專利名稱：包含zd6474和抗雄激素劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，尤其是治療癌癥，特別是涉及實體瘤的癌癥的方法，所述方法包括給予ZD6474并聯(lián)合雄激素剝奪；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥用組合物；涉及在通過治療人或動物機(jī)體的治療方法中使用的、含ZD6474和抗雄激素劑的聯(lián)合產(chǎn)品；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥劑盒；涉及ZD6474和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
正常的血管發(fā)生在包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合和女性生育功能的幾個組成的多個過程中起重要作用。不合需要的或病理性血管發(fā)生與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波濟(jì)氏肉瘤和血管瘤的疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管滲透性的改變考慮在正常的和病理生理過程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。已經(jīng)鑒定了具有體外促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF&bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。由于其受體表達(dá)的限制，VEGF的生長因子活性相比于FGFs而言，相對特異性地針對內(nèi)皮細(xì)胞。近期的證據(jù)指出，VEGF是正常和病理性血管發(fā)生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激因子。通過以抗體將VEGF阻隔(sequestration)而對VEGF作用的拮抗作用，導(dǎo)致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在細(xì)胞跨細(xì)胞質(zhì)膜的生化信息的傳導(dǎo)中是重要的。這些跨膜分子特征性地由細(xì)胞外的配體結(jié)合域通過在細(xì)胞質(zhì)膜中的片段連接細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。配體與受體結(jié)合產(chǎn)生對受體-關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶活性的刺激，導(dǎo)致受體和細(xì)胞內(nèi)其它分子的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化開啟了導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)的信號級聯(lián)。迄今為止，已鑒定由氨基酸同源序列定義的至少十九個不同的RTK亞家族。這些亞家族中之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體，KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一個fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-4組成。這些亞家族中的與RTKs、Flt-1和KDR有關(guān)的兩個已經(jīng)顯示與VEGF結(jié)合具有高親和力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與在異源細(xì)胞中表達(dá)的這些受體的結(jié)合，與細(xì)胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣流的變化相關(guān)聯(lián)。
VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)的關(guān)鍵刺激因子。該細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、蛋白酶表達(dá)和遷移，產(chǎn)生使血管發(fā)芽的顯型，隨后使細(xì)胞組織形成毛細(xì)血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，F(xiàn)eder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，F(xiàn)itzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme蛋白質(zhì)，49138-162，1996.)。另外，VEGF誘發(fā)顯著的血管滲透(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F(xiàn).E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促使病理性血管發(fā)生特征的高通透的、不成熟的血管網(wǎng)絡(luò)形成。
已經(jīng)顯示，僅激活KDR足以促進(jìn)所有的對VEGF的主要表型反應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和生存，并且引起血管滲透(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物在國際專利申請公布號WO 98/13354和WO 01/32651中描述。在WO 98/13354和WO 01/32651中，化合物被描述為具有抗VEGF受體酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性同時具有某種抗表皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶(EGF RTK)活性。ZD6474為4-(4-溴代-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 ZD6474在WO 98/13354的寬泛的一般公開的范圍之內(nèi)，并且在WO 01/32651中被作為例子。ZD6474是潛在的VEGF RTK抑制劑并且也具有某種抗EGF RTK活性。在每天一次口服給藥后的一系列模型中，已經(jīng)顯示ZD6474產(chǎn)生廣譜抗-腫瘤活性(Wedge SR，Ogilvie DJ，Dukes M，等.口服給藥后ZD6474抑制血管內(nèi)皮生長因子信號傳導(dǎo)、血管發(fā)生和腫瘤生長.Cancer Res 2002；624645-4655)。
在WO 98/13354和WO 01/32651中，陳述其發(fā)明的化合物
“可作為單獨(dú)療法使用或除了本發(fā)明化合物外，還可與一個或多個其它物質(zhì)和/或治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分開給予所述治療的單個成分實現(xiàn)?！盬O 98/13354和WO 01/32651則繼續(xù)描述了這樣的聯(lián)合治療的實例，包括手術(shù)、放射治療和多種類型的化學(xué)治療劑，后者包括“抗雄激素劑(例如，氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林、luprolide、阿巴瑞克)、睪酮5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺)”。
然而，無論WO 98/13354和WO 01/32651中均未建議采用特別的ZD6474和雄激素剝奪的組合。
無論WO 98/13354和WO 01/32651中均未提及本發(fā)明的任何化合物與其它治療聯(lián)合使用將產(chǎn)生令人吃驚的有利效果。
EGF受體酪氨酸激酶抑制劑與抗雄激素劑的聯(lián)合應(yīng)用，在國際專利申請?zhí)朩O 01/76586中有描述。
雄激素剝奪可通過手術(shù)和/或化學(xué)的方式實現(xiàn)。手術(shù)閹割包括通過手術(shù)切除睪丸。在手術(shù)閹割后，腎上腺將繼續(xù)產(chǎn)生雄激素，雖然雄激素水平下降，但沒有完全去除。可通過給予抗雄激素劑實現(xiàn)化學(xué)閹割。抗雄激素劑能夠抑制由睪丸和由腎上腺產(chǎn)生的雄激素的作用，因此，通過化學(xué)閹割實現(xiàn)的雄激素剝奪的程度可比通過手術(shù)閹割所達(dá)到的程度大。手術(shù)閹割和化學(xué)閹割可一起應(yīng)用?？剐奂に貏┑膶嵗ù冱S體生成素釋放激素(LHRH)激動劑諸如戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林或亮丙瑞林，LHRH拮抗劑，非類固醇類抗雄激素劑諸如比卡魯胺(或其對映體)、氟他胺和尼魯米特和類固醇類抗雄激素劑諸如乙酸環(huán)丙孕酮和乙酸甲地孕酮。某些這些抗雄激素劑的性質(zhì)和用途已在，例如以下文獻(xiàn)中綜述，所有這些文獻(xiàn)通過引用的方式結(jié)合于本文比卡魯胺B J A Furr等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25，G J C Kolvenbag等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，
70-79和歐洲專利申請?zhí)?100172如列于實施例6表中的第八個化合物；氟他胺 R O Neri，J.Drug Develop.，1987，1(Suppl.)，5-9和Urology，1989，34(Suppl.4)，19-21和英國專利申請?zhí)?360001；尼魯米特 M G Harris等，Drugs和Aging，1993，3，9-25和英國專利申請?zhí)?518444。
雄激素剝奪常用于治療前列腺癌。可是，在前列腺癌中，由于前列腺癌細(xì)胞從激素-依賴狀態(tài)最終轉(zhuǎn)化為激素-非依賴狀態(tài)和/或雄激素-非依賴前列腺癌細(xì)胞的克隆選擇，雄激素剝奪的好處通常是暫時的。應(yīng)該理解，在此任何時候涉及到抑制前列腺癌細(xì)胞從激素-依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素-非依賴狀態(tài)，都相當(dāng)于涉及抑制雄激素-非依賴性前列腺癌細(xì)胞的克隆選擇。
出乎意料和令人驚奇的是，本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別的化合物ZD6474，用于與WO 98/13354和WO 01/32651中所列聯(lián)合療法的廣泛描述的特別選擇的組合、即與雄激素剝奪的聯(lián)合，產(chǎn)生比單獨(dú)使用ZD6474和雄激素剝奪中任何之一都顯著好的作用。尤其是，聯(lián)合使用ZD6474和雄激素剝奪，比單獨(dú)使用ZD6474和雄激素剝奪中任何之一，產(chǎn)生顯著好的抗-癌作用，尤其是在實體瘤上產(chǎn)生顯著好的抗-癌作用。更特別的是，聯(lián)合使用ZD6474和雄激素剝奪在前列腺癌中產(chǎn)生顯著好的抗-癌作用。
本發(fā)明治療的方法中的抗-癌作用包括，但不限于抗-腫瘤作用、有效率(response rate)、疾病進(jìn)展時間和生存率。本發(fā)明治療的方法中的抗-腫瘤作用包括，但不限于抑制腫瘤生長、延緩腫瘤生長、腫瘤的消退(regression)、腫瘤大小縮減(shrinkage)、停止治療時腫瘤的再生長時間增加、疾病進(jìn)展的減慢。期望的是，當(dāng)將本發(fā)明治療的方法施予需要治療癌癥的、患有或不患實體瘤的溫血動物諸如人時，所述治療方法將起作用，所述作用通過，例如以下的一種或多種方法檢測抗-腫瘤作用程度、有效率、疾病進(jìn)展時間和生存率。抗-癌作用包括預(yù)防性治療以及對實際存在的疾病的治療。
依據(jù)本發(fā)明，提供在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血動物如人中治療癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別是，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療包括實體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體地說，包括實體瘤在內(nèi)的癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在給予有效量的抗雄激素劑之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療癌癥的方法，所述方法包括在給予有效量的抗雄激素劑之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療包括實體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，所述方法包括在給予有效量的抗雄激素劑之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)的方法，所述方法包括在給予有效量的抗雄激素劑之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的方法，所述方法包括在給予有效量的抗雄激素劑之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供包括與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑的藥用組合物。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在通過治療人或動物機(jī)體的治療方法中使用的、含ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑的聯(lián)合產(chǎn)品。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供包含ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑的藥劑盒。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種藥劑盒，它包含a)在第一單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)在第二單位劑型中的抗雄激素劑；以及
c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種藥劑盒，它包含a)在第一單位劑型中的、與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)在第二單位劑型中的、與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起的抗雄激素劑；以及c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
具體地說，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
具體地說，所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
具體地說，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
具體地說，所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種療效性聯(lián)合治療(therapeuticcombination treatment)，所述聯(lián)合治療包括在需要療效性治療的溫血動物如人中給予有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起，并且同時、序貫或分開給予有效量的抗雄激素劑，其中抗雄激素劑可任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
這樣的療效性治療包括抗血管生成和/或血管滲透性作用、抗-癌作用和抗-腫瘤作用。
這樣的療效性治療還包括抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素-依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素-非依賴狀態(tài)和抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌性細(xì)胞。
如在本文中所定義的，本發(fā)明的聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分開給予所述治療的各個成分(components)實現(xiàn)。如在本文中所定義的聯(lián)合治療可作為單獨(dú)的治療應(yīng)用，或除了本發(fā)明的聯(lián)合治療之外，還可包括另外的手術(shù)或放射治療或另外的化學(xué)治療劑。
手術(shù)可包括在用本文描述的給予ZD6474的聯(lián)合治療之前、期間或之后的部分或全部腫瘤切除的步驟。
用于和本發(fā)明的聯(lián)合治療任選使用的其它化學(xué)治療劑包括那些在WO 01/32651(其通過引用結(jié)合于本文)中描述的化學(xué)治療劑。這樣的化學(xué)治療可涵蓋五類主要治療劑(i)其它的抗血管生成劑包括血管靶向劑；(ii)細(xì)胞抑制劑；(iii)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素)；(iv)抗體(例如，依決洛單抗(edrecolomab))；和(v)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合；和其它類別的治療劑為(vi)反義治療；(vii)基因治療手段；和(ix)免疫治療手段。
與本發(fā)明的聯(lián)合治療一起使用的具體化學(xué)治療劑的實例為環(huán)磷酰胺、雷替曲塞、依托泊苷、長春新堿、長春瑞賓、紫杉醇、多西他賽、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他賓、伊立替康(CPT-11)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；期望這樣的聯(lián)合對于前列腺癌的治療是特別有用的。
給予ZD6474、雄激素剝奪和電離輻射的三元聯(lián)合可產(chǎn)生作用，諸如抗-腫瘤作用，大于那些單用ZD6474、雄激素剝奪和電離輻射任何之一所達(dá)到的作用，大于那些用ZD6474和雄激素剝奪的聯(lián)合所達(dá)到的作用，大于那些用ZD6474和電離輻射的聯(lián)合所達(dá)到的作用，大于那些用雄激素剝奪和電離輻射的聯(lián)合所達(dá)到的作用。
依據(jù)本發(fā)明，提供在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體地說，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療包括實體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體地說，所述包括實體瘤在內(nèi)的癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中治療包括實體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6474和抗雄激素劑可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，本文提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
具體地說，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
具體地說，所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
具體地說，所述癌癥是前列腺癌。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
具體地說，所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
依據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供療效性聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包括向需要這樣的療效性治療的溫血動物諸如人，給予任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起的有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且給予任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起的有效量的抗雄激素劑和給予有效量的電離輻射，其中ZD6474、抗雄激素劑和電離輻射可同時、序貫或分開給予以及以任何順序給予。
用電離輻射治療的溫血動物諸如人，意為在給予藥物或包括ZD6474和雄激素剝奪的聯(lián)合治療之前、之后或同時用電離輻射治療的溫血動物諸如人。例如，可在給予藥物或包括ZD6474和雄激素剝奪的聯(lián)合治療之前一周至之后一周的時期內(nèi)，將所述電離輻射給予所述溫血動物諸如人。這意味著，可以任何順序分開或序貫給予或可同時給予ZD6474、雄激素剝奪和電離輻射。溫血動物可同時經(jīng)受ZD6474、雄激素剝奪和放射各自的作用。
依據(jù)本發(fā)明的一方面，在ZD6474和雄激素剝奪之一之前或ZD6474和雄激素剝奪之一之后給予電離輻射。
依據(jù)本發(fā)明的一方面，在ZD6474和雄激素剝奪兩者之前或ZD6474和雄激素剝奪兩者之后給予電離輻射。
依據(jù)本發(fā)明的一方面，在用電離輻射治療動物之后，給予溫血動物ZD6474。
依據(jù)本發(fā)明的另一方面，期望本發(fā)明的治療方法的作用至少相當(dāng)于單獨(dú)使用所述治療的各自成分作用的相加，即，相當(dāng)于單獨(dú)使用ZD6474和雄激素剝奪中的每一種作用的相加或單獨(dú)使用ZD6474、雄激素剝奪和電離輻射中的每一種作用的相加。
依據(jù)本發(fā)明的另一方面，期望本發(fā)明的治療方法的作用大于單獨(dú)使用所述治療的各自成分作用的相加，即，大于單獨(dú)使用ZD6474和雄激素剝奪中的每一種作用的相加或大于單獨(dú)使用ZD6474、雄激素剝奪和電離輻射中的每一種作用的相加。
依據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明的治療方法的作用為協(xié)同作用。
依據(jù)本發(fā)明，如果所述作用通過例如對反應(yīng)程度、有效率、疾病進(jìn)展的時間和生存期檢測的，在治療學(xué)上優(yōu)于以常規(guī)劑量給予一種或聯(lián)合治療中的其它成分可達(dá)到的作用，則聯(lián)合治療定義為提供協(xié)同作用。例如，如果作用在治療學(xué)上優(yōu)于于單用ZD6474或雄激素剝奪或電離輻射可達(dá)到的作用，則聯(lián)合治療的作用是協(xié)同的。而且，如果在一組對ZD6474或雄激素剝奪或電離輻射單用沒有反應(yīng)(或反應(yīng)差)的患者中取得有益效果，則聯(lián)合治療的作用是協(xié)同的。另外，如果以常規(guī)劑量給予一種成分和以減低的劑量給予其它成分，并且通過例如對反應(yīng)程度、有效率、疾病進(jìn)展時間和生存期檢測的治療作用，相當(dāng)于聯(lián)合治療的各成分在常規(guī)量給予時可達(dá)到的作用，則聯(lián)合治療的作用定義為提供協(xié)同作用。特別是，如果ZD6474或雄激素剝奪或電離輻射的常規(guī)劑量可以減低而不有損于反應(yīng)程度、有效率、疾病進(jìn)展時間和生存數(shù)據(jù)中的一個或多個，尤其是不損害反應(yīng)的持續(xù)時間，而且與使用常規(guī)劑量的各個成分相比，所出現(xiàn)的令人討厭的副作用更少和/或較少時，認(rèn)為出現(xiàn)協(xié)同作用。Less如上所述，本文中所定義的本發(fā)明的聯(lián)合治療，由于它們的抗血管生成和/或血管滲透性作用而具有重要意義。血管發(fā)生和/或血管滲透性作用的增加存在于廣泛的疾病狀態(tài)中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、淋巴水腫、子宮內(nèi)膜異位、功能異常性子宮出血和包括老年黃斑變性在內(nèi)的伴視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。本發(fā)明的聯(lián)合治療特別期望在前列腺癌的預(yù)防和治療中有用。本發(fā)明的聯(lián)合治療還可用于預(yù)防和治療前列腺的良性疾病諸如良性前列腺肥大/良性前列腺增生(BPH)。
本文描述的組合物可以以下的形式給予，適合于口服給予的，例如，片劑或膠囊劑，適合于鼻腔給予或經(jīng)吸入給予的，例如，如粉劑或溶液劑，適合于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)注射或輸注)的，例如滅菌溶液劑、懸浮劑或乳劑，適合于局部給予的，例如軟膏劑或乳膏劑，適合于直腸給予的，例如栓劑或通過可直接注射入腫瘤或通過區(qū)域傳遞或通過局部傳遞的途徑給予。在本發(fā)明其它的實施方案中，聯(lián)合治療的ZD6474可經(jīng)內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、損傷部位內(nèi)(intralesionally)、透皮、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或腫瘤內(nèi)傳遞。ZD6474優(yōu)選口服給藥。通常，可用常規(guī)的方法使用常規(guī)賦形劑制備本文描述的組合物。本發(fā)明組合物以單位劑型存在為有利。
正常情況下，ZD6474將以每平方米動物體表面積10-500mg范圍的單位劑量給予溫血動物，例如，在人約為0.3-15mg/kg。單位劑量設(shè)計在例如，0.3-15mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-5mg/kg，并且這通常是治療有效的劑量。單位劑型諸如片劑或膠囊劑通常將含例如，25-500mg的活性成分。優(yōu)選每天劑量采用的范圍為0.5-5mg/kg。
可依據(jù)已知給藥途徑和劑量給予抗雄激素劑。例如，可以每天150mg的單一每天口服劑量給予比卡魯胺。例如，可以或者每28天3.6mg或者每12周10.8mg皮下注射給予戈舍瑞林。
劑量和給藥方案可依據(jù)具體的疾病狀態(tài)和患者整體狀況不同而異。如果除了本發(fā)明的聯(lián)合治療之外，還使用一個或多個其它的化學(xué)治療劑，劑量和給藥方案也可變化?？捎芍委熑魏尉唧w患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)師確定給藥方案。
依據(jù)臨床放射治療中的已知規(guī)程，給予放射治療。電離輻射的劑量將為那些已知用于臨床放射治療的劑量。所用的放射治療將包括例如，應(yīng)用γ-射線、X-射線和/或從放射性同位素直接釋放的放射線。其它形式的DNA損傷因子也包含在本發(fā)明中諸如微波和UV-照射。例如，可以每天1.8-2.0Gy的劑量，每周5天給予X-射線5-6周。通常，總的分次照射的劑量將在45-60Gy的范圍內(nèi)。作為放射治療過程的部分，可給予單次較大劑量，例如，5-10Gy?？稍谕饪剖中g(shù)進(jìn)行時給予單次劑量。可采用超分割(Hyperfractionated)放射治療，由此在一個時期內(nèi)有規(guī)律性地給予小劑量的X-射線，例如，幾天內(nèi)每小時0.1Gy。用于放射性同位素的劑量范圍變化很大，并且依賴于同位素的半衰期、發(fā)出射線的強(qiáng)度和類型以及依賴于細(xì)胞的攝取。
如上所述，需要對具體疾病狀態(tài)進(jìn)行治療性或預(yù)防性治療的每次治療的劑量大小，將必須依據(jù)被治療的對象、給藥途徑和被治療疾病的嚴(yán)重程度不同而變化。因此，可由治療任何具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)師確定最佳劑量。例如，為降低毒性，減低上述聯(lián)合治療的各成分的劑量可能是必須的或需要的。
本發(fā)明涉及雄激素剝奪與ZD6474或與ZD6474的鹽的聯(lián)合。
用于藥用組合物的ZD6474的鹽將是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它的鹽可用于產(chǎn)生ZD6474及其藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的鹽可用提供藥學(xué)上可接受的陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿形成。這樣的與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽包括例如，堿金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽諸如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或例如，與甲基胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
依據(jù)任何已知的制備ZD6474的方法，可合成ZD6474。例如，依據(jù)在WO 01/32651中描述任何方法；例如，那些在WO 01/32651的實施例2(a)、2(b)和2(c)中描述的方法，可制備ZD6474。
抗-雄激素劑是商業(yè)上可獲得的。
優(yōu)選的抗雄激素劑是比卡魯胺。
優(yōu)選的抗雄激素劑是戈舍瑞林。
以下實驗可用于證明與雄激素剝奪聯(lián)合的ZD6474的活性。
LNCaP人前列腺癌異種移植物(xenograft)模型向6-8周齡的Swiss裸小鼠的前側(cè)腹部注射懸浮于0.1ml無血清的外加100μl的基質(zhì)膠(Matrigel)培養(yǎng)基中的5×106個腫瘤細(xì)胞。一旦形成腫瘤，將小鼠隨機(jī)分配為對照和治療組。將ZD6474懸浮于1％(v/v)的在去離子水中的聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯溶液中，并以0.1 ml/10g體重每天經(jīng)口灌胃給藥。
以50mg/kg/天的劑量，在荷瘤的正常和閹割小鼠中，相對于適當(dāng)?shù)膶φ战M，檢查ZD6474對腫瘤生長的影響。
一周檢查小鼠兩次，并用測徑器在十字交叉的兩個最大直徑測量腫瘤大小。安樂處死動物后，通過切開鄰近的器官和結(jié)構(gòu)，摘取腫瘤并在分析天平上稱重。為了進(jìn)行組織學(xué)分析，將組織樣本于10％中性緩沖的福爾馬林中固定和通過分級的乙醇和二甲苯加工，用于石蠟包埋并用標(biāo)準(zhǔn)方法染色。為了計算壞死百分率，在低能量下(10x)檢查在40天時摘取的腫瘤的每個腫瘤的5個隨機(jī)區(qū)域。使用可在ImagePro計算機(jī)處理的圖像分析包(Media Cybernetics)獲得的工具，對每個區(qū)域的壞死面積進(jìn)行電子學(xué)上的范圍確定，以產(chǎn)生面積。操作人員執(zhí)行此鑒定并且圈定壞死面積用于所有的分析結(jié)果(analyzedissues)。使用切片的總面積作為分母，評價每個區(qū)域的壞死百分率。為得到所有實驗?zāi)[瘤組的平均值，將每個區(qū)域的百分壞死對組中的所有腫瘤的總數(shù)量進(jìn)行平均。
使用重復(fù)的檢測模型分析體內(nèi)腫瘤體積。使用幾個協(xié)方差結(jié)構(gòu)，包括AR-1和隨機(jī)系數(shù)模型，均獲得相似的結(jié)論。本文報告的分析基于用協(xié)方差矩陣的粗略估計(robust estimates)的隨機(jī)系數(shù)模型。采用F-檢驗在對照的基礎(chǔ)上對各治療組進(jìn)行特定比較。用SAS PROC MIXED進(jìn)行統(tǒng)計分析；用GAUSS 5.0作圖。誤差棒形圖(Error bars)代表與均值間的標(biāo)準(zhǔn)誤差。用Kaplan-Meier曲線估計治療開始的時間至腫瘤體積超過截止值(腫瘤體積＞300mm3)的時間并且用對數(shù)秩檢驗對各治療組進(jìn)行交叉比較。采用腫瘤體積截止值以避免使用將包含使動物顯著痛苦的存活終點(diǎn)，并且使用適于比較所有組間的腫瘤生長數(shù)據(jù)的閾值。
在使用的劑量下，與50mg/kg/天的ZD6474相關(guān)聯(lián)的對體內(nèi)LNCaP異種移植物生長的作用，最有可能與對VEGF受體信號傳導(dǎo)的作用有關(guān)。
在治療之前，異種移植物達(dá)到134mm3(范圍4-616mm3)的平均體積。治療開始時，腫瘤體積在各組間沒有顯著性差異。ZD6474治療后38天，觀察到腫瘤體積，在ZD6474組和睪丸切除術(shù)組(P＜0.001)以及對照組之間有顯著性差異(P＜0.001)(Fig.1A)。類似地，在聯(lián)合治療組和睪丸切除術(shù)組(P＜0.001)以及對照組之間觀察到顯著性差異(P＜0.001)。
在治療后第13-38天，發(fā)現(xiàn)ZD6474治療組和睪丸切除術(shù)組之間在統(tǒng)計學(xué)上顯著性差異(P＜0.05)。這個結(jié)果可提示，當(dāng)腫瘤在經(jīng)歷雄激素剝奪而變得雄激素不應(yīng)的(refractory)小鼠身上時，ZD6474使腫瘤維持靜止停滯狀態(tài)(stasis)。
在單用ZD6474治療40天然后停用化合物后進(jìn)行監(jiān)測的動物中，延遲一些天(～15天)后腫瘤恢復(fù)生長(Fig.2A)。所述延遲從KaplanMeier分析(Fig.2B)中也得到證明。腫瘤再生長的延遲可能部分由于需要從組織中去除化合物的時間和/或?qū)臏y徑器測量的活的腫瘤組織估計過高，因為慢性給予ZD6474可導(dǎo)致顯著的腫瘤壞死。仔細(xì)檢查未治療的和之前ZD6474治療的腫瘤的腫瘤生長率，在考慮約15天的延遲時，提示兩者間沒有顯著性差異(Fig.2C)。
當(dāng)在行睪丸切除術(shù)的小鼠中檢查到ZD6474已經(jīng)去除，發(fā)現(xiàn)雄激素剝奪與固定時期的ZD6474治療的聯(lián)合，產(chǎn)生最大的純治療作用(Fig.2A)。相對于停用ZD6474那天測量的腫瘤體積，腫瘤生長的證據(jù)僅在去除化合物之后40-58天是明顯的。該數(shù)據(jù)提示，在用兩種用藥程式(modalities)治療的動物中，雄激素剝奪的細(xì)胞抑制劑作用甚至在停用ZD6474之后仍然維持。
為了用免疫組織學(xué)檢查治療的結(jié)果，本發(fā)明人評價了在開始治療后第40天的來自每個實驗組的5份腫瘤。當(dāng)與溶媒-治療對照組比較時，發(fā)現(xiàn)來自用ZD6474(每天一次，p.o.)50mg/kg/天治療的，或來自那些經(jīng)歷睪丸切除術(shù)的小鼠腫瘤異種移植物(xenografts)具有較高的壞死百分率(分別為48±5％和51.1±5％對31±7％，P＝0.047)(Fig.3)。用睪丸切除術(shù)和ZD6474聯(lián)合治療的動物，比任一單一治療組觀察到具有更多壞死的腫瘤(73±6％對51±5％，P＝0.01)。
當(dāng)停用ZD6474治療時，在雄激素-剝奪的動物中觀察到腫瘤再生長的最強(qiáng)抑制。也在用此兩種手段聯(lián)合治療的小鼠中觀察到增加的腫瘤壞死。
類似的實驗可被用于觀察ZD6474和抗雄激素劑的聯(lián)合以及ZD6474和雄激素剝奪與電離輻射的聯(lián)合。
數(shù)據(jù)以圖表方式在
圖1、2和3中顯示。
圖1溶媒(對照)、ZD6474(50mg/kg/天)、睪丸切除術(shù)或ZD6474(50mg/kg/天)和睪丸切除術(shù)對LNCaP腫瘤異種移植物生長的作用。異種移植物經(jīng)皮下種植在裸小鼠上并且治療之前達(dá)到134mm3(范圍4-616mm3)的平均(所有治療組聯(lián)合)體積。然后開始每天一次口服給予ZD6474或溶媒并持續(xù)整個實驗期間。數(shù)據(jù)點(diǎn)代表對照組9只小鼠、睪丸切除術(shù)組12只小鼠、ZD6474組15只小鼠的和聯(lián)合治療組12只小鼠的平均值，SEs以單向(in one direction)顯示。在開始給予ZD6474時，同時進(jìn)行閹割。數(shù)據(jù)代表減去每只動物治療前最后的腫瘤體積之后的腫瘤大小(mm3)。A，最初腫瘤體積(134mm3)中值時評估的各組間腫瘤生長。B，在腫瘤體積(339mm3)達(dá)到第90個百分點(diǎn)時評估的各組間腫瘤生長。C，在腫瘤體積(30.4mm3)達(dá)到第25個百分點(diǎn)時評估的各組間腫瘤生長。
圖2停用ZD6474(50mg/kg/天)對LNCaP腫瘤異種移植物生長的作用。在第40天，停止用ZD6474慢性治療并且繼續(xù)監(jiān)測腫瘤。A，數(shù)據(jù)點(diǎn)(±SE)代表13只正常小鼠和在給予ZD6474之前睪丸切除術(shù)的6只小鼠的平均值。數(shù)據(jù)代表腫瘤大小(mm3)的變化。組間有統(tǒng)計意義上的差異(P＜0.001，F(xiàn)-檢驗)。誤差棒指均值的一個標(biāo)準(zhǔn)誤。B，達(dá)到300mm3腫瘤體積時的時間的Kaplan-Meier評價。排除在治療開始之前腫瘤達(dá)到300mm3的動物。在最后隨訪時，對腫瘤體積少于300mm3的實施安樂死的動物進(jìn)行檢查。C，在對照組和ZD6474治療前(即停用藥物之后)小鼠(對于對照組，第0-35天和對于ZD6474組，第41-76天)中，腫瘤的生長比較圖。數(shù)據(jù)為對照組9只小鼠和ZD6474組13只小鼠的平均值。
圖3治療40天的5份LNCaP腫瘤異種移植物的組織學(xué)分析。A，蘇木精和曙紅組織切片(10x物鏡)，隨機(jī)選自(i)對照組(溶媒-治療)；(ii)睪丸切除術(shù)組；(iii)ZD6474(50mg/kg天)-治療組；(iv)睪丸切除術(shù)+ZD6474(50mg/kg/天)-治療組。所有腫瘤在40天時摘取。發(fā)現(xiàn)與接受單一任一治療的小鼠腫瘤比較，在ZD6474(50mg/kg/天，每天一次，p.o.)加睪丸切除術(shù)組中總的腫瘤壞死百分率顯著增加。B，在A中描述的腫瘤的形態(tài)測定圖像分析的腫瘤壞死百分率。
權(quán)利要求
1.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
2.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
3.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
4.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
5.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
6.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
7.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
8.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
9.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
10.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
11.一種藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑。
12.一種藥劑盒，它包含ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑。
13.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
14.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
15.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
16.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
17.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
18.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
19.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-癌作用。
20.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療的和任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗-腫瘤作用。
21.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺中的癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激素非依賴狀態(tài)。
22.ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在用雄激素剝奪治療和用電離輻射治療的溫血動物如人中抑制前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
23.一種在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種在溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括在有效量的雄激素剝奪之前、之后或同時和在有效量的電離輻射給予之前、之后或同時給予所述動物有效量的ZD6474或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，尤其是治療癌癥，特別是涉及實體瘤的癌癥的方法，所述方法包括給予ZD6474并聯(lián)合雄激素剝奪；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥用組合物；涉及在通過治療人或動物機(jī)體的治療方法中使用的、含ZD6474和抗雄激素劑的聯(lián)合產(chǎn)品；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥劑盒；涉及ZD6474和抗雄激素劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。
文檔編號A61P35/00GK101094673SQ200580045397
公開日2007年12月26日 申請日期2005年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者S·R·韋奇 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司