲得緩釋劑型。如此獲得的實(shí)施例4至8的緩釋劑型顯示在表2至4中。
<表2>
<表3>
<表4>
實(shí)施例9至11口服用組合劑型的制備在實(shí)施例5、7和8中獲得的每一種緩釋劑型涂有OpadryAMB(Colorcon)膜。將右旋樟腦磺酸氨氯地平(Hanmi Fine Chemical Co.，Ltd.，韓國(guó))、HPMC 2910(粘度3至15cps)和乙?；瘑嗡岣视王?Myvacet)根據(jù)表5中描述的量分別溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中，將其涂敷在上述膜涂層的劑型上。
<表5>
將如此獲得的每一劑型進(jìn)一步涂有根據(jù)表6中描述的組合物制備的混合物，以便保護(hù)氨氯地平免受光的影響，獲得組合劑型。實(shí)施例9至11的組合劑型顯示在表5中。將二氧化鈦和HPMC 2910用于光屏蔽，并且聚乙二醇6000(PEG 6000)和滑石作為增塑劑。
<表6>
測(cè)試?yán)?固體分散物的溶解度測(cè)試根據(jù)韓國(guó)藥典中描述的第1Basket方法，利用下列條件下的溶解測(cè)試系統(tǒng)，將比較例1和實(shí)施例1至3的固體分散物，和作為對(duì)照的辛伐他汀粉末各自在蒸餾水中進(jìn)行溶解度測(cè)試。
-溶解測(cè)試系統(tǒng)Erweka DT 80(Erweka，德國(guó))-流出物900ml蒸餾水-流出物溫度37±0.5C-旋轉(zhuǎn)速度50,100和150rpm-分析方法液相色譜-柱Cosmosil C18(Nacalai tesque)-流動(dòng)相乙腈/pH 4.0緩沖溶液-流速1.5ml/min-檢測(cè)器紫外分光光度計(jì)(238nm)-注射體積20μl通過(guò)用1L的蒸餾水混合3ml冰乙酸而制備pH4.0的緩沖溶液，并用NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至4.0。
如在圖2中可以看到，與比較例1的固體分散物或辛伐他汀粉末相比，實(shí)施例1至3的固體分散物顯示更高的溶解度，并且所述溶解度看起來(lái)隨MYRJ的量而不是HPMC的量而增加。
測(cè)試?yán)?對(duì)緩釋劑型進(jìn)行關(guān)于活性成分量的溶解試驗(yàn)根據(jù)韓國(guó)藥典中描述的第2個(gè)Paddle方法，將實(shí)施例4至6中制備的緩釋劑型各自在下列條件下進(jìn)行藥物溶解試驗(yàn)。在啟動(dòng)所述測(cè)試后的1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小時(shí)，通過(guò)液相色譜測(cè)量測(cè)試過(guò)程中從所述劑型流出的辛伐他汀的量。
-溶解測(cè)試系統(tǒng)Erweka DT 80-流出物含有0.5％月桂基硫酸鈉(SLS)的0.01M磷酸鈉緩沖溶液(pH7.0)-流出物的溫度37±0.5℃-旋轉(zhuǎn)速度100rpm
-分析方法紫外分光光度計(jì)(247nm和257nm)-洗脫量的計(jì)算累積釋放量將每個(gè)指定時(shí)間收獲的樣品與40mg預(yù)洗滌的MnO2(在USP辛伐他汀片劑1下)反應(yīng)30min并在3,000rpm離心5min。然后，利用紫外分光光度計(jì)測(cè)量每個(gè)樣品的247和257nm的吸光度，并且通過(guò)從247nm吸光度減去257nm吸光度計(jì)算真實(shí)的吸光度。
如圖3所示，盡管有活性成分含量的差異，實(shí)施例4至6中獲得的劑型顯示類(lèi)似的溶解速率。
測(cè)試?yán)?對(duì)緩釋劑型進(jìn)行關(guān)于活性成分種類(lèi)的溶解試驗(yàn)根據(jù)如測(cè)試?yán)?中描述的相同方法，將實(shí)施例7和8中制備的劑型進(jìn)行溶解試驗(yàn)，不同之處在于測(cè)量洛伐他汀或氟伐他汀的量，而不是辛伐他汀的量。
結(jié)果，圖4顯示實(shí)施例7和8的緩釋劑型相互顯示類(lèi)似的持續(xù)溶解速率，與在那里使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的種類(lèi)無(wú)關(guān)。
測(cè)試?yán)?組合劑型的溶解試驗(yàn)根據(jù)如測(cè)試?yán)?中所描述的相同方法，將實(shí)施例9至11中制備的劑型進(jìn)行溶解試驗(yàn)，不同之處在于在下列條件之下利用高效液相色譜(HPLC)代替紫外分光光度計(jì)(UV)。
-溶解試驗(yàn)系統(tǒng)Erweka DT 80-流出物含有0.5％月桂基硫酸鈉(SLS)的0.01M磷酸鈉緩沖溶液(pH7.0)-流出物溫度37±0.5℃-旋轉(zhuǎn)速度100rpm-分析方法液相色譜-柱Cosmosil C18(Nacalai tesque)-流動(dòng)相乙腈/pH 4.0緩沖溶液
-流速1.5ml/min-檢測(cè)器紫外分光光度計(jì)(238nm)-注射體積20μl通過(guò)用1L的蒸餾水混合3m1冰乙酸而制備pH4.0的緩沖溶液，并用NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至4.0。
如圖5中所示，實(shí)施例9至11的組合劑型顯示類(lèi)似于實(shí)施例4至8的緩釋劑型的溶解速率。這認(rèn)為是，HMG-CoA還原酶抑制劑的溶解速率不太受涂層的影響。
測(cè)試?yán)?對(duì)組合劑型進(jìn)行關(guān)于轉(zhuǎn)速的溶解試驗(yàn)根據(jù)如測(cè)試?yán)?中所描述的相同方法，將實(shí)施例9中制備的劑型進(jìn)行溶解試驗(yàn)，不同之處在于將轉(zhuǎn)速設(shè)定在50、100或150rpm。
結(jié)果，即使改變轉(zhuǎn)速，圖6顯示本發(fā)明的組合劑型也不顯示與HMG-CoA還原酶抑制劑溶解速率的任何顯著差異。這認(rèn)為是，將本發(fā)明的組合劑型施用至患者時(shí)，由于HMG-CoA還原酶抑制劑初始的破裂效果的副作用將顯著地減少。
測(cè)試?yán)?組合劑型的溶解試驗(yàn)將實(shí)施例9至11中制備的組合劑型，以及市場(chǎng)上可買(mǎi)到的Norvasc(Pfizer)作為比較的劑型，根據(jù)韓國(guó)藥典中描述的第2個(gè)Paddle方法，在下列條件之下，各自進(jìn)行藥物溶解試驗(yàn)。在啟動(dòng)所述測(cè)試之后的15、30、45和60min，通過(guò)液相色譜測(cè)量在測(cè)試過(guò)程中從測(cè)試劑型流出的氨氯地平的量。
-溶解試驗(yàn)系統(tǒng)Erweka DT 80-流出物500ml的0.01N的HCl水溶液-流出物溫度37±0.5℃-旋轉(zhuǎn)速度75rpm-分析方法紫外分光光度計(jì)(237nm)
-洗脫量的計(jì)算累積的釋放量如圖7中所示，實(shí)施例9至11的組合劑型顯示高的氨氯地平溶解速率(在30min，90％)，類(lèi)似于比較的劑型。
雖然已經(jīng)關(guān)于上述特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，應(yīng)該承認(rèn)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的多種修改和改變也屬于如后附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種組合劑型，所述組合劑型包含HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型和含有抗高血壓劑的迅速釋放膜層，所述迅速釋放膜層涂布在所述緩釋劑型上。
2.權(quán)利要求1的組合劑型，其中所述緩釋劑型包含具有HMG-CoA還原酶抑制劑的固體分散物、加溶載體和穩(wěn)定劑；用于緩釋的載體；和凝膠水合促進(jìn)劑。
3.權(quán)利要求1的組合劑型，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自由美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀的內(nèi)酯、velostatin、辛伐他汀、rivastatin、氟伐他汀、atrovastatin和西立伐他汀組成的組。
4.權(quán)利要求1的組合劑型，其中基于組合劑型的重量，HMG-CoA還原酶抑制劑的量在1至50重量％的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求2的組合劑型，其中所述加溶載體選自由維生素ETPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物組成的組。
6.權(quán)利要求2的組合劑型，其中基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，加溶載體的量在0.05至20重量份的范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求2的組合劑型，其中所述穩(wěn)定劑選自由丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸和生育酚組成的組。
8.權(quán)利要求2的組合劑型，其中基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，所述穩(wěn)定的量在0.001至3重量份的范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求2的組合劑型，其中用于緩釋的載體是黃原酸膠和刺槐豆膠的混合物。
10.權(quán)利要求9的組合劑型，其中基于1重量份的黃原酸膠，刺槐豆膠在所述混合物中的量在0.01至5重量份的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求2的組合劑型，其中基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，用于緩釋的載體的量在0.5至20重量份的范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求2的組合劑型，其中所述凝膠水合促進(jìn)劑是海藻丙二酯和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的混合物。
13.權(quán)利要求12的組合劑型，其中HPMC具有4,000至100,000cps的粘度。
14.權(quán)利要求12的組合劑型，其中基于1重量份的HPMC，藻酸丙二酯的量在0.05至20重量份的范圍內(nèi)。
15.權(quán)利要求2的組合劑型，其中基于1重量份的HMG-CoA還原酶抑制劑，所述凝膠水合促進(jìn)劑的量在0.1至20重量份的范圍內(nèi)。
16.權(quán)利要求2的組合劑型，其中所述緩釋劑型還包含藥用添加劑。
17.權(quán)利要求16的組合劑型，其中所述藥用添加劑選自由輕質(zhì)無(wú)水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬脂酸的鋅或鎂鹽、及其混合物組成的組。
18.權(quán)利要求1的組合劑型，其中所述抗高血壓劑選自由氨氯地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、尼索地平、維拉帕米、地爾硫、米貝拉地爾、阿替洛爾、美托洛爾、bucidolol、carvediol、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、卡托普利、群多普利、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、阿米洛利和芐氟噻嗪組成的組。
19.權(quán)利要求1的組合劑型，其中基于所述組合劑型的重量，所述抗高血壓劑的量在0.5至30重量％的范圍內(nèi)。
20.權(quán)利要求1的組合劑型，其中所述迅速釋放膜層還包含穩(wěn)定劑。
21.權(quán)利要求20的組合劑型，其中所述穩(wěn)定劑選自由丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸和生育酚組成的組。
22.權(quán)利要求20的組合劑型，其中基于1重量份的所述抗高血壓劑，所述穩(wěn)定劑的量在0.004至6重量份的范圍內(nèi)。
23.權(quán)利要求1的組合劑型，所述組合劑型還包含配置在所述緩釋劑型和所述迅速釋放膜層之間的水溶性膜層。
24.權(quán)利要求23的組合劑型，其中所述水溶性膜層包含選自由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、Kollicoat(Basf)和Opadry(Colorcon)組成的組的至少一種。
25.一種用于制備權(quán)利要求1的組合劑型的方法，所述方法包含下列步驟1)干燥HMG-CoA還原酶抑制劑、加溶載體和穩(wěn)定劑的混合物以獲得固體分散物；2)將步驟1中獲得的固體分散物與用于緩釋的載體和凝膠水合促進(jìn)劑干燥共混，并配制所述干燥共混的混合物以獲得緩釋劑型；和3)將步驟2中獲得的緩釋劑型用包含抗高血壓劑的迅速釋放膜層涂敷以獲得所述組合劑型。
26.權(quán)利要求25的方法，其中利用噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法、精碎-潤(rùn)濕法、熔融法或冷凍干燥法進(jìn)行步驟1的干燥過(guò)程。
27.權(quán)利要求25的方法，其中步驟1中獲得的固體分散物具有直徑為5至200μm的粒子大小。
28.權(quán)利要求25的方法，其中步驟2的配制方法是通過(guò)直接壓縮所述干燥共混混合物而進(jìn)行，以獲得片劑，或通過(guò)將所述干燥共混混合物壓縮、磨碎并壓片以獲得片劑。
29.權(quán)利要求25的方法，其中步驟1還包含將藥用添加劑加入到干燥共混混合物的步驟。
30.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包含在用步驟3中的迅速釋放膜層涂敷之前，將步驟2中獲得的緩釋劑型用水溶性膜層涂敷的步驟。
31.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包含將步驟3中獲得的組合劑型用輔助膜層涂敷的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述輔助膜層是光屏蔽的膜層、防潮的膜層或糖膜層。
全文摘要
一種用于口服的復(fù)合劑型，其包含HMG－CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型和用于抗高血壓劑迅速釋放的膜層，將所述膜層涂層在緩釋劑型上，可以通過(guò)迅速將其釋放而實(shí)現(xiàn)改善的抗高血壓劑的治療效果，同時(shí)通過(guò)緩釋在血液中保持HMG－CoA還原酶抑制劑的恒定藥物水平。因此，所述復(fù)合劑型用于預(yù)防和治療諸如高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心血管病的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/366GK101090718SQ200580045064
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者禹鐘守, 池文爀, 金用鎰 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社