專(zhuān)利名稱(chēng)：：用作蛋白激酶抑制劑的2,5和2,6雙取代的氮茚類(lèi)似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作藥劑的通式(I)的氮茚(benzazole)或其鹽或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物對(duì)于治療與在哺乳動(dòng)物，尤其是人中的細(xì)胞的異常和過(guò)度的增生相關(guān)的疾病是非常有用的。具體而言，它們用于治療所有形式的癌癥。另外，還公開(kāi)了制備所述氮茚衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面起到重要作用。其包括如細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡的過(guò)程，以及許多其它的細(xì)胞活性。蛋白激酶催化磷酸酯殘基從ATP轉(zhuǎn)移到靶標(biāo)蛋白質(zhì)上，作為這種蛋白激酶介導(dǎo)的磷酸化的結(jié)果，靶蛋白改變了它們的三維結(jié)構(gòu)并因而改變它們的生理功能。根據(jù)通過(guò)蛋白激酶而被磷酸化的氨基酸，這些酶被分成兩類(lèi)，所謂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶?；谌祟?lèi)基因工程，已知在人類(lèi)中存在518種編碼蛋白激酶樣蛋白序列的DNA序列。在最近的約20年中，對(duì)于518個(gè)蛋白質(zhì)中的一些，可知在它們相關(guān)的基因序列方面的改變(例如，點(diǎn)突變、缺失或基因擴(kuò)增)導(dǎo)致相應(yīng)蛋白激酶的細(xì)胞活性的病理改變。這對(duì)于涉及細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期控制、涉及細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡、涉及腫瘤血管生成和涉及形成腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白激酶是特別正確的。幾種所謂的癌基因是病理上改性的基因，其以它們的原癌基因形式編碼涉及正常的、生理學(xué)的細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的調(diào)節(jié)的蛋白激酶。由于蛋白激酶為細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，和由于它們?cè)诩?xì)胞中可顯示失調(diào)的酶活性，它們是用于開(kāi)發(fā)治療劑的有前景的靶標(biāo)。在制藥工業(yè)中有很多正在進(jìn)行的藥物探索課題，這些課題的靶標(biāo)是識(shí)別蛋白激酶調(diào)節(jié)子。主要的焦點(diǎn)普遍地集中在涉及炎癥和癌癥的蛋白激酶，但除此以外，蛋白激酶還被普遍討論作為在幾乎每個(gè)疾病領(lǐng)域中的有前景的靶標(biāo)。在腫瘤領(lǐng)域中，第一個(gè)蛋白激酶抑制劑(Gleevec，Iressa)已經(jīng)上市。另外，大量的蛋白激酶抑制劑目前處于臨床開(kāi)發(fā)的不同階段。在大多數(shù)情況下，這些化合物或者為靶向EGF(表皮生長(zhǎng)因子)受體的亞型或者是VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)受體的亞型。所有這些化合物已經(jīng)被開(kāi)發(fā)的靶標(biāo)具有明確抑制一種特定的蛋白激酶，對(duì)此的證據(jù)是其干擾腫瘤進(jìn)展的一種或四種主要的分子過(guò)程。這四種過(guò)程為(1)細(xì)胞增殖/細(xì)胞周期控制，(2)程序性細(xì)胞死亡(凋亡)和細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)，(3)腫瘤血管生成和(4)腫瘤轉(zhuǎn)移。本發(fā)明涉及氮茚衍生物，其可用于抑制涉及除了癌癥以外的疾病的蛋白激酶，但其尤其用做抗腫瘤劑。這包括單一特異性蛋白激酶抑制劑，其優(yōu)先抑制一種原因性參與腫瘤進(jìn)展的蛋白激酶，但也包括所謂的多靶標(biāo)蛋白激酶抑制劑，其抑制至少兩種不同的蛋白質(zhì)激酶，這兩種不同的蛋白質(zhì)激酶以?xún)煞N或更多種腫瘤進(jìn)展的不同的分子機(jī)制起作用。例如，這樣的化合物可以是腫瘤血管生成的抑制劑和，另外，還是細(xì)胞凋亡的刺激劑。多靶標(biāo)蛋白激酶抑制劑的概念是新的途徑，盡管開(kāi)發(fā)“多元蛋白激酶抑制劑”的觀點(diǎn)已經(jīng)被J.Adams等人，CurrentOpinioninChemicalBiology6，486-492，2002所描述。其中描述了化合物，這些化合物同時(shí)抑制數(shù)種蛋白激酶，然而所有這些化合物涉及腫瘤進(jìn)展的一種分子機(jī)制，即腫瘤血管生成。在WO2004085425中氮茚被描述為激酶抑制劑。在WO9924035中描述了2-氨基苯并噻唑。這些化合物已經(jīng)被公開(kāi)發(fā)表于Das等人，Bioorg.Med.Chem.Lett13，2003，2587-2590中和Das等人，Bioorg.Med.Chem.Lett13，2003，2145-2149中。在WO2000061580中，苯并咪唑基和苯并噁唑基乙酰基氨基吡啶基丁酸酯被描述為整聯(lián)蛋白拮抗劑。在WO9940072中描述了用作抗凝劑的五元的苯并稠合的雜環(huán)。本發(fā)明的目的通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的教導(dǎo)而解決。本發(fā)明另外有利的特點(diǎn)、方面和細(xì)節(jié)由本申請(qǐng)的從屬權(quán)利要求、說(shuō)明書(shū)、附圖和實(shí)施例可知?？紤]到目前對(duì)于與如下蛋白激酶相關(guān)的多數(shù)疾病狀況可利用的治療選擇是缺乏的，仍非常需要抑制這些蛋白質(zhì)靶標(biāo)的新型治療劑，所述多數(shù)疾病狀況相關(guān)的蛋白激酶如ABL1、ACV-R1、AKT1、AKT2、AKT3、ARK5、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、B-RAF、BRK、CDC42BPB、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CHK1、CK2、COT、CSK、DAPK1、EGF-R、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R1、FGF-R3、FGF-R4、FGR、FLT3、GSK3-β、HCK、IGF1-R、IKK-β、IKK-∈、INS-R、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KIT、LCK、LYN、MAPKAPK5、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK1、PAK2、PAK4、PBK、PCTAIRE1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDK1、PIM1、PIM2、PKC-α、PKC-β1、PKC-β2、PKC-δ、PKC-∈、PKC-η、PKC-γ、PKC-ι、PKC-μ、PKC-θ、PKC-ζ、PLK1、PRK1、RET、ROCK2、S6K、SAK、SGK1、SGK3、SNK、SRC、SRPK2、SYK、TGFB-R1、TIE2、TSF1、TSK2、TTK、VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3、VRK1、WEE1、YES、ZAP70，尤其相關(guān)的蛋白激酶如，EGF-R(細(xì)胞增殖)、ERBB2(細(xì)胞增殖)、PDGFR(細(xì)胞增殖)、FLT3(細(xì)胞增殖)、Aurora-A(細(xì)胞周期控制)、Aurora-B(細(xì)胞周期控制)、IGF1-R(細(xì)胞凋亡)、VEGF-R2(血管生成)、VEGF-R3(血管生成)、TIE2(血管生成)、EPHB4(血管生成)、FAK(轉(zhuǎn)移)和SRC激酶(轉(zhuǎn)移)。在此描述的氮茚衍生物為蛋白激酶抑制劑的新類(lèi)別，其顯示不同的蛋白激酶的抑制作用，其每一種都可歸于腫瘤發(fā)展的四種分子機(jī)制中的一種。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其鹽+或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體，式(I)其中取代基-Y-R1連接于氮茚的5-或6-位；X獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Y獨(dú)立地表示S、O、NR2、SO或SO2；A獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←值連接于R3的點(diǎn)；R2獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羥基烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4獨(dú)立地表示H、-COR6、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烷基硫代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R5獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R6a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或雜芳基；R6獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-NR8R9、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或雜芳基；R7獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；R8獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R9獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R1獨(dú)立地表示如下基團(tuán)中的一種其中*表示連接的點(diǎn)；Z獨(dú)立地表示O、NR8或S；R12獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R8a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R9a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R13獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R14獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R15獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R17獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；X2獨(dú)立地表示直接鍵合、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8SO2-或-NR8a-；R16獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-SOR6、-SO2R6、-OCH3、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或如下基團(tuán)中的一種其中*表示連接的點(diǎn)；m獨(dú)立地表示整數(shù)1-3；L不存在或表示選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、亞芳基或亞雜芳基的二價(jià)鍵接基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)(-CH2-)基團(tuán)可被氧或NR8替代，并且其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、膦?；趸?phoshonooxy)或膦?；趸榛?phoshonooxyalkyl)的取代基取代；X3獨(dú)立地表示-COOH、-COO烷基、-OH、-SH、-SO3H或-SO2NR8R9；R18獨(dú)立地表示H、膦?；趸蜢Ⅴ；趸榛籖19獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、烷基氨基或烷氧基；附加條件是排除如下化合物N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-3-苯基-丙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺、2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基-氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺；烷基，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，指直鏈或支鏈的C1-C6-烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6-烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-炔基，其可被被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基殘基可選自如下基團(tuán)-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C-≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；R′獨(dú)立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR″-SO2-鹵代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羥基烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基或雜芳基；R″獨(dú)立地表示H、鹵代烷基、羥基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨基烷基；亞烷基指二價(jià)直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈C2-C6亞烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-亞炔基，其可被被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；亞環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的二價(jià)非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；亞雜環(huán)基指3至8元二價(jià)雜環(huán)非芳族基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)非芳族環(huán)上并可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；亞芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族二價(jià)基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，并可被稠合至另一個(gè)芳族環(huán)上，其中R′為如上所定義的；亞雜芳基指二價(jià)5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)芳族環(huán)上并可被以一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；所述C3-C8環(huán)烷基殘基可以選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；烷氧基指O-烷基，所述烷基為如上所定義的；所述烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；烷基硫代基團(tuán)指S-烷基，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷基優(yōu)選為-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基指“HO-烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷氧基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷氧基優(yōu)選為-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基團(tuán)或“HO-烷基-NH-”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；烷基氨基指“NH-烷基”或“N-二烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵素基團(tuán)為氟、氯、溴或碘；芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；所述芳基優(yōu)選為苯基、-鄰-C6H4-R′、-間-C6H4-R′、-對(duì)-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；雜芳基指包含至少一個(gè)如O、N、S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被稠合于另一個(gè)芳族環(huán)。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫雜四氮雜茚、硫雜三氮雜茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并噠嗪基團(tuán)。這些雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；膦?；趸鶠?O-P(＝O)(OH)2或其鹽；膦?；趸榛?烷基-O-P(＝O)(OH)2或其鹽，烷基為如上所定義的。本發(fā)明還涉及通式(Ia)的化合物或其鹽或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體，式(Ia)其中取代基-Ya-R1a連接于氮茚的5-或6-位；Xa獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Ya獨(dú)立地表示S、NR2、SO或SO2；Aa獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R1a獨(dú)立地表示如下基團(tuán)中的一種其中*表示連接的點(diǎn)；R11獨(dú)立地表示H、-NHR8a或如下基團(tuán)中的一種或其中*表示連接的點(diǎn)；R13a獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、-NR8aR9a或-X2R16；R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R12、R13、R16或X2為如上所定義的；烷基，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，指直鏈或支鏈的C1-C6-烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6-烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-炔基，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基殘基可選自如下基團(tuán)-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；R′獨(dú)立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR″-SO2-鹵代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羥基烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基或雜芳基；R″獨(dú)立地表示H、鹵代烷基、羥基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨基烷基；亞烷基指二價(jià)直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈C2-C6-亞烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-亞炔基，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；亞環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的二價(jià)非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；亞雜環(huán)基指3至8元二價(jià)雜環(huán)非芳族基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)非芳族環(huán)上并可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；亞芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族二價(jià)基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，并可被稠合至另一個(gè)芳族環(huán)上，其中R′為如上所定義的；亞雜芳基指二價(jià)5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)芳族環(huán)上并可被以一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；所述C3-C8環(huán)烷基殘基可以選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；烷氧基指O-烷基，所述烷基為如上所定義的；所述烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；烷基硫代基團(tuán)指S-烷基，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷基優(yōu)選為-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基指“HO-烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷氧基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷氧基優(yōu)選為-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基團(tuán)或“HO-烷基-NH-”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；烷基氨基指“NH-烷基”或“N-二烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵素基團(tuán)為氟、氯、溴或碘；芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；所述芳基優(yōu)選為苯基、-鄰-C6H4-R′、-間-C6H4-R′、-對(duì)-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；雜芳基指包含至少一個(gè)如O、N、S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被稠合于另一個(gè)芳族環(huán)。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫雜四氮雜茚、硫雜三氮雜茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并噠嗪基團(tuán)。這些雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；膦?；趸鶠?O-P(＝O)(OH)2或其鹽；膦?；趸榛?烷基-O-P(＝O)(OH)2或其鹽，烷基為如上所定義的。本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物或其鹽或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體，式(II)其中取代基-Yb連接于氮茚的5-或6-位；Xb獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Yb獨(dú)立地表示S、NR2、SO或SO2；Ab獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←值連接于R3的點(diǎn)；R4b獨(dú)立地表示H、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烷基硫代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R11、R12、R16、X2為如上所定義的；烷基，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，指直鏈或支鏈的C1-C6-烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6-烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-炔基，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基殘基可選自包括如下基團(tuán)-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C-≡C-C2H5；R′獨(dú)立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR″-SO2-鹵代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羥基烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基或雜芳基；R″獨(dú)立地表示H、鹵代烷基、羥基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨基烷基；亞烷基指二價(jià)直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈C2-C6-亞烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-亞炔基，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；亞環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的二價(jià)非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；亞雜環(huán)基指3至8元二價(jià)雜環(huán)非芳族基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)非芳族環(huán)上并可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；亞芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族二價(jià)基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，并可被稠合至另一個(gè)芳族環(huán)上，其中R′為如上所定義的；亞雜芳基指二價(jià)5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該亞雜環(huán)基可被稠合到另一個(gè)芳族環(huán)上并可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；所述C3-C8環(huán)烷基殘基可以選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15、嗎啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；烷氧基指O-烷基，所述烷基為如上所定義的；所述烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；烷基硫代基團(tuán)指S-烷基，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷基優(yōu)選為-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基指“HO-烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵代烷氧基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，所述烷基為如上所定義的；所述鹵代烷氧基優(yōu)選為-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F；羥基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基團(tuán)或“HO-烷基-NH-”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；烷基氨基指“HN-烷基”或“N-二烷基”基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；鹵素基團(tuán)為氟、氯、溴或碘；芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；所述芳基優(yōu)選為苯基、-鄰-C6H4-R′、-間-C6H4-R′、-對(duì)-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；雜芳基指包含至少一個(gè)如O、N、S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可被稠合于另一個(gè)芳族環(huán)。例如，該基團(tuán)可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、噌啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異喹啉基、嘌呤、2，3-二氮雜萘、蝶啶、硫雜四氮雜茚、硫雜三氮雜茚、異噻唑并吡嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并噠嗪基團(tuán)。這些雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；膦?；趸鶠?O-P(＝O)(OH)2或其鹽；膦?；趸榛?烷基-O-P(＝O)(OH)2或其鹽，烷基為如上所定義的。本發(fā)明還提供包含游離形式或藥學(xué)可接受的鹽和生理功能衍生物形式的式(I)的化合物，以及用于其的藥學(xué)可接受的稀釋劑和載體的藥物組合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)功能衍生物”指這樣的化合物，其本身不是藥學(xué)活性的，但在體內(nèi)，即在給藥所述化合物的對(duì)象中，被轉(zhuǎn)化成它們的藥學(xué)活性形式。生理功能衍生物的例子為前藥，如在本申請(qǐng)中如下描述的那些。本發(fā)明的化合物的前藥包括但不限于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性醇的酯，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性酸的酯，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性胺的亞胺，在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的活性羰基衍生物(例如，醛或酮)的亞胺，在體內(nèi)脫羧成活性胺的1-羧基-胺，在體內(nèi)通過(guò)磷酸酶去磷酸化成活性醇的磷酰基氧基化合物，和分別代謝成相應(yīng)的活性胺或酸的酰胺。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”指具有至少一個(gè)立體中心(stereogeniccenter)的化合物，其可以是R或S構(gòu)型。必須理解的是在具有多于一個(gè)的立體中心的化合物中，所述立體中心彼此相互獨(dú)立的可以是R或S構(gòu)型的。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”還指本文中所述的具有光學(xué)活性的酸或堿的化合物的鹽。另外，本發(fā)明提供用于制備如式(I)的化合物的本發(fā)明的化合物的方法。式(I)、式(Ia)和式(II)的化合物可以通過(guò)多種方法獲得。用于合成式(I)的化合物的一種可能包括將式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)的步驟，其中在式(VII)中，R3、R4、R5、A、X和Y為如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中的定義，在式(VIII)中，R1為如上的定義并且LG包含離去基團(tuán)，如Cl、Br和I。可以應(yīng)用親核取代或鈀催化的交聯(lián)。如果Y＝NR2，R2可以在加上R1之前或之后被加上。另一條合成式(I)、式(Ia)和式(II)的化合物的方法包括向式(IX)的化合物加成R5，其中R1、R4、X和Y為如上式(I)、式(Ia)和式(II)所定義的，隨后通過(guò)與酰氯、羧酸、磺酰氯或異氰酸酯反應(yīng)的步驟，或者反之亦然。式(IX)的化合物可通過(guò)將式(X)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)而合成，其中在式(X)中，R4、X和Y為如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定義的，在式(VIII)中，R1為如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定義的，并且LG包含離去基團(tuán)，如Cl、Br和I?？梢詰?yīng)用親核取代或鈀催化的交聯(lián)。氮茚的2-氨基的保護(hù)(例如，Boc保護(hù))可能是必要的。如果Y＝NR2，R2可以在加上R1之前或之后被加上。式(VII)的化合物，其中Y＝NH，其可通過(guò)式(XI)的化合物的還原而合成，其中在式(XI)中，R3、R4、R5、A和X為如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定義的。例如可以施用多相催化氫化。式(XI)的化合物可以通過(guò)向式(XII)的化合物加上R5，其中在式(XII)中，R4和X為如上所定義的，然后與酰氯、羧酸、磺酰氯或異氰酸酯反應(yīng)而合成，或者反之亦然。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，式(III)其中Y連接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15為如上在式(I)中定義的。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中R12和R15為H，并且R13和R14獨(dú)立地表示可以被取代的O-烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A獨(dú)立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R3為任選取代的芳基或雜芳基，R5、R12和R15為H；R13和R14為可以被取代的-O-烷基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(IV)的化合物，式(IV)其中Y連接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13為如上在式(I)中的定義。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(V)的化合物，式(V)其中Y連接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15為如上在式(I)中的定義。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(VI)的化合物，式(VI)其中Y連接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R16為如上在式(I)中的定義。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其為其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-，R3表示任選取代的芳基或雜芳基；R5表示H的化合物。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的5位，X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A獨(dú)立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)，R3為任選取代的芳基或雜芳基，R5、R12和R15為H；R13和R14為可以被取代的-O-烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的6位，X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A獨(dú)立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)，R3為任選取代的芳基或雜芳基，R5、R12和R15為H；R13和R14為可以被取代的-O-烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的5位，X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A獨(dú)立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)，R3為任選取代的苯基，R5、R12和R15為H；R13和R14為可以被取代的-O-烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的6位，X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A獨(dú)立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)，R3為任選取代的苯基芳基或雜芳基，R5、R12和R15為H；R13和R14為可以被取代的-O-烷基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中R3為任選取代的芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中R3為任選取代的苯基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的5位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的6位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中R3為任選取代的芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中R3為任選取代的苯基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的5位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的6位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(III)的化合物，其為其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-，R3表示任選取代的芳基或雜芳基；R5表示H的化合物。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中Xa表示S；Ya表示NH；Aa表示CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中Xa表示S；Ya表示NH；Aa表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中R3為任選取代的芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中R3為任選取代的苯基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中-Ya-R1a取代基連接于氮茚的5位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(Ia)的化合物，其中-Ya-R1a取代基連接于氮茚的6位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中Xb表示S；Yb表示NH；Ab表示-CO-；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中Xb表示S；Yb表示NH；Ab表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R5表示H。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中R3為任選取代的芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中R3為任選取代的苯基。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中-Yb-取代基連接于氮茚的5位。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(II)的化合物，其中-Yb-取代基連接于氮茚的6位。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為包含一和多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物。本發(fā)明的化合物可與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或無(wú)極堿或有機(jī)形成鹽。藥學(xué)可接受的鹽的例子包括但不限于無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽，如得自乙酸的乙酸鹽、得自烏頭酸的烏頭酸鹽、得自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、得自苯甲酸的苯甲酸鹽、得自肉桂酸的肉桂酸鹽、得自檸檬酸的檸檬酸鹽、得自embonicacid的embonate、得自庚酸的庚酸鹽、得自甲酸的甲酸鹽、得自富馬酸的富馬酸鹽、得自谷氨酸的谷氨酸鹽、得自乙醇酸的乙醇酸鹽、得自鹽酸的鹽酸鹽、得自氫溴酸的氫溴酸鹽、得自乳酸的乳酸鹽、得自馬來(lái)酸的馬來(lái)酸鹽、得自丙二酸的丙二酸鹽、得自扁桃酸的扁桃酸鹽、得自甲基磺酸的甲基磺酸鹽、得自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、得自硝酸的硝酸鹽、得自高氯酸的高氯酸鹽、得自磷酸的磷酸鹽、得自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽、得自水楊酸的水楊酸鹽、得自山梨酸的山梨酸鹽、得自硬脂酸的硬脂酸鹽、得自琥珀酸的琥珀酸鹽、得自硫酸的硫酸鹽、得自酒石酸的酒石酸鹽、得自對(duì)甲苯磺酸的對(duì)甲苯磺酸鹽等。膦?；趸挽Ⅴ；趸榛鶊F(tuán)的鹽可以是與堿金屬離子，例如鈉或鉀形成的那些鹽，或者與堿土金屬離子，例如鈣或鎂形成的那些鹽，或與鋅離子形成的那些鹽。這些本發(fā)明的化合物的鹽可以是無(wú)水的或溶劑化的。這些鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并描述于現(xiàn)有技術(shù)中的方法制備。其它的鹽，如得自草酸的草酸鹽，其被認(rèn)為不是藥學(xué)可接受的，也可適合作為制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其生理功能衍生物或立體異構(gòu)體的中間體。本發(fā)明的化合物和用其制備的藥劑通常用于治療細(xì)胞增殖紊亂，用于治療或預(yù)防免疫性疾病和狀況(例如，炎性疾病、神經(jīng)免疫性疾病、自身免疫性疾病等)。本發(fā)明的化合物用于治療由惡性細(xì)胞，如所有形式的實(shí)體瘤、白血病和淋巴瘤的增殖導(dǎo)致的疾病。因此，本發(fā)明的化合物和用其制備的藥劑通常用于調(diào)節(jié)細(xì)胞活性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞生存、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞成熟和細(xì)胞死亡，或用于誘導(dǎo)代謝的全身性改變，如糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)代謝的改變。它們還可用于在由例如有毒物質(zhì)、輻射、免疫療法、生長(zhǎng)缺陷、營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良、免疫失調(diào)、貧血等導(dǎo)致的細(xì)胞的消耗和破壞之后支持細(xì)胞產(chǎn)生更新(cellgenerationpoiesis)，包括血細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)生(prohematopoietic效應(yīng))，或者用于提供組織發(fā)生和降解的治療控制，以及細(xì)胞和組織的維持以及血細(xì)胞體內(nèi)平衡的治療改變。這些疾病和狀況包括但不限于癌癥，如血液性的(例如白血病、骨髓瘤)，或淋巴瘤(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤)，或?qū)嶓w瘤(例如乳房、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、結(jié)腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、胰腺、腦、子宮、結(jié)腸、頭頸、和卵巢的腫瘤，黑色素瘤、星形細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤，如Kaposi′s肉瘤和骨肉瘤)。本發(fā)明的其它方面涉及氮茚衍生物作為新型制藥活性劑，尤其用于制備治療可通過(guò)抑制一種或數(shù)種激酶或磷酸酶而治愈或緩解的疾病的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于通過(guò)抑制一種或多種激酶而治療和/或預(yù)防疾病，其中所述的激酶如AuroraA、AuroraB、EGF-R、ERBB2、IGF1-R、PDGFR、FLT3VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2、FAK和SRC。如果需要，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體與合適的佐劑和添加劑一起用于制備用于治療或預(yù)防如下疾病的藥劑，所述疾病的特征在于角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過(guò)度增殖，尤其是炎性紊亂和免疫紊亂，優(yōu)選選自Addison氏病、斑禿、強(qiáng)直性脊柱炎、溶血性貧血(溶血性貧血癥)、惡性貧血(惡性貧血癥)、口瘡、口瘡性口炎、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化紊亂、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、aspermiogenese、支氣管哮喘、自身免疫性哮喘、自身免疫性溶血、Bechet氏病、Boeck氏病、炎性腸病、Burkitt氏淋巴瘤、Crohn氏病、脈絡(luò)膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎(colitisulcerosa)、Coeliac氏病、冷球蛋白血癥、皰疹樣皮炎、皮肌炎、胰島素依賴(lài)性I型糖尿病、兒童糖尿病、特發(fā)性尿崩癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病mellisis、自身免疫性脫髓鞘病、Dupuytren氏攣縮、腦脊髓炎、變應(yīng)性腦脊髓炎性(encephalomyelitisallergica)、晶體過(guò)敏眼炎(endophthalmiaphacoanaphylactica)、變應(yīng)性腸炎(enteritisallergica)、自身免疫性腸病綜合癥、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、特發(fā)性面神經(jīng)麻痹、慢性疲勞綜合癥、風(fēng)濕熱(febrisrheumatica)、腎小球腎炎、Goodpasture氏綜合癥、Graves氏病、Harnman-Rich氏病、橋本氏病、橋本氏甲狀腺炎、突發(fā)性耳聾、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、慢性肝炎(hepatitischronica)、Hodgkin氏病、陣發(fā)性血紅蛋白尿(haemoglobinuriaparoxysmatica)、性腺機(jī)能減退、局部性回腸炎(ileitisregionalis)、虹膜炎、白血球減少癥、白血球過(guò)多癥、播散性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、惡性淋巴肉芽腫、傳染性單核細(xì)胞增多癥、重癥肌無(wú)力、貫穿性脊髓炎、原發(fā)性特發(fā)性粘液水腫、腎病、眼炎symphatica(ophthalmiasymphatica)、肉芽腫睪丸炎(orchitisgranulomatosa)、胰腺炎、天皰瘡、尋常型天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、慢性原發(fā)性多關(guān)節(jié)炎(polyarthritischronicaprimaria)、多肌炎、急性多神經(jīng)根炎(polyradiculitisacuta)、銀屑病、紫癜、壞疽性膿皮癥、Quervain氏甲狀腺炎、Reiter氏綜合癥、結(jié)節(jié)病、共濟(jì)失調(diào)性硬化、漸進(jìn)性全身硬化、鞏膜炎、硬皮病、多發(fā)性硬化、彌散性硬化、獲得性spenic萎縮癥、由于antispermatozoan抗體導(dǎo)致的不育癥、血小板減少、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胸腺瘤、急性前葡萄膜炎、白癲風(fēng)、AIDS、HIV、SCID和與埃-巴病毒相關(guān)的疾病，如Sjorgren氏綜合癥，與病毒(AIDS或EBV)相關(guān)的B細(xì)胞淋巴瘤、寄生病，如利什曼蟲(chóng)病，和免疫抑制性疾病狀態(tài)，如同種異體移植物移植后的病毒感染、AIDS、癌癥、慢性活性肝炎糖尿病、中毒性休克(toxicchock)綜合癥和食物中毒。本發(fā)明的治療意于指完全或部分使疾病復(fù)原、預(yù)防疾病或緩和疾病或使給定疾病的進(jìn)展停止。本發(fā)明的化合物可進(jìn)一步用于在人和動(dòng)物中由原生動(dòng)物感染導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明的化合物還可用于病毒感染或其它由例如卡氏肺孢子蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii)導(dǎo)致的感染。另外，本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防疾病的方法，該方法包含給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其生理功能衍生物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選對(duì)哺乳動(dòng)物，和特別是對(duì)人給藥，本身作為治療劑，作為與彼此之間的混合物或以藥物制品的形式，其允許腸道或非腸道使用并包含除了常規(guī)藥學(xué)上無(wú)毒的賦形劑和添加劑之外的有效量的本發(fā)明的至少一種化合物或其鹽作為活性成分。包含本發(fā)明化合物的藥劑的制備和它們的應(yīng)用可根據(jù)公知的藥學(xué)方法進(jìn)行盡管用于治療的本發(fā)明的化合物可以以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選任選以在藥物組合物中生理學(xué)可接受的鹽的形式與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)藥物輔助物一起引入所述活性成分。所述化合物的這些鹽可以是無(wú)水的或溶劑化的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥劑，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或生理功能衍生物或立體異構(gòu)體與一種或多種其藥學(xué)可接受的載體，和任選地，其它治療和/或預(yù)防成分。所述一種或多種載體在與所述制品的其它成分相容性和不損害其受體方面必須是“可接受的”。本發(fā)明的藥劑可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻腔、局部、含服、舌下、經(jīng)皮、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或灌注)給藥的那些，或以適合于通過(guò)吸入或吹入給藥，包括粉末和液體氣霧劑給藥，或通過(guò)緩釋系統(tǒng)的那些。緩釋系統(tǒng)的合適的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是有形物體，例如膜或微膠囊的形式。為了從本發(fā)明的化合物制備藥劑，和藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制品包粉末、片劑、丸劑、膠囊劑、扁形膠囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種起到稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的作用的物質(zhì)。在粉末中，所述載體為精細(xì)分散的固體，其為具有精細(xì)分散的活性成分的混合物。在片劑中，所述活性成分以適當(dāng)比例與具有必要粘合能力的載體一起混合并壓縮成希望的形狀和大小。適當(dāng)?shù)妮d體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)“制品”意于包括所述活性化合物與作為載體的包封材料，如提供膠囊的制劑，其中在所述膠囊中所述活性成分與或不與所述載體一起被載體包圍，其因此與之關(guān)聯(lián)。類(lèi)似地，包括扁形膠囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊劑、丸劑、扁形膠囊劑和錠劑可被作為適合于口服給藥的固體形式使用。為了制備栓劑，將低熔點(diǎn)的蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂首先融化并將所述活性成分均勻地分散于其中，例如通過(guò)攪拌。然后將該熔融的均質(zhì)混合物倒入到適當(dāng)大小的模具中，使其冷卻并因此固化。適合于陰道給藥的組合物可以包含除了活性成分外的如本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴劑的形式存在。液體制品包括溶劑、懸浮劑和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如，非腸道注射液體制品可被配制為在含水聚乙二醇溶液中的溶液劑。本發(fā)明的化合物因此可被配制成用于非腸道給藥(例如，通過(guò)如推注或持續(xù)灌注)的制品，并可以以單位劑量形式存在于在安瓿瓶、預(yù)裝填的注射器、小體積灌注中，或者在具有添加的防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以采取例如在油或水性媒介物中的懸浮劑、溶液劑或乳劑的形式，并可以包含成形劑(formulationagent)，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，所述活性組分可以是粉末形式，其通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)凍干法從溶液中獲得，其在使用之前用適當(dāng)?shù)拿浇槲?，例如無(wú)菌、無(wú)致熱源的水構(gòu)建。適合于口服使用的水溶液可通過(guò)將所述活性組分溶解于水中并隨所需地加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。適合于口服使用的水性懸浮劑可通過(guò)將精細(xì)分散的活性組分與具有粘性材料如天然或合成膠質(zhì)、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的懸浮劑一起分散水中而制備。還包括在使用之前即刻要被轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制品的固體形式制品。這些液體形式包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。這些制品除了所述活性組分外，可包括著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥劑被局部給藥。這降低了可能的副作用和將必須的治療限制于染病的那些區(qū)域。優(yōu)選地，將所述藥劑制備成軟膏劑、凝膠劑、糊劑、乳劑、洗劑、泡沫劑、混合相的霜?jiǎng)┗騼捎H乳液體系(油/水-水/油混合相)、脂質(zhì)體、傳遞體、糊劑或粉末的形式。軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢岳缤ㄟ^(guò)加入合適增稠劑和/或膠凝化劑用水性基或油性基配制成制品。洗劑可用水基或油基配制并通常將還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用于在口腔中局部給藥的組合物包括含有在調(diào)味基質(zhì)通常如蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍膠中的活性劑的錠劑；含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠中的活性組分的藥錠；和包含在適當(dāng)液體載體中的活性組分的漱口水。將溶液劑或懸浮劑通過(guò)常規(guī)方法，例如用點(diǎn)滴器、吸液管或噴霧器直接施加到鼻腔中。所述組合物可以單或多劑量形式提供。在點(diǎn)滴器或吸液管的后者的情況下，這可以通過(guò)患者給藥適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液而完成。在噴霧器的情況下，這可例如通過(guò)借助于計(jì)量霧化噴霧泵而完成。向呼吸道給藥還可借助于氣霧劑完成，在所述氣霧劑中所述活性組分被提供在具有適當(dāng)推進(jìn)物質(zhì)如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適當(dāng)氣體的受壓包裝中。所述氣霧劑還可方便地包含表面活性劑，如卵磷脂。藥物的劑量可通過(guò)提供計(jì)量閥進(jìn)行控制?；蛘咚龌钚越M分可以干燥粉末的形式提供，例如在適當(dāng)粉末基如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的所述化合物的粉末混合物。所述粉末載體方便地將在鼻腔中形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑量形式存在，例如在例如明膠膠囊或藥筒，或泡罩包裝中，借助于吸入器可由此給藥所述粉末。在意于向呼吸道給藥的組合物中包括鼻內(nèi)組合物，所述化合物將通常具有例如5微米或更小的量級(jí)的小的顆粒大小。這樣的顆粒大小可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如通過(guò)微粉化方法獲得。如果需要，可采用適合于使所述活性組分緩釋的組合物。所述藥物制品優(yōu)選為單位劑量形式。在所述形式中，所述制品被細(xì)分成包含適量活性組分的單位劑量。所述單位劑量形式可被包裝成制品，該包裝包含離散量的制品，例如包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的粉末。同樣，所述單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁形膠囊劑或錠劑自身，或者可以是在包裝形式中適量的任意這些形式。用于口服給藥的片劑和膠囊劑和用于靜脈內(nèi)給藥和持續(xù)灌注的液體是優(yōu)選的組合物。關(guān)于用于制劑和給藥的其它細(xì)節(jié)可在最新版本的Remington′sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Easton，Pa.)中找到。藥物組合物還可包含兩種或更多種的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它治療性活性物質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物可以一種化合物單獨(dú)的形式或以與其它活性化合物組合——例如與已知用于治療上述疾病的藥劑組合使用，從而在后者的情況下可觀察到有利的增加的、放大的效應(yīng)。為了制備所述藥物制品，可使用藥物惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑。為了制備丸劑、片劑、包被的片劑和硬明膠膠囊劑，可使用例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑為例如油脂、蠟、半固體或固體多羥基化合物、天然或硬化的油等。適用于制備溶液劑和糖漿的賦形劑為例如水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、多羥基化合物等。適用于制備注射溶液的賦形劑為例如水、醇、甘油、多羥基化合物或植物油。所述劑量可在寬范圍內(nèi)變化并在每個(gè)單獨(dú)情況下適合于單獨(dú)的條件。為了上述應(yīng)用，合適的劑量將取決于給藥的模式、待治療的具體狀況和希望的效果而不同，然而通常，滿(mǎn)意的結(jié)果可在約1至100mg/kg動(dòng)物體重，優(yōu)選1至50mg/kg的劑量比率下獲得。對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物，例如人的適當(dāng)?shù)膭┝勘嚷蕿榧s10mg至3g/天的量級(jí)，方便地一天給藥一次，一天分開(kāi)給藥2至4次，或以緩釋的形式給藥。下面的實(shí)施例和附圖被包括用于說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是在這些實(shí)施例中公開(kāi)的技術(shù)隨后代表由本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，其在本發(fā)明的實(shí)踐中作用良好，并因此可以被考慮為用于其實(shí)踐的優(yōu)選的方式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清楚在公開(kāi)的特定的實(shí)施方案中可不背離闡述于所附權(quán)利要求中的本發(fā)明的內(nèi)涵和外延而進(jìn)行許多更改。所有引用的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用并入到本文中。實(shí)施例縮寫(xiě)min，分鐘；h，小時(shí)；r.t.，室溫；Rt，保留時(shí)間；Ψ，假的；s，單重；t，三重；quint，五重，br，寬；J，耦合常數(shù)；pTLC，制備型薄層色譜法；DAMP，4-二甲基氨基吡啶，IM，中間體。NMR光譜BrukerAvance300MHz。1HNMR光譜在300MHz下利用作為內(nèi)標(biāo)的殘留溶劑峰(CDCl3，δH＝7.26)進(jìn)行記錄。分析型LC/ESI-MS2×Waters600多溶劑遞送系統(tǒng)。50μl樣品環(huán)。柱子，ChromolithSpeedRODRP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，帶有2μm預(yù)濾器(Merck)。洗脫液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脫液B，MeCN。梯度，在5min內(nèi)5％B至100％B；流速，3ml/min。具有電噴源的WatersLCZ單四極桿質(zhì)譜。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/負(fù)離子模式掃描，在1秒內(nèi)m/z80-800；毛細(xì)管電壓，3.5kV；錐孔電壓，20V；放大電壓，400V；探針和脫溶劑氣溫度，分別為120℃和350℃。Waters2487雙λ吸收檢測(cè)器，設(shè)定為254nm。制備型HPLC-MSWaters600多溶劑遞送系統(tǒng)，具有制備泵頭。2000μl或5000μl樣品環(huán)。柱子，WatersX-TerraRP18，7μm，19×150mm，具有X-TerraRP18保護(hù)柱7μm，19×10mm；在20ml/min的流速下使用，或YMCODS-A，40×150mm，具有X-TerraRP18保護(hù)柱7μm，19×10mm；在50ml/min的流速下使用。Make-up溶劑MeCN-H2O-HCO2H80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脫液A，H2O+O.1％HCO2H；洗脫液B，MeCN。適用于樣品采用不同的線(xiàn)性梯度，5％-100％洗脫液B。注射體積取決于樣品500μl-2000μl。WatersZQ單四級(jí)桿質(zhì)譜，具有電噴霧源。正或負(fù)離子模式掃描，在1秒內(nèi)m/z80-800；毛細(xì)管電壓，3.5kV或3.0kV；錐孔電壓，20V；放大電壓，400V；探針和脫溶劑氣溫度，分別為120℃和350℃。WatersFractionCollectorII，具有質(zhì)量觸發(fā)的分級(jí)收集。Waters996光二極管陣列檢測(cè)器。中間體的合成。中間體1N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺。步驟1.將溴化氰(3.50g，33mmol；小心劇毒！廢物處理向溴化氰的堿性水溶液中加入過(guò)量的NaOCl)的四氫呋喃溶液(3mL)加入到2-氨基-5-硝基苯酚(4.62g，30mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)中。在室溫下攪拌1天后，形成沉淀，該沉淀通過(guò)加入水(5mL)而溶解。在室溫下攪拌另外3天，加入水(10mL)并加入NaOH直至該混合物變成堿性。真空下除去四氫呋喃并將在剩余水相中形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，用水洗滌并從甲醇(100mL)中重結(jié)晶。當(dāng)該母液另外分級(jí)結(jié)晶后，總共獲得作為棕色固體的3.80g(21.2mmol，71％)2-氨基-6硝基苯并噁唑。LC/ESI-MSm/z＝180[M+H]+；m/z＝178[M-H]-；Rt＝2.52min。步驟2.將苯甲酰氯(1.17ml，10.0mmol)加入到2-氨基-6硝基苯并噁唑(1.50g，8.37mmol)的吡啶懸浮液(10mL)中。在80℃下攪拌24小時(shí)，將該溶液倒入水(250mL)中。在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離。因此獲得為黃色固體的N-(6-硝基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(2.08g，7.32mmol，88％)。LC/ESI-MSm/z＝284[M+H]+；m/z＝282[M-H]-；Rt＝3.13min。步驟3.向N-(6-硝基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(2.03g，7.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液(60mL)中，加入鈀炭催化劑(1.52g，10％Pd，1.43mmolPd)，并用氫氣(1巴)置換空氣。將該混合物在60℃下攪拌2小時(shí)和然后在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)C鹽(Celite)墊過(guò)濾除去鈀。在濃縮至20ml后，加入水并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，獲得為棕色固體的N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(0.823g，3.25mmol，45％)。LC/ESI-MSm/z＝254[M+H]+；m/z＝252[M-H]-；Rt＝1.92min。中間體2N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺。步驟1.向2-氨基-6-硝基苯并噻唑(SigmaAldrich，2.93g，15mmol)的吡啶懸浮液(20mL)中加入苯甲酰氯(1.74ml，15mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入另外的苯甲酰氯(1.74ml，15mmol)并將該混合物在60℃下攪拌。反應(yīng)完成后，將該混合物倒入水(250mL)中并在室溫下攪拌過(guò)夜。分離形成的沉淀獲得為黃色固體的N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.87g，12.9mmol，86％)。LC/ESI-MSm/z＝300[M+H]+；m/z＝298[M-H]-；Rt＝3.93min。步驟2.將N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.77g，12.6mmol)、鈀炭催化劑(2g，10％Pd，1.88mmolPd)、二甲基甲酰胺(80mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在60℃下氫化(1巴)2小時(shí)。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾除去鈀。在濃縮至20ml后，加入水并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，獲得為灰色固體的N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.15g，11.7mmol，93％)。LC/ESI-MSm/z＝270[M+H]+；m/z＝268[M-H]-；Rt＝2.27min。中間體3N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)異煙酰胺。步驟1.向2-氨基-6-硝基苯并噻唑(SigmaAldrich，1.95g，10mmol)和吡啶(40mL)的混合物中加入苯甲酰氯(2.1ml，18mmol)。在80℃下攪拌5小時(shí)后，加入水(10ml)。將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后加入甲醇(30mL)和水(50mL)。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀的N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)異煙酰胺。將粗產(chǎn)物溶解于二甲基甲酰胺中并通過(guò)加入甲醇和水再次沉淀(2.53g，8.42mmol，84％)。LC/ESI-MSm/z＝301[M+H]+；m/z＝299[M-H]-；Rt＝3.48min。步驟2.將N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)異煙酰胺(2.42g，8.04mmol)懸浮于乙酸乙酯(150mL)中，并加入二甲基甲酰胺直至發(fā)生溶解。在加入鈀炭催化劑(4.25g，10％Pd，4mmolPd)后，將該混合物在60℃下氫化(1巴)直至反應(yīng)完成。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾除去鈀并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解于少量甲醇中并通過(guò)加入水進(jìn)行沉淀，獲得N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)異煙酰胺(1.73g，6.4mmol，80％)。LC/ESI-MSm/z＝271[M+H]+；m/z＝269[M-H]-；Rt＝1.43min。中間體4N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)煙酰胺。步驟1.將2-氨基-6-硝基噻唑(0.976g，5mmol)、煙酰氯鹽酸鹽(1.07g，6mmol)、三乙胺(1.9ml，13.8mmol)、DMAP(催化量)和二噁烷(50mL)的混合物加熱回流7小時(shí)。在加入煙酰氯鹽酸鹽(0.89g，5mmol)和三乙胺(1.8ml，12.5mmol)后，繼續(xù)加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀。將固體用沸騰的甲醇(25mL)處理以除去可溶性雜質(zhì)。因此獲得N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)煙酰胺(1.36g，4.53mmol，91％)。LC/ESI-MSm/z＝301[M+H]+；m/z＝299[M-H]-；Rt＝3.54min。步驟2.將N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)煙酰胺(0.50g，1.67mmol)通過(guò)溫?zé)崛芙庥诙讈嗧?50mL)中。在加入鈀炭催化劑(0.089g，10％Pd，0.08mmolPd)后，將該混合物在80℃下氫化5.5小時(shí)。通過(guò)硅石墊熱過(guò)濾除去鈀。在除去溶劑后，獲得為棕色固體的N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)煙酰胺(0.45g，1.67mmol，100％)LC/ESI-MSm/z＝271[M+H]+；m/z＝269[M-H]-；Rt＝1.67min。中間體5N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺。步驟1.將硫氰酸銨(8.55g，112.5mmol)溶解于丙酮(80mL)中并滴加乙酰氯(8.83g，112.5mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將固體濾去，并將濾液加入到2-氟-5-硝基苯胺的丙酮溶液(45mL)中。將混合物回流6小時(shí)，然后將該溶液濃縮并在室溫下放置過(guò)夜。將沉淀1-乙酰基-3-(2-氟-5-硝基苯基)硫脲濾出，用丙酮洗滌并干燥。將母液濃縮并從丙酮中重結(jié)晶，獲得另一批產(chǎn)物。獲得總共12.55g(48.8mmol，43％)的灰色固體。LC/ESI-MSm/z＝258[M+H]+；Rt＝3.42min。步驟2.將1-乙?；?3-(2-氟-5-硝基苯基)硫脲(9.63g，37.4mmol)的甲醇溶液(400mL)快速倒入到甲醇鈉(濃度，0.5mol/L)的甲醇溶液(100mL)中。該溶液在不攪拌的情況下放置過(guò)夜。將沉淀2-氨基-5-硝基苯并噻唑?yàn)V出，用甲醇洗滌并干燥(黃色晶體，6.87g，35.2mmol，94％)。LC/ESI-MSm/z＝196[M+H]+；m/z＝194[M-H]-；Rt＝2.71min。步驟3.將2-氨基-5-硝基苯并噻唑(1.52g，7.8mmol)、苯甲酰氯(1.36ml，11.7mmol)和吡啶(15mL)的混合物加熱至60℃24小時(shí)。將該混合物倒入水(250mL)中，并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，獲得為黃色固體的N-(5-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.83g，6.12mmol，78％)。步驟4.將N-(5-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.79g，6.00mmol)和鈀炭催化劑(0.95g，10％Pd，0.9mmolPd)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在100℃下氫化2小時(shí)。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾除去鈀并將濾液濃縮至小的體積。加入水(200mL)，通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀。因此獲得為灰色固體的N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.39g，5.14mmol，86％)。LC/ESI-MSm/z＝300[M+H]+；m/z＝298[M-H]-；Rt＝4.2min。中間體74-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉。步驟1.向香子蘭酸甲酯(7.29g，40mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碳酸鉀(8.29g，60mmol)和芐基溴(5.26ml，44mmol)。將該混合物加熱至100℃3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶劑除去，獲得4-芐氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.8g，39.7mmol，99％)為灰色固體，其不用進(jìn)一步純化使用。LC/ESI-MSm/z＝273[M+H]+；Rt＝3.82min。步驟2.將4-芐氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.9g，40.0mmol)如在US02/0026052A1，第51頁(yè)，參考實(shí)施例15中所述的那樣轉(zhuǎn)化成4-芐氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.6g，36.6mmol，91％)。LC/ESI-MSm/z＝318[M+H]+；Rt＝3.85min。步驟3.在1升充滿(mǎn)氬氣的Schlenk瓶中，將4-芐氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.60g，36.6mmol)和鈀炭催化劑合并并加入四氫呋喃(250mL)。將氬氣用氫氣(1巴)置換，并將該混合物在室溫下劇烈攪拌直至反應(yīng)完成。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾分離鈀并將溶劑除去，獲得2-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.56g，36.0mmol，98％)，其不用進(jìn)一步純化使用。LC/ESI-MSm/z＝166[M-CH4O+H]+；Rt＝2.17min。步驟4.將甲酰胺(29mL)、甲酸銨(3.41g，54mmol)和2-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.56g，36.0mmol)加熱至140℃4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(75mL)。攪拌1小時(shí)后，將沉淀的7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮濾出，并用水洗滌和干燥(灰色固體，5.86g，30.5mmol，85％)。LC/ESI-MSm/z＝193[M+H]+；m/z＝191[M-H]-；Rt＝1.53min。步驟5.將7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5.86g，30.5mmol)和乙酸酐(21.5ml，229mmol)在吡啶(4.9ml，61mmol)中的混合物加熱至100℃4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入冰水(200mL)并將該混合物劇烈攪拌1小時(shí)。將沉淀的7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮濾出，用水洗滌和干燥(灰色固體，6.64g，28.3mmol，93％)。LC/ESI-MSm/z＝235[M+H]+；m/z＝233[M-H]-；Rt＝2.88min。同樣參見(jiàn)WO04/043472，第32頁(yè)。步驟6.將7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.34g，10.0mmol)如在WO04/043472，第32頁(yè)中所述的那樣轉(zhuǎn)化為4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.22g，5.79mmol，58％)。LC/ESI-MSm/z＝211[M(35Cl)+H]+；m/z＝209[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.45min。步驟7.將偶氮二甲酸二叔丁酯(0.478g，2.08mmol)在室溫下分批滴加至4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(0.350g，1.66mmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(中間體9，0.276g，1.74mmol)和三苯基膦(0.544g，2.08mmol)在二氯甲烷(20mL)的混合物中。如果需要，進(jìn)一步加入醇。攪拌2小時(shí)后，將該溶液濃縮至10ml，放置于硅石上并進(jìn)行色譜分離(梯度，在1小時(shí)內(nèi)二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝3∶2)，獲得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(棕色固體，0.431g，1.23mmol，74％)。LC/ESI-MSm/z＝351[M(35Cl)+H]+；Rt＝1.88min。同樣參見(jiàn)WO04/043472，第32頁(yè)。中間體84-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉。步驟1.將異香子蘭酸甲酯(2.73g，15mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟1那樣轉(zhuǎn)化成3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.91g，14.4mmol，96％)。LC/ESI-MSm/z＝273[M+H]+；Rt＝3.90min。步驟2.將3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.83g，10.4mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟2那樣轉(zhuǎn)化成5-芐氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3.08g，9.71mmol，94％)。LC/ESI-MSm/z＝318[M+H]+；Rt＝4.00min。步驟3.將5-芐氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.11g，13.0mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟3那樣轉(zhuǎn)化成2-氨基-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.56g，13.0mmol，100％)。LC/ESI-MSm/z＝166[M-CH4O+H]+；Rt＝1.95min。步驟4.將2-氨基-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.56g，13.0mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟4那樣轉(zhuǎn)化成6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.91g，9.94mmol，76％)。LC/ESI-MSm/z＝193[M+H]+；m/z＝191[M-H]-；Rt＝1.77min。步驟5.將6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.90g，9.86mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟5那樣轉(zhuǎn)化成6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.22g，9.48mmol，96％)。LC/ESI-MSm/z＝235[M+H]+；m/z＝233[M-H]-；Rt＝2.20min。步驟6.將6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(0.468g，2.00mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟6那樣轉(zhuǎn)化成4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(0.398g，1.89mmol，95％)。LC/ESI-MSm/z＝211[M(35Cl)+H]+；m/z＝209[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.40min。步驟7.將4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(0.373g，1.77mmol)類(lèi)似于中間體7的制備中步驟7那樣轉(zhuǎn)化成4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(0.451g，1.29mmol，73％)。LC/ESI-MSm/z＝351[M(35Cl)+H]+；Rt＝1.82min。中間體93-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇。將1-甲基哌嗪(6.99ml，63mol)溶解于甲苯(30mL)中。緩慢加入3-溴丙醇(2.62ml，30mmol)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在加熱至80℃2小時(shí)并冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾并將濾餅用甲苯充分洗滌。除去溶劑后，將殘余物進(jìn)行蒸餾(沸點(diǎn)180℃/2毫巴)，獲得無(wú)色油狀物(4.08g，25.8mmol，86％)。1HNMR(CDCl3)δ＝1.70(Ψ-quint，J≈5.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.35-2.6(m，8H)，2.60(Ψ-t，J＝5.8Hz，2H)，3.77(Ψ-t，J＝5.3Hz，2H)，4.09(s，br.，1H)。中間體102-氯-4-(甲基哌嗪-1-基)嘧啶。將2，4-二氯嘧啶(0.967g，6.49mmol)、1-甲基哌嗪(0.65g，6.40mmol)和乙基二異丙胺(2.8ml，16.22mmol)在乙醇(13mL)中的混合物在-10℃下攪拌2小時(shí)并然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物在H2O/鹽水(3∶1；100mL)和氯仿(3×70mL)之間分配。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌一次并經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑得到淺褐色固體，將其用乙酸乙酯洗滌/超聲給出希望的產(chǎn)物為無(wú)色粉末，其進(jìn)一步用Et2O洗滌。所述洗滌溶液的分級(jí)結(jié)晶獲得更多的產(chǎn)物。獲得總共0.741g(3.48mmol，54％)的2-氯-4-(甲基哌嗪-1-基)嘧啶。LC/ESI-MSm/z＝213[M(35Cl)+H]+；Rt＝0.5min。中間體11(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺。將2，4-二氯嘧啶(0.967g，6.49mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.63g，6.40mmol)和乙基二異丙基胺(2.8ml，16.22mmol)在乙醇(13mL)中的混合物在-10℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，和最后在50℃下攪拌3.5小時(shí)。將該混合物濃縮至總體積為約10mL。當(dāng)重復(fù)加入乙醚時(shí)，獲得(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(0.258g，1.23mmol，19％)為無(wú)色晶體。LC/ESI-MSm/z＝210[M(35Cl)+H]+；m/z＝208[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.30min。中間體12N6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-苯并噻唑-2，6-二胺鹽酸鹽將中間體7(0.285mmol)和噻唑-2，6-二胺(47mg，0.285mmol)溶解于丁醇(5mL)中。加入HCl的二噁烷溶液(0.214ml，4M溶液)。該反應(yīng)在100℃下在6小時(shí)后完成。將形成的沉淀過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，并在真空下干燥(97％收率)。LC/ESI-MSm/z＝480[M+H]+。中間體13N5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-苯并噻唑-2，5-二胺鹽酸鹽將中間體7(0.285mmol)和噻唑-2，5-二胺(47mg，0.285mmol)溶解于丁醇(5mL)中。加入HCl的二噁烷溶液(0.214ml，4M溶液)。該反應(yīng)在100℃下在6小時(shí)后完成。將形成的沉淀過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，并在真空下干燥(97％收率)。LC/ESI-MSm/z＝480[M+H]+。中間體141-[6-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲。將4，6-二氯嘧啶(180mg，1.21mmol)、苯并噻唑-2，6-二胺(200mg，1.21mmol)、碘化鈉(216mg，1.45mmol)、乙基二異丙基胺(0.25ml，1.45mmol)和DMF(10mL)的混合物在85℃下加熱3小時(shí)。加入異氰酸2-甲氧基-5-甲基苯酯(0.20ml，1.33mmol)并在85℃下持續(xù)加熱3小時(shí)。將溶劑除去并將殘余物用CH2Cl2處理。將沉淀分離(0.57g，85％)。LC/ESI-MSm/z＝441[M+H]+；m/z＝439[M-H]-；Rt＝3.64min。實(shí)施例的合成實(shí)施例1N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噁唑-2-基]苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(IM1，30mg，0.118mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，26.5mg，0.118mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃2小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀，用乙醇洗滌并干燥(黃色固體，38mg，85μmol，72％)。LC/ESI-MSm/z＝442[M+H]+；m/z＝440[M-H]-；Rt＝2.43min。實(shí)施例2N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙二醇(0.7mL)中的混合物加熱至100℃2小時(shí)而進(jìn)行。加入鹽水(25mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)并將產(chǎn)物用氯仿(3×40mL)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶劑除去并將殘余物通過(guò)pTLC(石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝12∶14∶3)純化，獲得黃色固體(19mg，41μmol，37％)。LC/ESI-MSm/z＝458[M+H]+；m/z＝456[M-H]-；Rt＝2.88min。實(shí)施例3N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]異煙酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)異煙酰胺(中間體3，50mg，0.185mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，42mg，0.185mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃2小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀，用乙醇洗滌并干燥(黃色固體，82mg，0.179mmol，97％)。LC/ESI-MSm/z＝459[M+H]+；m/z＝457[M-H]-；Rt＝2.65min。實(shí)施例4N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]煙酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)煙酰胺(IM4，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃2小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀，用乙醇洗滌并干燥(黃色固體，44mg，96μmol，87％)。LC/ESI-MSm/z＝459[M+H]+；m/z＝457[M-H]-；Rt＝2.60min。實(shí)施例5N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基氨基}苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，30mg，0.111mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(中間體7，39mg，0.111mmol)、乙基二異丙基胺(40μl，0.222mmol)和HCl(84μl，在二噁烷中4M溶液，0.333mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物加熱至110℃2小時(shí)而進(jìn)行。加入飽和碳酸氫鈉溶液并用氯仿萃取產(chǎn)物。在用水洗滌和經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶劑除去。將殘余物溶解于少量甲醇中，并緩慢加入水。在將該混合物攪拌過(guò)夜后，獲得棕色固體(38mg，65μmol，59％)。LC/ESI-MSm/z＝584[M+H]+；m/z＝582[M-H]-；Rt＝2.27min。實(shí)施例6N-(6-{7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基氨基}苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，40mg，0.148mmol)、4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(IM8，52mg，0.148mmol)和HCl(112μl，在二噁烷中4M溶液，0.444mmol)在正丁醇(6mL)中的混合物加熱至110℃5小時(shí)而進(jìn)行。加入飽和碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。在用水洗滌和經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶劑除去。將殘余物溶解于少量甲醇中，并緩慢加入水。在將該混合物攪拌過(guò)夜后，獲得灰色固體(39mg，66μmol，45％)。LC/ESI-MSm/z＝584[M+H]+；m/z＝582[M-H]-；Rt＝2.26min。實(shí)施例7N-[6-(嘌呤-6-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，50mg，0.186mmol)和6-氯嘌呤(29mg，0.186mmol)在乙醇(3ml)中的混合物加熱至80℃4小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀并用乙醇洗滌(69mg，0.178mmol，96％)。LC/ESI-MSm/z＝388[M+H]+；m/z＝386[M-H]-；Rt＝3.07min。實(shí)施例8N-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，50mg，0.186mmol)和2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(IM10，40mg，0.186mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃4天而進(jìn)行。在通過(guò)加入二甲基甲酰胺將沉淀溶解后，進(jìn)行pTLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)獲得固體(44mg，0.100mmol，54％)。LC/ESI-MSm/z＝446[M+H]+；m/z＝444[M-H]-；Rt＝2.12min。實(shí)施例9N-{6-[4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，35mg，0.13mmol)和(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(IM11，30mg，0.143mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃9小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀，用乙醇洗滌并干燥(38mg，85μmol，66％)。LC/ESI-MSm/z＝443[M+H]+；m/z＝441[M-H]-；Rt＝2.80min。實(shí)施例10N-[5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙二醇(0.7mL)中的混合物加熱至100℃2小時(shí)。加入鹽水(25mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)并將產(chǎn)物用氯仿(3×40mL)萃取。在經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶劑除去并將乙酸乙酯和石油醚加入到該殘余物中。過(guò)濾得到黃色固體(28mg，60μmol，55％)。LC/ESI-MSm/z＝458[M+H]+；m/z＝456[M-H]-；Rt＝3.20min。實(shí)施例11N-[5-(嘌呤-6-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，50mg，0.186mmol)和6-氯嘌呤(29mg，0.186mmol)在乙醇(3ml)中的混合物加熱至80℃4小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離形成的沉淀并用乙醇洗滌(68mg，0.174mmol，94％)。LC/ESI-MSm/z＝388[M+H]+；m/z＝386[M-H]-；Rt＝3.13min。實(shí)施例12N-{5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，50mg，0.186mmol)和2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(IM10，40mg，0.186mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃4天而進(jìn)行。加入鹽水(25mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)并將產(chǎn)物用氯仿(3×40mL)和乙酸乙酯(40mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并將溶劑除去。將殘余物通過(guò)進(jìn)行pTLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)純化，獲得固體(44mg，99μmol，53％)。LC/ESI-MSm/z＝446[M+H]+；m/z＝444[M-H]-；Rt＝2.38min。實(shí)施例13N-{5-[4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，35mg，0.13mmol)和(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(IM11，30mg，0.143mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加熱至80℃9小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀，用乙醇洗滌并干燥(32mg，72μmol，56％)。LC/ESI-MSm/z＝443[M+H]+；m/z＝441[M-H]-；Rt＝2.92min。實(shí)施例15N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺的制備通過(guò)將中間體1(0.138mM)與中間體7(0.138mM)在丁醇(3mL)中，在酸催化(3.0eq.，0.105ml，在二噁烷中4MHCl)下，在110℃下反應(yīng)而進(jìn)行。5小時(shí)后反應(yīng)完成。在冷卻后，將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。分層，用乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)相用水洗滌至中性并用Na2S04干燥。過(guò)濾并在真空下除去溶劑后，通過(guò)制備HPLC純化產(chǎn)物。實(shí)施例16N-(5-{7-甲氧基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制備通過(guò)將N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，35mg，0.13mmol)、4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(IM8，46mg，0.13mmol)和HCl的4M二噁烷溶液(0.09ml，0.39mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物加熱至110℃5小時(shí)而進(jìn)行。沉淀出產(chǎn)物的HCl鹽。通過(guò)過(guò)濾分離并用CH2Cl2洗滌兩次。不需要進(jìn)一步純化(65mg，0.11mmol，93％)。LC/ESI-MSm/z＝620[M+H]+；m/z＝618[M-H]-；Rt＝2.43min。實(shí)施例17N-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺根據(jù)描述于實(shí)施例15中的步驟從中間體5和中間體7進(jìn)行制備。實(shí)施例183-氯-N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制備通過(guò)將中間體12(30mg，58μmol)與3-氯-苯甲酰氯(8μl，63μmol)在吡啶和DMF(1∶1，總共4mL)的混合物中，在三乙胺(100μl，0.71mmol)的存在下，在60℃下反應(yīng)而進(jìn)行。將該反應(yīng)約束數(shù)次，如果需要進(jìn)一步加入酰氯。將該反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3水溶液和DCM之間分配。在用二氯甲烷萃取后，將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。在過(guò)濾后真空下除去溶劑并將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化(20mg，55％收率)。實(shí)施例193-氯-N-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制備采用描述于實(shí)施例18中的步驟從中間體13開(kāi)始。實(shí)施例201-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制備通過(guò)將中間體12(58μmol，30mg)與1-氯-4-異氰酸基-2-三氟甲基-苯(13mg，58μmol)在二氯甲烷中，在三乙胺(5滴)的存在下反應(yīng)而進(jìn)行。通過(guò)制備HPLC純化(5mg，15％收率)。實(shí)施例211-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制備采用描述于實(shí)施例20中的步驟從中間體13開(kāi)始。實(shí)施例221-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-3-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制備根據(jù)描述于實(shí)施例20中的步驟從中間體12和2-異氰酸基-1-甲氧基-4-甲基-苯開(kāi)始。實(shí)施例231-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲的制備根據(jù)描述于實(shí)施例20中的步驟從中間體12和1-異氰酸基-2-甲氧基-苯開(kāi)始。實(shí)施例241-{6-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲的制備通過(guò)將IM14(100mg，0.227mmol)和3-氨基乙醇(1mL)的混合物在85℃下加熱3小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)加入水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)(47mg，45％)。實(shí)施例251-{6-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲的制備通過(guò)將IM14(100mg，0.227mmol)和3-氨基丙醇(1mL)的混合物在85℃下加熱3小時(shí)而進(jìn)行。通過(guò)加入水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)(42mg，39％)。本發(fā)明式(I)化合物的分析數(shù)據(jù)本發(fā)明式(Ia)化合物的分析數(shù)據(jù)本發(fā)明式(II)化合物的分析數(shù)據(jù)材料和方法蛋白激酶分析所述氮茚衍生物的作用在重組的，人蛋白激酶上進(jìn)行測(cè)試。所有的蛋白激酶在Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞中借助于桿狀病毒表達(dá)體系表達(dá)為人重組GST融合蛋白和表達(dá)為組氨酸標(biāo)記的蛋白。蛋白激酶通過(guò)親和性色譜法利用GSH-瓊脂糖或Ni-NTH-瓊脂糖進(jìn)行純化。每一個(gè)的純度和身份都通過(guò)SDS-PAGE/銀染色和用特定抗體進(jìn)行蛋白免疫印跡分析而檢測(cè)。將具有專(zhuān)利蛋白激酶分析(33PanQinase_活性分析)用于測(cè)量所述激酶的活性。所有的激酶分析在96-孔FlashPlatesTM中以50μl反應(yīng)體積進(jìn)行。對(duì)于所有酶的分析包含60mMHEPES-NaOH，pH7.5，3mMMgCl2，3mMMnCl2，3μMNa-原釩酸鹽，1.2mMDTT，50μg/mlPEG20000和1μM[γ-33P]-ATP(約5×105cpm/孔)。將反應(yīng)混合劑在30℃下孵育80分鐘。用50μl的2％(v/v)H3PO4將反應(yīng)停止，將盤(pán)抽吸并用200μl的0.9％(w/v)NaCl洗滌2次。用微板閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定33Pi的摻入。所有的分析用BeckmanCoulter/Sagian機(jī)器人系統(tǒng)進(jìn)行。細(xì)胞受體酪氨酸激酶分析噻唑衍生物的作用通過(guò)測(cè)定在表達(dá)如下生長(zhǎng)因子受體的多種細(xì)胞系中不同受體酪氨酸激酶(RTK)的抑制而測(cè)試，所述生長(zhǎng)因子受體為EGF-R、PDGF-R、TIE2、IGF-IR、EPHB4和VEGF-R2。受體的自動(dòng)磷酸化由對(duì)于每個(gè)受體的特異性配體誘導(dǎo)。細(xì)胞的刺激導(dǎo)致在沒(méi)有抑制劑的對(duì)照細(xì)胞(高對(duì)照)中的自動(dòng)磷酸化最大化。將測(cè)試化合物在刺激之前應(yīng)用到細(xì)胞。利用保留獨(dú)特磷蛋白水平的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞裂解緩沖液將細(xì)胞裂解。通過(guò)夾心酶聯(lián)免疫分析利用受體特異性捕獲抗體和磷酸化酪氨酸抗體確定RTK-磷酸化的量?；谂c在高對(duì)照條件下的磷酸化水平相比的相對(duì)抑制作用生成Sigmoidal抑制劑曲線(xiàn)，其允許確定每種測(cè)試化合物的IC50值。細(xì)胞Aurora-B激酶分析噻唑衍生物的作用在細(xì)胞Aurora-B分析中通過(guò)測(cè)量測(cè)試化合物對(duì)基因組DNA的核內(nèi)再?gòu)?fù)制(EndoR)的作用而進(jìn)行檢測(cè)。在細(xì)胞中核內(nèi)再?gòu)?fù)制可被檢測(cè)為DNA含量高于4n。碘化丙啶(PI)用于利用熒光激活的細(xì)胞分類(lèi)器(FACS)定量DNA的含量。在該實(shí)驗(yàn)中，將HT29結(jié)腸癌細(xì)胞用測(cè)試化合物在不同的濃度下處理3天。在第5天，收集細(xì)胞并在甲醇中固定。在第6天用核糖核酸酶A和PI再水合和孵育。摻入的PI通過(guò)FACS測(cè)量在488nm激發(fā)下的650nm熒光發(fā)射而檢測(cè)。對(duì)于每種化合物的濃度，測(cè)量EndoR-群與整個(gè)細(xì)胞群相比的百分比。為了估計(jì)Aurora-B的IC50值，將EndoR-群的抑制百分比對(duì)化合物的濃度作圖。細(xì)胞Aurora-B激酶組蛋白H3磷酸化分析化合物的作用在細(xì)胞Aurora-B分析中測(cè)量在絲氨酸10處的AuroraB底物蛋白組蛋白H3(HisH3-pS10)的磷酸化而進(jìn)行測(cè)試。AuroraB的抑制導(dǎo)致HisH3-pS10的降低，其在特異性免疫試驗(yàn)中被檢測(cè)。在該試驗(yàn)中，將HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞在第一天播種并在第二天加入不同濃度的測(cè)試化合物。將細(xì)胞與測(cè)試化合物一起孵育1小時(shí)。隨后，將CalyculinA加入30分鐘。為了HisH3-pS10的DELFIA_-檢測(cè)(PerkinElmer)，將裂解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到微量滴定板中并用直接對(duì)抗HisH3-pS10的檢測(cè)抗體和銪標(biāo)記的第二抗-IgG-抗體進(jìn)行孵育。測(cè)量在340nm激發(fā)下在615nm的發(fā)射并計(jì)算相對(duì)于沒(méi)有抑制劑的對(duì)照，每種濃度的測(cè)試化合物的抑制百分比。將HisH3-pS10百分比的平均值對(duì)化合物濃度作圖用于計(jì)算IC50值。結(jié)果下述實(shí)施例顯示對(duì)至少一種激酶的IC50值低于500nM，所述激酶選自AuroraA、AuroraB、EGF-R、ERBB2、PDGFR、IGFl-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2和SRC，或通過(guò)從具有IC50值低于500nM的腫瘤進(jìn)展的兩種不同的分子機(jī)制抑制至少兩種激酶而顯示有利的活性譜1，2，5，6，9，11，15，17，18，20，21，22。本發(fā)明的化合物顯示在細(xì)胞受體酪氨酸激酶分析和/或細(xì)胞Aurora-B激酶分析中IC50值低于10μM。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，式(I)其中取代基-Y-R1連接于氮茚的5-或6-位；X獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Y獨(dú)立地表示S、O、NR2、SO或SO2；A獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R2獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羥基烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4獨(dú)立地表示H、-COR6、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烷基硫代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R5獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R6a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或雜芳基；R6獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-NR8R9、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或雜芳基；R7獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；R8獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R9獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R1獨(dú)立地表示如下基團(tuán)中的一種其中*表示連接的點(diǎn)；Z獨(dú)立地表示O、NR8或S；R12獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R8a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R9a獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R13獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R14獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R15獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；R17獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、雜芳基、-NR8aR9a或-X2R16；X2獨(dú)立地表示直接鍵合、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8SO2-或-NR8a-；R16獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、-SOR6、-SO2R6、-OCH3、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或如下基團(tuán)中的一種其中*表示連接的點(diǎn)；m獨(dú)立地表示整數(shù)1-3；L不存在或表示選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、亞芳基或亞雜芳基的二價(jià)鍵接基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)(-CH2-)基團(tuán)可被氧或NR8替代，并且其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、膦酰基氧基或膦酰基氧基烷基的取代基取代；X3獨(dú)立地表示-COOH、-COO烷基、-OH、-SH、-SO3H或-SO2NR8R9；R18獨(dú)立地表示H、膦酰基氧基或膦?；趸榛?；R19獨(dú)立地表示H、烷基、環(huán)烷基、烷基氨基或烷氧基；附加條件是排除如下化合物N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-3-苯基-丙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺、2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基-氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺；其中烷基，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，指直鏈或支鏈的C1-C6-烷基，優(yōu)選一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，直鏈或支鏈的C2-C6-烯基，或直鏈或支鏈的C2-C6-炔基，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代；其中R′獨(dú)立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR″-SO2-鹵代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、環(huán)烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羥基烷基、羥基烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基或雜芳基；其中R″獨(dú)立地表示H、鹵代烷基、羥基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或氨基烷基；其中環(huán)烷基指包含三至八個(gè)碳原子，優(yōu)選四至八個(gè)碳原子的非芳族環(huán)體系，其中在所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被基團(tuán)E取代，E為O、S、SO、SO2、N或NR″，R″為如上所定義的；其中烷氧基指O-烷基，所述烷基為如上所定義的；所述烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；其中烷基硫代基團(tuán)指S-烷基，所述烷基為如上所定義的；其中鹵代烷基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷基，所述烷基為如上所定義的；其中羥基烷基指HO-烷基，所述烷基為如上所定義的；其中鹵代烷氧基指被一個(gè)至五個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，所述烷基為如上所定義的；其中羥基烷基氨基指(HO-烷基)2-N-基團(tuán)或HO-烷基-NH-基團(tuán)，所述烷基為如上所定義的；其中烷基氨基指NH-烷基或N-二烷基，所述烷基為如上所定義的；其中鹵素基團(tuán)為氯、溴、氟或碘；其中芳基指具有五至十五個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，其可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的；其中雜芳基指包含至少一個(gè)如O、N、S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可被稠合于另一個(gè)環(huán)，該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′為如上所定義的。2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其中R1為(*指連接的點(diǎn))3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其中X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其中X獨(dú)立地表示S或O；Y表示NH；R5表示H；A表示←NHCO-，其中←指連接于R3的點(diǎn)。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其中-Y-R1取代基連接于氮茚的6-位。6.權(quán)利要求5的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其中R12和R15為H，并且R13和R14獨(dú)立地表示可以被取代的-O-烷基。7.通式(Ia)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，式(Ia)其中取代基-Ya-R1a連接于氮茚的5-或6-位；Xa獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Ya獨(dú)立地表示S、NR2、SO或SO2；Aa獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R1a獨(dú)立地表示如下基團(tuán)中的一種<tablesid="tabl0004"num="0004"></tables>其中*表示連接的點(diǎn)；R11獨(dú)立地表示H、-NHR8a或如下基團(tuán)中的一種或其中*表示連接的點(diǎn)；R13a獨(dú)立地表示H、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、-NR8aR9a或-X2R16；R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R12、R13、R16或X2為如權(quán)利要求1-6中所定義的。8.通式(II)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，式(II)其中取代基-Y6連接于氮茚的5-或6-位；Xb獨(dú)立地表示S、O、SO或SO2；Yb獨(dú)立地表示S、NR2、SO或SO2；Ab獨(dú)立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←指連接于R3的點(diǎn)；R4b獨(dú)立地表示H、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧基烷基、烷氧基烷基、-NH2、烷基胺、氨基烷基、烷基氨基烷基、-NR7COR6、鹵素、-OH、-SH、烷基硫代、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R11、R12、R16、X2為如權(quán)利要求1-6中所定義的。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其用做藥劑。10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物，其用于治療。11.包含權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物的組合物。12.權(quán)利要求11的組合物，其包含佐劑和/或添加劑。13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物或權(quán)利要求11或12的組合物在制備用于治療疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，所述疾病可通過(guò)抑制一種或數(shù)種激酶而治愈或緩解。14.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或生理功能衍生物或權(quán)利要求11或12的組合物在制備用于治療、緩解和/或預(yù)防癌癥的藥劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)、(Ia)和(II)的化合物及其鹽和生理功能衍生物，其中取代基－Y連接于氮茚的5－或6－位。文檔編號(hào)A61P35/00GK101090899SQ200580045091公開(kāi)日2007年12月19日申請(qǐng)日期2005年12月22日優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日發(fā)明者托馬斯·赫茨,羅爾夫·克勞斯,邁克爾·姑布塔,馬丁·朗,克里斯托弗·舍赫特萊,斯特凡·塔斯勒,弗蘭克·托茨克申請(qǐng)人:4Sc股份公司